Dimetylofumaran-Farmak

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku Dimetylofumaran-Farmak (Dimethylfumarate-Farmak)

Skład:

substancja czynna: dimetylofumaran;

1 kapsułka gastrorezystentna twarda zawiera dimetylofumaran 120 mg lub 240 mg;

substancje pomocnicze w składzie jądra minitabletek: celuloza mikrokryształowa, powidonon K-30, krosypowidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

skład powłoki minitabletek: SheffCoat Clear ASA 5X00294 (hydroksypropylo metyloceluloza, triacetyna, talk); SheffCoat White ENT TEC 5X00273 (kopolimer metakrylowy (typ A), talk, dwutlenek tytanu (E 171), cytrynian trietylo);

skład powłoki twardej kapsułki nr 0 lub nr 00: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), diamentowa niebieska (FCF-FD&C Blue 1 (E 133));

*Skład atramentu czarnego (oznaczenie na kapsułce): lak (E 904), alkohol etylowy bezwodny (E 1510), alkohol izopropylowy, alkohol butylowy, propylenoglikol (E 1520), woda oczyszczona, roztwór amoniaku stężony (E 527), wodorotlenek potasu (E 525), tlenek żelaza czarny (E 172).

Postać lekarska. Kapsułki gastrorezystentne twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki gastrorezystentne twarde po 120 mg: zielona nieprzezroczysta pokrywka i biały nieprzezroczysty korpus, rozmiar kapsułki nr 0 z oznaczeniem czarnym atramentem „DMF 120” na korpusie, zawierające minitabletki o kolorze od białego do prawie białego;

kapsułki gastrorezystentne twarde po 240 mg: zielona nieprzezroczysta pokrywka i korpus, rozmiar kapsułki nr 00 z oznaczeniem czarnym atramentem „DMF 240” na korpusie, zawierające minitabletki o kolorze od białego do prawie białego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Inne immunosupresory.

Kod ATC L04A X07.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Mechanizm terapeutycznego działania dimetylofumaranu w rozsianym stwardnieniu nie został w pełni poznany. W badaniach przedklinicznych wykazano, że działanie farmakodynamiczne dimetylofumaranu wynika głównie z aktywacji transkrypcji czynnika jądrowego (pochodnego erytropoetyny 2 (Nrf2)). Stwierdzono, że dimetylofumaran aktywuje geny antyoksydacyjne zależne od Nrf2 u pacjentów (np. NAD(P)H-dehydrogenaza, kinona 1 [NQO1]).

Wpływ na układ odpornościowy

W badaniach przedklinicznych i klinicznych dimetylofumaran wykazał działanie przeciwzapalne i immunomodulujące. Dimetylofumaran oraz monometylofumaran, pierwotny metabolit dimetylofumaranu, znacząco obniżał aktywację komórek odpornościowych i dalsze uwalnianie cytokin prozapalnych w odpowiedzi na czynniki zapalne w badaniach przedklinicznych. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z łuszczycą dimetylofumaran wpływał na fenotypy limfocytów, obniżając poziom cytokin prozapalnych (TH1, TH17), oraz powodował przesunięcie w kierunku przeciwzapalnej produkcji (TH2). Dimetylofumaran wykazał aktywność terapeutyczną w kilku modelach uszkodzeń zapalnych i neurozapalnych. W badaniach III fazy u pacjentów z rozsianym stwardnieniem (DEFINE, CONFIRM oraz ENDORSE) leczenie dimetylofumaranem prowadziło do średniego spadku średniej liczby limfocytów o około 30% w stosunku do wartości wyjściowej w pierwszym roku, a następnie osiągnięcia stabilnego poziomu. W tych badaniach u pacjentów, którzy przerwali leczenie dimetylofumaranem, obserwowano dalsze obniżenie liczby limfocytów poniżej WPN (910 komórek/mm³), aż do momentu przywrócenia się liczby limfocytów do WPN.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dimetylofumaranu u pacjentów w wieku dziecięcym z rozsianym stwardnieniem badano w randomizowanym, otwartym badaniu z kontrolą aktywną (interferon beta-1a) w grupach równoległych u pacjentów z rozsianym stwardnieniem w wieku od 10 do 17 lat. 150 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dimetylofumaranem (240 mg doustnie dwa razy dziennie) lub interferonem beta-1a (30 μg w domięśniowym, raz w tygodniu) przez 96 tygodni. Pierwotną oceną końcową był odsetek pacjentów bez nowych lub ponownie zwiększonych zmian hiperintensywnych T2 w badaniu MRI mózgu w 96. tygodniu. Główną wtórną oceną końcową była liczba nowych lub ponownie zwiększonych zmian hiperintensywnych T2 w badaniu MRI mózgu w 96. tygodniu. Stosowano statystykę opisową, ponieważ dla pierwotnej oceny końcowej nie sformułowano żadnej hipotezy potwierdzającej.

Odsetek pacjentów w populacji ITT bez nowych lub ponownie zwiększonych zmian T2 w badaniu MRI w 96. tygodniu w porównaniu z poziomem wyjściowym wyniósł 12,8% dla dimetylofumaranu w porównaniu z 2,8% dla grupy otrzymującej interferon beta-1a. Średnia liczba nowych lub ponownie zwiększonych zmian T2 w 96. tygodniu w porównaniu z poziomem wyjściowym, skorygowana ze względu na liczbę zmian T2 na początku badania i wiek (populacja ITT, z wyłączeniem pacjentów bez danych MRI), wyniosła 12,4 dla dimetylofumaranu i 32,6 dla interferonu beta-1a.

Prawdopodobieństwo nawrotu klinicznego wynosiło 34% w grupie otrzymującej dimetylofumaran i 48% w grupie otrzymującej interferon beta-1a w ciągu 96-tygodniowego okresu otwartego badania.

Profil bezpieczeństwa u pacjentów w wieku dziecięcym (od 13 do 17 lat) leczonych dimetylofumaranem był ilościowo podobny do profilu bezpieczeństwa wcześniej obserwowanego u dorosłych pacjentów.

Farmakokinetyka

Po doustnym podaniu dimetylofumaran podlega szybkiemu przemianom przedsystemowym przez esterazy i przekształca się w pierwotny metabolit – monometylofumaran, który również jest aktywny. Dimetylofumaran nie jest oznaczalny ilościowo w osoczu krwi po doustnym podaniu dimetylofumaranu. Z tego powodu wszystkie analizy farmakokinetyczne związane z dimetylofumaranem przeprowadzono przy użyciu stężeń monometylofumaranu w osoczu krwi. Dane farmakokinetyczne uzyskano u pacjentów z rozsianym stwardnieniem oraz u zdrowych ochotników.

Absorpcja

Maksymalny czas (Tmax) monometylofumaranu wynosi od 2 do 2,5 godziny. Ponieważ twarde, gastrorezystentne kapsułki Dimetylofumaran-Farmak zawierają mikrotabelki chronione powłoką gastrorezystentną, absorpcja nie rozpoczyna się, dopóki kapsułki nie opuszczą żołądka (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 godziny). Po podaniu 240 mg dwa razy dziennie z posiłkiem średnie stężenie maksymalne (Cmax) wynosiło 1,72 mg/l, a całkowita stężenie, obliczone jako „całkowita powierzchnia pod krzywą” (AUC), wynosiło 8,02 godz/mg/l u pacjentów z rozsianym stwardnieniem. Ogólnie wartości Cmax i AUC wzrastały w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie badanych dawek (od 120 mg do 360 mg). Pacjentom z rozsianym stwardnieniem podano dwie dawki po 240 mg z odstępem 4 godzin w ramach trybu dawkowania trzy razy dziennie. To doprowadziło do minimalnego akumulacji wpływu, zwiększając medianę Cmax o 12% w porównaniu z dawkowaniem dwa razy dziennie (1,72 mg/l przy podawaniu dwa razy dziennie w porównaniu z 1,93 mg/l przy podawaniu trzy razy dziennie) bez konsekwencji pod względem bezpieczeństwa.

Spożycie posiłku nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na działanie dimetylofumaranu. Dimetylofumaran należy przyjmować z posiłkiem w celu poprawy tolerancji pod względem działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Rozkład

Przewidywany objętość rozkładu po doustnym przyjęciu 240 mg dimetylofumaranu wynosi od 60 l do 90 l. Poziom wiązania monometylofumaranu z białkami osocza krwi u człowieka zazwyczaj waha się od 27% do 40%.

Biotransformacja

W organizmie człowieka dimetylofumaran podlega intensywnemu metabolizmowi, a mniej niż 0,1% dawki wydala się z moczem w niezmienionej postaci. Środek najpierw metabolizuje się przez esterazy, które są szeroko rozpowszechnione w przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, zanim dotrze do krążenia ogólnego. Dalszy metabolizm zachodzi poprzez cykl kwasów trójkarboksylowych bez zaangażowania układu cytochromu P450 (CYP). Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki 240 mg 14C-dimetylofumaranu wykazało, że głównym metabolitem w osoczu krwi człowieka jest glukoza. Do innych krążących metabolitów należą kwas fumarowy, kwas cytrynowy i monometylofumaran. Metabolizm kwasu fumarowego zachodzi poprzez cykl kwasów trójkarboksylowych, a główną drogą wydalania jest wydalenie CO2 z wydychanym powietrzem.

Wydalanie

Wydalanie CO2 jest główną drogą eliminacji dimetylofumaranu i stanowi 60% dawki. Wydalanie przez nerki i kał są drogami wtórnymi i stanowią odpowiednio 15,5% i 0,9% dawki.

Okres półtrwania eliminacji monometylofumaranu jest krótki (około 1 godziny), a u większości osób monometylofumaran nie występuje w osoczu krwi po 24 godzinach. Nie obserwuje się akumulacji głównego środka leczniczego ani monometylofumaranu po wielokrotnym podawaniu dimetylofumaranu w trybie leczenia.

Liniowość

Działanie dimetylofumaranu wzrasta w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki po jednorazowym i wielokrotnym podaniu w badanym zakresie dawek od 120 mg do 360 mg.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Zgodnie z wynikami analizy wariancji (ANOVA), masa ciała jest główną kowariantą wpływu (według parametrów Cmax i AUC) u pacjentów z nawracającym, przejściowym rozsianym stwardnieniem, jednak nie wpływa to na parametry bezpieczeństwa i skuteczności badane w badaniach klinicznych.

Płeć i wiek nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę dimetylofumaranu. Farmakokinetykę u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie badano.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Profil farmakokinetyczny stosowania dimetylofumaranu w dawce 240 mg dwa razy dziennie badano w ramach małego, otwartego, niekontrolowanego badania z udziałem pacjentów z nawracającym, przejściowym rozsianym stwardnieniem w wieku od 13 do 17 lat (n = 21). Farmakokinetyka dimetylofumaranu u tych pacjentów w wieku nastoletnim odpowiadała farmakokinetyce wcześniej obserwowanej u dorosłych pacjentów (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0-12 godz: 3,62 ± 1,16 godz/mg/l, co odpowiada całkowitej dobowej wartości AUC 7,24 godz/mg/l).

Upośledzenie funkcji nerek

Ponieważ układ nerek jest drogą wtórną wydalania dimetylofumaranu, stanowiącą mniej niż 16% podanej dawki, farmakokinetyki u pacjentów z niewydolnością nerek nie badano.

Upośledzenie funkcji wątroby

Ponieważ dimetylofumaran i monometylofumaran metabolizują się poprzez esterazy bez zaangażowania układu CYP450, farmakokinetyki u osób z zaburzeniami funkcji wątroby nie badano.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Lek Dimetylofumaran-Farmak jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci w wieku od 13. roku życia z nawrotowym postacią remitującą stwardnienia rozsianego (RRSR).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu. Podejrzenie lub potwierdzenie postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Dimetylofumaranu nie badano w połączeniu z terapią przeciwnowotworową lub immunosupresyjną, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu. Jednoczesne, krótkotrwałe wstrzykiwanie dożylnie kortykosteroidów w celu zapobiegania nawrotom stwardnienia rozsianego w trakcie badań klinicznych z dimetylofumaranem nie wiązało się z klinicznie istotnym wzrostem częstości występowania infekcji.

Można rozważyć jednoczesne podawanie szczepionek nieżywych zgodnie z krajowymi schematami szczepień podczas terapii dimetylofumaranem. W badaniu klinicznym z udziałem 71 pacjentów z nawrotową postacią stwardnienia rozsianego, którzy przyjmowali 240 mg dimetylofumaranu (n=38) dwa razy dziennie przez co najmniej 6 miesięcy lub niepegilowane interferony (n=33) przez co najmniej 3 miesiące, pacjenci osiągnęli następujące wyniki odpowiedzi immunologicznej: podobną odpowiedź immunologiczną (określoną jako ≥dwukrotne zwiększenie miana przed i po szczepieniu) na toksoid tężcowy (antygen czułociowy) oraz koniugowaną szczepionkę przeciwko meningokokom typu C (antygen nowy), natomiast odpowiedź immunologiczna na różne serotypy niekoniugowanej 23-walencyjnej szczepionki przeciwko pneumokokom (antygen niezależny od limfocytów T) różniła się w obu grupach leczenia. Mniejsza liczba osób w obu grupach leczenia osiągnęła pozytywną odpowiedź immunologiczną, określoną jako ≥czterokrotne zwiększenie miana przeciwciał, na trzy szczepionki. Niewielkie ilościowe różnice w odpowiedzi na toksoid tężcowy i polisacharyd pneumokokowy serotypu 3 obserwowano na korzyść niepegilowanych interferonów.

Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania szczepionek osłabionych u pacjentów przyjmujących lek Dimetylofumaran-Farmak. Szczepionki osłabione mogą wiązać się z zwiększone ryzyko wystąpienia infekcji klinicznej, dlatego należy je podawać pacjentom leczonym lekiem Dimetylofumaran-Farmak tylko w wyjątkowych przypadkach, gdy potencjalna korzyść przeważa nad ryzykiem niezaszczepienia.

Podczas leczenia lekiem Dimetylofumaran-Farmak należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków kwasu furowego (lokalnych lub ogólnych).

U człowieka dimetylofumaran jest intensywnie metabolizowany przez esterazy przed wejściem do krążenia ogólnego; dalszy metabolizm zachodzi poprzez cykl kwasów trójkarboksylowych bez zaangażowania układu cytochromu P450 (CYP). Potencjalne ryzyko interakcji z innymi lekami nie zostało wykazane w badaniach inhibicji i indukcji CYP in vitro, w badaniach białka P-glikoproteiny ani w badaniach interakcji dimetylofumaranu i monometylofumaranu (głównego metabolitu dimetylofumaranu z białkami krwi).

Środki stosowane zazwyczaj u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, interferon beta-1a do wstrzykiwań domięśniowych oraz octan glatyrameru, zostały klinicznie przetestowane pod kątem potencjalnej interakcji z dimetylofumaranem i nie zmieniały profilu farmakokinetycznego dimetylofumaranu.

Dane z badań z udziałem zdrowych ochotników wskazują, że zaczerwienienie związane z przyjmowaniem dimetylofumaranu jest prawdopodobnie pośredniczone przez prostaglandyny. W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników przyjmowanie 325 mg (lub dawki równoważnej) kwasu acetylosalicylowego w formie opłatkowanej niepoddającej się rozpuszczeniu w żołądku, 30 minut przed przyjmowaniem dimetylofumaranu przez 4 dni i 4 tygodnie odpowiednio, nie zmieniało profilu farmakokinetycznego dimetylofumaranu. U pacjentów z nawrotową postacią stwardnienia rozsianego należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyko związane z zastosowaniem kwasu acetylosalicylowego przed rozpoczęciem jednoczesnego leczenia z dimetylofumaranem. Długotrwałe (>4 tygodnie) ciągłe stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie zostało zbadane.

Jednoczesne leczenie lekami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, diuretyki, niesteroidowe leki przeciwzapalne lub leki zawierające lit) może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek (np. białkomocz, patrz sekcja „Działania niepożądane”) u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran.

Umiarkowane spożycie alkoholu nie zmieniało wpływu dimetylofumaranu i nie było związane ze zwiększeniem liczby działań niepożądanych. Należy unikać spożywania dużej ilości mocnych napojów alkoholowych (powyżej 30% alkoholu objętościowo) w ciągu godziny po przyjęciu dimetylofumaranu, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Badania indukcji CYP in vitro nie wykazały interakcji między dimetylofumaranem a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo jednoczesne stosowanie dimetylofumaranu i połączonych doustnych środków antykoncepcyjnych (noregestymatu i etyniloestradiolu) nie wiązało się z istotnymi zmianami ekspozycji na środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak oczekuje się, że dimetylofumaran nie wpłynie na ich ekspozycję.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach.

Szczególne środki ostrożności.

Badania krwi/laboratoryjne

W ramach badań klinicznych u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran obserwowano zmiany w wynikach badań laboratoryjnych funkcji nerek. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Ocena funkcji nerek (np. poziom kreatyniny, mocznika we krwi i badanie moczu) powinna być przeprowadzana przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach leczenia oraz co 6–12 miesięcy w dalszym okresie i w przypadku wskazań klinicznych.

Lekarstwowe uszkodzenie wątroby, w tym podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (≥ 3 górne granice normy (GGN)) oraz podwyższenie poziomu bilirubiny całkowitej (≥ 2 GGN), może być skutkiem leczenia dimetylofumaranem. Może się to pojawić bezpośrednio, po kilku tygodniach lub później. Obserwowano, że działania niepożądane ustępowały po przerwaniu leczenia.

Ocena aminotransferaz surowicy (np. alaninotransferazy (ALT), asparaginianotransferazy (AST)) oraz bilirubiny całkowitej jest zalecana przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia, w przypadku wskazań klinicznych.

U pacjentów przyjmujących dimetylofumaran może rozwinąć się limfopenia. Przed rozpoczęciem leczenia dimetylofumaranem należy określić aktualny morfologię krwi, w tym limfocyty.

Jeśli liczba limfocytów jest poniżej normy, przed rozpoczęciem leczenia dimetylofumaranem należy dokładnie ocenić możliwe przyczyny. Dimetylofumaran nie był badany u pacjentów z istniejącym obniżonym poziomem limfocytów, dlatego należy zachować ostrożność przy leczeniu tych pacjentów. Leczenie dimetylofumaranem nie powinno być przepisywane pacjentom z ciężką limfopenią (liczba limfocytów < 0,5 x 109/l).

Po rozpoczęciu leczenia morfologia krwi, w tym limfocyty, powinna być oznaczana co 3 miesiące.

Ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML) pacjentom z limfopenią zaleca się szczególne monitorowanie, jak opisano poniżej:

• leczenie dimetylofumaranem należy przerwać pacjentom z ciężką, długotrwałą limfopenią (liczba limfocytów <0,5 x 109/l), która utrzymuje się ponad 6 miesięcy, ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju PML;
• należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka u pacjentów z trwałym umiarkowanym obniżeniem liczby limfocytów ≥ 0,5 x 109/l do < 0,8 x 109/l przez ponad 6 miesięcy;
• u pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), określonej lokalnym poziomem odniesienia laboratoriów, zaleca się regularne badanie bezwzględnej liczby limfocytów. Należy wziąć pod uwagę dodatkowe czynniki, które mogą zwiększyć indywidualne ryzyko wystąpienia PML (patrz sekcja o PML poniżej).

Liczba limfocytów powinna być monitorowana aż do momentu wyzdrowienia. W okresie odzyskiwania i przy braku alternatywnych metod leczenia decyzja o możliwości wznowienia terapii dimetylofumaranem po przerwaniu leczenia powinna opierać się na ocenie klinicznej stanu pacjenta.

Rezonans magnetyczny (MRI)

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Dimetylofumaran-Farmak należy przeprowadzić badanie MRI (zazwyczaj w ciągu 3 miesięcy) w celu porównania. Potrzebę dalszych badań MRI należy rozważyć zgodnie z rekomendacjami krajowymi i lokalnymi. Badania MRI mogą być rozważane jako część zwiększonego monitorowania u pacjentów, u których uważa się, że istnieje zwiększony ryzyko rozwoju PML. W przypadku klinicznego podejrzenia PML należy natychmiast przeprowadzić MRI w celu diagnozy.

Postępująca wielofocalna leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych dimetylofumaranem zgłaszano przypadki rozwoju PML. PML to infekcja oportunistyczna wywołana wirusem Johna Cunninghama (JCV), która może prowadzić do śmiertelnych skutków lub ciężkiej niepełnosprawności.

Przypadki rozwoju PML obserwowano przy stosowaniu dimetylofumaranu i innych leków zawierających fumaran, na tle limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko rozwoju PML przy stosowaniu dimetylofumaranu; jednak tego ryzyka nie można wykluczyć u pacjentów z lekką limfopenią.

Dodatkowymi czynnikami, które mogą sprzyjać zwiększonym ryzyku rozwoju PML przy limfopenii, są następujące:

• długość leczenia dimetylofumaranem. Przypadki rozwoju PML obserwowano po około 1–5 latach leczenia, jednak dokładna zależność z długością leczenia jest nieznana;
• znaczne obniżenie liczby CD4+ i szczególnie CD8+ limfocytów T, które są ważne dla ochrony immunologicznej (patrz sekcja „Działania niepożądane”);
• poprzednie leczenie immunosupresyjne i immunomodulujące (patrz niżej).

Lekarze powinni ocenić stan pacjentów, aby określić, czy objawy wskazują na dysfunkcję neurologiczną, i w przypadku pozytywnych wyników określić, czy te objawy są typowe dla stwardnienia rozsianego, czy mogą wskazywać na rozwój PML.

Przy pierwszych objawach wskazujących na rozwój PML leczenie dimetylofumaranem należy przerwać i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA poliowirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Objawy PML mogą odpowiadać objawom nawrotu stwardnienia rozsianego. Specyficzne objawy związane z PML są różne, mogą się rozwijać w ciągu dni lub tygodni i obejmują postępującą słabość ciała lub spowolnienie ruchów kończyn, zaburzenia wzroku oraz zmiany czynności mózgu, pamięci i orientacji, prowadzące do dezorientacji i zmian osobowości. Lekarze powinni być szczególnie czujni wobec objawów wskazujących na rozwój PML, które pacjent może nie zauważać. Pacjentom należy również poinformować o leczeniu członków rodziny lub opiekunów, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, o których pacjent nie jest świadomy.

PML może wystąpić tylko przy obecności infekcji JCV. Przy przeprowadzaniu testu na infekcję JCV należy wziąć pod uwagę, że wpływ limfopenii na dokładność oznaczania przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran nie był badany. Należy również zaznaczyć, że negatywny wynik testu na przeciwciała przeciwko JCV (przy normalnej liczbie limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego rozwoju infekcji JCV.

W przypadku rozwoju u pacjenta PML leczenie dimetylofumaranem należy trwale przerwać.

Poprzednie leczenie z wykorzystaniem terapii immunosupresyjnej lub immunomodulującej

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku przy zmianie terapii z innych leków na dimetylofumaran. Poprzednie leczenie immunosupresyjne może sprzyjać rozwojowi PML u pacjentów leczonych dimetylofumaranem.

Znane są przypadki rozwoju PML u pacjentów, którzy wcześniej leczono natalizumabem, dla którego rozwój PML jest uznawanym ryzykiem. Lekarze powinni być świadomi, że przypadki rozwoju PML, które występują po niedawnym przerwaniu leczenia natalizumabem, mogą nie towarzyszyć limfopenii.

Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML przy stosowaniu dimetylofumaranu miała miejsce u pacjentów z przeprowadzonym poprzednim leczeniem immunomodulującym.

Przy przejściu pacjentów z innej terapii modyfikującej chorobę na dimetylofumaran należy wziąć pod uwagę okres półtrwania i mechanizm działania innej terapii, aby uniknąć addytywnego efektu immunologicznego i jednocześnie zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Przed rozpoczęciem leczenia dimetylofumaranem i w trakcie leczenia zaleca się oddawanie morfologii krwi (patrz sekcja „Analiza krwi/badania laboratoryjne” powyżej).

Ciężka niewydolność nerek i wątroby

Dimetylofumaran nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u tych pacjentów.

Choroby przewodu pokarmowego w okresie wyraźnego nasilenia

Dimetylofumaran nie był badany u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego w okresie wyraźnego nasilenia, dlatego należy ostrożnie stosować lek u tej grupy pacjentów.

Zawroty głowy

W badaniach klinicznych u 34 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran obserwowano zawroty głowy. W większości przypadków intensywność zawrotów głowy była oceniana jako lekka lub umiarkowanie ciężka. Dane z badań z udziałem zdrowych ochotników wskazują, że zawroty głowy związane ze stosowaniem dimetylofumaranu są prawdopodobnie pośredniczone działaniem prostaglandyn. Krótkotrwały kurs leczenia 75 mg kwasu acetylosalicylowego w tabletach pokrytych powłoką odporną na sok żołądkowy może być pomocny dla pacjentów z nieznośnymi zawrotami głowy. W trakcie dwóch badań z udziałem zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie częstości i nasilenia zawrotów głowy w okresie leczenia.

W badaniach klinicznych u 3 z 2560 pacjentów przyjmujących dimetylofumaran obserwowano ciężkie objawy zawrotów głowy, które prawdopodobnie były związane z nadwrażliwością lub reakcjami anafilaktoidealnymi. Te zjawiska nie stanowiły zagrożenia dla życia, ale doprowadziły do hospitalizacji. Lekarze i pacjenci powinni być poinformowani o możliwej przyczynie rozwoju u pacjentów wyraźnych objawów zawrotów głowy.

Reakcje anafilaktyczne

Zgłaszano przypadki anafilaksji/reakcji anafilaktoidealnej podczas leczenia dimetylofumaranem w obserwacjach po rejestracji. Możliwe objawy obejmują duszność, hipoksję, hipotensję, obrzęk naczynioruchowy, wysypkę lub pokrzywkę. Mechanizm anafilaksji wywołanej dimetylofumaranem jest nieznany. Zazwyczaj te reakcje pojawiają się po przyjęciu pierwszej dawki, ale mogą również wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia i mogą być ciężkie i zagrożone dla życia. Pacjentom należy zalecić przerwanie stosowania dimetylofumaranu i natychmiastową pomoc medyczną, jeśli odczuwają objawy lub objawy anafilaksji, i nie wznawiać leczenia.

Infekcje

W badaniach III fazy z randomizacją i kontrolą placebo częstość występowania infekcji (60 % w porównaniu z 58 %) i infekcji ciężkich (2 % w porównaniu z 2 %) była podobna u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran lub placebo odpowiednio. Jednak ze względu na właściwości immunomodulujące dimetylofumaranu, w przypadku rozwoju u pacjenta infekcji ciężkiej, należy rozważyć zawieszenie leczenia dimetylofumaranem i ponownie ocenić korzyści i ryzyko przed ponownym wznowieniem leczenia. Pacjentów przyjmujących Dimetylofumaran-Farmak należy poinstruować o konieczności powiadamiania lekarza o objawach infekcji. Pacjentom z ciężkimi infekcjami nie należy rozpoczynać terapii dimetylofumaranem, dopóki infekcja (infekcje) nie zostanie wyleczona.

U pacjentów z liczbą limfocytów < 0,8 x 109/l lub < 0,5 x 109/l nie obserwowano zwiększenia częstości infekcji ciężkich. W przypadku kontynuacji leczenia przy obecności umiarkowanej lub ciężkiej długotrwałej limfopenii nie można wykluczyć ryzyka rozwoju infekcji oportunistycznej, w tym PML.

Infekcje spowodowane przez ospy pospolite

Podczas stosowania dimetylofumaranu obserwowano przypadki infekcji ospy pospolitej. Większość przypadków była nieciężka, jednak zgłaszano przypadki ciężkie, w tym rozsiane ospy pospolite, ospy pospolite z zaangażowaniem oczu, ból uszu spowodowany infekcją wirusem opryszczki pospolitej nerwu czaszkowego siódmego i węzła kolanowego, neurologiczne infekcje wirusem opryszczki pospolitej, meningoencefalitę herpetyczną, meningomielitę herpetyczną. Te działania niepożądane mogą wystąpić w dowolnym czasie w okresie leczenia. Należy obserwować objawy i objawy ospy pospolitej, szczególnie przy obecności limfocytopenii u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran. Jeśli wystąpi ospy pospolite, należy przepisać odpowiednie leczenie. Należy rozważyć możliwość przerwania stosowania leku pacjentom z ciężkimi infekcjami do ich zakończenia.

Rozpoczęcie leczenia

Leczenie lekiem Dimetylofumaran-Farmak należy rozpoczynać stopniowo, aby zmniejszyć występowanie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Zespół Fanconi

Zgłaszano przypadki zespołu Fanconi przy stosowaniu dimetylofumaranu w połączeniu z innymi esterami kwasu fumarowego. Wczesna diagnoza zespołu Fanconi i przerwanie leczenia dimetylofumaranem są ważne dla zapobiegania zaburzeniom funkcji nerek i osteomalacii, ponieważ zespół jest zazwyczaj odwracalny. Głównymi objawami są proteinuria, glikozuria (przy normalnym poziomie cukru we krwi), hiperoaminocyduria i fosfaturia (może towarzyszyć hipofosfatemia). W przypadku postępu mogą pojawiać się takie objawy jak poliuria, polidyppsia i słabość mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może wystąpić hipofosfatazmiczna osteomalacja z niezlokalizowanym bólem kości, podwyższeniem poziomu fosfatazy alkalicznej w surowicy krwi i złamaniami obciążeniowymi. Ważne jest, że zespół Fanconi może wystąpić bez podwyższonego poziomu kreatyniny lub niskiej szybkości filtracji kłębuszkowej. W przypadku niejasnych objawów należy rozważyć możliwość zespołu Fanconi i przeprowadzić odpowiednie badania.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Profil bezpieczeństwa u pacjentów w wieku dziecięcym jest jakościowo podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych, dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą również pacjentów w wieku dziecięcym. W kwestii różnic ilościowych w profilu bezpieczeństwa patrz sekcja „Działania niepożądane”.

Długoterminowe bezpieczeństwo dimetylofumaranu u pacjentów w wieku dziecięcym nie jest jeszcze ustalone.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Istnieje umiarkowana liczba danych dotyczących kobiet w ciąży (od 300 do 1000 przypadków ciąży), opartych na danych rejestrów ciąży i spontanicznych zgłoszeniach po wprowadzeniu na rynek. W rejestrze ciąży dimetylofumaranu udokumentowano 289 wyników ciąży zebranych prospektywnie u pacjentek ze stwardnieniem rozsianym, które stosowały dimetylofumaran. Średnia długość ekspozycji na dimetylofumaran wynosiła 4,6 tygodnia ciążowego z ograniczoną ekspozycją po szóstym tygodniu ciążowym (44 wyniki ciąży). Ekspozycja na dimetylofumaran w tak wczesnych stadiach ciąży nie wskazuje na obecność wad wrodzonych lub toksyczności płodowej/neonatalnej w porównaniu z populacją ogólną. Ryzyko dłuższej ekspozycji na dimetylofumaran lub ekspozycji w późniejszych stadiach ciąży jest nieznane.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność reprodukcyjną. Dimetylofumaran-Farmak nie jest zalecany kobietom w ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiedniej antykoncepcji. Lek może być przepisywany w okresie ciąży tylko w przypadku absolutnej konieczności, gdy potencjalna korzyść dla matki przewyższa możliwy ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Brak danych na temat tego, czy dimetylofumaran lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Ryzyko dla noworodków/dzieci niemowląt nie można wykluczyć. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu terapii lekiem Dimetylofumaran-Farmak powinna być podjęta po dokładnej ocenie stosunku korzyści dla matki do ryzyka dla dziecka.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu dimetylofumaranu na płodność człowieka. Dane badań przedklinicznych nie pozwalają założyć, że dimetylofumaran może być związany ze zwiększonym ryzykiem obniżenia płodności.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Lekarstwo Dimetylofumaran-Farmak nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących zdolności prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów, ponadto w badaniach klinicznych nie stwierdzono potencjalnego wpływu dimetylofumaranu na tę zdolność.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Dawkowanie

Dawka początkowa wynosi 120 mg 2 razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki utrzymania 240 mg 2 razy na dobę.

Jeśli pacjent opuści przyjmowanie dawki, nie należy stosować podwójnej dawki. Pacjent powinien przyjąć opuszczoną dawkę tylko wtedy, gdy od poprzedniego przyjęcia minęło co najmniej 4 godziny. W przeciwnym razie pacjent powinien poczekać do następnego zaplanowanego przyjęcia dawki.

Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg 2 razy na dobę może pomóc w zmniejszeniu częstości napływów krwi oraz działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Zalecaną dawkę utrzymania 240 mg 2 razy na dobę należy przywrócić w ciągu 1 miesiąca.

Lek Dimetylofumaran-Farmak należy przyjmować podczas jedzenia. U pacjentów, u których występują napływy krwi lub działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, przyjmowanie leku Dimetylofumaran-Farmak z posiłkiem może poprawić tolerancję.

Osobne grupy populacji

Pacjenci w wieku podeszłym.

W badaniach klinicznych dimetylofumaranu wzięła udział ograniczona liczba pacjentów w wieku od 55 lat. Liczba pacjentów w wieku od 65 lat, którzy brali udział w badaniach, była niewystarczająca, aby określić, czy ich reakcja różniła się od reakcji młodszych pacjentów. Ze względu na mechanizm działania substancji czynnej nie ma teoretycznych podstaw do zmiany dawki u pacjentów w wieku podeszłym.

Upośledzenie funkcji nerek i wątroby

Nie przeprowadzono badań dimetylofumaranu u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek lub wątroby. Według danych z badań kliniczno-farmakologicznych nie jest wymagana zmiana dawki. Podczas leczenia pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek lub wątroby należy zachować ostrożność.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Dawkowanie jest takie samo dla dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat.

Dostępne dane opisano w sekcjach „Farmakodynamika”, „Farmakokinetyka”, „Szczególne wskazania”, „Działania niepożądane”. Dane dotyczące dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone. Bezpieczeństwo i skuteczność dimetylofumaranu u dzieci poniżej 10. roku życia nie zostały ustalone.

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Kapsułkę należy połykać całą. Nie należy kruszyć, dzielić, rozpuszczać, ssać ani żuć kapsułki ani jej zawartości, ponieważ odporna na kwas żołądkowy powłoka mikrotabelki zapobiega podrażnieniu jelita.

Dzieci.

Lek stosować u dzieci w wieku od 13 lat. Dostępne dane opisano w sekcjach „Farmakodynamika”, „Farmakokinetyka”, „Szczególne wskazania”, „Działania niepożądane”. Dane dotyczące dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone. Bezpieczeństwo i skuteczność dimetylofumaranu u dzieci poniżej 10. roku życia nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Objawy. Opisano przypadki przedawkowania dimetylofumaranem. Objawy opisane w tych przypadkach odpowiadały znanemu profilowi działań niepożądanych dimetylofumaranu.

Leczenie. Nie istnieją znane interwencje terapeutyczne mające na celu zwiększenie eliminacji dimetylofumaranu, nie ma znanych przeciwdziałek. W przypadku przedawkowania zaleca się rozpocząć leczenie objawowe wspierające zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Efekty uboczne

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

U pacjentów leczonych dimetylofumaranem najczęściej (u > 10 % pacjentów) występują takie efekty uboczne jak napływy oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, ból brzucha, ból w górnej części brzucha). Napływy oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego pojawiają się najczęściej na początku terapii (głównie w pierwszym miesiącu), u niektórych pacjentów objawy te mogą występować okresowo przez cały okres leczenia. Najczęstszymi efektami ubocznymi prowadzącymi do przerwania leczenia (częstość > 1 %) u pacjentów stosujących dimetylofumaran były napływy (3 %) oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (4 %).

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz niekontrolowanych badaniach klinicznych w sumie 2513 pacjentów otrzymywało dimetylofumaran i było obserwowanych przez okres do 12 lat, co odpowiadało całkowitemu obciążeniu 11318 pacjentów-roku. Ocenę leczenia dimetylofumaranem przez co najmniej 5 lat przebiegło około 1169 pacjentów, a co najmniej 10 lat – 426 pacjentów. Doświadczenie z niekontrolowanych badań klinicznych odpowiada doświadczeniu z badań klinicznych kontrolowanych placebo.

Krótki przegląd efektów ubocznych przedstawiono w tabeli

Efekty uboczne zaobserwowane w trakcie badań klinicznych, badań bezpieczeństwa stosowania leku w okresie pozarejestracyjnym oraz zgłoszeń o efektach ubocznych przedstawiono w poniższej tabeli.

Efekty uboczne sklasyfikowano według układów/organów zgodnie z bazą danych Medycznego Słownika Terminologii Używanej w Działalności Regulacyjnej (MedDRA). Częstość efektów ubocznych wymienionych poniżej określono następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); niezwykle rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Zawroty ciepła.

W badaniach z randomizacją i kontrolą placebo zaobserwowano zwiększoną częstość występowania epizodów zawrotów ciepła (34 % w porównaniu z 4 %) oraz uczucia gorąca (7 % w porównaniu z 2 %) u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Odczucia zawrotów ciepła są zwykle opisywane jako przypływ krwi lub uczucie gorąca, ale mogą obejmować również inne zjawiska (np. uczucie ciepła, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia). Zawroty ciepła zazwyczaj pojawiają się na początku leczenia dimetylofumaranem (głównie w ciągu pierwszego miesiąca), a u pacjentów doświadczających tych objawów mogą one występować okresowo przez cały okres leczenia.

W większości przypadków zawroty ciepła miały łagodny lub umiarkowany stopień ciężkości. Ogólnie rzecz biorąc, 3 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran przerwało leczenie z powodu zawrotów ciepła. Częstość występowania zawrotów ciepła o ciężkim stopniu ciężkości, charakteryzujących się uogólnioną rumienią, wysypką i/lub świądem, obserwowano u mniej niż 1 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Częstość występowania zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego (np. biegunka [14 % w porównaniu z 10 %], nudności [12 % w porównaniu z 9 %], ból w górnym odcinku brzucha [10 % w porównaniu z 6 %], ból brzucha [9 % w porównaniu z 4 %], wymioty [8 % w porównaniu z 5 %] i niestrawność [5 % w porównaniu z 3 %]) była wyższa u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z placebo. Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego zazwyczaj pojawiają się na początku leczenia dimetylofumaranem (głównie w ciągu pierwszego miesiąca), a u pacjentów doświadczających działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego mogą one występować okresowo przez cały okres leczenia. W większości przypadków intensywność objawów ze strony przewodu pokarmowego była oceniana przez pacjentów jako łagodna lub umiarkowana. 4 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Częstość występowania poważnych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym gastroenterytu i zapalenia żołądka, obserwowano u 1 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran.

Funkcja wątroby.

Na podstawie danych z badań z kontrolą placebo, u większości pacjentów, u których zaobserwowano podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych, wartości te były wyższe niż górna granica normy o mniej niż 3-krotność. Zwiększenie częstości przypadków podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z placebo obserwowano głównie w pierwszych 6 miesiącach leczenia. Podwyższenie aktywności ALT i AST o 3-krotnie lub więcej w porównaniu z górną granicą normy odnotowano odpowiednio u 5 % i 2 % pacjentów przyjmujących placebo oraz u 6 % i 2 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran. Leczenie dimetylofumaranem było przerywane z powodu podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych w mniej niż 1 % przypadków.

Nie zaobserwowano przypadków jednoczesnego podwyższenia aktywności transaminaz wątrobowych o 3-krotnie lub więcej oraz całkowitego bilirubiny o 2-krotnie lub więcej w porównaniu z górną granicą normy. W okresie pogabinetowym po zastosowaniu dimetylofumaranu odnotowano podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych i lekowe uszkodzenie wątroby (podwyższenie poziomu transaminaz o 3-krotnie oraz równoczesne podwyższenie całkowitego bilirubiny o 2-krotnie), które ustąpiło po przerwaniu leczenia.

Limfopenia.

W badaniach z kontrolą placebo większość pacjentów (> 98 %) przed rozpoczęciem leczenia miała prawidłową liczbę limfocytów. Po zastosowaniu dimetylofumaranu zaobserwowano spadek średniej liczby limfocytów w ciągu pierwszego roku, po czym osiągnięto stan stacjonarny. Średnio liczba limfocytów zmniejszała się o około 30 % w porównaniu z wartością początkową. Średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w granicach normy. Liczba limfocytów < 0,5x10⁹/l wystąpiła u mniej niż 1 % pacjentów przyjmujących placebo oraz u 6 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran. Liczba limfocytów < 0,2x10⁹/l wystąpiła u jednego pacjenta przyjmującego dimetylofumaran, ale nie wystąpiła u pacjentów przyjmujących placebo.

W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41 % pacjentów leczonych dimetylofumaranem zaobserwowano limfopenię (zdefiniowaną w tych badaniach jako < 0,91 x 10⁹/l). Łagodny stopień limfopenii (wyniki od ≥ 0,8 x 10⁹/l do < 0,91 x 10⁹/l) wystąpił u 28 % pacjentów; umiarkowany stopień limfopenii (wyniki od ≥ 0,5 x 10⁹/l do < 0,8 x 10⁹/l), który utrzymywał się przez co najmniej 6 miesięcy, wystąpił u 11 % pacjentów; ciężki stopień limfopenii (wyniki < 0,5 x 10⁹/l), który utrzymywał się co najmniej 6 miesięcy, wystąpił u 2 % pacjentów. U większości pacjentów z ciężką limfopenią liczba limfocytów pozostawała poniżej 0,5 x 10⁹/l podczas kontynuacji terapii.

Ponadto, niekontrolowane prospektywne badanie pogabinetowe wykazało, że w 48. tygodniu leczenia dimetylofumaranem (n=185) liczba komórek CD4+ była umiarkowanie (wyniki ≥ 0,2 x 10⁹/l do < 0,4 x 10⁹/l) lub znacznie (< 0,2 x 10⁹/l) obniżona odpowiednio u 37 % i 6 % pacjentów, podczas gdy komórki CD8+ były częściej obniżone u 59 % pacjentów przy wynikach < 0,2 x 10⁹/l oraz u 25 % pacjentów przy wynikach < 0,1 x 10⁹/l. W kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych pacjentów, którzy przerwali leczenie dimetylofumaranem i u których liczba limfocytów była niższa niż dolna granica normy, obserwowano do momentu przywrócenia się liczby limfocytów do normy.

Infekcje, w tym PML i infekcje oportunistyczne.

Zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JCV), który powoduje postępujące wielofokalne zapalenie białej masy mózgu (PML) podczas stosowania dimetylofumaranu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). PML może prowadzić do śmierci lub ciężkiej niepełnosprawności. W jednym z badań klinicznych u pacjenta przyjmującego dimetylofumaran rozwinęła się PML na tle długotrwałej ciężkiej limfopenii (liczba limfocytów głównie < 0,5x10⁹/l przez 3,5 roku), co skończyło się śmiercią. W okresie pogabinetowym PML występowała również przy umiarkowanej i łagodnej limfopenii (od > 0,5x10⁹/l do < dolnej granicy normy, zgodnie z normami laboratoryjnymi).

W kilku przypadkach PML z określonymi podpopulacjami limfocytów T podczas diagnozy PML stwierdzono, że liczba komórek CD8+ spadła do < 0,1x10⁹/l, podczas gdy spadek liczby komórek CD4+ był różny (w zakresie od < 0,05 do 0,5 x10⁹/l) i lepiej korelował z ogólnym stopniem ciężkości (od < 0,5 x10⁹/l do < dolnej granicy normy). W związku z tym u tych pacjentów zaobserwowano zwiększone stosunki CD4+/CD8+.

Długotrwałą umiarkowaną lub ciężką limfopenię wiąże się ze zwiększonym ryzykiem PML podczas stosowania dimetylofumaranu, jednak PML występuje również u pacjentów z łagodną limfopenią. Ponadto większość przypadków PML w okresie pogabinetowym miała miejsce u pacjentów w wieku powyżej 50 lat.

Zgłaszano przypadki zakażenia opryszczycą pospolitą podczas stosowania dimetylofumaranu. W długotrwałym, długoterminowym badaniu rozszerzonym, w którym 1736 pacjentów z rozsianym stwardnieniem przyjmowało dimetylofumaran, około u 5 % wystąpił jeden lub więcej przypadków opryszczycy pospolitej, z których większość miała łagodny lub umiarkowany stopień ciężkości. U większości pacjentów, w tym tych, którzy przebyli ciężką infekcję opryszczycą pospolitą, liczba limfocytów przekraczała dolną granicę normy. U większości pacjentów z taką samą liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy limfopenia była oceniana jako umiarkowana lub ciężka. W okresie pogabinetowym większość przypadków infekcji opryszczycą pospolitą nie była ciężka i była skutecznie leczona. Dane dotyczące bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) u pacjentów z infekcją opryszczycą pospolitą w badaniach pogabinetowych są ograniczone. Jednak zgodnie z doniesieniami, u większości pacjentów wystąpiła umiarkowana (od < 0,8x10⁹/l do 0,5x10⁹/l) lub ciężka (od < 0,5x10⁹/l do 0,2x10⁹/l) limfopenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych.

W badaniach z kontrolą placebo wyższe wartości ketonów w moczu (1+ lub wyższe) odnotowano u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran (45 %) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (10 %). W badaniach klinicznych nie zaobserwowano żadnych negatywnych skutków klinicznych. Poziom 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszył się u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran (w porównaniu z placebo średni procentowy spadek od wartości początkowej po 2 latach wynosił 25 % w porównaniu z 15 % odpowiednio), a poziomy hormonu przytarczyc zwiększyły się u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z placebo (średni procentowy wzrost od wartości początkowej po 2 latach wynosił 29 % w porównaniu z 15 % odpowiednio). Średnie wartości obu parametrów pozostały w granicach normy. W pierwszych 2 miesiącach terapii zaobserwowano tymczasowy wzrost średniej liczby eozynofili.

Dzieci.

W trakcie 96-tygodniowego otwartego, randomizowanego badania z aktywnym kontrolowaniem z udziałem dzieci w wieku od 10 do 17 lat z nawrotowo-remisyjnym rozsianym stwardnieniem (120 mg dwa razy dziennie przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy dziennie przez cały okres leczenia; populacja badawcza, n=78) stwierdzono, że profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu wcześniej obserwowanego u dorosłych pacjentów.

Schemat badania pediatrycznego różnił się od schematu badań klinicznych z kontrolą placebo u dorosłych. Dlatego nie można wykluczyć, że schemat badania klinicznego wpłynął na ilościowe różnice w działaniach niepożądanych między populacją pediatryczną a dorosłą.

Poniżej wymienione działania niepożądane występowały częściej (≥ 10%) u dzieci niż u dorosłych pacjentów:

• ból głowy wystąpił u 28 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z 36 % pacjentów przyjmujących interferon beta-1a;
• zaburzenia przewodu pokarmowego wystąpiły u 74 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z 31 % pacjentów przyjmujących interferon beta-1a. Najczęściej obserwowane były ból brzucha i wymioty przy stosowaniu dimetylofumaranu;
• zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i przestrzeni międzyłękowej wystąpiły u 32 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z 11 % pacjentów przyjmujących interferon beta-1a. Najczęściej obserwowane były ból gardła i silny kaszel przy stosowaniu dimetylofumaranu;
• dysmenoreę obserwowano u 17 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z 7 % pacjentów przyjmujących interferon beta-1a.

W trakcie małego, 24-tygodniowego, otwartego, niekontrolowanego badania z udziałem dzieci w wieku od 13 do 17 lat z nawrotowo-remisyjnym rozsianym stwardnieniem (120 mg dwa razy dziennie przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy dziennie przez cały okres leczenia; populacja badawcza bezpieczeństwa, n=22), po którym nastąpiło 96-tygodniowe badanie rozszerzone (240 mg dwa razy dziennie; populacja badawcza bezpieczeństwa, n=20), stwierdzono, że profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych pacjentów.

Dane dotyczące badań u dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dimetylofumaranu u dzieci poniżej 10. roku życia nie zostały ustalone.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 ºC, w oryginalnym opakowaniu, w miejscu chronionym przed światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Kapsułki twarde gastrorezystentne, po 120 mg: po 7 kapsułek w blistrze; po 3 blistry w puszce.

Kapsułki twarde gastrorezystentne, po 240 mg: po 7 kapsułek w blistrze; po 8 blisterów w puszce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

AT „Farmak”, Ukraina (wtórne pakowanie, oznakowanie, kontrola jakości, wprowadzenie serii z produktu in bulk firmy produkcyjnej Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.Ş., Turcja (produkcja, pakowanie, kontrola jakości i wprowadzenie serii)).

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kyrylivska, 74.