Depuloxa

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Depuloxa (Depuloxa)

SkÅ ad:

substancja czynna: duloksetyna (duloxetine);

1 kapsułka zawiera 30 mg lub 60 mg duloksetyny (w postaci duloksetyny chlorowodorku);

substancje pomocnicze: cukier sferyczny, sacharoza, karboksymetyloetyloceluloza, hipromeloza, krosowidon, powidon, talk, Opadry White YS-1-7003 (skład: dwutlenek tytanu (E 171), hipromeloza (E 464), glikol polietylenowy (E 1521), polisorbat 80 (E 433)).

Postać leku. Kapsułki gastrorezystentne.

Główne cechy fizykochemiczne:

dawka 30 mg: kapsułki twarde żelatynowe o rozmiarze «3» z nieprzeÅ zystym korpusem białego koloru i nieprzeÅ zystÄ czapkÄ niebieskiego koloru, z oznaczeniem atramentem złotobrÄ zowym «H» na czapce i «191» – na korpusie, wypełnione peletami od białego do prawie białego koloru;

dawka 60 mg: kapsułki twarde żelatynowe o rozmiarze «1» z nieprzeÅ zystym korpusem zielonego koloru i nieprzeÅ zystÄ czapkÄ niebieskiego koloru, z oznaczeniem atramentem białego koloru «H» na czapce i «192» – na korpusie, wypełnione peletami od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdziałajÄ ce na zaburzenia psychiczne. Inne leki przeciwdziałajÄ ce na depresjÄ . Kod ATC N06AX21.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Duloksetyna jest kombinowanym inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Słabo hamuje zwrotny wychwyt dopaminy, nie wykazując istotnej powinności do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych i adrenergicznych. Duloksetyna zależnie od dawki zwiększa stężenia pozakomórkowe serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu zwierząt.

Duloksetyna normalizowała progi bólowe w kilku modelach klinicznych bólu neuropatycznego i zapalnego oraz osłabiała zachowanie związane z bólem w modelu bólu przewlekłego. Uważa się, że działanie przeciwbólowe duloksetyny wynika z wzmocnienia wstępujących dróg hamujących ból w ośrodkowym układzie nerwowym.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Zespół depresyjny większy. Skuteczność duloksetyny w zalecanej dawce 60 mg raz dziennie została wykazana w trzech z trzech badań z dawkowaniem stałym u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z zespołem depresyjnym większym. Ogólnie skuteczność duloksetyny została wykazana przy dawkach dobowych od 60 do 120 mg w pięciu z siedmiu badań z dawkowaniem stałym u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z zespołem depresyjnym większym.

Duloksetyna wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo w skali Hamiltona oceny objawów depresji (HAM-D) z 17 punktami (w tym objawy emocjonalne i somatyczne depresji). Ocena odpowiedzi i remisji była również istotnie wyższa przy stosowaniu duloksetyny w porównaniu z placebo. Tylko niewielka część pacjentów włączonych do kluczowych badań klinicznych miała ciężką depresję (początkowe wartości HAM-D > 25).

W badaniu zapobiegania nawrotom depresji częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacji podwójnie ślepej fazy wyniosła odpowiednio 17% dla duloksetyny i 29% dla placebo.

Przez 52 tygodnie badania pacjenci z nawrotem zaburzeń dwubiegunowych, którzy otrzymywali duloksetynę, mieli istotnie dłuższy okres bezobjawowego leczenia w porównaniu z pacjentami z grupy placebo. Wszyscy pacjenci wcześniej odpowiadali na duloksetynę w trakcie otwartego leczenia (od 28 do 34 tygodni) w dawkach od 60 mg do 120 mg dziennie. W trakcie 52-tygodniowej fazy podwójnie ślepego leczenia kontrolowanego placebo nawrót objawów depresji wystąpił u 14,4% pacjentów otrzymujących duloksetynę i u 33,1% pacjentów otrzymujących placebo.

Działanie duloksetyny w dawce 60 mg raz dziennie u pacjentów starszych z depresją (≥ 65 lat) zostało specjalnie przebadane w badaniu, które wykazało istotną statystycznie różnicę w zmniejszeniu wyniku HAM-D17 u pacjentów otrzymujących duloksetynę w porównaniu z placebo. Tolerancja duloksetyny w dawce 60 mg raz dziennie u pacjentów starszych była porównywalna z tolerancją u młodszych osób. Dane dotyczące pacjentów starszych otrzymujących maksymalną dawkę (120 mg dziennie) są jednak ograniczone, dlatego zaleca się ostrożność przy leczeniu tej grupy populacyjnej.

Uogólnione zaburzenie lękowe: duloksetyna wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo w pięciu z pięciu badań, w tym w czterech badaniach ostrych epizodów oraz jednym badaniu zapobiegania nawrotom u dorosłych pacjentów z uogólnionym zaburzeniem lękowym.

Duloksetyna wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo, mierzoną poprawą ogólnego wyniku w skali lęku Hamiltona (HAM-A) i ogólnej oceny zaburzeń funkcjonalnych w skali Sheehana (SDS). Wskaźniki odpowiedzi i remisji były również wyższe przy stosowaniu duloksetyny w porównaniu z placebo. Duloksetyna wykazała poprawę ogólnego wyniku HAM-A porównywalną z wenlafaksyną.

W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci, którzy odpowiadali na 6-miesięczne leczenie otwarte duloksetyną, zostali losowo przydzieleni do grupy duloksetyny lub placebo na kolejne 6 miesięcy. Duloksetyna w dawkach od 60 mg do 120 mg raz dziennie wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom, mierzoną czasem do nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacji podwójnie ślepej fazy wyniosła 14% przy stosowaniu duloksetyny i 42% w grupie placebo.

Skuteczność duloksetyny w dawkach 30–120 mg (dawkowanie elastyczne) raz dziennie u pacjentów starszych (> 65 lat) z uogólnionym zaburzeniem lękowym była oceniana w badaniu, które wykazało istotną statystycznie poprawę ogólnego wyniku HAM-A u pacjentów otrzymujących duloksetynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo duloksetyny w dawkach 30–120 mg raz dziennie u pacjentów starszych z uogólnionym zaburzeniem lękowym były podobne do tych obserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych. Dane dotyczące pacjentów starszych otrzymujących maksymalną dawkę (120 mg dziennie) są jednak ograniczone, dlatego zaleca się ostrożność przy stosowaniu tej dawki u pacjentów starszych.

Ból neuropatyczny obwodowy cukrzycowy: skuteczność duloksetyny w leczeniu neuropatycznego bólu cukrzycowego została potwierdzona w dwóch badaniach z dawkowaniem stałym u dorosłych (od 22 do 88 lat) cierpiących na ból neuropatyczny cukrzycowy przez co najmniej 6 miesięcy. Pacjenci spełniający kryteria diagnostyczne zespołu depresyjnego większego zostali wykluczeni z tych badań. Głównym wskaźnikiem wyniku był średni tygodniowy wynik bólu przez 24 godziny, oceniany przez pacjentów w dzienniku według 11-punktowej skali Likerta.

W obu badaniach duloksetyna w dawkach 60 mg raz dziennie oraz 60 mg dwa razy dziennie istotnie zmniejszała ból w porównaniu z placebo. U niektórych pacjentów efekt był widoczny już w pierwszym tygodniu leczenia. Różnica w średniej poprawie między dwiema grupami leczenia aktywnego była niewielka. Przynajmniej 30% zmniejszenia bólu zgłaszano u około 65% pacjentów otrzymujących duloksetynę, w porównaniu do 40% pacjentów otrzymujących placebo. Analogiczne wskaźniki zmniejszenia bólu o co najmniej 50% wyniosły odpowiednio 50% i 26%. Wskaźniki odpowiedzi klinicznej (zmniejszenie bólu o 50% lub więcej) analizowano w zależności od występowania senności podczas leczenia. U pacjentów, którzy nie odczuwali senności, odpowiedź kliniczna występowała u 47% pacjentów otrzymujących duloksetynę i u 27% pacjentów otrzymujących placebo. Częstość odpowiedzi klinicznych u pacjentów odczuwających senność wyniosła 60% przy duloksetynie i 30% przy placebo. Pacjenci, którzy nie osiągnęli zmniejszenia bólu o 30% w ciągu 60 dni leczenia, mało prawdopodobne, że osiągną ten poziom w dalszym leczeniu.

W badaniu utrzymywanie zmniejszenia bólu u pacjentów odpowiadających na 8-tygodniowe leczenie otwarte duloksetyną w dawce 60 mg raz dziennie utrzymywało się przez kolejne 6 miesięcy, co oceniano za pomocą krótkiego kwestionariusza skali bólu (BPI) według 24-godzinnego średniego wyniku bólu.

Farmakokinetyka.

Duloksetyna stosowana jest jako enancjomer. Duloksetyna jest intensywnie metabolizowana przez enzymy oksydacyjne (CYP1A2 i polimorficzny CYP2D6) z dalszą koniugacją. Farmakokinetyka duloksetyny wykazuje dużą zmienność między podmiotami (zazwyczaj 50–60%), częściowo zależną od płci, wieku, palenia tytoniu i statusu metabolizmu CYP2D6.

Absorpcja. Po doustnym podaniu duloksetyna jest dobrze wchłaniana. Maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest po 6 godzinach od przyjęcia leku. Absolutna biodostępność duloksetyny po doustnym podaniu wahała się od 32% do 80% (średnio 50%). Spożycie pokarmu opóźnia wchłanianie, czas do osiągnięcia Cmax wydłuża się z 6 do 10 godzin, przy jednoczesnym zmniejszeniu wchłaniania (około 11%). Zmiany te nie mają znaczenia klinicznego.

Rozkład. Duloksetyna wiąże się skutecznie z białkami osocza krwi ludzkiej (około 96%), zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-glikoproteiną kwasową. Niewydolność wątroby lub nerek nie wpływa na wiązanie z białkami.

Biotransformacja. Duloksetyna jest intensywnie metabolizowana, a jej metabolity są wydalane głównie z moczem. Oba cytochromy P450-2D6 i 1A2 katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów: koniugatu glukuronidowego 4-hydroksyduloksetyny i koniugatu siarczanowego 5-hydroksy-6-metoksyduloksetyny. Na podstawie badań in vitro metabolity krążące duloksetyny uznaje się za farmakologicznie nieaktywne. Farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów słabo metabolizujących CYP2D6 specjalnie nie badano. Niektóre dane wskazują, że stężenia duloksetyny w osoczu u tych pacjentów są wyższe.

Eliminacja. Okres półtrwania duloksetyny wynosi od 8 do 17 godzin (średnio 12 godzin). Po wewnątrzżylowym podaniu klirens osoczowy duloksetyny waha się od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h). Po doustnym podaniu pozorny klirens osoczowy duloksetyny waha się od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h).

Grupy specjalne

Płeć. U mężczyzn i kobiet stwierdzono różnice farmakokinetyczne: klirens osoczowy jest o około 50% niższy u kobiet. Ze względu na podobny zakres klirensu różnice farmakokinetyczne zależne od płci nie uzasadniają zaleceń dotyczących stosowania niższej dawki u pacjentek.

Wiek. Stwierdzono różnice farmakokinetyczne między młodszymi kobietami a kobietami starszymi (≥ 65 lat): AUC zwiększa się o około 25%, a okres półtrwania jest o około 25% dłuższy u kobiet starszych, choć wielkość tych zmian jest niewystarczająca, aby uzasadnić dostosowanie dawki. Zgodnie z ogólnymi zaleceniami należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów starszych.

Naruszenie funkcji nerek. U pacjentów z nerek w stadium końcowym, stale poddawanych dializie, zaobserwowano podwojenie stężenia duloksetyny i ekspozycji (AUC) w porównaniu do zdrowych ochotników. Dane farmakokinetyczne dotyczące duloksetyny są ograniczone u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym uszkodzeniem nerek.

Niewydolność wątroby. Umiarkowane choroby wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa–Pugha) wpływały na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami widoczny klirens osoczowy duloksetyny był o 79% niższy, widoczny czas półtrwania był 2,3 razy dłuższy, a AUC była 3,7 razy wyższa u pacjentów z umiarkowanymi chorobami wątroby. Farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów nie badano u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.

Karmienie piersią. Działanie duloksetyny badano u 6 kobiet w okresie laktacji, co najmniej 12 tygodni po porodzie. Duloksetyna występuje w mleku matki, a jej stężenia równowagowe w mleku matki stanowią około jedną czwartą stężenia w osoczu krwi. Ilość duloksetyny w mleku matki wynosi około 7 μg/dobę przy dawkowaniu 40 mg dwa razy dziennie. Laktacja nie wpływała na farmakokinetykę duloksetyny.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie zaburzeń depresyjnych większych.

Leczenie neuropatycznego bólu obwodowego spowodowanego cukrzycą.

Leczenie uogólnionego zaburzenia lękowego.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na duloksetynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Duloksetyny nie można stosować jednocześnie z nieselectywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO).

Duloksetynę nie należy stosować u pacjentów z chorobami wątroby, ponieważ może to prowadzić do niewydolności wątroby.

Duloksetynę nie należy stosować w połączeniu z fluwokasaminą, cyprowoksacyną lub enoksacyną (silne inhibitory CYP1A2) ze względu na zwiększenie stężenia duloksetyny w osoczu krwi.

Duloksetynę nie można stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Duloksetynę nie można stosować u pacjentów z niestabilną nadciśnieniem tętniczym, ponieważ może to sprowokować kryz nadciśnieniowy.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory MAO. Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotonergowego duloksetyny nie należy stosować jednocześnie z nieselectywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami MAO ani w ciągu co najmniej 14 dni po zakończeniu leczenia inhibitorami MAO. Ze względu na okres półtrwania duloksetyny inhibitory MAO nie powinny być stosowane co najmniej przez 5 dni po zakończeniu leczenia duloksetyną. Jednoczesne stosowanie preparatu Depuloxa z selectywnymi, odwracalnymi inhibitorami MAO, takimi jak moklobemid, nie jest zalecane. Antibiotyk linezolid – to odwracalny, nieselectywny inhibitor MAO, nie powinien być stosowany u pacjentów przyjmujących preparat Depuloxa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory CYP1A2. Ponieważ CYP1A2 bierze udział w metabolizmie duloksetyny, jednoczesne stosowanie duloksetyny z silnymi inhibitorami CYP1A2 prawdopodobnie prowadzi do zwiększenia stężenia duloksetyny. Fluwoksamina (100 mg raz dziennie), będąca silnym inhibitorem CYP1A2, zmniejsza klirens duloksetyny w osoczu krwi o około 77% i zwiększa AUC0-t sześciokrotnie. W związku z tym duloksetyny nie można stosować jednocześnie z inhibitorami CYP1A2, w szczególności z fluwoksaminą.

Leki działające na OUN. Przy stosowaniu duloksetyny w połączeniu z innymi lekami działającymi na OUN, szczególnie z podobnym mechanizmem działania, w tym z alkoholem i lekami uspokajającymi (np. benzodiazepinami, morfimimetykami, lekami przeciwwąchowymi, fenobarbitalolem, uspokajającymi lekami przeciwhistaminowymi), należy zachować ostrożność.

Agenty serotonergiczne. W rzadkich przypadkach zespół serotonergowy występuje u pacjentów stosujących inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny/inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SSRI/SNRI) w połączeniu z lekami serotonergicznymi. Należy ostrożnie przepisywać preparat Depuloxa w połączeniu z lekami serotonergicznymi, takimi jak SSRI, SNRI, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, takie jak kloimipramina lub amitryptylina, z IMAO, takimi jak moklobemid lub linezolid, z preparatami zioła św. Jana (Hypericum perforatum) lub triptanami, tramadolem, petydyną i tryptofanem.

Wpływ duloksetyny na inne leki

Leki metabolizowane przez CYP1A2. Farmakokinetyka teofiliny, substratu CYP1A2, nie ulega istotnym zmianom przy jednoczesnym stosowaniu z duloksetyną (60 mg 2 razy dziennie, codziennie).

Leki metabolizowane przez CYP2D6. Duloksetyna jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6. Przy stosowaniu duloksetyny w dawce 60 mg 2 razy dziennie z pojedynczą dawką dezypiraminy, będącej substratem CYP2D6, AUC dezypiraminy zwiększa się trzykrotnie. Jednoczesne stosowanie duloksetyny (40 mg 2 razy dziennie) zwiększa stacjonarną AUC tolterodyny (2 mg 2 razy dziennie) o 71%, ale nie wpływa na farmakokinetykę metabolitu 5-hydroksyl, dlatego nie zaleca się żadnych korekt dawkowania. Zaleca się ostrożność przy stosowaniu preparatu Depuloxa razem z lekami, które są głównie metabolizowane przez CYP2D6 (rysperydon, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne [TCAs], takie jak nortryptylina, amitryptylina i imipramina), szczególnie jeśli mają wąski zakres terapeutyczny (np. flekainid, propafenon i metoprolol).

Środki antykoncepcyjne doustne i inne agenty steroidowe. Wyniki badań in vitro wskazują, że duloksetyna nie stymuluje aktywności katalitycznej CYP3A. Badania interakcji in vivo nie były przeprowadzane.

Leki przeciwpłytkowe i przeciwkrzepliwe. Duloksetynę należy stosować z ostrożnością razem z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi i środkami przeciwkrzepliwymi ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka krwawienia wynikające z interakcji farmakodynamicznej. Ponadto zaobserwowano zwiększenie wartości wskaźnika międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR), gdy pacjentom przyjmującym warfarynę podawano duloksetynę. Jednak jednoczesne stosowanie duloksetyny i warfaryny w warunkach szpitalnych u zdrowych ochotników w ramach badania farmakologii klinicznej nie prowadziło do klinicznie istotnej zmiany INR od poziomu wyjściowego ani w farmakokinetyce R- lub S-warfaryny.

Wpływ innych leków na duloksetynę

Antacyle i antagoniści H2. Jednoczesne stosowanie duloksetyny z antacydami zawierającymi glin i magnez lub duloksetyny z famotydyną nie wpływało na szybkość ani stopień wchłaniania duloksetyny po podaniu dawki doustnej 40 mg.

Induktory CYP1A2. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że palacze mają stężenie duloksetyny w osoczu krwi niemal o 50% niższe w porównaniu z osobami niepalącymi.

Особливости stosowania.

Zapalenie dróg oddechowych i mania. Jak w przypadku innych leków działających na OUN, lek Depuloxa należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem napadów padaczkowych, manii lub zaburzeń dwubiegunowych.

Midryaza. Zgłaszano przypadki wystąpienia midriazy po przyjmowaniu duloksetyny, dlatego lek Depuloxa należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub z ryzykiem ostrej glaukomatycznej kryzy kątowej.

Cisnienie tętnicze i tętno. Duloksetyna może powodować podwyższenie ciśnienia tętniczego oraz klinicznie istotną nadciśnienie tętnicze u niektórych pacjentów. Może to być związane z noradrenergicznym działaniem duloksetyny. Zgłaszano przypadki kryzy nadciśnieniowej z duloksetyną, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Dlatego u pacjentów z znanym nadciśnieniem tętniczym i/lub innymi chorobami serca zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia. Lek Depuloxa należy stosować z ostrożnością u pacjentów, u których stan może się pogorszyć wskutek zwiększenia tętna lub podwyższenia ciśnienia tętniczego. Należy również stosować z ostrożnością duloksetynę w połączeniu z lekami, które mogą pogarszać jej metabolizm (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). U pacjentów, u których podczas przyjmowania leku Depuloxa występuje trwałe podwyższenie ciśnienia tętniczego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie leku (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Leku Depuloxa nie należy stosować pacjentom z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek poddawanych hemodializie (klirens kreatyniny < 30 ml/min) obserwuje się zwiększoną stężenie duloksetyny w osoczu. Patrz sekcja „Przeciwwskazania” w odniesieniu do pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek. Informacje dotyczące pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Zespół serotoniny/zespół neuroleptyczny złego typu (ZNS). Jak w przypadku innych leków działających na układ serotonergiczny, leczenie duloksetyną może prowadzić do potencjalnie zagrażającego życiu zespołu serotoniny lub zespołu neuroleptycznego złego typu, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków serotonergicznych (w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowych leków przeciwdrgawkowych lub triptanów), środków pogarszających metabolizm serotoniny, takich jak inhibitory MAO, lub z lekami przeciwpsychotycznymi lub innymi antagonistami dopaminy, które mogą wpływać na układ serotonergiczny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Objawy zespołu serotoniny mogą obejmować zaburzenia psychiczne (np. niepokój, halucynacje, śpiączka), niestabilność autonomiczną (np. tachykardię, niestabilne ciśnienie tętnicze, hipertermię), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. nadreaktywność, niezgodność) i/lub objawy ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunkę). Zespół serotonowy w swej najcięższej formie może przypominać ZNS, obejmując hipertermię, sztywność mięśni, podwyższony poziom kinazy kreatynowej w surowicy, niestabilność autonomiczną z możliwymi szybkimi wahnięciami ważnych objawów życiowych i zaburzeniami psychicznymi.

Jeśli jednoczesne leczenie duloksetyną i innymi lekami serotonergicznymi/neuroleptycznymi, które mogą wpływać na układ serotonergiczny i/lub dopaminergiczny, jest klinicznie uzasadnione, zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta, szczególnie na początku leczenia i przy zwiększaniu dawki.

Leki zawierające ziele św. Jana

Efekty niepożądane mogą być częstsze przy jednoczesnym stosowaniu leku Depuloxa i leków zawierających ziele św. Jana (Hypericum perforatum).

Samobójstwo

Ciężkie zaburzenia depresyjne i uogólnione zaburzenia lękowe. Depresja wiąże się z zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych (związanych z wydarzeniami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do pojawienia się istotnej remisji. Ponieważ poprawa może nie wystąpić przez pierwsze kilka tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy dokładnie monitorować, aż do wystąpienia poprawy. Ogólna praktyka kliniczna wskazuje, że ryzyko samobójstwa może wzrosnąć na wczesnych etapach uzdrowienia.

Inne zaburzenia psychiczne, w przypadku których należy stosować lek Depuloxa, mogą również wiązać się z zwiększonym ryzykiem wydarzeń związanych z samobójstwem. Ponadto te stany mogą współwystępować z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. Dlatego należy stosować te same środki ostrożności przy leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi i przy leczeniu pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi.

Wiadomo, że pacjenci z wywiadem wydarzeń związanych z samobójstwem lub ci, którzy wykazują istotne myśli samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, mają większe ryzyko myśli lub zachowań samobójczych, dlatego powinni być dokładnie monitorowani podczas leczenia. Metaanaliza placebo-kontrolowanych badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych w zaburzeniach psychicznych wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku do 25 lat w porównaniu z placebo.

Podczas leczenia duloksetyną lub bezpośrednio po odstawieniu leku odnotowano przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Pacjentów (szczególnie tych z wysokim ryzykiem) należy dokładnie monitorować podczas stosowania leku, szczególnie na początku leczenia i przy zmianie dawki. Pacjentów (i osoby opiekujące się nimi) należy poinformować o konieczności monitorowania wszelkich pogorszeń klinicznych, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu i natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku ich wystąpienia.

Bóle neuropatyczne obwodowe cukrzycowe.

Zarejestrowano pojedyncze przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych podczas stosowania duloksetyny lub bezpośrednio po odstawieniu leku, podobnie jak przy stosowaniu innych leków o podobnym działaniu farmakologicznym (antydepresanty). Lekarze powinni poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszelkich uczuć niepokoju.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia). Leku Depuloxa nie należy stosować dzieciom i młodzieży do 18 roku życia.

Zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, zachowanie opozycyjne i gniew) występowały częściej w badaniach klinicznych dzieci i młodzieży przyjmujących antydepresanty w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali placebo. Jeśli z uwagi na potrzebę kliniczną decyzja o leczeniu zostanie jednak podjęta, pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem pojawienia się objawów samobójczych. Ponadto brakuje długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa dzieci i młodzieży pod względem wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i behawioralnego.

Krwawienia. Zgłaszano zaburzenia krwawienia, takie jak siniaki, purpura i krwawienia przewodu pokarmowego, związane z SSRI i SNRI, w tym duloksetyną. Duloksetyna zwiększa ryzyko wystąpienia krwawienia poporodowego. Zaleca się ostrożność u pacjentów przyjmujących leki przeciwpłytkowe i/lub leki wpływające na funkcję płytek krwi (np. NSAID lub kwas acetylosalicylowy) oraz u pacjentów z znaną skłonnością do krwawień.

Hiponatremia. Podczas stosowania duloksetyny odnotowano przypadki hiponatremii, w tym przypadki z poziomem sodu w surowicy poniżej 110 mmol/l. Hiponatremia może być spowodowana zespołem nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSADH). Większość przypadków hiponatremii odnotowano u osób starszych, szczególnie w połączeniu z warunkami prowadzącymi do zaburzeń równowagi płynów. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z zwiększonym ryzykiem rozwoju hiponatremii (np. osoby starsze), pacjentom z marskością wątroby, odwodnionym pacjentom oraz pacjentom przyjmującym leki moczopędne.

Zespół odstawienia. Objawy zespołu odstawienia występują często, szczególnie przy nagłym zakończeniu leczenia. Ryzyko wystąpienia objawów odstawienia przy stosowaniu SSRI i SNRI zależy od kilku czynników, w tym długości i dawki terapii oraz szybkości zmniejszania dawki. Najczęściej opisywane reakcje podano w sekcji „Efekty niepożądane”. Zazwyczaj objawy te są łagodne lub umiarkowane, jednak u niektórych pacjentów mogą być ciężkie. Zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych kilku dni po zakończeniu leczenia. Bardzo rzadko takie objawy obserwowano u pacjentów, którzy przypadkowo opuścili dawkę. Objawy te ustępują spontanicznie i zazwyczaj znikają w ciągu 2 tygodni, choć u niektórych osób mogą trwać dłużej (2-3 miesiące lub więcej). Dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki duloksetyny przy kończeniu leczenia przez co najmniej 2 tygodnie zgodnie z potrzebami pacjenta (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci starsi. Dane dotyczące stosowania duloksetyny w dawce 120 mg u pacjentów starszych z ciężkim zaburzeniem depresyjnym i uogólnionym zaburzeniem lękowym są ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów starszych w maksymalnej dawce (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Akatyzja/niepokój psychomotoryczny. Objawy akatyzji (charakteryzującej się subiektywnym nieprzyjemnym lub niepokojącym niepokojem i potrzebą poruszania się, często towarzyszącej niemożliwości siedzenia lub stania w miejscu) pojawiają się w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. U pacjentów, u których rozwijają się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Leki zawierające duloksetynę

Duloksetynę stosuje się pod różnymi nazwami handlowymi w kilku wskazaniach (bóle neuropatyczne cukrzycowe, ciężkie zaburzenia depresyjne, uogólnione zaburzenia lękowe i nietrzymanie moczu stresowe). Należy unikać jednoczesnego stosowania kilku z tych leków.

Zapalenie wątroby/podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych. Z duloksetyną zarejestrowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym poważne podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (>10-krotna górna granica normy), zapalenia wątroby i żółtaczki (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Większość z nich wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenia wątroby mają najczęściej charakter hepatocelularny. Duloksetynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom przyjmującym leki, które mogą powodować uszkodzenie wątroby.

Dysfunkcja seksualna. Selektivne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)/ inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą powodować objawy dysfunkcji seksualnej (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zgłaszano przypadki trwałej dysfunkcji seksualnej, w których objawy utrzymywały się pomimo odstawienia SSRI/SNRI.

Obecność sacharozy. Lek nie można przepisywać pacjentom z wrodzoną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania, niedoborem sacharazy-izomalatazy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną przy AUC duloksetyny niższej niż maksymalne kliniczne narażenie.

Zgodnie z danymi dwóch dużych badań obserwacyjnych, nie przewiduje się zwiększonego ogólnego ryzyka wystąpienia dużych wad wrodzonych rozwoju (jedno badanie przeprowadzono w USA i obejmowało 2500 osób przyjmujących duloksetynę w I trymestrze, drugie w UE i obejmowało 1500 osób przyjmujących duloksetynę w I trymestrze). Analiza specyficznych wad rozwoju, takich jak wady serca, nie wykazała przekonujących wyników.

W badaniu przeprowadzonym w UE, wpływ duloksetyny na organizm matki w późnych etapach ciąży (w dowolnym czasie od 20 tygodnia wieku ciążowego do porodu) był związany ze zwiększonym ryzykiem przedwczesnych porodów (niemal dwukrotnie, co odpowiada około 6 dodatkowym przedwczesnym porodom na każde 100 kobiet przyjmujących duloksetynę w późnych etapach ciąży). Większość porodów miała miejsce w okresie od 35 do 36 tygodnia ciąży. W badaniu przeprowadzonym w USA, ten związek nie został zaobserwowany.

Dane obserwacyjne z USA potwierdziły zwiększone ryzyko (niemal dwukrotnie) krwawienia poporodowego po przyjmowaniu duloksetyny w ciągu miesiąca przed porodem.

Dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie SSRI w czasie ciąży, szczególnie na końcu ciąży, może zwiększyć ryzyko trwałej nadciśnienia płucnego u noworodków (TNPP). Choć związek TNPP z leczeniem SNRI nie był badany, to potencjalne ryzyko nie może być wykluczone przy stosowaniu duloksetyny ze względu na odpowiedni mechanizm działania (hamowanie ponownego wychwytu serotoniny).

Jak przy stosowaniu innych leków serotonergicznych, u noworodków mogą występować objawy zespołu odstawienia, jeśli matka stosowała duloksetynę przed porodem. Objawy zespołu odstawienia obejmują hipotensję ortostatyczną, drżenie, zespół zwiększonej pobudliwości nerwowo-refleksyjnej, trudności z połykaniem i ssaniem, zaburzenia oddechowe, napady padaczkowe. W większości przypadków objawy te obserwowano bezpośrednio po porodzie lub w ciągu kilku pierwszych dni życia.

Stosowanie leku w czasie ciąży zaleca się tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa ryzyko. Należy zalecać kobietom informowanie lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży podczas przyjmowania duloksetyny.

Karmienie piersią.

Zgodnie z danymi badania przeprowadzonego u 6 kobiet w okresie laktacji, duloksetyna bardzo słabo wydostaje się do mleka matki u ludzi. Obliczona dawka dla dziecka wynosi około 0,14% dawki matki na 1 mg na 1 kg masy ciała. Bezpieczeństwo stosowania duloksetyny u dzieci nie jest znane, dlatego karmienie piersią podczas przyjmowania leku Depuloxa nie jest zalecane.

Płodność. W badaniach na zwierzętach duloksetyna nie wpływała na płodność mężczyzn, a efekty u kobiet pojawiały się tylko w dawkach powodujących toksyczność matki.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami.

Nie przeprowadzono badań wpływu duloksetyny na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami. Duloksetyna może powodować efekt uspokajający i zawroty głowy. Dlatego w przypadku wystąpienia efektu uspokajającego lub zawrotów głowy pacjenci powinni unikać potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługa maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Zaburzenie depresyjne większe. Początkowa i zalecana dawka utrzymująca to 60 mg 1 razy na dobę niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Dawkowanie powyżej 60 mg 1 razy na dobę, do maksymalnej dawki 120 mg na dobę, zostało ocenione pod względem bezpieczeństwa. Nie ma jednak danych klinicznych świadczących o tym, że pacjenci, którzy nie odpowiadają na początkową zalecaną dawkę, mogą odnieść korzyść ze zwiększenia dawki.

Odpowiedź terapeutyczna zwykle pojawia się po 2–4 tygodniach leczenia.

Po ustabilizowaniu się działania przeciwdepresyjnego zaleca się kontynuowanie leczenia przez kilka miesięcy, aby zapobiec nawrotom. U pacjentów odpowiadających na duloksetynę, u których w wywiadzie występują nawrotowe epizody większego zaburzenia depresyjnego, należy rozważyć dalsze długotrwałe leczenie w dawce 60–120 mg na dobę.

Zaburzenie lękowe uogólnione. Zalecana dawka początkowa to 30 mg 1 razy na dobę. Stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu. U pacjentów z niewystarczającym efektem terapeutycznym dawkę należy zwiększyć do 60 mg na dobę, co stanowi typową dawkę utrzymującą u większości pacjentów.

U pacjentów z współistniejącym większym zaburzeniem depresyjnym dawka początkowa i utrzymująca wynosi 60 mg 1 razy na dobę (zob. również zalecenia dotyczące dawkowania powyżej).

Wykazano, że dawki do 120 mg na dobę są skuteczne i zostały ocenione pod względem bezpieczeństwa w badaniach klinicznych. W przypadku niewystarczającego efektu terapeutycznego dawką 60 mg można rozważyć zwiększenie dawki do 90 lub 120 mg na dobę. Zwiększenie dawki powinno opierać się na klinicznej odpowiedzi i skuteczności.

Po ustabilizowaniu się odpowiedzi zaleca się kontynuowanie leczenia przez kilka miesięcy, aby zapobiec nawrotom.

Ból neuropatyczny obwodowy cukrzycowy. Początkowa i zalecana dawka utrzymująca to 60 mg 1 razy na dobę. Stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu. Dawki powyżej 60 mg 1 razy na dobę, do maksymalnej dawki 120 mg na dobę, podawane w sposób równomierny, zostały ocenione pod względem bezpieczeństwa w badaniach klinicznych. Stężenie duloksetyny w osoczu wykazuje duże międzyindywidualne różnice. W związku z tym niektórzy pacjenci, którzy słabo odpowiadają na dawkę 60 mg, mogą odnieść korzyść z wyższej dawki.

Efekt terapeutyczny leczenia pojawia się w ciągu 2 miesięcy. U pacjentów z niewystarczającą początkową odpowiedzią dodatkowa reakcja po tym okresie jest mało prawdopodobna.

Należy regularnie oceniać korzyści terapeutyczne (co najmniej co 3 miesiące).

Pacjenci w wieku podeszłym. U pacjentów w wieku podeszłym nie zaleca się dostosowywania dawek wyłącznie na podstawie wieku. Jak w przypadku stosowania dowolnych leków, należy zachować ostrożność przy leczeniu osób w wieku podeszłym, szczególnie przy stosowaniu leku Depuloxa w dawce 120 mg na dobę w przypadku większego zaburzenia depresyjnego lub uogólnionego zaburzenia lękowego, dla których dane są ograniczone.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Leku Depuloxa nie należy przepisywać pacjentom z chorobami wątroby.

Pacjenci z niewydolnością nerek. U pacjentów ze słabą i umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest wymagana korekta dawki (klirens kreatyniny 30–80 ml/min). Leku Depuloxa nie należy stosować w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).

Przerywanie leczenia. Należy unikać nagłego przerywania leczenia. Przy przerywaniu leczenia lekiem Depuloxa dawkę należy stopniowo zmniejszać przez co najmniej 1–2 tygodnie, aby zmniejszyć ryzyko reakcji po odstawieniu. Jeśli po zmniejszeniu dawki lub po przerywaniu leczenia pojawiają się nietolerowane objawy, zaleca się ponowne podanie leku w wcześniej ustalonej dawce. Następnie lekarz może kontynuować stopniowe zmniejszanie dawki, ale w sposób bardziej powolny.

Dzieci.

Duloksetyny nie należy stosować dzieciom i młodzieży poniżej 18. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy. Zgłaszano przypadki przedawkowania duloksetyny w dawce 5400 mg stosowanej jako monoterapia lub w połączeniu z innymi lekami. Zanotowano przypadki śmiertelne, głównie przy przedawkowaniu mieszanym, ale również przy stosowaniu duloksetyny w dawce około 1000 mg. Objawy i objawy przedawkowania (duloksetyna samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami): senność, śpiączka, zespół serotoniny, drgawki, wymioty i tachykardia.

Leczenie przy przedawkowaniu. Nie znane są specyficzne antydoty. W przypadku wystąpienia zespołu serotoniny wymagane jest specyficzne leczenie (cyproheptydina i/lub kontrola temperatury). Należy sprawdzić przepustowość dróg oddechowych. Zaleca się monitorowanie czynności serca i kontrolę podstawowych parametrów życiowych wraz z odpowiednimi działaniami objawowymi i wspomagającymi. Przemywanie żołądka może być stosowne, jeśli jest przeprowadzane natychmiast po przyjęciu leku lub z powodów objawowych. Węgiel aktywowany zmniejsza wchłanianie leku. Duloksetyna ma dużą objętość rozproszenia w organizmie, w związku z czym wymuszone moczowanie, hemoperfuzja i wymienna perfuzja są mało prawdopodobne, aby były skuteczne.

Niepożądane działania.

Najczęściej zgłaszane niepożądane działania u pacjentów przyjmujących duloksetynę: nudności, ból głowy, suchość w ustach, senność i zawroty głowy. Większość najczęstszych niepożądanych działań była łagodna lub umiarkowana, zazwyczaj pojawiała się na wczesnym etapie terapii i ustępowała nawet przy jej kontynuowaniu. W poniższej tabeli przedstawiono niepożądane działania obserwowane podczas przyjmowania duloksetyny, zgodnie z danymi uzyskanymi ze zgłoszeń spontanicznych oraz podczas badania klinicznych z randomizacją i kontrolą placebo.

Ocena częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), rzadko (≥1/1000 i <1/100), bardzo rzadko (≥1/10000 i <1/1000), niezwykle rzadko (<1/10000), nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy częstości niepożądane działania są wymienione według malejącego stopnia nasilenia.

1 Przypadki drgawek i szumów w uszach obserwowano po przerwaniu leczenia.

2 Przypadki hipotensji ortostatycznej i utraty przytomności obserwowano głównie na początku leczenia.

3 Zob. punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

4 O przypadkach agresji i wściekłości raportowano na początku leczenia oraz po przerwaniu leczenia.

5 O przypadkach myśli samobójczych i zachowań samobójczych raportowano na początku leczenia oraz bezpośrednio po przerwaniu leczenia (zob. punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

6 Ustalona częstość działań niepożądanych na podstawie badań po wprowadzeniu na rynek, nie obserwowanych w randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo.

7 Statystycznie nie różnią się istotnie od placebo.

8 Przypadki upadków występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku *≥* 65 lat).

9 Oczekiwana częstość na podstawie wszystkich danych z badań klinicznych.

10 Przewidywana częstość na podstawie badań klinicznych kontrolowanych placebo.

Przerywanie leczenia duloksetyną (szczególnie nagłe) często wiąże się z zespołem odstawienia. Najczęstsze działania niepożądane w takim przypadku to: zaburzenia czuciowe (w tym parestezje lub uczucie porażenia prądem elektrycznym, szczególnie w głowie), zaburzenia snu (w tym bezsenność i intensywne sny), zmęczenie, senność, niepokój lub lęk, nudności i/lub wymioty, drżenie, ból głowy, bóle mięśni, drażliwość, biegunka, nadmierne pocenie się i zawroty głowy.

Zazwyczaj dla ZSSR i ZSSN te zdarzenia są łagodne lub umiarkowane i samoograniczające się, jednak u niektórych pacjentów mogą być poważne i/lub długotrwałe. Dlatego zaleca się stopniowe przerywanie leczenia poprzez zmniejszanie dawki, jeśli leczenie duloksetyną nie jest już potrzebne (zob. punkty „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W 12-tygodniowej fazie ostrej badań duloksetyny u pacjentów z bólem neuropatycznym cukrzycowym obserwowano niewielkie, ale istotne statystycznie wzrosty poziomu glukozy we krwi na czczo u pacjentów stosujących duloksetynę. HbA1c był stabilny zarówno u pacjentów przyjmujących duloksetynę, jak i placebo. W fazie przedłużonej tych badań, trwającej do 52 tygodni, obserwowano wzrost poziomu HbA1c zarówno w grupie duloksetyny, jak i w grupie standardowej opieki, jednak średnie zwiększenie w grupie leczonej duloksetyną wynosiło 0,3%. Obserwowano również niewielki wzrost poziomu glukozy we krwi na czczo i całkowitego cholesterolu u pacjentów przyjmujących duloksetynę, podczas gdy w tych badaniach laboratoryjnych obserwowano niewielki spadek liczby grup ryzyka.

Interwał QT skorygowany o częstość rytmu serca u pacjentów przyjmujących duloksetynę nie różnił się od pacjentów przyjmujących placebo. Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w pomiarach QT, PR, QRS ani QTcB między pacjentami przyjmującymi duloksetynę a placebo.

Profil działań niepożądanych duloksetyny u dzieci i młodzieży jest podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci przyjmujących duloksetynę obserwowano średnie zmniejszenie masy ciała o 0,1 kg w ciągu 10 tygodni badań w porównaniu ze średnią zwiększeniem o 0,9 kg u pacjentów przyjmujących placebo. Następnie w ciągu 4–6 miesięcy pacjenci średnio wracali do oczekiwanego poziomu masy ciała, zgodnie z danymi populacyjnymi dla osób tej samej wieku i płci.

W badaniach trwających do 9 miesięcy obserwowano ogólne średnie zmniejszenie wzrostu o 1% (zmniejszenie o 2% u dzieci w wieku 7–11 lat i wzrost o 0,3% u młodzieży (12–17 lat)) u pacjentów pediatrycznych leczonych duloksetyną.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 30 mg: po 7 kapsułek w blistrze, po 4 blistery w pudełku;

60 mg: po 10 kapsułek w blistrze, po 3 blistery w pudełku.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Hetero Labs Limited.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Jednostka III, Formuła, działka nr 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, Indie / Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.