Diflucan®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Diflucan® (DIFLUCAN®)

Skład:

substancja czynna: fluconazolum / fluconazole;

1 kapsułka zawiera 50 mg lub 100 mg fluconazolu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydras; skrobia kukurydziana; natrii laurylsulfas; magnesium stearas; silices dioxidum colloidale anhydricum.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

50 mg – twarde, nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe (rozmiar kapsułki nr 4) zawierające biały proszek, z jasnym błękitno-turkusowym kapturkiem i białym korpuskiem, z nadrukowanym czarnym atramentem logotypem firmy Pfizer oraz napisem FLU-50.

100 mg – twarde, nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe (rozmiar kapsułki nr 2) zawierające biały proszek, z błękitnym kapturkiem i białym korpuskiem, z nadrukowanym czarnym atramentem logotypem firmy Pfizer oraz napisem FLU-100.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Flukenazol jest lekiem przeciwpłochowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14-alfa-lanosterol-demetylowania, pośredniczonego przez cytochrom P450, co stanowi istotny etap biosyntezy grzybowego ergosterolu. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu w błonie komórki grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwpłochowe flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych układów enzymatycznych cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg dziennie przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg dziennie nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Wrażliwość in vitro.

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwpłochowe wobec klinicznie powszechnych gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, natomiast C. krusei i C. auris są odporne na flukenazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne progowe wartości (ECOFF) zgodnie z EUCAST dla flukenazolu w stosunku do C. guilliermondii są wyższe niż w stosunku do C. albicans.

Ponadto flukenazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niepełny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokim minimalnym stężeniu hamującym wobec flukenazolu jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności.

Drobnoustroje rodzaju Candida wykazują liczne mechanizmy oporności na azolowe leki przeciwpłochowe. Flukenazol wykazuje wysokie minimalne stężenia hamujące wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

W przypadku zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najpowszechniejszym mechanizmem rozwoju oporności są cele działania azoli, odpowiedzialne za biosyntezę ergosterolu. Odporność może być spowodowana mutacjami, zwiększeniem produkcji enzymu, mechanizmami eflluksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisywano nadkażdzenia Candida spp. wywołane przez inne gatunki niż C. albicans, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są odporne (np. C. krusei, C. auris) na flukenazol. W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwpłochowe. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie odpornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia EUCAST (Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki).

Na podstawie badań farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukenazolu w stosunku do drobnoustrojów rodzaju Candida (Dokument informacyjny EUCAST dla flukenazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki, Leki przeciwpłochowe, Tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020 r.). Punkty te zostały podzielone na te niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które były przede wszystkim ustalane na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu poszczególnych gatunków według minimalnego stężenia hamującego, oraz na te związane z konkretnym gatunkiem, najczęściej kojarzone z infekcjami u ludzi. Poniżej przedstawiono te punkty odniesienia.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalono głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu danego gatunku według minimalnego stężenia hamującego. Badano je wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

-- badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wyniki dla C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnemu zaklasyfikowaniu szczepów I jako szczepy S. I – wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki zwiększonej ekspozycji leku poprzez korektę schematu dawkowania lub jego stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja.

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a poziom leku we krwi i biodostępność systemowa przekraczają 90 % poziomu flukenazolu we krwi osiąganego po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po doustnym zażyciu. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku na czczo. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe 90 % osiągane jest w 4–5 dniu leczenia lekiem przy wielokrotnym stosowaniu raz na dobę. Równowagowe stężenie na poziomie 90 % osiągane jest w drugim dniu leczenia po podaniu pierwszego dnia dawki ładującej, dwukrotnie przekraczającej standardową dawkę dzienną.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12 %).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukenazolu w ślinie i plwocinie jest zbliżone do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80 % stężenia we krwi.

Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, nabłonku, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podaniu dawki 50 mg raz na dobę stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g w przypadku chorób paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja.

Flukenazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki znakowanej izotopami promieniotwórczymi tylko 11 % flukenazolu wydalało się z moczem w zmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania flukenazolu z osocza wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydala się z moczem, przy czym 80 % podanej dawki wykrywane jest w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku z osocza umożliwia jednorazowe stosowanie leku w kandydozie pochwy, a także stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (filtracja kłębuszkowa < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol usuwany jest podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy opartej na dializie otrzewnowej. Szybka hemodializa trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu we krwi o około 50 %.

Laktacja.

Stężenia flukenazolu we krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg leku Diflucan oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale przestały karmić swoje noworodki piersią. W mleku matki flukenazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98 % stężenia obserwowanego we krwi matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wyniosło 2,61 mg/l. Dzienne dawka flukenazolu otrzymywana przez noworodka z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dobę), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku wynoszącego 0,39 mg/kg/dobę, stanowi około 40 % dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13 % dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci.

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w trakcie 5 badań: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u wcześniaków.

Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*h/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podaniu średni okres półtrwania flukenazolu z osocza wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania z osocza, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu flukenazolu. Ten wynik jest porównywalny z okresem półtrwania flukenazolu z osocza po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowaniem flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 wcześniaków z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa urodzeniowa wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Podawano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*h/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg flukenazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało diuretyki. Cmax wyniosła 1,54 μg/ml i osiągnięta była w ciągu 1,3 godziny po podaniu flukenazolu. Średnie AUC wyniosło 76,4±20,3 μg*h/ml. Średni okres półtrwania wyniósł 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22 %) oraz klirens nerkowy flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów z tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku są więc wyraźnie zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Diflucan® wskazany jest w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• koksydioidoza (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydozę jamy ustnej i gardła oraz przełyku, kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekłe atroficzne kandydozy jamy ustnej (kandydoza spowodowana stosowaniem protez zębów) w przypadku nieskuteczności higieny jamy ustnej lub leczenia miejscowego;
• bakteryjne zapalenie pochwy, ostre lub nawrotowe, gdy leczenie miejscowe nie jest wskazane;
• kandydoza prącia, gdy leczenie miejscowe nie jest wskazane;
• grzybice skóry, w tym grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, grzybica pachwinowa, różnorodne plamy skóry i grzybicze infekcje skóry, gdy wskazane jest stosowanie terapii systemowej;
• onychomicoza wywołana przez dermatofity, gdy stosowanie innych leków nie jest wskazane.

Diflucan® wskazany jest w zapobieganiu następującym chorobom u dorosłych:

• nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• nawrotom kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• zmniejszeniu częstości nawrotów bakteryjnego zapalenia pochwy (4 lub więcej przypadków w ciągu roku);
• zapobieganiu grzybiczym infekcjom u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego poddawanych chemioterapii lub pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych krwi) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Diflucan® wskazany jest u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła i przełyku), inwazyjnych kandydoz, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz w zapobieganiu grzybiczym infekcjom u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek można stosować jako terapię wspomagającą w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Stosowanie leku w formie kapsułek u tej grupy pacjentów jest możliwe wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od wieku 5 lat.

Terapię lekiem Diflucan® można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników leczenie przeciwinfekcyjne należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów, którzy stosują flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i więcej (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez enzym CYP3A4 (np. cizapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna i erytromycyna) (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków.

Cizapryd: zgłaszano występowanie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalną tachykardię komorową typu „torsade de pointes” u pacjentów stosujących jednocześnie flukenazol i cizapryd. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz na dobę i 20 mg cizaprydu cztery razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydu w osoczu krwi i wydłużenia odstępu QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cizaprydu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki występowania ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze azolowe i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym z badań przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTc. Inne badanie przy stosowaniu flukenazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednoczesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowany tym wzrost stężenia astemizolu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozydu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozydu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Wzrost stężenia pimozydu lub chinidyny w osoczu krwi może powodować wydłużenie odstępu QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozydu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Stosowanie kombinacji tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniżej wymienionych leków.

Halofantryna: flukenazol może powodować wzrost stężenia halofantryny w osoczu krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania kombinacji tych leków (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Flukenazol należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności i korekty dawki.

• Wpływ innych leków na flukenazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukenazolu jednocześnie z pożywieniem, przyjmowaniem cyklosporyny, antykoagulantami lub późniejszym napromieniowaniem całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia okresu półtrwania flukenazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazid: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazidu u zdrowych ochotników otrzymujących flukenazol zwiększało stężenie flukenazolu w osoczu krwi o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów otrzymujących jednocześnie środki moczopędne.

• Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem istnieje ryzyko wzrostu stężenia w osoczu krwi innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego takie kombinacje leków należy stosować ostrożnie; konieczne jest dokładne obserwowanie stanu pacjenta. Hamujący wpływ flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib: flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155 %. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy skorygować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego abrocytynibu.

Alfentanil: przy jednoczesnym stosowaniu alfentanilu w dawce 20 µg/kg i flukenazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amityprylin, nortryptylin: flukenazol nasila działanie amitypryliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amitypryliny na początku leczenia kombinowanego i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amitypryliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i zakażonych myszy z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowej infekcji C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans i antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowej infekcji Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Antykoagulany: jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki wystąpienia krwawień (siniaków, krwawień z nosa, krwawień z przewodu pokarmowego, hematurii i meliny) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne wydłużenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie monitorować czas protrombinowy u pacjentów stosujących jednocześnie przeciwkrzepliwe kumaryny lub indandiony. Może być konieczna korekta dawki antykoagulanta.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania midazolamu odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu. Jeśli pacjentowi leczeniem flukenazolem należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) są metabolizowane przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na blokery kanałów wapniowych. Zalecany jest dokładny monitoring pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celecoxib: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celecoxibu (200 mg) Cmax i AUC celecoxibu wzrosły odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celecoxibu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celecoxibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Te leki można stosować jednocześnie, biorąc pod uwagę ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanyl: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanylem w wyniku możliwej interakcji fentanylu i flukenazolu. Ponadto w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że flukenazol istotnie spowalnia eliminację fentanylu. Wzrost stężenia fentanylu może prowadzić do przygnębienia oddychania, dlatego należy dokładnie monitorować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna (zmniejszenie wątrobowego metabolizmu statyny)) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (zależne od dawki). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej oraz przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne zmniejszenie dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego statyn.

Ibritynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibritynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibritynibu do 280 mg raz na dobę (2 kapsułki) w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor (jako monoterapia lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): jednoczesne stosowanie iwakaftru, regulatora przewodności transbłonkowej przy mukowiscydozie (CFTR), zwiększyło ekspozycję iwakaftru 3-krotnie i ekspozycję hydroksymetyliwakaftru (M1) 1,9-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaftru (jako monoterapii lub w kombinacji), jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego iwakaftru (jako monoterapii lub w kombinacji).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg dwa razy na dobę.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus).

Cyklosporyna: flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, wiadomo, że flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Syrolimus: flukenazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu syrolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem korekty dawki syrolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów leku.

Takrolimus: flukenazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy krwi do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu dożylnym takrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takrolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę takrolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptorów angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazidon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurazidonu w osoczu krwi. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazidonu, jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego lurazidonu.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrosły odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu wzrosły odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Chociaż specjalnych badań nie przeprowadzono, flukenazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być potrzebna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia toksycznej aktywności fenytoiny.

Prednizona: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niedostateczność kory nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało zwiększenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas stosują jednocześnie flukenazol i prednizonę, w celu zapobiegania rozwojowi niedostateczności kory nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tęczówki. Przy stosowaniu takiej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksyczności ryfabutyny. Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie białka P-glikoproteiny. Interakcje między flukenazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonylomocznikowe: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazol wydłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonylomocznikowych (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste monitorowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonylomocznikowych przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: w badaniu farmakokinetycznym z randomizacją i kontrolą placebo stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu krwi o 18 %. U pacjentów stosujących teofinę w wysokich dawkach lub u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn, należy monitorować pod kątem wystąpienia objawów toksyczności teofiny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib: wpływ tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja na tolvaptan istotnie wzrastała (200 % AUC, 80 % Cmax), gdy tolvaptan, substrat CYP3A4, był stosowany jednoczesnie z flukenazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, przy czym istotnie wzrastało ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym znacznego zwiększenia diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego przepisywania należy zmniejszyć dawkę tolvaptanu zgodnie z wskazówkami w instrukcji do stosowania medycznego i regularnie sprawdzać stan pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z tolvaptanem.

Alkaloidy z winorośli: choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu krwi (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta, który jednocześnie stosował kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol, wystąpiły działania niepożądane ze strony układu nerwowego środkowego (UKŚ) w postaci pseudotumoru mózgu; ten efekt zniknął po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednocześnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony UKŚ.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników płci męskiej prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowidyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowidyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowidyny o około 45 % przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowidyny był również wydłużony o około 128 % po stosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowidyny. U pacjentów stosujących taką kombinację leków należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowidyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowidyny.

Azitromycyna: w otwartym, randomizowanym, trójstronnym badaniu krzyżowym, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i flukenazolu na farmakokinetykę jednego drugiego przy ich jednoczesnym doustnym, pojedynczym stosowaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne: przeprowadzono 2 badania farmakokinetyczne wielokrotnego stosowania flukenazolu i skojarzonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie zaobserwowano wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę zaobserwowano wzrost AUC etyniloestradiolu o 40 % i lewonorgestrelu – o 24 %. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w wymienionych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność skojarzonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Dermatofitoza. Zgodnie z wynikami badań leczenia dermatofitozy u dzieci lekiem fluokonazol, efektywność fluokonazolu nie przekracza efektywności gryzeofulwiny, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego Diflucan® nie powinien być stosowany w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokkoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność fluokonazolu w leczeniu kryptokokkozy innych lokalizacji (np. kryptokokkozy płucnej i kryptokokkozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących schematu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność fluokonazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i skórno-limfatyczna sporotrychoza, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących schematu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ nerkowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może również dotyczyć fluokonazolu, choć rzadko. Opisano niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizolonem, w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji. Wpływ fluokonazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie fluokonazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zgonów, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem fluokonazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości trwania terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez fluokonazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu terapii.

Pacjentów, u których podczas stosowania fluokonazolu występują odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie obserwować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (nasilona osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku stosowanie fluokonazolu należy natychmiast przerwać i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym fluokonazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Fluokonazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie kanału potasu prostującego (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT i paroksyzmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania leku Diflucan®. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia grożących życiu arytmii komorowych i paroksyzmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Diflucan® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem wystąpienia arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substancją oddziaływującą na enzym CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i fluokonazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Reakcje skórne. Podczas stosowania fluokonazolu rzadko opisywano wystąpienie takich reakcji eksfoliatywnych skóry, jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołu DRESS). Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawią się objawy wysypki, które można powiązać ze stosowaniem fluokonazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemiczną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypki pęcherzowej lub wielopostaciowej rumieniowatej należy przerwać stosowanie fluokonazolu.

Wrażliwość nadmierna. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Fluokonazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto fluokonazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują Diflucan® i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania terfenadyny i fluokonazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych innymi gatunkami Candida niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na fluokonazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej po niepowodzeniu leczenia. Dlatego lekarzom przepisującym lek zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na fluokonazol.

Składniki pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi wrodzonymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity brak laktoazy i zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Jedna kapsułka leku Diflucan® zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), dlatego lek można uznać za zawierający niewielką ilość sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po jednorazowym podaniu należy odczekać okres eliminacji fluokonazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania), przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały fluokonazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały fluokonazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymały leczenie fluokonazolem w dawce skumulowanej ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze, wykazują brak zwiększenia ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne stosowanie fluokonazolu w pierwszym trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane większe niż 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI: 1,05–1,58) dla dawki fluokonazolu 150 mg doustnie oraz 1,98 (95% CI: 1,23–3,17) dla dawek fluokonazolu większych niż 450 mg.

Istniejące badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu fluokonazolu w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metaanaliza 5 badań obserwacyjnych przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały fluokonazol w pierwszym trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca u noworodków w porównaniu z noworodkami matek, które nie przyjmowały fluokonazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

W opisach przypadków opisano wady wrodzone u noworodków, których matki otrzymywały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) fluokonazolu w okresie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokcydioidomikozy. Do obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci należały: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, wygięcie kości udowej i syndaktylia promieniowo-łokciowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem fluokonazolu a wadami wrodzonymi nie został ustalony.

Nie należy stosować standardowych dawek fluokonazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia fluokonazolem w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności.

Nie należy stosować wysokich dawek fluokonazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia fluokonazolem w okresie ciąży, z wyjątkiem leczenia infekcji zagrażających życiu.

Karmienie piersią.

Fluokonazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki fluokonazolu, wynoszącej 150 mg. Karmienie piersią nie jest zalecane przy wielokrotnym stosowaniu fluokonazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek fluokonazolu. Należy ocenić korzyści z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, kliniczną potrzebę matki w leku Diflucan® oraz potencjalne działania niepożądane leku Diflucan® lub podstawowej choroby matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Plodność.

Fluokonazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Diflucan® na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku Diflucan®. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawka fluconazolu zależy od rodzaju i ciężkości grzybiczego zakażenia. W większości przypadków kandydozy pochwy wystarczy jednorazowe zastosowanie leku.

W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leku leczenie zakażeń należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Niewystarczająca długość leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Diflucan® stosuje się, w zależności od postaci leku, doustnie (kapsułki) lub dożylnie w formie wlewu (roztwór do wlewu). Sposób podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dobowej dawki leku przy zmianie drogi podania z doustnej na dojelitową i odwrotnie.

Kapsułki należy połykać całkowicie. Stosowanie leku nie zależy od spożycia pokarmu.

Dorośli.

Kryptokokoz.

• Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka załadunkowa to 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymania – 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku zakażeń zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: zalecana dawka leku to 200 mg raz na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidalny.

• Zalecana dawka to 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form zakażeń, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg/dobę.

Inwazyjne kandydozy.

• Dawka załadunkowa to 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymania – 400 mg raz na dobę. Zwykle zalecany czas leczenia kandydemii to 2 tygodnie po pierwszych negatywnych wynikach posiewu krwi i ustąpieniu objawów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka załadunkowa to 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymania – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka załadunkowa to 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymania – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandyduria: zalecana dawka to 200–400 mg raz na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas leczenia można wydłużyć.
• Przewlekły kandydoza atroficzna: zalecana dawka to 50 mg raz na dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka to 50–100 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju zakażenia lub obniżonej odporności.

Profilaktyka nawrotów kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej wystąpienia.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka to 100–200 mg raz na dobę lub 200 mg trzy razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabioną odpornością.

Profilaktyka kandydozowych zakażeń u pacjentów z długotrwałym niedoborem neutrofili.

• Zalecana dawka to 200–400 mg raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Kandydozy narządów płciowych.

• Ostra kandydoza pochwy, kandydoza balanu: zalecana dawka to 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i profilaktyka nawrotowych kandydoz pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie): zalecana dawka to 150 mg raz co 3 dni. Należy zastosować łącznie 3 dawki (dzień 1, dzień 4 i dzień 7). Następnie należy stosować dawkę utrzymania 150 mg raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Dermatomikozy.

• Mikoza stóp, mikoz gładkiej skóry, dermatomikoza pachwinowa, kandydoidalne infekcje skóry: zalecana dawka to 150 mg raz w tygodniu lub 50 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie mikozy stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież różnorodny: zalecana dawka to 300–400 mg raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg na dobę przez 2–4 tygodnie.
• Dermatofitowy onychomikoza: zalecana dawka to 150 mg raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zainfekowanego paznokcia zdrowym. Aby odrosły zdrowe paznokcie na rękach i dużych palcach stóp, zwykle potrzeba odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależeć od wieku. Po pomyślnym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz „Pacjenci z niewydolnością nerek” poniżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Diflucan jest wydalany z organizmu głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po jednorazowym podaniu nie trzeba korygować dawki fluconazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami funkcji nerek, w przypadku potrzeby wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazania. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy ustalić zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani regularnej hemodializie powinni otrzymywać 100 % zalecanej dawki po każdej hemodializie. W dniu, w którym dializa nie jest wykonywana, pacjent powinien otrzymać dawkę skorygowaną w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukonazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (zob. punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania» oraz «Działania niepożądane»).

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Diflucan® stosuje się 1 raz na dobę.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano w punkcie «Pacjenci z niewydolnością nerek».

Farmakokinetyka flukonazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i rozwoju pokwitania lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg 1 raz na dobę u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne obecnie informacje podano w punkcie «Działania niepożądane». Jeśli istnieje pilna potrzeba stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Kandydozy błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dzień, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg/dzień. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Kandydozy inwazyjne, oponowrzodzie kryptokokowe: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom oponowrzodzia kryptokokowego u dzieci z wysokim ryzykiem jego rozwoju: dawka leku wynosi 6 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Profilaktyka kandydozy u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od nasilenia i trwania indukowanej neutropenii (zob. dawki dla dorosłych).

Dzieci.

Leku w formie kapsułek można stosować tej grupie pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe w wieku od 5 lat (zob. punkt «Sposób stosowania i dawki»).

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania flukonazolu; jednocześnie raportowano halucynacje i zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić objawowe leczenie wspierające oraz w razie potrzeby przepłukać żołądek.

Flukonazol jest wydalany w znacznym stopniu z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukonazolu w osoczu o około 50 %.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Zgłaszano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS) związane z leczeniem fluconazolem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne to: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransferazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, osutki.

Do oceny częstości występowania efektów ubocznych zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), niezbyt często (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego.

Niezbyt często: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania.

Niezbyt często: zmniejszony apetyt.

Rzadko: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne.

Niezbyt często: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Niezbyt często: drgawki, mrowienie, zawroty głowy, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i przedsionkowego aparatu.

Niezbyt często: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: paroksystalna tachykardia komorowa typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty.

Niezbyt często: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe.

Często: podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransferazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Niezbyt często: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: osutki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Niezbyt często: zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, świąd, nadmierne pocenie się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Rzadko: toksyczne martwicze odluszczenie nabłonka (TEN), zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pęcherzyca (AGEP), odłuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wypadanie włosów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Nieznana częstość: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Niezbyt często: bóle mięśni.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania.

Niezbyt często: zwiększone zmęczenie, niedobrze, osłabienie, gorączka.

Dzieci.

Częstość i charakter efektów ubocznych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia ono ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych efektów ubocznych zgodnie z wymogami lokalnego przepisu prawa.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Kapsułki 50 mg: po 7 kapsułek w blistrze, 1 blister w opakowaniu tekturowym.

Kapsułki 100 mg: po 10 kapsułek w blistrze, 1 blister w opakowaniu tekturowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

Fareva Amboise / Fareva Amboise.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, Francja /
Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.