Difazon®

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku Difazon® (Diflazon®)

Skład:

substancja czynna: flukenazol;

1 kapsułka zawiera flukenazolu 50 mg lub 100 mg lub 150 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, laurylosiarczan sodu, stearynian magnezu;

otoczka kapsułki: dwutlenek tytanu (E 171), barwnik patentowy niebieski V (E 131), żelatyna.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 50 mg: kapsułki o białym korpusie i świetle niebieskim czubku, zawierające proszek od białego do prawie białego;

kapsułki 100 mg: kapsułki o białym korpusie i niebieskim czubku, zawierające proszek od białego do prawie białego;

kapsułki 150 mg: kapsułki o świetle niebieskim korpusie i czubku, zawierające proszek od białego do prawie białego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Łeki przeciwdrożdżalne do stosowania systemowego. Pochodne triazolu i tetrazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika .

Mechanizm działania

Flukenazol, lek przeciwdrożdżycowy z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14 alfa-lanosterolu-demetylacji, pośrednictwem cytochromu P450, co stanowi nieodzowny etap biosyntezy grzybowego ergosterolu. Akumulacja 14 alfa-metylo-sterolów koreluje z dalszą utratą ergosterolu przez błonę komórkę grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg dziennie przez 28 dni nie wpływało na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg dziennie nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badanie interakcji z antypiryną wykazało, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec gatunków Candida, które występują najczęściej (w tym Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis). Candida glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, podczas gdy Candida krusei oraz Candida auris są odporne na flukenazol.

Minimalne stężenie hamujące (MIC) oraz epidemiologiczna wartość progowa (ECOFF) flukenazolu dla Candida guilliermondii są wyższe niż dla Candida albicans.

Ponadto flukenazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Zależność między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym a skutecznością wobec doświadczalnych modeli mikoz wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między polem pod krzywą (AUC) a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, ale niewystarczający związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami, wobec których flukenazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące, jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności

Drobnoustroje rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na przeciwdrożdżycowe środki azolowe. Flukenazol wykazuje wysokie MIC wobec szczepów grzybów, które posiadają jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

Zazwyczaj u wrażliwych gatunków Candida najczęściej występującym mechanizmem rozwoju oporności są docelowe enzymy azoli odpowiedzialne za biosyntezę ergosterolu. Odporność może być spowodowana mutacją, zwiększoną produkcją enzymu, mechanizmem wypompowywania leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Zgłaszano o superinfekcje innymi gatunkami Candida poza Candida albicans, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (Candida glabrata) lub opornością na flukenazol (np. Candida krusei, Candida auris). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwdrożdżycowej. Mechanizmy oporności nie zostały w pełni wyjaśnione dla niektórych gatunków Candida o naturalnej oporności (Candida krusei) lub dla nowych gatunków (Candida auris).

Punkty odniesienia (zgodnie z zaleceniami Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST))

Na podstawie badań farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukenazolu w odniesieniu do drobnoustrojów rodzaju Candida (dokument EUCAST uzasadniający flukenazol (2020) – wersja 2; Europejski Komitet ds. Testowania Wrażliwości na Leki Antymikrobiologiczne, leki przeciwdrożdżycowe, tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązująca od 04.02.2020). Punkty te zostały podzielone na punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które były w większym stopniu określone na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu poszczególnych gatunków według minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia związane z konkretnym gatunkiem, najczęściej skojarzone z infekcjami u ludzi. Poniżej przedstawiono te punkty odniesienia.

S = wrażliwy;

R = oporny;

α – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalano głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu według minimalnego stężenia hamującego dla gatunków, dla których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

• badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* = Wszystkie Candida glabrata należą do kategorii I. MIC w stosunku do Candida glabrata należy interpretować jako oporność, jeśli przekracza 16 mg/l. Kategoria wrażliwościwa (≤ 0,001 mg/l) pozwala uniknąć nieprawidłowej klasyfikacji szczepów „I” jako szczepów „S”. I – Wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki zwiększeniu działania leku poprzez dostosowanie schematu dawkowania lub zwiększenie stężenia w miejscu infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku we krwi oraz dostępność biologiczna systemowa przekraczają 90% stężenia flukenazolu we krwi osiąganego po dożylnej aplikacji. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest w drugim dniu leczenia przy zastosowaniu w pierwszym dniu dawki ładującej, dwukrotnie przekraczającej standardową dawkę dzienną.

Rozkład

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukenazolu w ślinie i plwocinie jest zbliżone do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po zastosowaniu dawki 50 mg raz dziennie stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po zastosowaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z chorobą paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja

Flukenazol ulega niewielkiej metabolizacji. Po podaniu dawki znakowanej izotopami radioaktywnymi tylko 11% flukenazolu wydala się z moczem w niezmienionej postaci. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie

Okres półtrwania (T½) flukenazolu we krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydala się z moczem, przy czym 80% podanej dawki wykrywa się w niezmienionej postaci. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów.

Długi T½ leku we krwi umożliwia jednorazowe stosowanie w kandydozie pochwowym oraz stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 20 ml/min) T½ wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego pacjentom tej grupy należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol usuwany jest podczas hemodializy i w mniejszym stopniu podczas dializy dożylnej. Siedemnastogodzinna sesja hemodializy zmniejsza stężenie flukenazolu we krwi o około 50%.

Karmienie piersią

Stężenia flukenazolu we krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg flukenazolu oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale zaprzestały karmienia piersią swoich niemowląt. W mleku matki flukenazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia we krwi matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wyniosło 2,61 mg/l. Dzienne dawki flukenazolu otrzymywane przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dzień), obliczone na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku wynoszącego 0,39 mg/kg/dzień, stanowią około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w ramach 5 badań: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u przedwczesnie urodzonych noworodków.

Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podaniu średni T½ flukenazolu we krwi wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy T½ we krwi, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu flukenazolu. Wskaźnik ten odpowiada okresowi półtrwania flukenazolu we krwi po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowania flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 przedwczesnie urodzonych dzieci z około 28-tygodniowym okresem ciąży. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg podawano co 72 godziny. Średni T½ wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. AUC (μg*godz/ml) wynosiła 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosła do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyła się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Pacjenci w wieku podeszłym

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg flukenazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało diuretyki. Cmax wyniosła 1,54 μg/ml i osiągnięto ją po 1,3 godziny od podania flukenazolu. Średnia AUC wyniosła 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni T½ – 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej postaci (0–24 godziny, 22%) oraz nerkowy klirens flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Dlatego zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są najprawdopodobniej zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Difazon® jest wskazany w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• meningitis kryptokokowa (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• koksydioza (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydozę gardła i jamy ustnej, kandydozę przełyku, kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekła atroficzna kandydoza jamy ustnej (kandydoza spowodowana noszeniem protez zębowych), gdy nie pomaga higiena jamy ustnej lub terapia miejscowa;
• bakteriologiczne zapalenie pochwy, ostre lub nawrotowe, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• kandydoza prącia, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• dermatomikozy, w tym mikozę stóp, mikozę gładkiej skóry, grzybicę pachwinową, różnorodny strup, infekcje kandydowe skóry, gdy wskazane jest stosowanie terapii systemowej;
• onychomikozę grzybiczą, gdy stosowanie innych leków nie jest odpowiednie.

Profilaktyka następujących chorób u dorosłych:

• zapobieganie nawrotom meningitis kryptokokowej u pacjentów z wysokim ryzykiem jej rozwoju;
• zapobieganie nawrotom kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem jej rozwoju;
• zmniejszenie częstości nawrotów bakteryjnego zapalenia pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie);
• zapobieganie infekcjom kandydowym u pacjentów z długotrwałym niedoborem neutrofili (np. pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, którzy otrzymują chemioterapię lub pacjentów po przeszczepie komórek macierzystych krwi) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Difazon® jest wskazany u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, meningitis kryptokokowej oraz w zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek może być stosowany jako terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom meningitis kryptokokowej u dzieci z wysokim ryzykiem jej rozwoju (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Lek w formie kapsułek może być stosowany tej grupie pacjentów tylko wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Terapię lekiem Difazon® można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; jednak po uzyskaniu wyników terapię antybakteryjną należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów, którzy stosują flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i więcej (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków, które wydłużają odcinek QT i są metabolizowane przez enzym CYP3A4 (np. cyzaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny) (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków

Cyzapryda: zgłaszano przypadki wystąpienia działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów, którzy jednocześnie stosowali flukenazol i cyzaprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz dziennie i 20 mg cyzaprydy cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cyzaprydy we krwi i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cyzaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze azolowe i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym badaniu przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie zaobserwowano wydłużenia odcinka QTc. Inne badanie przy stosowaniu flukenazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednoczesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu we krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozedu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększenie stężenia pimozedu lub chinidyny we krwi może powodować wydłużenie odcinka QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozedu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu może potencjalnie prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłego zgonu. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniżej wymienionych leków

Halofantryna: flukenazol może powodować zwiększenie stężenia halofantryny we krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może potencjalnie prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłego zgonu. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. Flukenazol należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności i korekty dawki

• Wpływ innych leków na flukenazol

Badania interakcji wykazały, że jednoczesne spożycie pokarmu, cyklotydyny, środków przeciwwymiotnych lub późniejsze napromienianie całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu po jego doustnym podaniu.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia T½ flukenazolu o 20%. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Hydrochlorotiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie hydrochlorotiazydu u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali flukenazol, zwiększało stężenie flukenazolu we krwi o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują środki moczopędne.

• Wpływ flukenazolu na inne leki

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem. Dlatego takie kombinacje leków należy stosować ostrożnie; konieczne jest dokładne monitorowanie stanu pacjentów. Hamujący wpływ flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego podaniu ze względu na długi okres półtrwania.

Aprocytinib

Flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części aprocytinibu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy skorygować dawkę aprocytinibu zgodnie z instrukcją dotyczącą stosowania aprocytinibu.

Alfentanil: przy jednoczesnym stosowaniu alfentanilu w dawce 20 μg/kg i flukenazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortriptylina: flukenazol wzmacnia działanie amityptyliny i nortriptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortriptyliny i/lub S-amityptyliny na początku terapii skojarzonej i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny/nortriptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym układem odpornościowym i u zakażonych myszy z obniżoną odpornością prowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Antykoagulanta: jak przy stosowaniu innych przeciwgrzybiczych leków azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki wystąpienia krwawień (siniaków, krwawień z nosa, krwawień żołądkowo-jelitowych, hematurii i meliny) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów, którzy jednocześnie stosują przeciwkrzepnące leki z grupy kumaryn. Może być konieczna korekta dawki antykoagulanta.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio o 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio o 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi, który przebywa leczenie flukenazolem, należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) są metabolizowane przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecane jest dokładne monitorowanie występowania działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksybu (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksybu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednocześnie, biorąc pod uwagę ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanyl: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanylem w wyniku możliwej interakcji fentanylu i flukenazolu. Ponadto w badaniu z udziałem 12 zdrowych ochotników wykazano, że flukenazol istotnie spowalnia eliminację fentanylu. Zwiększenie stężenia fentanylu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak atorwastatyna i simwastatyna, lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9, takich jak fluvastatyna (zmniejszają metabolizm statyn w wątrobie), zwiększa ryzyko wystąpienia (zależne od dawki) miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy, należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Możliwe, że będzie konieczne zmniejszenie dawki inhibitorów HMG-CoA-reduktazy zgodnie z informacją dotyczącą stosowania statyn.

Ibrutynib. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrytynibu we krwi i mogą zwiększyć ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg 1 raz dziennie (2 kapsułki) na okres stosowania inhibitora i zapewnić ścisłą kontrolę kliniczną.

Ivacaftor (osobno lub w połączeniu z lekami tej samej klasy terapeutycznej). Jednoczesne stosowanie z ivacaftorem, wzmacniaczem przewodnictwa transbłonowego regulatora przewodności w mukowiscydozie, zwiększa ekspozycję ivacaftoru 3-krotnie, a hydroksymetylowivacaftoru (M1) – 1,9-krotnie. Należy zmniejszyć dawkę ivacaftoru (osobno lub w kombinacji) zgodnie z informacją dotyczącą stosowania ivacaftoru (osobno lub w kombinacji).

Olaparyb: Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenia olaparybu we krwi; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg 2 razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takrolimus)

Cyklosporyna: flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: flukenazol zwiększa stężenie sirolimusu we krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od stężenia i działania leku.

Takrolimus: flukenazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu dożylnej takrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takrolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę takrolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszyć w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurasidon. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurasidonu we krwi. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurasidonu, jak wskazano w informacji dotyczącej stosowania lurasidonu.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu zwiększały się odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Chociaż specjalnych badań nie przeprowadzono, flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową innych NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 (np. napeksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnej prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizolon: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizolonu rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co prowadzi do przyspieszenia metabolizmu prednizolonu. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas jednocześnie stosują flukenazol i prednizolon, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tęczówki. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie P-glikoproteiny. Interakcje między flukenazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonamidu: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazol wydłuża T½ doustnych pochodnych sulfonamidu (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonamidu przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: w badaniu interakcji z randomizacją i kontrolą placebo stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny we krwi o 18%. U pacjentów stosujących teofinę w wysokich dawkach lub u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia toksycznych objawów teofiny z innych przyczyn, należy zapewnić opiekę w celu wykrycia objawów toksycznego działania teofiny. Terapię należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib: działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg 1 raz dziennie w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan. Ekspozycja tolvaptanu istotnie zwiększa się (200% według AUC; 80% według Cmax) przy jednoczesnym stosowaniu tolvaptanu, substratu CYP3A4, i flukenazolu, umiarkowanego inhibitora CYP3A4, z ryzykiem istotnego zwiększenia działań niepożądanych, szczególnie diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania dawkę tolvaptanu należy zmniejszyć zgodnie z informacją o przepisywaniu tolvaptanu, a także dokładnie obserwować stan pacjenta pod kątem jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z tolvaptanem.

Alkaloidy z winorośli: choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z winorośli we krwi (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta, który jednocześnie stosował kwas retinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol, wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudoguza mózgu; ten efekt zniknął po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednocześnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników płci męskiej prowadziło do zwiększenia Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zidowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zidowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zidowudyny o około 45% przy jej doustnym stosowaniu. T½ zidowudyny również był wydłużony o około 128% po stosowaniu kombinacji flukenazolu i zidowudyny. U pacjentów stosujących tę kombinację leków należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zidowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zidowudyny.

Azitromycyna: w otwartym, randomizowanym, trójstronnym badaniu krzyżowym, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i flukenazolu na farmakokinetykę wzajemną przy ich jednoczesnym jednorazowym doustnym stosowaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne: przeprowadzono 2 farmakokinetyczne badania wielokrotnego stosowania flukenazolu i doustnego środka antykoncepcyjnego skojarzonego. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etynylestradiolu o 40% i lewonorgestrelu – o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego skojarzonego.

Szczególności stosowania.

Dermatofitoza. Zgodnie z wynikami badań stosowania flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci, flukenazol nie wykazuje skuteczności przewyższającej skuteczność griseofulwiny, a ogólny wskaźnik skuteczności jest niższy niż 20%. Dlatego Difazon® nie powinien być stosowany w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoz. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej i kryptokokozy skóry), dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i skórno-limfatyczna sporotrychoza, dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ nerwowy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lek należy stosować ostrożnie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niedoczynność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol może powodować niedoczynność nadnerczy, co może również dotyczyć flukenazolu, choć rzadko. Opisano przypadki niedoczynności nadnerczy związane z jednoczesnym leczeniem prednizolonem, w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Wpływ flukenazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lek należy stosować ostrożnie. Stosowanie flukenazolu wiązane było z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym śmiertelnych, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem flukenazolu, nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu stwierdza się odchylenia wyników testów czynności wątroby, należy poddać dokładnemu nadzorowi pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie na wątrobę (wyraźna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, są związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża odstęp QT poprzez hamowanie kanału potasu prostującego (Ikr). Wydłużenie odstępu QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT i napadowej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania leku Difazon®. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odstęp QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia grożących życiu arytmii komorowych i napadowej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Difazon® należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odstęp QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odstęp QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje dermatologiczne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano rozwój reakcji skórnych egzfoliatywnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS). Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą wystąpią objawy wysypki, które można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą wystąpią wysypki skórne, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypki pęcherzowej lub zakaźnej erytemy multiformis należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP2C9 i enzymu CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują Difazon® i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przy udziale CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce poniżej 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości infekcji innymi gatunkami Candida poza Candida albicans. Często są one naturalnie oporne (np. Candida krusei i Candida auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (Candida glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej, będącej konsekwencją porzucenia stosowania flukenazolu. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy typu Lapp i zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Po zastosowaniu dawki jednorazowej zaleca się odczekanie okresu eliminacji flukenazolu, który wynosi 1 tydzień (co odpowiada 5–6 okresom połowicznego wyprowadzenia), przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku dłuższych cykli leczenia można rozważyć zastosowanie antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym przez cały okres leczenia i przez 1 tydzień po ostatniej dawce.

Ciąża

Na podstawie danych z badań obserwacyjnych istnieje zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w I i/lub II trymestrze ciąży, w porównaniu do kobiet, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z badań kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały dawkę kumulatywną ≤ 150 mg flukenazolu w I trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym badaniu obserwacyjnym wpływ doustnego flukenazolu w I trymestrze był związany z niewielkim wzrostem ryzyka zaburzeń układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które przyjmowały dawki kumulatywne ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które przyjmowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, które przyjmowały dawki kumulatywne powyżej 450 mg. Skorygowany względny wskaźnik ryzyka wynosił 1,29 (95% CI: 1,05–1,58) po przyjęciu 150 mg flukenazolu doustnie oraz 1,98 (95% CI: 1,23–3,17) po zastosowaniu dawek powyżej 450 mg flukenazolu.

Istniejące badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Metaanaliza 5 badań obserwacyjnych przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały flukenazol w I trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotny wzrost ryzyka wystąpienia wad serca u noworodków w porównaniu do noworodków matek, które nie przyjmowały flukenazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

W raportach opisano wady wrodzone u noworodków matek, które przyjmowały wysokie dawki (400–800 mg/dzień) flukenazolu w czasie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w celu leczenia koksydioydomicoza. Wady wrodzone u noworodków obejmowały dysplazję małżowiny usznej, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, deformacje kości udowej i syndaktylię ramienia i przedramienia.

Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a tymi przypadkami nie został ustalony.

Nie należy stosować standardowych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, z wyjątkiem leczenia infekcji potencjalnie zagrażających życiu.

Okres karmienia piersią

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu krwi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym zastosowaniu standardowej dawki flukenazolu wynoszącej 150 mg. Karmienie piersią nie jest zalecane przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu. Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczną potrzebę matki w stosowaniu leku Difazon® oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku lub choroby matki na dziecko karmione piersią.

Plodność

Flukenazol nie wpływa na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Difazon® na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku Difazon® (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługi urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Dawka dobową fluorokonazolu dobiera się w zależności od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. Leczenie infekcji wymagających wielokrotnego przyjmowania leku powinno trwać aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Lek stosuje się doustnie (kapsułki) lub dożylnie w formie infuzji (roztwór do wstrzykiwań). Sposób podania leku zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dawki dobowej przy zmianie drogi podania z doustnej na dojelitową i odwrotnie.

Kapsułki należy połykać całkowicie. Stosowanie leku nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Dorośli

Kryptokokoza

• Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka załadowania wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 200–400 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jej wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg jednorazowo na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidalny grzybica

Zalecana dawka wynosi 200–400 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesięcy lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg na dobę.

Inwazyjne kandydozy

Dawka załadowania wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 400 mg jednorazowo na dobę. Zwykle zalecany okres leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszym ujemnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów i oznak kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka załadowania wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka załadowania wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydurię: zalecana dawka wynosi 200–400 mg jednorazowo na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas leczenia może być wydłużony.
• Przewlekła kandydoza zanikowa: zalecana dawka wynosi 50 mg/ dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżenia odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej wystąpienia

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg jednorazowo na dobę lub 200 mg trzy razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z obniżoną odpornością.

Profilaktyka infekcji kandydowych u pacjentów z długotrwałą neutropenią

Zalecana dawka wynosi 200–400 mg jednorazowo na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Zakażenia kandydowe narządów płciowych

• Ostra kandydoza pochwy, kandydoza jąder: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom nawracających kandydoz pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie): zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo co 3 dni. Należy podać łącznie 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymaniową 150 mg jednorazowo w tygodniu przez 6 miesięcy.

Dermitomykozy

• Mikozę stóp, mikozę gładkiej skóry, pachwinową dermitomykozę, kandydowe infekcje skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo w tygodniu lub 50 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie mikozu stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież brodawczakowaty: zalecana dawka wynosi 300–400 mg jednorazowo w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg na dobę przez 2–4 tygodnie.
• Dermatofitowy onychomikoz: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo w tygodniu. Leczenie należy kontynuować, aż do wyrastania zdrowego paznokcia zastępującego zakażony. Wyrastanie zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp zwykle trwa odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależy od wieku. Po skutecznym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji forma paznokcia czasem pozostaje zmieniona.

Profilaktyka infekcji kandydowych u pacjentów z długotrwałą neutropenią

Zalecana dawka wynosi 200–400 mg jednorazowo na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000 komórek/mm³.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkę należy dobrać w zależności od stanu funkcji nerek (patrz niżej).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Przy pojedynczym stosowaniu nie ma potrzeby dostosowywania dawki fluorokonazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami funkcji nerek, wymagającym wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazania. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy obliczyć zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani hemodializie powinni otrzymać 100 % zalecanej dawki po każdej hemodializie. W dni, w których dializa nie jest przeprowadzana, pacjent powinien otrzymać dawkę dostosowaną do klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ dostępnych informacji na temat stosowania flukonazolu u tej grupy pacjentów jest niewiele (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Niepożądane działania”).

Dzieci

Nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Difazon® stosować 1 raz dziennie.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano w punkcie „Pacjenci z niewydolnością nerek”.

Farmakokinetyka flukonazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat

Kandydozy błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dzień, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg 1 raz dziennie. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjne kandydozy, oponowe zapalenie grzybicze wywołane Cryptococcus: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg 1 raz dziennie, w zależności od ciężkości choroby.

Terapia utrzymaniowa zapobiegająca nawrotom oponowego zapalenia grzybiczego u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg 1 raz dziennie, w zależności od ciężkości choroby.

Profilaktyka kandydoz u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg 1 raz dziennie, w zależności od nasilenia i trwania wywołanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci w wieku od 12 lat

W zależności od masy ciała i rozwoju dojrzewania lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg 1 raz dziennie u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu kandydoz narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Jeśli istnieje pilna potrzeba stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), należy stosować standardowe dawki dla dorosłych.

Dzieci

Lek w postaci kapsułek można stosować tej grupie pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od około 5. roku życia (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”).

Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przedawkowania flukonazolu, które wywoływały halucynacje i zachowania paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić leczenie objawowe wspierające i, w razie potrzeby, przepłukać żołądek.

Flukonazol jest znacznie wydzielany z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalanie leku. Szybkość wydalania leku można również zwiększyć poprzez hemodializę. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukonazolu we krwi o około 50 %.

Efekty uboczne.

Zgłaszano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) w związku z leczeniem fluconazolem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Najczęściej (>1/10) zgłaszano następujące efekty uboczne: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, wysypka.

Do oceny częstości występowania efektów ubocznych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego

Rzadko: anemia.

Niezwykle rzadko: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia.

Ze strony układu odpornościowego

Niezwykle rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania

Rzadko: obniżenie apetytu.

Niezwykle rzadko: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego

Często: ból głowy.

Rzadko: drgawki, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku.

Niezwykle rzadko: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i aparatu przedsionkowego

Rzadko: zawroty głowy.

Ze strony serca

Niezwykle rzadko: paroksyzmalne tachykardie komorowe typu „torsade de pointes”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony przewodu pokarmowego

Często: ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty.

Rzadko: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

Często: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rzadko: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niezwykle rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocelularna, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocelularne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rzadko: zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, świąd, nadmierne pocenie się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niezwykle rzadko: toksyczne martwicze rozwinięcie nabłonka, zespół Stevensa–Johnsona, ostra ogólna egzantematyczna pustulacja, zapalenie skóry egzfoliacyjne, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nieznane: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Rzadko: mialgia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania

Rzadko: zwiększona zmęczoność, niedobór samopoczucia, osłabienie, gorączka.

Dzieci

Częstość i charakter efektów ubocznych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

W przypadku wystąpienia ciężkich efektów ubocznych leczenie należy przerwać.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji produktu leczniczego ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego produktu leczniczego. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25°C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Kapsułki 50 mg: po 7 kapsułek w blistrze; 1 blister w pudełku kartonowym.

Kapsułki 100 mg: po 7 kapsułek w blistrze; 4 blistery w pudełku kartonowym.

Kapsułki 150 mg: po 2 lub po 4 kapsułki w blistrze; 1 blister w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место, Słowenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.