INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA U LUDZI Dimetylofumaran-Teva (Dimethylfumarate-Teva)

Skład:

substancja czynna: dimetylofumaran;

1 kapsułka gastrooporna twarda zawiera 120 mg lub 240 mg dimetylofumaranu;

substancje pomocnicze: zawartość kapsułki: celuloza mikryształyczna zsyntetyzowana, sodowa sol kroskarboksymetylocelulozy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, kopolimer metakrylanowy (typ A), cytrynian trietylu, dyspersja kopolimeru metakrylanowego, talk;

otoczka kapsułki: żelatyna, ditlenek tytanu (E 171), barwnik diamentowy niebieski FCF (E 133), barwnik erytrozyna (E 127), barwnik specjalny czerwony AG (E 129).

Postać leku. Kapsułki twarde gastrooporne.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki twarde gastrooporne 120 mg: twarde kapsułki żelatynowe z białym nieprzezroczystym korpuskiem i jasnoniebieską nieprzezroczystą kapselką z napisem „A188” na kapselce i korpusie, zawierające tabletki białe lub prawie białe;

kapsułki twarde gastrooporne 240 mg: twarde kapsułki żelatynowe z jasnoniebieskim nieprzezroczystym korpuskiem i jasnoniebieską nieprzezroczystą kapselką z napisem „A240” na kapselce i korpusie, zawierające tabletki białe lub prawie białe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Kod ATC L04AX07.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Mechanizm działania terapeutycznego dimetylofumaranu w przebiegu stwardnienia rozsianego nie został w pełni poznany. W badaniach przedklinicznych wykazano, że działanie farmakodynamiczne dimetylofumaranu wydaje się przede wszystkim pośredniczone przez aktywację szlaku transkrypcyjnego czynnika jądrowego 2, podobnego do pochodzenia erytropoietynowego 2 (Nrf2). U pacjentów stwierdzono, że dimetylofumaran aktywuje regulację genów antyoksydacyjnych zależnych od Nrf2 (np. NAD(P)H-dehydrogenazy, chinonu 1; [NQO1]).

Wpływ na układ odpornościowy. W badaniach przedklinicznych i klinicznych dimetylofumaran wykazał właściwości przeciwzapalne i immunomodulacyjne. Dimetylofumaran oraz monometylofumaran, główny metabolit dimetylofumaranu, znacząco obniżają aktywację komórek odpornościowych i dalsze uwalnianie cytokin prozapalnych w odpowiedzi na bodźce zapalne w modelach przedklinicznych. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z łuszczycą dimetylofumaran wpływał na fenotyp limfocytów poprzez supresyjną regulację profili cytokin prozapalnych (TH1, TH17) i przesunięcie w kierunku produkcji przeciwzapalnej (TH2). Dimetylofumaran wykazał aktywność terapeutyczną w wielu modelach zapalenia i uszkodzeń neurozapalnych. W badaniach III fazy u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, po leczeniu dimetylofumaranem średnia liczba limfocytów zmniejszyła się średnio o około 30% w stosunku do wartości wyjściowej w ciągu pierwszego roku, z dalszym ustaleniem się na poziomie plateau. W tych badaniach u pacjentów, którzy przerwali terapię dimetylofumaranem przy liczbie limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN, 910 komórek/mm³), prowadzono monitorowanie przywracania liczby limfocytów do DGN.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne. Przeprowadzono dwa dwuletnie, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania [badanie 1 (DEFINE) z udziałem 1234 osób oraz badanie 2 (CONFIRM) z udziałem 1417 osób] u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym nawrotowo-remisyjnym (RRSR). Pacjenci z postaciami postępującymi stwardnienia rozsianego (SR) nie byli włączani do tych badań. Skuteczność i bezpieczeństwo wykazano u osób z oceną w Skali Rozszerzonej Oceniania Niepełnosprawności (EDSS) od 0 do 5 włącznie, u których wystąpił co najmniej jeden nawrót w ciągu roku poprzedzającego randomizację lub u których w ciągu 6 tygodni przed randomizacją wykonano rezonans magnetyczny głowy (MRI) i wykryto co najmniej jedno zmienione ognisko z gromadzeniem gadolinu (Gd+). W badaniu 2 przeprowadzono również porównanie z acetatem glatyrameru.

Skuteczność u pacjentów z wysoką aktywnością choroby. W podgrupie pacjentów z wysoką aktywnością choroby obserwowano stabilny wpływ leczenia na nawroty, natomiast wpływ na czas do wystąpienia trzymiesięcznego trwałego postępu niepełnosprawności nie został jednoznacznie ustalony.

Farmakokinetyka.

Po podaniu doustnym dimetylofumaran ulega szybkiemu hydrolizie presystemowej przez esterazy i przekształca się w swój główny metabolit – monometylofumaran, który również jest aktywny. Dimetylofumaran nie podlega ilościowemu oznaczeniu w osoczu po doustnym podaniu leku, dlatego wszystkie parametry farmakokinetyczne określono dla monometylofumaranu. Dane farmakokinetyczne uzyskano u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym oraz u zdrowych ochotników.

Wchłanianie. Czas osiągnięcia maksymalnej stężenia (Tmax) monometylofumaranu wynosi 2–2,5 godziny. Ponieważ twarde kapsuły gastrorezystentne zawierają mikrotabelki chronione powłoką opóźniającą uwalnianie w jelicie, wchłanianie nie rozpoczyna się, dopóki nie opuszczą żołądka (zazwyczaj mniej niż 1 godzina). U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym po podaniu 240 mg dwa razy dziennie podczas posiłku mediana maksymalnego stężenia (Cmax) wynosiła 1,72 mg/l, a całkowite narażenie (AUC) wynosiło 8,02 godz.*mg/l. Ogólnie rzecz biorąc, Cmax i AUC zwiększały się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek (od 120 do 360 mg). Pacjentom ze stwardnieniem rozsianym podawano dwie dawki po 240 mg z 4-godzinnym odstępem jako część tryu dobowego. Obserwowano minimalną akumulację, co doprowadziło do 12% wzrostu mediany Cmax w porównaniu z podawaniem dwa razy dziennie (1,72 mg/l przy podawaniu dwa razy dziennie w porównaniu z 1,93 mg/l przy podawaniu trzy razy dziennie), bez wpływu na bezpieczeństwo.

Pożywienie nie ma klinicznie istotnego wpływu na narażenie na dimetylofumaran. Jednakże dimetylofumaran należy przyjmować z posiłkiem, aby poprawić tolerancję w odniesieniu do zaczerwienienia skóry lub działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Rozkład. Uśredniona objętość rozkładu po doustnym podaniu 240 mg dimetylofumaranu waha się od 60 l do 90 l. Wiązanie monometylofumaranu z białkami osocza krwi człowieka wynosi zazwyczaj od 27% do 40%.

Biotransformacja. U człowieka dimetylofumaran intensywnie ulega metabolizmowi; mniej niż 0,1% dawki wydziela się w postaci niezmienionego dimetylofumaranu z moczem. Początkowo metabolizowany jest przez esterazy w przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, zanim dotrze do krążenia ogólnego. Dalszy metabolizm zachodzi poprzez cykl kwasów trójkarboksylowych bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). W badaniu z zastosowaniem 240 mg 14C-dimetylofumaranu stwierdzono, że glukoza jest jego głównym metabolitem w osoczu krwi człowieka. Innymi krążącymi metabolitami są kwas furowy, kwas cytrynowy i monometylofumaran. Dalszy metabolizm kwasu fumarowego zachodzi poprzez cykl kwasów trójkarboksylowych, a wydalanie CO2 z oddechem jest główną drogą eliminacji.

Eliminacja. Wydychanie CO2 jest główną drogą eliminacji dimetylofumaranu, stanowiącą 60% dawki. Wydalanie przez nerki i kał jest drogą wtórną i stanowi odpowiednio 15,5% i 0,9% dawki. Ostateczny okres półtrwania monometylofumaranu jest krótki (około 1 godziny), a po 24 godzinach u większości osób nie wykrywa się krążących form monometylofumaranu. Przy wielokrotnym podawaniu dimetylofumaranu w trybie terapeutycznym nie występuje akumulacja leku pierwotnego ani monometylofumaranu.

Liniowość. Narażenie na dimetylofumaran zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki przy podaniu jednorazowym i wielokrotnym w badanym zakresie dawek od 120 mg do 360 mg.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów.

Na podstawie wyników analizy wariancji (ANOVA), masa ciała jest główną kowariantą narażenia (Cmax i AUC) u pacjentów z RRSR, ale nie wpływa na parametry bezpieczeństwa i skuteczności oceniane w badaniach klinicznych.

Płeć i wiek nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę dimetylofumaranu. Farmakokinetyka u pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie była badana.

Naruszenie funkcji nerek. Ponieważ wydalanie przez nerki jest drogą wtórną eliminacji dimetylofumaranu, na którą przypada mniej niż 16% podanej dawki, nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniem funkcji nerek.

Naruszenie funkcji wątroby. Ponieważ dimetylofumaran i monometylofumaran są metabolizowane przez esterazy bez udziału układu CYP450, nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniem funkcji wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie dorosłych pacjentów z przebiegiem rzutowo-remisyjnym stwardnienia rozsianego (istotne informacje dotyczące populacji pacjentów, u których stwierdzono skuteczność leku, zawarte są w punkcie „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Podejrzenie lub potwierdzenie postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML).

Środki ostrożności.

Każdy nieużywany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Nie przeprowadzono badań stosowania dimetylofumaranu w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi, dlatego należy zachować ostrożność przy ich jednoczesnym stosowaniu. W badaniach klinicznych nad stwardnieniem rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi cyklami kortykosteroidów dożylnych nie wiązało się z klinicznie istotnym wzrostem częstości infekcji.

W czasie leczenia dimetylofumaranem można rozważyć jednoczesne podawanie szczepionek nieżywych zgodnie z kalendarzem szczepień. W badaniu klinicznym, w którym wzięło udział 71 pacjentów z RRSS, pacjenci otrzymujący 240 mg dimetylofumaranu dwa razy dziennie przez co najmniej 6 miesięcy (n=38) lub niemodyfikowany interferon przez co najmniej 3 miesiące (n=33) wykazali porównywalną odpowiedź immunologiczną (określoną jako co najmniej dwukrotne zwiększenie miana w porównaniu z poziomem przed szczepieniem) na toksoid błoniasty (antygen T-zależny) oraz koniugowaną szczepionkę przeciwko meningokokom polisacharydową typu C (neoantygen), natomiast odpowiedź immunologiczna na różne serotypy niespojonych 23-walencyjnych szczepionek polisacharydowych przeciwko pneumokokom (antygen niezależny od limfocytów T) była zmienna w obu grupach leczenia. Pozytywna odpowiedź immunologiczna, określona jako co najmniej czterokrotne zwiększenie miana przeciwciał wobec trzech szczepionek, została osiągnięta przez mniejszą liczbę osób w obu grupach leczenia. Niewielkie ilościowe różnice w odpowiedzi na toksoid błoniasty i polisacharyd pneumokokowy serotypu 3 świadczyły na korzyść niemodyfikowanego interferonu.

Nie ma danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepionek żywych osłabionych u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran. Szczepionki żywe mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem infekcji klinicznej i nie powinny być podawane pacjentom przyjmującym dimetylofumaran, chyba że potencjalne ryzyko nie jest uważane za mniejsze niż ryzyko nieszczepienia dla danej osoby.

Podczas leczenia dimetylofumaranem należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu furowego (do zastosowania miejscowego lub ogólnego).

U człowieka dimetylofumaran jest intensywnie metabolizowany przez estryazy zanim osiągnie krążenie ogólnoustrojowe, dalszy metabolizm zachodzi poprzez cykl kwasów trójkarboksylowych bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Nie wykazano potencjalnych ryzyk interakcji lekowych w badaniach in vitro dotyczących inhibicji i indukcji CYP, badaniu p-glikoproteinie oraz badaniach wiązania dimetylofumaranu i monometylofumaranu (głównego metabolitu dimetylofumaranu) z białkami.

Leki stosowane zazwyczaj pacjentom ze stwardnieniem rozsianym, interferon beta-1a wstrzykiwany do mięśni i octan glatyrameru, zostały klinicznie przebadane pod kątem potencjalnej interakcji z dimetylofumaranem i nie zmieniały profilu farmakokinetycznego dimetylofumaranu.

Dane z badań przeprowadzonych u zdrowych ochotników wskazują, że zawroty głowy związane z dimetylofumaranem są najprawdopodobniej pośredniczone przez prostaglandyny. W dwóch badaniach u zdrowych ochotników stosowanie 325 mg (lub ekwiwalentu) kwasu acetylosalicylowego bez powłoki enterosolwentalnej, 30 minut przed przyjmowaniem dimetylofumaranu, przez 4 dni i 4 tygodnie, nie zmieniało profilu farmakokinetycznego dimetylofumaranu. Potencjalne ryzyka związane z terapią kwasem acetylosalicylowym należy wziąć pod uwagę przed jednoczesnym stosowaniem z dimetylofumaranem u pacjentów z RRSS. Długotrwałe (ponad 4 tygodnie) ciągłe stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie było badane (patrz punkty „Szczególne środki ostrożności” i „Efekty niepożądane”).

Jednoczesna terapia lekami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, diuretyki, niesteroidowe leki przeciwzapalne, lit) zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek (np. białkomocz – patrz punkt „Efekty niepożądane”) u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran (patrz punkt „Szczególne środki ostrożności. Badania krwi/analizy laboratoryjne”).

Umiarkowane spożycie alkoholu nie zmieniało ekspozycji na dimetylofumaran i nie było związane ze wzrostem częstości działań niepożądanych. Należy unikać spożycia dużej ilości mocnych trunków alkoholowych (powyżej 30 obj.% alkoholu) w ciągu godziny po przyjęciu dimetylofumaranu, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Badania in vitro indukcji CYP nie wykazały interakcji między dimetylofumaranem a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo jednoczesne stosowanie dimetylofumaranu z kombinowanym doustnym środkiem antykoncepcyjnym (norgestymat i etyniloestradiol) nie powodowało żadnych istotnych zmian w ekspozycji na środek antykoncepcyjny doustny. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny; jednak nie oczekuje się wpływu dimetylofumaranu na ich ekspozycję.

Dzieci. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne środki ostrożności.

Badania krwi / badania laboratoryjne

W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących leczenie dimetylofumaranem obserwowano zmiany w badaniach laboratoryjnych dotyczących nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Zaleca się ocenę funkcji nerek (np. poziom kreatyniny, poziom azotu mocznikowego we krwi i ogólny przegląd moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach leczenia, następnie co 6–12 miesięcy oraz w razie potrzeby klinicznej.

Leczenie dimetylofumaranem może prowadzić do uszkodzenia wątroby spowodowanego lekiem, w tym do podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych (≥3 × GGN [górna granica normy]) i podwyższenia poziomu bilirubiny całkowitej (≥2 × GGN). To uszkodzenie może wystąpić bezpośrednio podczas leczenia, po kilku tygodniach lub później. Po zakończeniu leczenia obserwowano ustępowanie tych działań niepożądanych. Zaleca się ocenę aminotransferaz surowicy (np. alaninotransferazy [ALT], asparaginianotransferazy [AST]) i poziomu bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia oraz podczas leczenia, zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

U pacjentów przyjmujących dimetylofumaran może rozwinąć się limfopenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przed rozpoczęciem leczenia dimetylofumaranem należy wykonać aktualny ogólny przegląd krwi, w tym poziom limfocytów. Jeśli stwierdzono obniżoną liczbę limfocytów, należy przed rozpoczęciem leczenia dimetylofumaranem dokładnie ocenić możliwe przyczyny. Wpływ dimetylofumaranu nie był badany u pacjentów z już istniejącą niską liczbą limfocytów, dlatego należy zachować ostrożność przy leczeniu takich pacjentów. Nie należy rozpoczynać leczenia dimetylofumaranem u pacjentów z ciężką limfopenią (liczba limfocytów <0,5×10⁹/l). Po rozpoczęciu terapii należy co 3 miesiące wykonywać ogólny przegląd krwi, w tym poziom limfocytów.

Zalecana jest zwiększona czujność u pacjentów z limfopenią ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju postępującej multifokalnej leukoencefalopatii:

pacjentom z długotrwałą ciężką limfopenią (liczba limfocytów <0,5×10⁹/l), która utrzymuje się ponad 6 miesięcy, należy przerwać stosowanie dimetylofumaranu;
u pacjentów z utrzymującym się umiarkowanym obniżeniem bezwzględnej liczby limfocytów ≥0,5×10⁹/l i <0,8×10⁹/l przez ponad 6 miesięcy należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia dimetylofumaranem;
u pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), określonej zgodnie z lokalnymi standardami laboratoryjnymi, zaleca się regularne monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów.

Należy wziąć pod uwagę dodatkowe czynniki zwiększające indywidualne ryzyko PML (patrz podsekcja o PML poniżej). Liczbę limfocytów należy monitorować do czasu jej przywrócenia (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”). Po przywróceniu liczby limfocytów i przy braku alternatywnych opcji leczenia decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania dimetylofumaranu po przerwaniu leczenia powinna opierać się na ocenie klinicznej.

Rezonans magnetyczny (MRI)

Przed rozpoczęciem leczenia dimetylofumaranem konieczne jest posiadanie wyjściowego badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu 3 miesięcy) jako punktu odniesienia. Potrzebę dalszych badań MRI należy rozważać zgodnie z obowiązującymi zaleceniami. MRI może być rozważane jako część wzmocnionego nadzoru u pacjentów z zwiększonym ryzykiem PML. W przypadku klinicznego podejrzenia PML należy natychmiast wykonać MRI w celu diagnozy.

Postępująca multifokalna leukoencefalopatia

Zgłaszano przypadki PML u pacjentów otrzymujących leczenie dimetylofumaranem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). PML to infekcja oportunistyczna wywołana wirusem Johna Cunninghama (JCV), która może prowadzić do śmiertelnego skutku lub ciężkiej niepełnosprawności. Przypadki PML wystąpiły podczas stosowania dimetylofumaranu i innych leków zawierających fumaran, na tle limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Wydaje się, że długotrwała umiarkowana i ciężka limfopenia zwiększa ryzyko PML podczas stosowania dimetylofumaranu, jednak ryzyko nie może być wykluczone u pacjentów z łagodną limfopenią.

Dodatkowe czynniki zwiększające ryzyko PML na tle limfopenii:

długość terapii dimetylofumaranem (przypadki PML wystąpiły po około 1–5 latach leczenia, choć dokładne dane dotyczące związku z długością leczenia są niedostępne);
znaczne obniżenie liczby komórek CD4+ i szczególnie CD8+ T, które są ważne dla ochrony immunologicznej (patrz sekcja „Działania niepożądane”);
wcześniejsza terapia immunosupresyjna lub immunomodulacyjna (patrz poniżej).

Lekarze powinni badać swoich pacjentów, aby określić, czy objawy wskazują na dysfunkcję neurologiczną i, jeśli tak, czy są one typowe dla SM czy mogą wskazywać na PML. Przy pierwszych oznakach lub objawach sugerujących PML należy przerwać stosowanie dimetylofumaranu i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Objawy PML mogą przypominać nawrót stwardnienia rozsianego. Typowe objawy związane z PML są różne, postępują w ciągu kilku dni lub tygodni i obejmują postępującą słabość w jednej stronie ciała lub niezgrabność kończyn, zaburzenia wzroku, zmiany myślenia, pamięci i orientacji, prowadzące do dezorientacji i zmian osobowości. Lekarze powinni szczególnie uważnie obserwować objawy wskazujące na PML, które pacjent może nie zauważyć. Pacjentom należy również doradzić, aby poinformowali swojego partnera lub osoby opiekujące się nimi o swoim leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, o których pacjent nie wie. PML może wystąpić tylko w obecności infekcji JCV. Należy wziąć pod uwagę, że wpływ limfopenii na dokładność oznaczania przeciwciał surowicy przeciwko JCV nie był badany u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran. Należy również zauważyć, że negatywny test przeciwciał przeciwko JCV (przy normalnej liczbie limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszej infekcji JCV. Jeśli u pacjenta rozwinie się PML, należy przerwać przyjmowanie dimetylofumaranu i nie powracać do niego w przyszłości.

Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulacyjnymi

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo przejścia pacjentów z innych leków modyfikujących przebieg choroby na dimetylofumaran. Wcześniejsza terapia immunosupresyjna może sprzyjać rozwojowi PML u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran. Przypadki PML obserwowano u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali natalizumab, przy którym PML jest uznawanym ryzykiem. Lekarze powinni wiedzieć, że przypadki PML pojawiające się po niedawnym zakończeniu stosowania natalizumabu mogą występować bez limfopenii. Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania dimetylofumaranu wystąpiła u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie immunomodulacyjne. Przy przejściu pacjentów z innego leku modyfikującego przebieg choroby na dimetylofumaran należy wziąć pod uwagę okres półtrwania i mechanizm działania innego leku, aby uniknąć addytywnego efektu immunologicznego i jednocześnie zmniejszyć ryzyko reaktywacji SM. Przed rozpoczęciem leczenia dimetylofumaranem i regularnie w trakcie leczenia zaleca się wykonywanie ogólnego przeglądu krwi (patrz powyższa podsekcja „Badania krwi / badania laboratoryjne”).

Ciężkie zaburzenia funkcji nerek i wątroby

Dimetylofumaranu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby, dlatego należy zachować ostrożność u takich pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ciężka choroba przewodu pokarmowego w aktywnej fazie

Dimetylofumaranu nie badano u pacjentów z ciężką chorobą przewodu pokarmowego w aktywnej fazie, dlatego należy zachować ostrożność u takich pacjentów.

Zawroty głowy

Podczas badań klinicznych u 34% pacjentów przyjmujących dimetylofumaran obserwowano zawroty głowy. U większości pacjentów, u których wystąpiły zawroty głowy, były one łagodne lub umiarkowane. Dane z badań u zdrowych ochotników wskazują, że zawroty głowy związane z dimetylofumaranem są najprawdopodobniej pośredniczone przez prostaglandyny. Pacjentom cierpiącym na nieznośne zawroty głowy może pomóc krótki kurs leczenia 75 mg kwasu acetylosalicylowego nieopłaszczanego powłoką oporną na żołądzie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W dwóch badaniach u zdrowych ochotników częstość i nasilenie zawrotów głowy zmniejszały się w trakcie okresu leczenia.

Podczas badań klinicznych u 3 z 2560 pacjentów przyjmujących dimetylofumaran obserwowano poważne objawy zawrotów głowy, które najprawdopodobniej były wynikiem nadwrażliwości lub reakcji anafilaktoicznych. Te reakcje nie były zagrażające życiu, ale wymagały hospitalizacji. Lekarze przepisujący lek i pacjenci powinni wziąć pod uwagę taką możliwą przyczynę w przypadku silnych reakcji w postaci zawrotów głowy (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Reakcje anafilaktyczne

W okresie pozarejestracyjnym zgłaszano przypadki anafilaksji / reakcji anafilaktoicznej po zastosowaniu dimetylofumaranu. Objawy mogą obejmować duszność, hipoksję, hipotensję, obrzęk naczynioruchowy, wysypkę, pokrzywkę. Mechanizm anafilaksji wywołanej dimetylofumaranem jest nieznany. Reakcje zazwyczaj pojawiają się po pierwszej dawce, ale mogą również wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia; mogą być ciężkie i zagrażające życiu. Pacjenci powinni przerwać stosowanie dimetylofumaranu i natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli odczuwają objawy lub oznaki anafilaksji. Leczenia nie należy wznowić.

Infekcje

W badaniach III fazy kontrolowanych placebo częstość infekcji (60% w porównaniu z 58%) i infekcji poważnych (2% w porównaniu z 2%) była podobna u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran lub placebo odpowiednio. Jednak ze względu na właściwości immunomodulacyjne dimetylofumaranu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”), w przypadku rozwoju u pacjenta poważnej infekcji należy rozważyć wstrzymanie leczenia dimetylofumaranem i ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka przed ponownym przepisaniem terapii. Pacjenci przyjmujący dimetylofumaran powinni informować lekarza o objawach infekcji. Pacjenci z poważnymi infekcjami nie powinni rozpoczynać leczenia dimetylofumaranem, dopóki infekcje nie zostaną wyleczone. U pacjentów z liczbą limfocytów <0,8×10⁹/l lub <0,5×10⁹/l nie zaobserwowano zwiększenia częstości infekcji poważnych. Jeśli terapię kontynuuje się przy obecności umiarkowanej lub ciężkiej długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka rozwoju infekcji oportunistycznej, w tym PML (patrz podsekcja „Postępująca multifokalna leukoencefalopatia” powyżej).

Ospa półgudka

Podczas stosowania dimetylofumaranu odnotowano przypadki ospy półgudka. Większość przypadków była łagodna, jednak zgłaszano przypadki ciężkie, w tym rozsiane ospę półgudka, ospę półgudka z zaangażowaniem oczu, ospę półgudka z zaangażowaniem uszu, ospę półgudka z zaangażowaniem układu nerwowego, ospę półgudka z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, ospę półgudka z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i rdzenia kręgowego. Te powikłania mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia. Należy obserwować pacjentów przyjmujących dimetylofumaran pod kątem oznak i objawów ospy półgudka, szczególnie przy obecności limfocytopenii. Jeśli wystąpi ospa półgudka, należy zastosować odpowiednie leczenie. Należy rozważyć przerwanie leczenia dimetylofumaranem u pacjentów z poważnymi infekcjami, dopóki infekcje nie zostaną wyleczone (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Rozpoczęcie leczenia

Leczenie dimetylofumaranem należy rozpocząć stopniowo, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia zawrotów głowy i działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zespół Fanconiego

Zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego podczas stosowania dimetylofumaranu w połączeniu z innymi esterami kwasu furowego. Wczesna diagnostyka zespołu Fanconiego i przerwanie leczenia dimetylofumaranem są ważne w zapobieganiu zaburzeniom funkcji nerek i osteomalacji, ponieważ zespół jest zazwyczaj odwracalny. Najważniejsze oznaki: białkomocz, glukozuria (przy normalnym poziomie cukru we krwi), hiperaminoacydurię i fosfaturię (może występować towarzysząca hipofosfatemia). Postęp może obejmować takie objawy, jak poliuria, polidypsja i słabość mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może występować osteomalacja hipofosfatazowa z niezlokalizowanym bólem kości, podwyższoną fosfatazą alkaliczną we krwi i złamaniami stresowymi. Ważne jest, że zespół Fanconiego może przebiegać bez podwyższenia poziomu kreatyniny lub obniżenia szybkości filtracji kłębuszkowej. W przypadku niejasnych objawów należy wziąć pod uwagę możliwość rozwoju zespołu Fanconiego i przeprowadzić odpowiednie badania.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych lub dane są ograniczone dotyczące stosowania dimetylofumaranu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność reprodukcyjną. Dimetylofumaran nie jest zalecany w okresie ciąży ani kobietom zdolnym do prokreacji, które nie stosują odpowiedniej antykoncepcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Dimetylofumaran może być stosowany w okresie ciąży tylko w przypadku absolutnej konieczności, gdy potencjalna korzyść przewyższa możliwe ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy dimetylofumaran lub jego metabolity przechodzą do mleka matki, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci niemowląt. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu terapii dimetylofumaranem. Należy wziąć pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści terapii dla kobiety.

Plodność. Brak danych dotyczących wpływu dimetylofumaranu na płodność człowieka. Dane badań przedklinicznych nie dają podstaw do przypuszczeń, że dimetylofumaran może obniżać płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Dimetylofumaran nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Nie przeprowadzono badań dotyczących zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami; w badaniach klinicznych nie stwierdzono potencjalnego wpływu dimetylofumaranu na tę zdolność.

Sposób stosowania i dawki

Lek należy rozpoczynać stosować pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Dozowanie

Dawka początkowa wynosi 120 mg 2 razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki utrzymania 240 mg 2 razy na dobę.

W przypadku opuszczenia dawki nie należy podawać podwójnej dawki. Pacjent może przyjąć opuszczoną dawkę tylko wtedy, gdy odstęp między dawkami wynosi co najmniej 4 godziny. W przeciwnym przypadku pacjent powinien poczekać do następnego zaplanowanego przyjęcia dawki.

Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg 2 razy na dobę może zmniejszyć występowanie rumienia oraz działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. W ciągu 1 miesiąca należy przywrócić zalecaną dawkę utrzymania 240 mg 2 razy na dobę.

Lek Dimetylofumaran-Teva należy przyjmować podczas posiłku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U pacjentów, którzy mogą odczuwać rumień lub działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, przyjmowanie dimetylofumaranu podczas posiłku może poprawić jego tolerancję (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Działania niepożądane”).

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych z udziałem dimetylofumaranu wzięła udział ograniczona liczba pacjentów w wieku powyżej 55 lat. Ponadto w badaniach nie wzięło udziału wystarczającej liczby pacjentów w wieku powyżej 65 lat, aby można było wyciągnąć wnioski dotyczące różnic w stosowaniu leku u pacjentów starszych i młodszych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Ze względu na mechanizm działania substancji czynnej teoretycznie nie ma podstaw do modyfikacji dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku.

Naruszenia funkcji nerek i wątroby. Dimetylofumaran nie był badany u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby. Ze względu na dane z klinicznych badań farmakologicznych nie jest konieczna korekta dawki dla tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Leczenie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby należy prowadzić z ostrożnością (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Kapsułkę należy połykać całą. Nie należy mielić, dzielić, rozpuszczać, ssać ani żuć kapsułki ani jej zawartości, ponieważ powłoka opłaszkowana odporna na żołądło mikrotabelki zapobiega podrażnieniu jelita.

Dzieci.

Nie stosować leku u dzieci (do 18 roku życia).

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania dimetylofumaranu. Opisane objawy odpowiadały znanemu profilowi działań niepożądanych dimetylofumaranu. Nie ma znanych metod terapeutycznych zwiększających wydalanie dimetylofumaranu, nie istnieje przeciwdziałanie. W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia objawowego i wspomagającego zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Działania niepożądane.

U pacjentów leczonych dimetylofumaranem najczęściej (u ≥10% pacjentów) występujące działania niepożądane to uderzenia gorąca oraz działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, ból brzucha, ból w górnej części brzucha). Uderzenia gorąca oraz działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego zazwyczaj pojawiają się na początku leczenia (głównie w ciągu pierwszego miesiąca). U pacjentów, u których występują uderzenia gorąca i działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, mogą one występować okresowo przez cały okres leczenia. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do odstawienia leku (częstość >1%) u pacjentów stosujących dimetylofumaran to uderzenia gorąca (3%) oraz działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (4%).

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz niekontrolowanych badaniach klinicznych ogółem 2468 pacjentów otrzymywało dimetylofumaran i było obserwowanych przez okres do 4 lat, co odpowiadało całkowitemu narażeniu na lek wynoszącemu 3588 pacjentów-roku. Ocenę leczenia dimetylofumaranem prowadzono u około 1056 pacjentów przez ponad 2 lata. Doświadczenie z niekontrolowanych badań klinicznych jest zgodne z doświadczeniem z badań klinicznych kontrolowanych placebo.

Działania niepożądane, o których zgłaszano w badaniach klinicznych, badaniach bezpieczeństwa po rejestracji oraz w zgłoszeniach spontanicznych, przedstawiono poniżej. Działania niepożądane są wymienione według układów narządów i częstości występowania. Według częstości działania niepożądane są sklasyfikowane następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000); nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zakażenia: często – gastroenteropatia; nieznana częstość – postępująca wielofocalna leukoencefalopatia (PML), opryszczka półpaszczykowa.

Ze strony krwi i układu chłonnego: często – limfopenia, leukopenia; rzadko – trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – nadwrażliwość; nieznana częstość – anafilaksja, duszność, hipoksja, hipotensja, obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony układu nerwowego: często – uczucie pieczenia.

Ze strony układu krążenia: bardzo często – uderzenia gorąca; często – uczucie gorąca.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: nieznana częstość – rhinorrhea.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – biegunka, nudności, ból w górnej części brzucha, ból brzucha; często – wymioty, dyspepsja, zapalenie żołądka, zaburzenia przewodu pokarmowego.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: często – podwyższenie poziomu AST, podwyższenie poziomu ALT; nieznana częstość – uszkodzenie wątroby lekowe.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – świąd, wysypka, zaczerwienienie, łysienie.

Ze strony nerek i dróg moczowych: często – proteinuria.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: często – uczucie gorąca.

Badania laboratoryjne i instrumentalne: bardzo często – ketonuria; często – albuminuria, obniżenie liczby leukocytów.

Opis wybranych działań niepożądanych

Uderzenia gorąca

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo zaobserwowano zwiększoną częstość występowania uderzeń gorąca (34% w porównaniu z 4%) i uczucia gorąca (7% w porównaniu z 2%) u pacjentów leczonych dimetylofumaranem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Uderzenia gorąca są zwykle opisywane jako przypływ krwi lub uczucie gorąca, ale mogą obejmować inne objawy (np. uczucie ciepła, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia). Uderzenia gorąca zazwyczaj pojawiają się na początku leczenia dimetylofumaranem (głównie w ciągu pierwszego miesiąca), mogą one występować okresowo przez cały okres leczenia. Zazwyczaj uderzenia gorąca były łagodne lub umiarkowane pod względem nasilenia. Ogółem 3% pacjentów stosujących dimetylofumaran przerwało leczenie z powodu uderzeń gorąca. Przypadki ciężkich uderzeń gorąca, charakteryzujące się uogólnionym zaczerwienieniem, wysypką i/lub świądem, wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów stosujących dimetylofumaran.

Ze strony przewodu pokarmowego

Częstość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (np. biegunka [14% w porównaniu z 10%], nudności [12% w porównaniu z 9%], ból w górnej części brzucha [10% w porównaniu z 6%], ból brzucha [9% w porównaniu z 4%], wymioty [8% w porównaniu z 5%], dyspepsja [5% w porównaniu z 3%]) była wyższa u pacjentów stosujących dimetylofumaran w porównaniu z placebo. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego zazwyczaj pojawiają się na początku leczenia dimetylofumaranem (głównie w ciągu pierwszego miesiąca), mogą one występować okresowo przez cały okres leczenia. Zazwyczaj działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego były łagodne lub umiarkowane pod względem nasilenia. 4% pacjentów stosujących dimetylofumaran przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym gastroenteropatia i zapalenie żołądka, wystąpiły u 1% pacjentów stosujących dimetylofumaran.

Funkcja wątroby

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u większości pacjentów z podwyższonym poziomem transaminaz wątrobowych wzrost ten był <3 × ULN. Zwiększenie częstości przypadków podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych u pacjentów stosujących dimetylofumaran w porównaniu z placebo obserwowano głównie w pierwszych 6 miesiącach leczenia. Podwyższenie poziomu ALT i AST ≥3 × ULN zaobserwowano odpowiednio u 5% i 2% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6% i 2% pacjentów otrzymujących dimetylofumaran. Przerywanie leczenia z powodu podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych było <1% i było podobne u pacjentów otrzymujących dimetylofumaran i placebo. W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano przypadków podwyższenia poziomu transaminaz ≥3 × ULN w połączeniu z jednoczesnym podwyższeniem poziomu bilirubiny całkowitej ≥2 × ULN.

O podwyższeniu poziomu enzymów wątrobowych i przypadkach uszkodzenia wątroby lekowego (podwyższenie poziomu transaminaz ≥3 × ULN w połączeniu z jednoczesnym podwyższeniem poziomu bilirubiny całkowitej ≥2 × ULN) zgłaszano po rejestracji stosowania dimetylofumaranu. Te zjawiska ustępowały po przerwaniu leczenia.

Limfopenia

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo większość pacjentów (98%) miała normalne wartości limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po leczeniu dimetylofumaranem zaobserwowano zmniejszenie średniej liczby limfocytów w ciągu pierwszego roku, po czym osiągnięto stan stacjonarny. Średnio liczba limfocytów zmniejszyła się o około 30% w porównaniu z wartością wyjściową. Średnia i mediana liczby limfocytów pozostały w granicach normy. Liczba limfocytów <0,5×10⁹/l zaobserwowano u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6% pacjentów otrzymujących dimetylofumaran. Liczba limfocytów <0,2×10⁹/l zaobserwowano u jednego pacjenta otrzymującego dimetylofumaran, ale nie zaobserwowano u pacjentów przyjmujących placebo.

W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) 41% pacjentów otrzymujących dimetylofumaran miało limfopenię (zdefiniowaną w tych badaniach jako liczba limfocytów <0,91×10⁹/l). Łagodna limfopenia (liczba limfocytów ≥0,8×10⁹/l i <0,91×10⁹/l) zaobserwowano u 28% pacjentów; umiarkowana limfopenia (liczba limfocytów ≥0,5×10⁹/l i <0,8×10⁹/l), utrzymująca się przez co najmniej pół roku, zaobserwowano u 10% pacjentów; ciężka limfopenia (liczba limfocytów <0,5×10⁹/l), utrzymująca się przez co najmniej pół roku, zaobserwowano u 2% pacjentów. W grupie z ciężką limfopenią w większości przypadków liczba limfocytów pozostawała na poziomie <0,5×10⁹/l przy kontynuacji terapii. Ponadto, w niekontrolowanym prospektywnym badaniu po rejestracji po 48 tygodniach leczenia dimetylofumaranem (n=185) poziom CD4+ limfocytów T był umiarkowanie (liczba od ≥0,2×10⁹/l do <0,4×10⁹/l) lub poważnie (<0,2×10⁹/l) obniżony u odpowiednio 37% lub 6% pacjentów, podczas gdy CD8+ limfocyty T obniżyły się u 59% pacjentów do liczby <0,2×10⁹/l i u 25% pacjentów do liczby <0,1×10⁹/l. W badaniach kontrolowanych i niekontrolowanych klinicznych u pacjentów, którzy przerwali terapię dimetylofumaranem z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy, prowadzono monitorowanie przywracania liczby limfocytów do normy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Zakażenia, w tym PML i infekcje oportunistyczne

Podczas stosowania dimetylofumaranu zgłaszano przypadki zakażeń wirusem Johna Cunninghama (JCV), prowadzących do postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). PML może prowadzić do śmierci lub ciężkiej niepełnosprawności. W jednym z badań klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego dimetylofumaran rozwinęła się PML na tle długotrwałej ciężkiej limfopenii (liczba limfocytów głównie <0,5×10⁹/l przez 3,5 roku) z końcem śmiertelnym. W okresie po rejestracji PML występowała również przy umiarkowanej i łagodnej limfopenii (>0,5×10⁹/l do <dolnej granicy normy, zgodnie z lokalnymi standardami laboratoryjnymi).

W kilku przypadkach PML podczas diagnostyki PML w analizie subpopulacji limfocytów T stwierdzono, że liczba CD8+ limfocytów T spadła do <0,1×10⁹/l, podczas gdy obniżenie liczby CD4+ limfocytów T było zróżnicowane (w zakresie od <0,05 do 0,5×10⁹/l) i bardziej korelowało z ogólną ciężkością limfopenii (od <0,5×10⁹/l do <dolnej granicy normy). W związku z tym u tych pacjentów obserwowano zwiększone stosunki CD4+/CD8+.

Wygląda na to, że długotrwała umiarkowana i ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML podczas stosowania dimetylofumaranu, jednak PML występowała również u pacjentów z łagodną limfopenią. Ponadto, większość przypadków PML w okresie po rejestracji obserwowano u pacjentów w wieku >50 lat.

Zgłaszano przypadki opryszczki półpaszczykowej podczas stosowania dimetylofumaranu. W trwającym długoterminowym badaniu rozszerzonym, w którym 1736 pacjentów z SM otrzymuje dimetylofumaran, u około 5% obserwowano jeden lub więcej przypadków opryszczki półpaszczykowej, zazwyczaj łagodnej lub umiarkowanej ciężkości. U większości pacjentów, w tym tych, którzy przebyli ciężką infekcję opryszczki półpaszczykowej, liczba limfocytów przekraczała dolną granicę normy. U większości pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy limfopenia była oceniana jako umiarkowana lub ciężka. W okresie po rejestracji większość przypadków opryszczki półpaszczykowej była nieciężka i ustępowała podczas leczenia. Dostępne są pewne dane po rejestracji dotyczące przypadków opryszczki półpaszczykowej, zgodnie z którymi u większości pacjentów obserwowano umiarkowaną (od <0,8×10⁹/l do 0,5×10⁹/l) lub ciężką limfopenię (od <0,5×10⁹/l do 0,2×10⁹/l) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych od normy

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo poziom ciał ketonowych w moczu (1+ lub więcej) był wyższy u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran (45%) w porównaniu z placebo (10%). W badaniach klinicznych nie zaobserwowano niekorzystnych skutków klinicznych.

Poziom 1,25-dihydroksywitaminy D obniżył się u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z placebo (średnie procentowe zmniejszenie w porównaniu z wartością wyjściową po 2 latach wynosiło 25% w porównaniu z 15%), a poziom hormonu przytarczyc wzrósł u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z placebo (średnie procentowe zwiększenie w porównaniu z wartością wyjściową po 2 latach wynosiło 29% w porównaniu z 15%). Średnie wartości dla obu parametrów pozostały w granicach normy.

W ciągu pierwszych 2 miesięcy terapii zaobserwowano tymczasowy wzrost średniej liczby eozynofili.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. O wszystkich przypadkach podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku należy zgłaszać pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 2 lata.

Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki – 90 dni.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Kapsułki gastrorezystentne twarde, po 120 mg: po 14 kapsułek w butelce; po 1 butelce w pudełku.

Kapsułki gastrorezystentne twarde, po 240 mg: po 60 kapsułek w butelce; po 1 butelce w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. Eli Hurwitz 18, Strefa Przemysłowa, Kfar Saba, Izrael.