Difluzol®

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Difluzol® (DIFLUZOL®)

Skład:

substancja czynna: f lu konazol;

1 kapsułka zawiera flu konazolu, w przeliczeniu na substancję o stężeniu 100% – 50 mg lub 100 mg;

substancje pomocnicze: stearynian wapnia, sodowa só chłodnik krochmalowy (typ A);

skład powłoki kapsułki o dawce 50 mg: żelatyna, barwnik patentowy niebieski V (E 131), barwnik chinolinowy żółty (E 104), dwutlenek tytanu (E 171), azorubina (E 122);

skład powłoki kapsułki o dawce 100 mg: żelatyna, barwnik patentowy niebieski V (E 131), barwnik chinolinowy żółty (E 104), dwutlenek tytanu (E 171), azorubina (E 122), indygo karmin (E 132).

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki nr 1, korpus turkusowy, pokrywka różowa dla dawki 50 mg, pokrywka niebieska dla dawki 100 mg.

Zawartość kapsułek – proszek biały lub prawie biały, bez zapachu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Flukenazol jest lekiem przeciwdrożdżycowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego demetylowania 14-alfa-lanosterolu, katalizowanego przez cytochrom P450, co stanowi istotny etap biosyntezy ergosterolu w grzybach. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórki grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi w osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro.

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec klinicznie powszechnych gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, natomiast C. krusei oraz C. auris są odporne na flukenazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne wartości progowe zgodnie z EUCAST (ECOFF) dla flukenazolu wobec C. guilliermondii są wyższe niż wobec C. albicans.

Flukenazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Zależność między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, lecz niewystarczający związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydazemii. Analogicznie leczenie infekcji wywołanych szczepami, wobec których flukenazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące, jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują liczne mechanizmy oporności na leki przeciwgrzybicze z grupy azoli. Flukenazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najczęstszym mechanizmem rozwoju oporności są zmiany w celowych enzymach azoli odpowiedzialnych za biosyntezę ergosterolu. Odporność może być spowodowana mutacjami, zwiększeniem produkcji enzymu, mechanizmami efliksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisano przypadki nadkażenia Candida spp. wywołane przez gatunki inne niż C. albicans, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są odporne (np. C. krusei, C. auris) na flukenazol. W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwgrzybicze. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie odpornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia EUCAST (Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki).

Na podstawie analizy informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukenazolu wobec mikroorganizmów rodzaju Candida (Dokument towarzyszący EUCAST dla flukenazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki, Leki przeciwgrzybicze, Tabele punktów odniesienia do interpretacji wartości MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020 r.). Punkty te zostały podzielone na niepowiązane z gatunkiem punkty odniesienia, które były określane głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu gatunkowego według minimalnego stężenia hamującego, oraz na powiązane z gatunkiem punkty odniesienia, które najczęściej są skojarzone z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a punkty odniesienia niepowiązane z konkretnym gatunkiem, które były ustalane głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od podziału na konkretne gatunki według minimalnego stężenia hamującego. Badania wrażliwości były prowadzone wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

-- badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wyniki dla C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) jest stosowana wyłącznie w celu zapobiegania błędnej klasyfikacji szczepów I jako szczepów S. I – wrażliwy przy zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki zwiększonej ekspozycji leku poprzez dostosowanie dawkowania lub stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja.

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku w osoczu i biodostępność systemowa przekraczają 90% stężenia osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku na czczo. Stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe 90% osiągane jest w 4–5 dniu leczenia przy wielokrotnym stosowaniu raz dziennie. Równowagowe stężenie 90% osiągane jest już w drugim dniu leczenia, jeśli w pierwszym dniu podano dawkę ładującą dwukrotnie wyższą niż standardowa dawka dzienna.

Rozdział.

Objętość rozdziału jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmowych. Stężenie flukenazolu w ślinie i plwocinie jest zbliżone do stężenia leku w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia w osoczu.

Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia osoczowe, osiągane są w warstwie rogowej, naskórkę, skórę właściwą i pot. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po dawce 50 mg raz dziennie stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a 7 dni po zakończeniu leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po dawce 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; 7 dni po podaniu następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z grzybiczymi chorobami paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja.

Flukenazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki oznaczonej izotopami radioaktywnymi tylko 11% flukenazolu wydzielane jest z moczem w niezmienionej postaci. Flukenazol jest selektywnym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania wydalania flukenazolu z osocza wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydzielana jest z moczem, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczach w niezmienionej postaci. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu umożliwia jednorazowe stosowanie leku w kandydozie pochwy, a także stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy <20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol jest usuwany podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy dojelitowej. Sesyjna hemodializa trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu w osoczu o około 50%.

Laktacja.

Stężenia flukenazolu w osoczu i mleku matki w ciągu 48 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki 150 mg leku Diflucan oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale przestały karmić swoje niemowlęta piersią. W mleku matki flukenazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia w osoczu matki. Po 5,2 godziny po podaniu dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wyniosło 2,61 mg/l. Dzienne dawka flukenazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dzień), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku wynoszącego 0,39 mg/kg/dzień, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci.

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w trakcie 5 badań: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u wcześniaków.

Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podaniu średni okres półtrwania flukenazolu w osoczu wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozdziału wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania w osoczu, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu flukenazolu. Ten wynik jest porównywalny z okresem półtrwania flukenazolu w osoczu po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozdziału u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie w stosowaniu flukenazolu u noworodków jest ograniczone do badań farmakokinetycznych u 12 wcześniaków z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa urodzeniowa wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Podawano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozdziału (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w

13. dniu.

Pacjenci w wieku starszym.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku od 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg flukenazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało leki moczopędne. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu flukenazolu. Średnie AUC wynosiło 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania wynosił 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu do odpowiednich wartości u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej postaci (0–24 godziny, 22%) oraz nerkowy klirens flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku starszym są więc wyraźnie zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Difluzol® jest wskazany w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”):

• kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• koksydioza (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydozę gardła i jamy ustnej, kandydozę przełyku, kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekła atroficzna kandydoza jamy ustnej (kandydoza spowodowana noszeniem protez zębowych) – gdy nie skutkuje higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe;
• kandydoza pochwy, ostra lub nawrotowa, gdy leczenie miejscowe nie jest wskazane;
• kandydoza krocza, gdy leczenie miejscowe nie jest wskazane;
• grzybice skóry, w tym grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, grzybica pachwinowa, łupież różnobarwny oraz grzybicze infekcje skóry, gdy wskazane jest stosowanie terapii ogólnoustrojowej;
• onichomicoza wywołana przez grzyby strzępkowe, gdy stosowanie innych leków nie jest wskazane.

Difluzol® jest wskazany w zapobieganiu następującym chorobom u dorosłych:

• nawrotowi kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jego wystąpienia;
• nawrotowi kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem jej wystąpienia;
• nawrotowej kandydozy pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie) – w celu zmniejszenia częstości nawrotów;
• infekcjom kandydowym u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. u pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego poddawanych chemioterapii lub u pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych krwi) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Właściwości farmakodynamiczne”).

Difluzol® jest wskazany u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz w zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek może być stosowany jako terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Lek w postaci kapsułek można stosować tej grupie pacjentów tylko wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od około 5. roku życia.

Terapię lekiem Difluzol® można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników należy odpowiednio dostosować leczenie przeciwinfekcyjne.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych produktu leczniczego.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę lub wyższych (na podstawie wyników badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odstęp QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cyzaprydy, astemizolu, pimozodu, chinidyny i erytromycyny).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i następujących leków.

Cyzipryda: donoszono o wystąpieniu działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukenazol i cyziprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz na dobę i 20 mg cyziprydy cztery razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cyziprydy we krwi i wydłużenia odstępu QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cyziprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze z grupy azoli i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym z badań przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc. Inne badanie przy stosowaniu flukenazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednocześnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowany tym wzrost stężenia astemizolu we krwi może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozodu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozodu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Wzrost stężenia pimozodu lub chinidyny we krwi może powodować wydłużenie odstępu QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozodu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i następujących leków.

Halofantryna: flukenazol może powodować wzrost stężenia halofantryny we krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i następujących leków wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Flukenazol należy stosować z ostrożnością razem z amiodaronem, szczególnie przy przepisywaniu wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i następujących leków wymaga ostrożności i dostosowania dawki.

• Wpływ innych leków na flukenazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukenazolu jednocześnie z posiłkiem, przyjmowanie cymetydyny, środków przeciwwskazowych lub późniejsze napromienianie całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia okresu półtrwania flukenazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazid: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących flukenazol zwiększyło stężenie flukenazolu we krwi o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

• Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem istnieje ryzyko wzrostu stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego takie kombinacje leków należy stosować z ostrożnością; konieczna jest dokładna obserwacja stanu pacjenta. Działanie hamujące flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego podaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib: flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększa ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy dostosować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do stosowania leku abrocytynib.

Alfentanil: przy jednoczesnym stosowaniu alfentanylu w dawce 20 μg/kg i flukenazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników zaobserwowano dwukrotny wzrost AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanylu.

Amityptylina, nortryptylina: flukenazol nasila działanie amityptyliny i nortryptyliny. Zaleca się oznaczanie stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amityptyliny na początku leczenia kombinowanego i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy dostosować dawkę amityptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i u zakażonych myszy z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników tych badań jest nieznane.

Antykoagulancy: jak przy stosowaniu innych przeciwgrzybiczych leków z grupy azoli, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny donoszono o przypadkach wystąpienia krwawień (siniaków, krwawień z nosa, krwawień przewodu pokarmowego, hematurii i meliny) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zaobserwowano dwukrotny wzrost czasu protrombinowego, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antykoagulancy kumarynowe lub indanedyonowe. Może być konieczna korekta dawki antykoagulanta.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania midazolamu odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano wzmożenie i przedłużenie działania triazolamu. Jeśli pacjentowi leczeniu flukenazolem należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol może potencjalnie zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową blokerów kanałów wapniowych. Zalecany jest dokładny monitoring pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu wzrosły odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednocześnie, biorąc pod uwagę ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil: donoszono o jednym śmiertelnym przypadku zatrucia fentanilem w wyniku możliwej interakcji fentanilu i flukenazolu. Ponadto w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że flukenazol istotnie spowalnia eliminację fentanilu. Wzrost stężenia fentanilu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna (zmniejszenie wątrobowego metabolizmu statyny)) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (zależne od dawki). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz monitorować stężenie kreatyniny kinazy. W przypadku istotnego wzrostu stężenia kreatyniny kinazy oraz przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne zmniejszenie dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, jak wskazano w instrukcji do stosowania statyn.

Ibritynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz na dobę (2 kapsułki) w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor (jako monoterapia lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności transbłonowej w cukirowym zespole przewlekłym (CFTR), zwiększyło ekspozycję iwakaftoru trzykrotnie i ekspozycję hydroksymetyliwakaftoru (M1) 1,9 razy. Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji), jak wskazano w instrukcji do stosowania iwakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg dwa razy na dobę.

Imunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takrolimus).

Cyklosporyna: flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę zaobserwowano wzrost AUC cyklosporyny 1,8 razy. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, wiadomo, że flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: flukenazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem dostosowania dawki sirolimusu w zależności od stężenia i działania leku.

Takrolimus: flukenazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy do 5 razy przy doustnym podaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w przewodzie pokarmowym. Przy wstrzyknięciu w.ż. takrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone stężenia takrolimusu są skojarzone z nefrotoksycznością. Dawkę takrolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptorów angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazidon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurazidonu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazidonu, jak wskazano w instrukcji do stosowania lurazidonu.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrosły odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen wzrosły odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Chociaż specjalnych badań nie przeprowadzono, flukenazol może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową innych NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 (np. napeksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być potrzebna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny w.ż. prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizona: donoszono o przypadku, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednoczesnie przyjmują flukenazol i prednizonę, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do wzrostu AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny donoszono o przypadkach rozwoju zapalenia tunic choroidu. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie białka P-glikoproteiny. Interakcje między flukenazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, więc mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfoniliomocznikowe: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazol wydłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfoniliomocznikowych (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste monitorowanie poziomu glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfoniliomocznikowych przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: w badaniu interakcji leków kontrolowanym placebo stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu o 18 %. U pacjentów przyjmujących teofinę w wysokich dawkach lub u pacjentów z innymi przyczynami zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów toksycznych teofiny należy zapewnić nadzór w celu wykrycia objawów toksycznego działania teofiny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib: działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja tolvaptanu istotnie wzrastała (200 % AUC, 80 % Cmax), gdy tolvaptan, substrat CYP3A4, był stosowany jednoczesnie z flukenazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, przy czym istotnie wzrastało ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym istotnego zwiększenia diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego przepisania należy zmniejszyć dawkę tolvaptanu zgodnie z wskazówkami w instrukcji do stosowania i regularnie sprawdzać stan pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z tolvaptanem.

Alkaloidy z barwinka: choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z barwinka w osoczu (np. winkrystyyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: donoszono o przypadku, w którym u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (kwasowa forma witaminy A) i flukenazol wystąpiły działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w postaci pseudoguza mózgu; ten efekt zniknął po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednocześnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników męskich prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy obserwować rozwój działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zidowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zidowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zidowudyny o około 45 % przy doustnym podaniu. Okres półtrwania zidowudyny był również wydłużony o około 128 % po podaniu kombinacji flukenazolu i zidowudyny. Pacjentów przyjmujących tę kombinację leków należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze zidowudyną. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zidowudyny.

Azitromycyna: w otwartym randomizowanym trójstronnym badaniu krzyżowym, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i flukenazolu na farmakokinetykę wzajemną przy ich jednoczesnym doustnym jednorazowym podaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne: przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne wielokrotnego stosowania flukenazolu i doustnego środka antykoncepcyjnego. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę zaobserwowano wzrost AUC etynylestradiolu o 40 % i lewonorgestrelu o 24 %. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Dermatofitoza. Zgodnie z wynikami badań stosowania flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci, flukenazol nie wykazuje skuteczności wyższej niż grieszofulwina, a ogólny wskaźnik skuteczności wynosi poniżej 20%. Dlatego flukenazolu nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej lub kryptokokozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidalny mikoz, histoplazmoza czy skórno-limfatyczny sporotrychoza, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol może powodować niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również flukenazolu, choć rzadko. Opisano przypadki niewydolności nadnerczy związane z jednoczesnym leczeniem prednizolonem, w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań. Wpływ flukenazolu na inne leki” (patrz sekcja „Interakcje”).

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym śmiertelnych, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu występują odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty oraz żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie kanału potasu prostującego (Ikr). Wydłużenie odcinka QT wywołane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT oraz napadowej komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukenazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca są narażeni na większe ryzyko wystąpienia grożących życiu arytmii komorowych i napadowej tachyarytmii typu „torsade de pointes”.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano występowanie egzfoliatywnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona czy toksyczny epidermalny nekrolioza. Opisywano również reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespoł DRESS). Pacjenci z zespołem AIDS są bardziej podatni na ciężkie reakcje skórne podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawią się objawy wysypek możliwe do powiązania ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą pojawią się wysypki skórne, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Podwyższona wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów stosujących jednocześnie flukenazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych innymi gatunkami Candida niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej po niepowodzeniu leczenia. Dlatego lekarzom przepisującym ten lek zaleca się uwzględnienie częstości oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Substancje pomocnicze. Preparat zawiera substancję pomocniczą azorubinę (E122), która może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po jednorazowym podaniu należy odczekać okres eliminacji flukenazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania), zanim zajdzie w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia samoistnego u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały leczenie flukenazolem w dawce skumulowanej ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze, wskazują na brak wzrostu ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne stosowanie flukenazolu w pierwszym trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane powyżej 450 mg. Skorygowany wskaźnik ryzyka względnego wynosił 1,29 (95 % CI: 1,05–1,58) dla dawki flukenazolu 150 mg doustnie oraz 1,98 (95 % CI: 1,23–3,17) dla dawek flukenazolu powyżej 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednakże metaanaliza 5 obserwacyjnych badań, obejmujących kilka tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca w porównaniu z kobietami, które nie stosowały flukenazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

W doniesieniach opisano przypadki wad wrodzonych u niemowląt, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w czasie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokcydioidalnego mikozu. Do obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci należały: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, skrzywienie kości udowej oraz syndaktylia promieniowo-łokciowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować standardowych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że w celu leczenia infekcji zagrożonych dla życia.

Karmienie piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki flukenazolu wynoszącej 150 mg. Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu. Należy ocenić korzyści wynikające z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka oraz kliniczne potrzeby matki w stosowaniu leku, a także potencjalne niepożądane skutki działania leku lub podstawowej choroby matki na dziecko.

Plodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Difluzol® na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie innych maszyn.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku Difluzol®. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Dawka leku flukenazolu zależy od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W większości przypadków kandydozy pochwy wystarczy jednorazowe zastosowanie leku.

W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Difluzol® stosuje się, w zależności od postaci leku, doustnie (kapsułki) lub dożylnie w formie kroplówki (roztwór do wlewu). Sposób podania leku zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dawki dobowej przy zmianie drogi podania z doustnej na dożylną lub odwrotnie.

Kapsułki należy połykać całkowicie. Przyjmowanie leku nie zależy od spożycia pokarmu.

Dorośli.

Toksoplazmoza.

• Leczenie toksoplazmozy mózgu: dawka wstępna wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 200–400 mg raz dziennie. Czas trwania leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom toksoplazmozy mózgu u pacjentów z wysokim ryzykiem jej wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg raz dziennie przez nieograniczony czas.

Kokcydioidalny grzybica.

• Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz dziennie. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesięcy lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg/dobę.

Inwazyjne kandydozy.

• Dawka wstępna wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 400 mg raz dziennie. Zwykle zalecany okres leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszym ujemnym wyniku posiewu krwi oraz po ustąpieniu objawów i oznak kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza jamy ustnej i gardła: dawka wstępna wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg raz dziennie. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka wstępna wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg raz dziennie. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandyduria: zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz dziennie przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas trwania leczenia można wydłużyć.
• Przewlekła kandydoza zanikowa: zalecana dawka wynosi 50 mg raz dziennie przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg raz dziennie. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżenia odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy są narażeni na wysokie ryzyko jej wystąpienia.

• Kandydoza jamy ustnej i gardła, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg raz dziennie lub 200 mg trzy razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczone u pacjentów z osłabioną odpornością.

Profilaktyka kandydoz u pacjentów z długotrwałą neutropenią.

• Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz dziennie. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Zakażenia narządów płciowych.

• Ostra kandydoza pochwy, kandydoza jąder: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom kandydozy pochwy (4 lub więcej przypadków w ciągu roku): zalecana dawka wynosi 150 mg raz na 3 dni. Należy podać łącznie 3 dawki (dzień 1, dzień 4 i dzień 7). Następnie należy stosować dawkę utrzymaniową 150 mg raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Grzybice skóry.

• Grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, grzybica pachwinowa, grzybicze infekcje skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu lub 50 mg raz dziennie. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie grzybicy stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież brodawczakowy: zalecana dawka wynosi 300–400 mg raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg dziennie przez 2–4 tygodnie.
• Grzybica grzybem dermatofitycznym (onychomikozę): zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować aż do wypchnięcia zainfekowanego paznokcia przez zdrowy. Wyrastanie zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp zwykle trwa odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależy od wieku. Po udanym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji forma paznokcia czasem pozostaje zmieniona.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz rozdział „Pacjenci z niewydolnością nerek” poniżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Difluzol® jest wydalany z organizmu głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po jednorazowym podaniu nie trzeba korygować dawki flukenazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniem funkcji nerek, w przypadku potrzeby wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę wstępną 50–400 mg, w zależności od wskazania. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy ustalić zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani regularnej hemodializie powinni otrzymywać 100 % zalecanej dawki po każdym hemodializie. W dniu, w którym dializy nie przeprowadza się, dawka powinna być dostosowana w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Fluconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania fluconazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Niepożądane reakcje”).

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Difluzol® stosuje się 1 raz na dobę.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano w podsekcji „Pacjenci z niewydolnością nerek”.

Farmakokinetyka fluconazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i rozwoju pokwitaniowego lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens fluconazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg 1 raz na dobę u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne informacje podano w sekcji „Niepożądane reakcje”. Jeśli istnieje pilna potrzeba stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), należy stosować standardowe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Grzybica błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dobę, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg/dobę. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjne grzybice, oponiak kryptokokowy: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od ciężkości choroby.

Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom oponiaka kryptokokowego u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od ciężkości choroby.

Profilaktyka grzybicy u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od nasilenia i trwania wywołanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci. Lek w formie kapsułek można stosować u tej grupy pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Przedawkowanie.

Zgłoszono przypadki przedawkowania fluconazolu; jednocześnie raportowano halucynacje i zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić objawowe leczenie wspierające i w razie potrzeby przepłukać żołądek. Fluconazol w znacznym stopniu wydala się z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalanie leku. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie fluconazolu w osoczu o około 50 %.

Działania niepożądane.

Streszczenie profilu bezpieczeństwa

W trakcie leczenia flukenazolem zgłaszano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołem DRESS) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransferazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, wysypka.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), niezbyt często (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Niezbyt często: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia.

Niezbyt często: obniżenie apetytu.

Rzadko: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne.

Niezbyt często: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Niezbyt często: drgawki, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i przedsionkowego aparatu.

Niezbyt często: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: paroksystalna tachykardia komorowa typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony układu pokarmowego.

Często: ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty.

Niezbyt często: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe.

Często: podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransferazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niezbyt często: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocelularna, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocelularne (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niezbyt często: zapalenie skóry wywołane lekami (w tym stałe zapalenie skóry wywołane lekami), pokrzywka, swędzenie, nadmierna potliwość (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (TEN), zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólna pustulacja egzantematyczna, odłupaniowe zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Częstość nieznana: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołu DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Niezbyt często: bóle mięśni.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania.

Niezbyt często: zwiększone zmęczenie, niedowaga, osłabienie, gorączka.

Dzieci.

Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych zgodnie z obowiązującymi przepisami lokalnymi.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Kapsułki 50 mg, 7 kapsułek w blistrze, 1 blister w opakowaniu.

Kapsułki 100 mg, 7 kapsułek w blistrze, 1 blister w opakowaniu.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „Kijowski Zawód Medyczny”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 01032, miasto Kijów, ul. Saksaganskiego 139.