Demerkon

INSTRUKCJA stosowania leku Demerkon (Demerkon)

Skład:

substancje czynne: amlodypina, walzartan, hydrochlorotiazyd;

1 tabletka powlekana powłoką filmową o mocy 5 mg/160 mg/12,5 mg zawiera: amlodypiny (w postaci bezylanu amlodypiny) 5 mg, walzartanu 160 mg, hydrochlorotiazydu 12,5 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, crospowidon (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu; powłoka filmowa (OpadryWhite 03F280024): hydroksypropyloceluloza (E 464), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000/polionylenoglikol (E 1521), talk (E 553b).

1 tabletka powlekana powłoką filmową o mocy 5 mg/160 mg/25 mg zawiera: amlodypiny (w postaci bezylanu amlodypiny) 5 mg, walzartanu 160 mg, hydrochlorotiazydu 25 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, crospowidon (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu; powłoka filmowa (OpadryYellow 03F220081): hydroksypropyloceluloza (E 464), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000/polionylenoglikol (E 1521), tlenek żelaza żółty (E 172), talk (E 553b).

1 tabletka powlekana powłoką filmową o mocy 10 mg/160 mg/12,5 mg zawiera: amlodypiny (w postaci bezylanu amlodypiny) 10 mg, walzartanu 160 mg, hydrochlorotiazydu 12,5 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, crospowidon (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu; powłoka filmowa (OpadryYellow 03F220083): hydroksypropyloceluloza (E 464), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000/polionylenoglikol (E 1521), talk (E 553b), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172).

1 tabletka powlekana powłoką filmową o mocy 10 mg/160 mg/25 mg zawiera: amlodypiny (w postaci bezylanu amlodypiny) 10 mg, walzartanu 160 mg, hydrochlorotiazydu 25 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, crospowidon (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu; powłoka filmowa (OpadryYellow 03F220082): hydroksypropyloceluloza (E 464), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000/polionylenoglikol (E 1521), talk (E 553b), tlenek żelaza żółty (E 172).

1 tabletka powlekana powłoką filmową o mocy 10 mg/320 mg/25 mg zawiera: amlodypiny (w postaci bezylanu amlodypiny) 10 mg, walzartanu 320 mg, hydrochlorotiazydu 25 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, crospowidon (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu; powłoka filmowa (OpadryYellow 03F220080): hydroksypropyloceluloza (E 464), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000/polionylenoglikol (E 1521), talk (E 553b), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg/160 mg/12,5 mg: białe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem tłoczonym „LLL” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, długość 15,3 ± 0,3 mm, szerokość 6,2 ± 0,3 mm;

tabletki 5 mg/160 mg/25 mg: żółte, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem tłoczonym „LLH” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, długość 15,3 ± 0,3 mm, szerokość 6,2 ± 0,3 mm;

tabletki 10 mg/160 mg/12,5 mg: bladożółte, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem tłoczonym „HLL” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, długość 15,3 ± 0,3 mm, szerokość 6,2 ± 0,3 mm;

tabletki 10 mg/160 mg/25 mg: brązowozółte, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem tłoczonym „HLH” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, długość 15,3 ± 0,3 mm, szerokość 6,2 ± 0,3 mm;

tabletki 10 mg/320 mg/25 mg: brązowozółte, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem tłoczonym „HHH” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, długość 19,1 ± 0,3 mm, szerokość 8,3 ± 0,3 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści angiotensyny II, inne kombinacje. Walzartan, amlodypina i hydrochlorotiazyd. Kod ATC C09D X01.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Amlodypina/walzartan/hydrochlorothiazid

Mechanizm działania

Lek zawiera trzy substancje o działaniu przeciw nadciśnieniowym o uzupełniających się mechanizmach kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym: amlodypina należy do klasy antagonistów wapnia, walzartan należy do klasy blokerów receptorów angiotensyny II, a hydrochlorothiazid należy do klasy diuretyków tiazydowych. Kombinacja tych trzech składników charakteryzuje się uzupełniającym się działaniem przeciw nadciśnieniowym.

Efektywność kliniczna i bezpieczeństwo

Amlodypinę/walzartan/hydrochlorothiazid badano w randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Ogółem 2271 pacjentów z umiarkowanym i ciężkim nadciśnieniem tętniczym (średnie wyjściowe ciśnienie skurczowe/rozkurczowe wynosiło 170/107 mmHg) otrzymywało leczenie amlodypiną/walzartanem/hydrochlorothiazidem 10 mg/320 mg/25 mg, walzartanem/hydrochlorothiazidem 320 mg/25 mg, amlodypiną/walzartanem 10 mg/320 mg lub hydrochlorothiazidem/amlo-dy-piną 25 mg/10 mg. Na początku badania pacjentom przepisywano niższe dawki ich kombinacji i stopniowo zwiększano dawkę do pełnej dawki leczenia w ciągu 2 tygodni.

W 8. tygodniu średnie obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego/rozkurczowego wynosiło 39,7/24,7 mmHg przy stosowaniu amlodypiny/walzartanu/hydrochlorothiazidu, 32,0/19,7 mmHg przy stosowaniu walzartanu/hydrochlorothiazidu, 33,5/21,5 mmHg przy stosowaniu amlodypiny/walzartanu oraz 31,5/19,5 mmHg przy stosowaniu amlodypiny/hydrochlorothiazidu. Terapia trójzwiązkowa była statystycznie lepsza od każdej z trzech terapii dwuskładnikowych pod względem obniżenia ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego. Obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego/rozkurczowego przy stosowaniu amlodypiny/walzartanu/hydrochlorothiazidu było o 7,6/5,0 mmHg większe niż przy stosowaniu walzartanu/hydrochlorothiazidu, o 6,2/3,3 mmHg większe niż przy stosowaniu amlodypiny/walzartanu oraz o 8,2/5,3 mmHg większe niż przy stosowaniu amlodypiny/hydrochlorothiazidu. Pełny efekt obniżenia ciśnienia tętniczego osiągnięto po 2 tygodniach od rozpoczęcia przyjmowania maksymalnej dawki amlodypiny/walzartanu/hydrochlorothiazidu. Statystycznie większa część pacjentów osiągnęła kontrolę ciśnienia tętniczego (< 140/90 mmHg) przy użyciu kombinacji amlodypiny/walzartanu/hydrochlorothiazidu (71 %) w porównaniu z każdą z trzech kombinacji dwuskładnikowych (45–54 %) (p < 0,0001).

W podgrupie 283 pacjentów, u których prowadzono ambulatoryjny pomiar ciśnienia tętniczego, obserwowano klinicznie i statystycznie istotniejsze zmniejszenie 24-godzinnego ciśnienia skurczowego i rozkurczowego przy stosowaniu terapii trójzwiązkowej w porównaniu z walzartanem/hydrochlorothiazidem, walzartanem/amlo-dy-piną oraz hydrochlorothiazidem/amlo-dy-piną.

Amlodypina

Mechanizm działania

Amlodypina, składnik leku, hamuje przepływ jonów wapnia przez błony komórkowe mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń. Działanie przeciw nadciśnieniowe amlodypiny wynika z bezpośredniego rozluźnienia mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do zmniejszenia oporu naczyń obwodowych i obniżenia ciśnienia tętniczego.

Właściwości farmakodynamiczne

Dane eksperymentalne wskazują, że amlodypina wiąże się zarówno z miejscami wiązania dihydropirydynowymi, jak i niemieszczącymi się w tej grupie. Procesy kurczliwości mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń zależą od przemieszczania się jonów wapnia z zewnątrzkomórkowej przestrzeni do tych komórek przez specyficzne kanały jonowe.

Amlodypina w dawkach terapeutycznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powoduje rozszerzenie naczyń, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej. Obniżenie ciśnienia tętniczego nie towarzyszy wyraźnym zmianom częstości akcji serca ani poziomu katecholamin w osoczu krwi przy długotrwałym stosowaniu.

Stężenia w osoczu krwi są powiązane z efektem zarówno u młodych pacjentów, jak i u pacjentów w podeszłym wieku.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową funkcją nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych powoduje zmniejszenie oporu naczyń nerkowych i zwiększenie szybkości filtracji kłębuszkowej oraz skutecznego przepływu osocza przez nerki bez zmiany frakcji filtracji lub proteinurii.

Podobnie jak przy stosowaniu innych blokerów kanałów wapniowych, badania hemodynamiczne funkcji serca w spoczynku i podczas wysiłku fizycznego (lub stymulacji serca) u pacjentów z prawidłową funkcją komór, którzy otrzymywali amlodypinę, ogólnie wykazały niewielki wzrost indeksu minutowego bez istotnego wpływu na dP/dt ani na ciśnienie lub objętość końcowo-rozkurczową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych stosowanie amlodypiny nie było związane z negatywnym działaniem inotropowym przy podawaniu w zakresie dawek terapeutycznych zarówno zwierzętom, jak i ludziom, nawet przy jednoczesnym stosowaniu beta-blokerów.

Amlodypina nie zmienia funkcji węzła zatokowego ani przewodnictwa przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt ani ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę stosowano w połączeniu z beta-blokerami u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub dławicą, nie obserwowano negatywnego wpływu na parametry elektrokardiograficzne.

Zastosowanie amlodypiny badano u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą, dławicą wazospastyczną i angiograficznie udokumentowaną chorobą wieńcową.

Efektywność kliniczna i bezpieczeństwo

Zrandomizowane, podwójnie ślepe badanie ALLHAT (Badanie zapobiegania zawałowi serca z zastosowaniem leków przeciw nadciśnieniowym i obniżających poziom lipidów) zostało przeprowadzone w celu porównania nowych metod leczenia. Pacjentom przepisywano amlodypinę w dawkach 2,5–10 mg/dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynopryl w dawkach 10–40 mg/dobę (inhibitor ACE [enzymu konwertującego angiotensynę]) jako leczenie pierwszego rzutu w połączeniu z diuretykiem tiazydowym chlortalidonem w dawce 12,5–25 mg/dobę w przypadku lekkiego i umiarkowanego nadciśnienia tętniczego.

Ogółem 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 lat zostało zrandomizowanych i obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwotnej serca, w szczególności: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inne miażdżycowe choroby sercowo-naczyniowe (ogółem 51,5 %), cukrzycę typu 2 (36,1 %), poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6 %), przerost lewej komory potwierdzony elektrokardiografią lub echokardiografią (20,9 %), palenie tytoniu (21,9 %).

Pierwotnym punktem końcowym była śmiertelna choroba niedokrwotna serca lub nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy w pierwotnym punkcie końcowym między terapią opartą na amlodypinie a terapią opartą na chlortalidonie: stosunek ryzyka (SR) 0,98, 95 % CI (0,90–1,07) p = 0,65. Wśród wtórnych punktów końcowych częstość niewydolności serca (składnik połączonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2 % vs 7,7 %, SR 1,38, 95 % CI (1,25–1,52) p < 0,001). Jednak nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności z dowolnej przyczyny między terapią opartą na amlodypinie a terapią opartą na chlortalidonie: SR 0,96, 95 % CI (0,89–1,02) p = 0,20.

Walzartan

Mechanizm działania

Walzartan jest skuteczną i specyficzną doustnie substancją czynną będącą antagonistą receptorów angiotensyny II. Walzartan działa selektywnie na podtyp receptorów AT1, które odpowiadają za znane działanie angiotensyny II.

Efektywność kliniczna i bezpieczeństwo

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmowanie walzartanu prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość pulsu.

U większości pacjentów po doustnym podaniu pojedynczej dawki początek działania hipotensyjnego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu 4–6 godzin. Działanie przeciw nadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu leku. Przy powtarzalnym stosowaniu maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego (przy wszystkich schematach dawkowania) osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2–4 tygodni.

Hydrochlorothiazid

Mechanizm działania

Miejscem działania diuretyków tiazydowych są głównie kanaliki nerkowe. Potwierdzono, że w korze nerek występują receptory o wysokiej powinowactwie, które są głównym miejscem wiązania diuretyków tiazydowych i hamowania transportu NaCl w kanalikach nerkowych. Mechanizm działania tiazydów polega na hamowaniu przenośników Na+Cl–, prawdopodobnie poprzez konkurencję o miejsca Cl–, co z kolei wpływa na mechanizmy resorpcji elektrolitów: bezpośrednio zwiększa wydalanie sodu i chloru w stopniu zbliżonym do równoważnego oraz pośrednio, dzięki działaniu moczopędnemu, zmniejsza objętość osocza, co prowadzi do zwiększenia aktywności reniny w osoczu krwi, sekrecji aldosteronu i wydalania potasu z moczem oraz obniżenia poziomu potasu w osoczu krwi.

Nieczerniakowy rak skóry. Dane z badań epidemiologicznych wskazują na skumulowaną, zależną od dawki zależność między narażeniem na hydrochlorothiazid a rozwojem nieczerniakowego raka skóry. W jednym badaniu zarejestrowano 71 533 przypadków raka podstawnokomórkowego (spośród 1 430 833 osób w grupie kontrolnej) i 8 629 przypadków raka płaskokomórkowego (spośród 172 462 osób w grupie kontrolnej). Wysoka dawka hydrochlorothiazidu (≥ 50000 mg skumulowanej dawki) była związana z poprawionym stosunkiem ryzyka (SR) 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) dla raka podstawnokomórkowego i 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) dla raka płaskokomórkowego. Zależność dawka-odpowiedź obserwowano zarówno w przypadku raka podstawnokomórkowego, jak i raka płaskokomórkowego. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem warg a stosowaniem hydrochlorothiazidu: 633 przypadki raka warg stwierdzono wśród 63 067 osób w grupie kontrolnej. Zależność dawka-odpowiedź została wykazana z poprawionym SR 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), wzrastającym do SR 3,9 (3,0–4,9) dla wysokiej dawki (~25000 mg) i SR 7,7 (5,7–10,5) dla najwyższej dawki (~100 000 mg) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Populacja pediatryczna. Europejska Agencja Leków zrezygnowała z obowiązku przedstawienia wyników badań z lekiem referencyjnym zawierającym amlodypinę/walzartan/hydrochlorothiazid we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym (patrz sekcja „Sposób podania i dawka” dotycząca stosowania u dzieci).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron. Przeprowadzono dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania ONTARGET (badanie osiągające punkt końcowy, badające działanie telmisartanu oddzielnie i w połączeniu z ramiprylem) i VA NEPHRON-D (badanie nefropatii cukrzycowej prowadzone przez Departament Spraw Weteranów USA), w których badano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptorów angiotensyny II.

W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z wywiadem chorób sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych lub cukrzycą typu 2 z oznakami uszkodzenia narządów docelowych. W badaniu VA NEPHRON-D uczestniczyli pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Te badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na funkcje nerek i/lub układ sercowo-naczyniowy oraz poziom śmiertelności; jednocześnie odnotowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, te wyniki mają również znaczenie dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II.

Z tego powodu jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II nie jest zalecane pacjentom z nefropatią cukrzycową (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Ponadto przeprowadzono badanie ALTITUDE (badanie działania aliskirenu u pacjentów z cukrzycą typu 2, w którym punktami końcowymi były zmiany funkcji układu sercowo-naczyniowego i nerek), w którym badano korzyści wynikające z dodania aliskirenu do standardowej terapii (inhibitor ACE lub antagonist receptorów angiotensyny II) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłymi chorobami nerek, chorobami sercowo-naczyniowymi lub chorobami obu typów. Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników. Śmiertelne skutki chorób sercowo-naczyniowych i udar wystąpiły częściej w grupie terapii z dodatkiem aliskirenu niż w grupie placebo; ponadto niepożądane zdarzenia i poważne niepożądane zdarzenia (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.

Farmakokinetyka

Amlodypina/walzartan/hydrochlorothiazid

Amlodypina, walzartan i hydrochlorothiazid wykazują liniową farmakokinetykę.

Po doustnym podaniu stałej kombinacji amlodypina/walzartan/hydrochlorothiazid zdrowym dorosłym ochotnikom maksymalne stężenia amlodypiny, walzartanu i hydrochlorothiazidu w osoczu krwi osiągane były odpowiednio w ciągu 6–8 godzin, 3 godzin i 2 godzin. Szybkość i objętość absorpcji amlodypiny, walzartanu i hydrochlorothiazidu przy stosowaniu w kombinacji są podobne do wartości obserwowanych przy stosowaniu tych leków oddzielnie.

Amlodypina

Absorpcja. Po doustnym podaniu w dawkach terapeutycznych amlodypiny oddzielnie maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane było w ciągu 6–12 godzin. Biologiczna dostępność wynosiła od 64 do 80 %. Spożycie pokarmu nie wpływa na biologiczną dostępność amlodypiny.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania amlodypiny in vitro wykazały, że około 97,5 % leku znajdującego się w krążącym krwiwiu wiąże się z białkami osocza krwi.

Biodegradacja. Amlodypina jest intensywnie (około 90 %) metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów.

Wydalanie. Amlodypina jest usuwana z osocza krwi dwuetapowo, końcowy okres półtrwania wynosi około 30–50 godzin. Stan równowagi w osoczu osiągany jest po stałym stosowaniu przez 7–8 dni. 10 % pierwotnej amlodypiny i 60 % metabolitów amlodypiny jest wydalanych z moczem.

Walzartan

Absorpcja. Po doustnym podaniu walzartanu oddzielnie maksymalne stężenia osiągane są w ciągu 2–4 godzin. Średnia absolutna biologiczna dostępność wynosi 23 %. Spożycie pokarmu zmniejsza ekspozycję (określoną jako AUC) walzartanu o około 40 %, a maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) — o około 50 %, choć około 8 godzin po podaniu stężenie walzartanu jest podobne w grupach przyjmujących lek na czczo i po posiłku. Jednakże takie zmniejszenie wartości AUC nie towarzyszy klinicznie istotnemu zmniejszeniu efektu terapeutycznego, dlatego walzartan można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład. Objętość rozkładu walzartanu w stanie równowagi po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na brak rozległego rozkładu walzartanu. Walzartan silnie wiąże się z białkami surowicy krwi (94–97 %), głównie z albuminami surowicy krwi.

Biodegradacja. Walzartan nie jest znacząco przekształcany, ponieważ około 20 % dawki jest wydalane w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został zidentyfikowany w osoczu krwi w niskich stężeniach (mniej niż 10 % AUC walzartanu). Ten metabolit jest farmakologicznie nieaktywny.

Wydalanie. Walzartan wykazuje wieloekspotencjalną kinetykę rozpadu (t½α < 1 godzina i t½ß około 9 godzin). Walzartan jest wydalany głównie z kałem (około 83 % dawki) i moczem (około 13 % dawki), głównie w niezmienionej formie. Po podaniu dożylnym klirens osocza walzartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy — 0,62 l/h (około 30 % całkowitego klirensu). Okres półtrwania walzartanu wynosi 6 godzin.

Hydrochlorothiazid

Absorpcja hydrochlorothiazidu po podaniu doustnym następuje szybko (Tmax około 2 godziny). Zwiększenie średniej AUC jest liniowe i proporcjonalne do dawki w zakresie terapeutycznym dawek.

Wpływ spożycia pokarmu na wchłanianie hydrochlorothiazidu, jeśli taki występuje, nie ma znaczenia klinicznego. Absolutna biologiczna dostępność hydrochlorothiazidu po podaniu doustnym wynosi 70 %.

Rozkład. Widoczna objętość rozkładu wynosi 4–8 l/kg. Hydrochlorothiazid w krążącym krwiwiu wiąże się z białkami osocza krwi (40–70 %), głównie z albuminami surowicy krwi. Hydrochlorothiazid gromadzi się również w erytrocytach w ilościach trzykrotnie przewyższających poziom w osoczu krwi.

Biodegradacja. Hydrochlorothiazid jest wydalany w niezmienionej formie.

Wydalanie. Hydrochlorothiazid jest usuwany z osocza z okresem półtrwania w średnim zakresie od 6 do 15 godzin w końcowej fazie wydalania. Kinetyka hydrochlorothiazidu nie zmienia się przy powtarzalnym stosowaniu, a jego akumulacja jest minimalna przy stosowaniu raz dziennie. Ponad 95 % wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w niezmienionej formie. Klirens nerkowy składa się z filtracji pasywnej i aktywnej sekrecji w kanalikach nerkowych.

Osobne grupy pacjentów

Dzieci (do 18 roku życia). Brak danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci.

Pacjenci w podeszłym wieku (od 65 roku życia). Czas osiągnięcia Cmax amlodypiny jest podobny u młodych i starszych pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny ma tendencję do obniżenia, co prowadzi do zwiększenia wartości pola pod krzywą (AUC) i okresu półtrwania. Średni systemowy wskaźnik AUC walzartanu jest o 70 % wyższy u pacjentów w podeszłym wieku niż u młodszych pacjentów, dlatego należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki u tych pacjentów.

Systemowa ekspozycja na walzartan jest nieco wyższa u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszy-mi pacjentami, ale nie ma to znaczenia klinicznego.

Zgodnie z niektórymi danymi, systemowy klirens hydrochlorothiazidu był obniżony zarówno u zdrowych ochotników w podeszłym wieku, jak i u starszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z młodszy-mi zdrowymi ochotnikami.

Ponieważ wszystkie trzy substancje czynne leku są jednakowo dobrze tolerowane przez młodych pacjentów i pacjentów w podeszłym wieku, zaleca się zwykły schemat dawkowania (patrz sekcja „Sposób podania i dawka”).

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek. Zaburzona funkcja nerek nie wpływa istotnie na farmakokinetykę amlodypiny. Jak oczekiwano dla leku, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30 % całkowitego klirensu osocza, nie stwierdzono związku między funkcją nerek a systemową ekspozycją na walzartan.

Dlatego pacjenci z zaburzoną funkcją nerek w stopniu lekkim i umiarkowanym mogą przyjmować lek w standardowej dawce początkowej (patrz sekcje „Sposób podania i dawka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W przypadku niewydolności nerek średnie szczytowe stężenia w osoczu i wartości AUC hydrochlorothiazidu wzrastają, a szybkość wydalania z moczem zmniejsza się. U pacjentów z lekką i umiarkowaną niewydolnością nerek obserwowano trzykrotne zwiększenie AUC hydrochlorothiazidu. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek obserwowano ośmiokrotne zwiększenie AUC. Lek jest przeciwwskazany pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, anurią i pacjentom poddawanym dializie (patrz sekcja „Dzieci”).

Pacjenci z zaburzoną funkcją wątroby. Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z niewydolnością wątroby są bardzo ograniczone.

U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby klirens amlodypiny jest obniżony, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC o około 40–60 %. U pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby w stopniu lekkim i umiarkowanym ekspozycja (określona jako AUC) walzartanu jest dwa razy wyższa niż u dorosłych ochotników (porównywano grupy pod względem wieku, płci i masy ciała). Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z chorobami wątroby (patrz sekcje „Sposób podania i dawka” i „Przeciwwskazania”).

Charakterystyki kliniczne

Wskazania. Leczenie nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane za pomocą kombinacji amlodypiny, walzartanu i hydrochlorothiazidu w postaci trzech oddzielnych leków lub w postaci dwóch leków, z których jeden jest lekiem kombinowanym.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancje czynne, inne sulfonamidy, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciąża lub planowanie ciąży.
• Zaburzenia funkcji wątroby, marskość wątroby żółciowej lub cholestaza.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m²), anuria, jak również przebywanie na dializie.
• Jednoczesne stosowanie leku z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakodynamika”).
• Utrwająca hipokaliemia, hiponatriemia, hiperkalcemia, objawowa hiperurykemia.
• Ciężka hipotensja.
• Wstrząs (w szczególności kardiogenny).
• Przeszkoda odpływu z lewej komory serca (np. przerostowa kardiomiopatia obturacyjna i ciężki zwężenie aorty).
• Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Nie przeprowadzono badań interakcji leku Demerkon z innymi lekami. W niniejszym rozdziale przedstawiono wyłącznie informacje dotyczące oddziaływań poszczególnych substancji czynnych z innymi lekami.

Należy jednak pamiętać, że lek może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Tabela 1

Podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) za pomocą antagonistów receptorów angiotensyny II, inhibitorów ACE lub aliskirenem

Dane kliniczne wykazały, że podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez współdziałanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z monoterapią substancją oddziałującą na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakodynamika”).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania

Bezpieczeństwo i skuteczność amlodypiny w zespole nadciśnieniowym nie zostały zbadane.

Pacjenci z niedoborem sodu i odwodnieniem

Nadmierna hipotensja, w tym hipotensja ortostatyczna, występowała u 1,7 % pacjentów przyjmujących maksymalną dawkę leku (10 mg/320 mg/25 mg), w porównaniu do 1,8 % pacjentów przyjmujących walsartan/hydrochlorothiazid (320 mg/25 mg), 0,4 % pacjentów przyjmujących amlodypinę/walsartan (10 mg/320 mg) oraz 0,2 % pacjentów przyjmujących hydrochlorothiazid/amlodypinę (25 mg/10 mg) w badaniu kontrolowanym z udziałem pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym.

U pacjentów z niedoborem soli i/lub odwodnieniem, którzy przyjmują diuretyki w wysokich dawkach, może wystąpić objawowa hipotensja tętnicza po rozpoczęciu stosowania leku. Zaleca się skorygowanie takiego stanu przed rozpoczęciem leczenia lub dokładne monitorowanie pacjenta na początku terapii.

Jeśli podczas stosowania leku wystąpi wyraźna hipotensja tętnicza, pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z uniesionymi kończynami dolnymi i, w razie potrzeby, otrzymać wlew dożylny fizjologicznego roztworu chlorku sodu. Leczenie może być kontynuowane po ustabilizowaniu ciśnienia tętniczego.

Zmiany stężenia elektrolitów w surowicy krwi

Amlodypina/walsartan/hydrochlorothiazid

W badaniu kontrolowanym kombinacji amlodypina/walsartan/hydrochlorothiazid przeciwstawny wpływ walsartanu 320 mg i hydrochlorothiazidu 25 mg na stężenie potasu w surowicy krwi u wielu chorych w przybliżeniu się równoważy. U niektórych pacjentów może dominować jeden lub drugi efekt.

Należy okresowo kontrolować stężenia elektrolitów i potasu w surowicy krwi w celu zapobiegania zaburzeniom równowagi elektrolitowej, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak zaburzenia funkcji nerek, leczenie innymi lekami oraz zaburzenia równowagi elektrolitowej w wywiadzie.

Walsartan

Jednoczesne stosowanie z preparatami zawierającymi potas, diuretykami zatrzymującymi potas, zamiennikami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą podnosić stężenie potasu (np. heparyną), nie jest zalecane. W razie potrzeby należy kontrolować stężenie potasu.

Hydrochlorothiazid

Stosowanie leku należy rozpoczynać dopiero po skorygowaniu hipokaliemii i wszelkiej współistniejącej hipomagnezjemii. Diuretyki tiazydowe mogą prowadzić do wystąpienia hipokaliemii lub nasilić istniejącą hipokaliemię. Diuretyki tiazydowe należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami, w których dochodzi do utraty potasu, np. zespole utraty soli w nerkach i przednerkowym (kardiogennym) zaburzeniu funkcji nerek. Jeśli podczas leczenia hydrochlorothiazidem rozwinie się hipokaliemia, stosowanie leku należy przerwać do trwałej korekty bilansu potasu.

Leczenie diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorothiazidem, wiąże się z rozwojem hiponatremii i alkalozy hipochlorymicznej lub z nasileniem istniejącej hiponatremii. Obserwuje się hiponatremię towarzyszącą objawom neurologicznym (nudności, nasilająca się dezorientacja, apatia). Leczenie hydrochlorothiazidem należy rozpoczynać dopiero po skorygowaniu hiponatremii. W przypadku wystąpienia podczas leczenia ciężkiej hiponatremii lub szybko postępującej hiponatremii stosowanie leku należy przerwać do normalizacji wskaźników.

Tiazydy, w tym hydrochlorothiazid, nasilają wydalenie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezjemii.

Wszystkim pacjentom przyjmującym diuretyki tiazydowe należy monitorować poziom elektrolitów, szczególnie potasu, sodu i magnezu.

Zaburzenia funkcji nerek

Diuretyki tiazydowe mogą przyśpieszyć rozwój azotemii u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

Podczas stosowania leku zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, anurią oraz u pacjentów poddawanych dializie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia ciężkości (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²).

Stenoza tętnicy nerkowej

Lek należy stosować z ostrożnością w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z jednostronną lub dwustronną stenozą tętnicy nerkowej oraz z stenozą tętnicy jedynego nerki, ponieważ może dojść do wzrostu stężeń mocznika i kreatyniny w surowicy krwi.

Przeszczepienie nerki

Obecnie brak informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów, u których przeszczepienie nerki wykonano niedawno.

Zaburzenia funkcji wątroby

Walsartan jest głównie wydalany w postaci niezmienionej z żółcią. Okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartość AUC (stężenie w osoczu – czas) jest wyższa u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby; nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia ciężkości, które nie towarzyszy cholestaza, maksymalna zalecana dawka walsartanu wynosi 80 mg. Ze względu na to lek nie jest wskazany dla tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Obrzęk naczynioruchowy

Obserwowano obrzęk Quinckego, w tym obrzęk krtani i szpary głosowej, który może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, i/lub obrzęk twarzy, warg, gardła i/lub języka u pacjentów przyjmujących walsartan. Niektórzy z tych pacjentów mieli w wywiadzie obrzęk Quinckego po przyjmowaniu innych leków, w tym inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (IEK). W przypadku wystąpienia obrzęku Quinckego stosowanie leku należy natychmiast przerwać; ponowne stosowanie nie jest zalecane.

Wewnątrzwyściowy obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano przypadki wewnątrzwyściowego obrzęku naczynioruchowego u pacjentów przyjmujących antagonistów receptora angiotensyny II, w tym walsartan (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustąpiły po zaprzestaniu stosowania antagonistów receptora angiotensyny II. Jeśli rozpoznano wewnątrzwyściowy obrzęk naczynioruchowy, należy przerwać przyjmowanie walsartanu i rozpocząć odpowiednie monitorowanie do całkowitego ustąpienia objawów.

Niewydolność serca oraz choroby tętnic wieńcowych / stan po przebytym zawałach mięśnia sercowego

Ze względu na hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) u pacjentów z podwyższoną wrażliwością mogą się pojawiać zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, w której funkcja nerek może zależeć od aktywności układu RAAS, leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) i antagonistami receptora angiotensyny II może prowadzić do oligurii i/lub postępującej azotemii (rzadko) z ostrą niewydolnością nerek i/lub skutkiem śmiertelnym. Podobne wyniki obserwowano również w przypadkach stosowania walsartanu. Badanie chorych z niewydolnością serca lub po przebytym zawałach mięśnia sercowego powinno zawsze obejmować ocenę funkcji nerek.

W długoterminowym, placebo-kontrolowanym badaniu amlodypiny (PRAISE-2) u pacjentów z niewydolnością serca nieischemicznego pochodzenia klasy III i IV wg klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) częstość występowania obrzęku płuc była wyższa przy stosowaniu amlodypiny w porównaniu do placebo, pomimo niewielkiej różnicy w występowaniu lub nasileniu niewydolności serca.

Pacjentom z przewlekłą niewydolnością serca blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością, ponieważ zwiększają one ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych i skutku śmiertelnego.

Zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych, szczególnie w dawce maksymalnej – 10 mg/320 mg/25 mg, ponieważ dane dotyczące stosowania leku w tej grupie pacjentów są ograniczone.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej

Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, lek należy przepisywać z dużą ostrożnością pacjentom ze stenozą zastawek aortalnej i mitralnej niskiego stopnia.

Ciąża

Leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (ARA II) nie należy rozpoczynać w czasie ciąży. Jeśli dla kobiety planującej zajście w ciąż jest konieczne kontynuowanie terapii ARA II, powinna ona przejść na leczenie alternatywnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, które mają potwierdzony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku zajścia w ciążę leczenie ARA II należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, rozpocząć terapię alternatywną (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią”).

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie należy leczyć antagonistą angiotensyny II walsartanem, ponieważ u nich nie jest aktywowany układ „renina – angiotensyna”. Dlatego lek nie jest zalecany dla tej grupy pacjentów.

Systemowy toczeń rumieniowaty

Wiadomo, że diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorothiazid, nasilają lub aktywują przebieg systemowego toczenia rumieniowatego.

Inne zaburzenia metabolizmu

Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorothiazid, mogą zmieniać tolerancję glukozy i podnosić stężenia cholesterolu, trójglicerydów i kwasu moczowego w surowicy krwi. Może zaistnieć potrzeba skorygowania dawki insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących u pacjentów z cukrzycą.

Ponieważ lek zawiera hydrochlorothiazid, jest przeciwwskazany w przypadku ogólnoustrojowej hiperurykemii. Hydrochlorothiazid może podnosić stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi w wyniku obniżenia klirensu kwasu moczowego i może powodować nasilenie hiperurykemii oraz nagłą podagrę u wrażliwych pacjentów.

Tiazydy mogą osłabiać wydalanie wapnia z moczem i powodować okresowe niewielkie podwyższenie stężenia wapnia w surowicy krwi przy braku zaburzeń metabolizmu wapnia. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli podczas leczenia rozwija się hiperkalcemia. Podczas leczenia tiazydami należy okresowo kontrolować stężenie wapnia w surowicy krwi. Wyraźna hiperkalcemia może wskazywać na ukrytą nadczynność przytarczyc. Należy przerwać stosowanie tiazydów przed wykonaniem badań funkcji przytarczyc.

Wrażliwość na światło

Zgłaszano przypadki reakcji fotowrażliwości podczas stosowania diuretyków tiazydowych. Jeśli podczas przyjmowania leku wystąpią reakcje fotowrażliwości, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli ponowne stosowanie diuretyku jest uznane za konieczne, zaleca się ochronę odsłoniętych części ciała przed promieniowaniem słonecznym lub sztucznym UV.

Wypot choroidalny, ostro zaczątkowa krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem

Stosowanie hydrochlorothiazidu, sulfonamidu, było związane z reakcją alergiczną, która doprowadziła do wypotu choroidalnego z defektem pola widzenia, ostrej przemijającej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem. Objawy obejmowały nagłe wystąpienie obniżenia ostrości widzenia lub ból oczu i zazwyczaj pojawiały się w ciągu pierwszych godzin lub pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia.

Nieleczona jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku.

W pierwszej kolejności należy jak najszybciej przerwać stosowanie hydrochlorothiazidu. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, należy rozważyć konieczność natychmiastowego leczenia farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju jaskry z zamkniętym kątem są reakcje alergiczne na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Podwyższona wrażliwość

Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, u których obserwowano nadwrażliwość na inne antagoniści receptora angiotensyny II. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorothiazid są bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia)

Zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom w wieku podeszłym, szczególnie przy częstym monitorowaniu ciśnienia tętniczego, szczególnie w dawkach maksymalnych 10 mg/320 mg/25 mg, ponieważ dane dotyczące stosowania leku u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko hipotensji, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek).

Z tego powodu podwójna blokada RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecana (patrz sekcje „Wzajemne oddziaływania z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” i „Farmakodynamika”).

Jeśli podwójna blokada jest konieczna, powinna być przeprowadzana pod ścisłym nadzorem specjalisty z ciągłym monitorowaniem funkcji nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie jest zalecane pacjentom z cukrzycową chorobą nerek.

Nieczerniakowy rak skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych opartych na danych duńskiego krajowego rejestru nowotworów stwierdzono zwiększone ryzyko nieczerniakowego raka skóry (NMRK) (rak podstawnokomórkowy i rak płytkokomórkowy) wraz ze wzrostem dawki skumulowanej hydrochlorothiazidu. Fotouczulenie wywołane przez hydrochlorothiazid jest potencjalnym mechanizmem rozwoju NMRK.

Pacjenci przyjmujący hydrochlorothiazid powinni być poinformowani o ryzyku NMRK. Tym pacjentom zaleca się regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian i natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian skóry. Mogą być stosowne działania zapobiegawcze w celu minimalizacji ryzyka rozwoju raka skóry, takie jak ograniczenie oddziaływania promieni słonecznych i promieni UV oraz stosowanie odpowiedniej ochrony w przypadku narażenia na światło słoneczne. Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast zbadać, w tym za pomocą badań histologicznych. Stosowanie hydrochlorothiazidu powinno również zostać ponownie ocenione u pacjentów z wywiadem NMRK (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Ostra toksyczność oddechowa

Po przyjęciu hydrochlorothiazidu zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie stanu płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ARDS, stosowanie leku należy przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorothiazid nie powinien być przepisywany pacjentom, u których wcześniej wystąpił ARDS po przyjęciu hydrochlorothiazidu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Amlodypina

Badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania amlodypiny w czasie ciąży nie były prowadzone. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność reprodukcyjną przy stosowaniu wysokich dawek. Stosowanie w czasie ciąży zaleca się tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszego alternatywnego leku i gdy choroba stanowi większe ryzyko dla ciężarnej i płodu.

Walsartan

Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli w czasie leczenia tym lekiem potwierdzi się ciążę, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży.

Hydrochlorothiazid

Doświadczenie stosowania hydrochlorothiazidu w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jest ograniczone. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach są niewystarczające.

Hydrochlorothiazid przenika przez łożysko. Farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorothiazidu daje podstawy do stwierdzenia, że stosowanie tego leku w II i III trymestrze ciąży może zaburzać perfuzję łożyskową i powodować pojawienie się reakcji płodowych i noworodkowych, takich jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia, a także może być związane z innymi efektami niepożądanymi obserwowanymi u dorosłych.

Amlodypina/walsartan/hydrochlorothiazid

Brak doświadczenia w stosowaniu leku u kobiet w ciąży. Ze względu na działanie poszczególnych składników w czasie ciąży stosowanie leku jest przeciwwskazane.

Okres karmienia piersią

Amlodypina wydzielana jest do mleka matki. Frakcja dawki matki otrzymywana przez noworodka szacowana była na zakres międzykwartylowy 3–7 %, maksymalnie 15 %. Wpływ amlodypiny na noworodka jest nieznany. Brak informacji dotyczących stosowania walsartanu przez karmiące matki. Hydrochlorothiazid wykrywany jest w mleku matki w niewielkich ilościach. Tiazydy w wysokich dawkach, które powodują silny efekt moczopędny, mogą zakłócać produkcję mleka matki.

Stosowanie leku jest przeciwwskazane kobietom w okresie karmienia piersią.

Plodność

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących wpływu leku na płodność.

Walsartan

Walsartan nie wywierał żadnego szkodliwego wpływu na funkcję rozrodczą samców ani samic szczurów przy dawkach doustnych do 200 mg/kg/dzień, co jest 6 razy więcej niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka, obliczona w mg/m² (dawka doustna 320 mg/dzień dla pacjenta o masie ciała 60 kg).

Amlodypina

U niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych odnotowano odwracalne zmiany biochemiczne główki plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym z badań na szczurach stwierdzono niekorzystny wpływ na płodność mężczyzn.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn

U pacjentów może wystąpić zawroty głowy lub uczucie słabości po przyjęciu leku, dlatego powinni oni brać to pod uwagę podczas kierowania pojazdami i pracy z potencjalnie niebezpiecznymi mechanizmami.

Amlodypina może nieznacznie lub umiarkowanie wpływać na zdolność kierowania pojazdami lub pracy z innymi mechanizmami. Jeśli pacjenci odczuwają zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności podczas stosowania amlodypiny, ich reakcje mogą być zaburzone.

Sposób stosowania i dawki

Zalecana dawka leku to 1 tabletka na dobę, najlepiej rano.

Przed przejściem na stosowanie leku ciśnienie tętnicze pacjenta powinno być kontrolowane przy niezmienionych dawkach monopreparatów, które są przyjmowane jednocześnie. Dawka leku powinna odpowiadać dawkom poszczególnych składników kombinacji stosowanych w momencie zmiany leku.

Maksymalna zalecana dawka leku to 10 mg/320 mg/25 mg.

Osobne grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu lek jest przeciwwskazany pacjentom z anurią oraz ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej (GFR) < 30 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Farmakokinetyka”).

Nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym stopniem zaburzeń funkcji nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Ze względu na zawartość walzartanu lek jest przeciwwskazany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby, nie towarzyszącymi cholestazie, maksymalna zalecana dawka walzartanu wynosi 80 mg, dlatego lek nie jest wskazany dla tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Farmakokinetyka”). Nie opracowano zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem zaburzeń funkcji wątroby. W przypadku przejścia pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (patrz sekcja „Wskazania”) z zaburzeniami funkcji wątroby na lek, należy stosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny.

Niewydolność serca i choroby tętnic wieńcowych

Doświadczenie stosowania leku, szczególnie w maksymalnych dawkach, u pacjentów z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych jest ograniczone. Zaleca się ostrożne stosowanie leku tym pacjentom, szczególnie maksymalnej dawki 10 mg/320 mg/25 mg.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia)

Zaleca się ostrożne stosowanie leku, w tym szczególnie kontrolowanie ciśnienia tętniczego, u pacjentów w wieku podeszłym, szczególnie maksymalnej dawki 10 mg/320 mg/25 mg, ponieważ dane dotyczące stosowania leku u tej grupy pacjentów są ograniczone. Przy przejściu pacjentów w wieku podeszłym na lek należy stosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny.

Sposób stosowania

Lek stosuje się doustnie. Można stosować niezależnie od przyjęcia posiłku. Tabletki należy połykać całe, wypijając wodę, o tej samej porze dnia, najlepiej rano.

Dzieci

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania leku u pediatrycznej populacji pacjentów (do 18 roku życia) w przypadku nadciśnienia tętniczego.

Przedawkowanie

Objawy

Brak danych dotyczących przedawkowania leku. Głównym możliwym objawem przedawkowania jest nasilona hipotensja tętnicza z zawrotami głowy. Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nasilonego rozszerzenia naczyń obwodowych i odruchowej tachykardii. Opisywano nasiloną i potencjalnie przedłużoną hipotensję ogólnoustrojową, w tym wstrząs zakończony śmiercią.

Rzadko opisywano rozwój niekardiogennego obrzęku płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może objawiać się po 24–48 godzinach od przyjęcia i wymaga sztucznej wentylacji płuc. Czynnikami sprzyjającymi rozwojowi niekardiogennego obrzęku płuc mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca.

Leczenie

Amlodypina/walzartan/hydrochlorotiazyd

Klinicznie wyrażona hipotensja tętnicza po przedawkowaniu leku wymaga aktywnej pomocy w funkcji układu sercowo-naczyniowego, w tym dokładnego monitorowania funkcji serca i układu oddechowego, ułożenia pacjenta w pozycji poziomej z podniesieniem kończyn dolnych, kontrolowania objętości krwi krążącej i diurezy. Leki zwężające naczynia mogą być pomocne w przywróceniu tonusu naczyń i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań do ich stosowania. Wstrzyknięcie wapnia glukonianu dożylnie może być skuteczne w zmniejszeniu skutków blokady kanałów wapniowych.

Amlodypina

Jeśli od przyjęcia leku minęło niewiele czasu, może być wskazane wywołanie wymiotów lub przemywanie żołądka. Stosowanie węgla aktywowanego zdrowym ochotnikom w ciągu 2 godzin po przyjęciu amlodypiny znacząco zmniejszało jego absorpcję.

Najmniej prawdopodobne, aby amlodypina była usuwana podczas hemodializy.

Walzartan

Najmniej prawdopodobne, aby walzartan był usuwany podczas hemodializy.

Hydrochlorotiazyd

Przedawkowanie hydrochlorotiazydu towarzyszy deficyt elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) i hipowolemia spowodowane nadmierną diurezą. Najczęstsze objawy przedawkowania to nudności i senność. Hipokaliemia może prowadzić do skurczów mięśni i/lub nasilenia zaburzeń rytmu serca, związanych z jednoczesnym stosowaniem glikozydów naparstnicy lub niektórych leków przeciwarytmicznych.

Nie ustalono, w jakim stopniu hydrochlorotiazyd jest usuwany podczas hemodializy.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa stosowania leku, przedstawiony poniżej, opiera się na wynikach badań klinicznych oraz danych dotyczących bezpieczeństwa poszczególnych składników: amlodypiny, walzartanu i hydrochlorotiazydu.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania leku oceniano przy maksymalnej dawce 10 mg/320 mg/25 mg w kontrolowanym krótkoterminowym (8 tygodni) badaniu klinicznym z udziałem 2271 pacjentów, z których 582 otrzymywało walzartan w połączeniu z amlodypiną i hydrochlorotiazydem. Efekty uboczne były zazwyczaj łagodne i przemijające, a jedynie rzadko wymagały przerwania terapii. W tym badaniu klinicznym z aktywnym kontrolowaniem najczęstszymi przyczynami przerwania terapii były zawroty głowy i hipotensja (0,7%).

W 8-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym nie zaobserwowano żadnych istotnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych przy stosowaniu terapii trójskładnikowej w porównaniu z znanymi efektami monoterapii lub terapii dwuskładnikowej substancjami czynnymi leku.

W 8-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym zmiany parametrów laboratoryjnych obserwowane przy stosowaniu leku były nieznaczne i odpowiadały farmakologicznemu mechanizmowi działania leków stosowanych w monoterapii. Obecność walzartanu w trójskładnikowej kombinacji osłabiała efekt hipokaliemii wywoływany przez hydrochlorotiazyd.

Wykaz działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono działania niepożądane kombinacji amlodypina/walzartan/hydrochlorotiazyd oraz oddzielnie amlodypiny, walzartanu i hydrochlorotiazydu według układów narządów (zgodnie z MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]).

Częstość występowania określa się jako: bardzo często — ≥ 1/10; często — od ≥ 1/100 do < 1/10; rzadko — od ≥ 1/1000 do < 1/100; bardzo rzadko — od ≥ 1/10 000 do < 1/1000; nieznane — niemożliwe do ustalenia na podstawie dostępnych danych.

Tabela 2

*Zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania. Wrażliwość na światło”.

**Więcej związane z cholestazą.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Naczerniakowy rak skóry: zgodnie z danymi epidemiologicznymi istnieje zależność skumulowana „dawka – odpowiedź” między stosowaniem hydrochlorotiazydu a rozwojem NCRK.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w miejscu chronionym przed światłem i wilgocią.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 14 tabletek w blistrze, 2 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

ALKALOID AD Skopje.

ALKALOID AD Skopje.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republika Macedonii Północnej.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.