Deferasiroks-Vista

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego DEFERASIROKS-VISTA (DEFERASIROX-VISTA)

Skład:

substancja czynna: deferasiroks;

1 tabletka powlekana zawiera 90 mg, 180 mg lub 360 mg deferasiroksu;
substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa (typ 101), powidonon K-30, crospowidonon (typ B), poloksymer 188;

warstwa ekstragranulacyjna: celuloza mikrokryształowa (typ 102), crospowidonon (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

powłoka tabletki: hydroksypropyloceluloza (E 464); laktoza jednowodna; dwutlenek tytanu (E 171); triacetyna; aluminiowe jezioro indygo karminu (E 132).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 90 mg: owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane, jasnoniebieskie, z tłoczonym oznaczeniem „D7FX” po jednej stronie i „90” po drugiej;

tabletki 180 mg: owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane, niebieskie, z grawerowanym oznaczeniem „D7FX” po jednej stronie i „180” po drugiej;

tabletki 360 mg: owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane, niebieskie, z grawerowanym oznaczeniem „D7FX” po jednej stronie i „360” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki tworzące chelaty z żelazem.

Kod ATC V03A C03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Deferasiroks-Vista to doustny, aktywny środek chelatujący o wysokiej selektywnej aktywności wobec żelaza (III). Jest to ligand trójząbny o dużej powinowactwie do żelaza, wiążący się w stosunku 2:1. Deferasiroks-Vista sprzyja wydalaniu żelaza głównie z kałem. Ma niskie powinowactwo do cynku i miedzi i nie powoduje trwałego obniżenia stężenia tych metali w surowicy krwi.

W trakcie badania metabolicznego bilansu żelaza u dorosłych pacjentów z talasemią i nadmiarem żelaza deferasiroks w dawkach dobowych 10, 20 i 40 mg/kg wywoływał średnie czyste wydalanie odpowiednio 0,119, 0,329 i 0,445 mg żelaza/kg masy ciała/doba.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Działanie deferasiroksu badano u 411 dorosłych (w wieku od 16 lat) i 292 dzieci (w wieku od 2 do 16 lat) z przewlekłym nadmiarem żelaza spowodowanym przetaczaniem krwi. Wśród dzieci 52 miało od 2 do 5 lat. Do głównych stanów klinicznych wymagających przetaczania należą talasemia beta, anemia sierpowata oraz inne wrodzone i nabyte anemie (zespoł mielodysplastyczny, zespół Diamond-Blackfana, anemia aplastyczna i inne bardzo rzadkie anemie).

Leczenie dawkami 20 i 30 mg/kg masy ciała na dobę przez 1 rok u dorosłych i dzieci z talasemią beta, którym przeprowadzano częste przetaczania krwi, prowadziło do obniżenia ogólnego stężenia żelaza w organizmie; stężenie żelaza w wątrobie zmniejszyło się średnio odpowiednio do –0,4 i –8,9 mg żelaza/g wątroby (biopsja na suchą wagę), stężenie ferrytyny w surowicy krwi zmniejszyło się średnio odpowiednio do –36 i –926 μg/l. Przy tych samych dawkach stosunek wydalania do wchłaniania żelaza wynosił odpowiednio 1,02 (wskaznik bilansu czystego żelaza) i 1,67 (wskaznik wydalania czystego żelaza). Deferasiroks-Vista wywoływał podobne reakcje u pacjentów z innymi formami anemii. Dawkowanie dobowe 10 mg/kg masy ciała przez rok może utrzymywać poziom żelaza w wątrobie i stężenie ferrytyny w surowicy krwi oraz indukować bilans czystego żelaza u pacjentów, którym przeprowadza się rzadsze przetaczania lub przetaczania wymienne. Stężenie ferrytyny w surowicy krwi oceniane co miesiąc odzwierciedlało zmiany stężenia żelaza w wątrobie. Zmiany stężenia ferrytyny w surowicy krwi można wykorzystywać do monitorowania odpowiedzi na leczenie. Ograniczone dane kliniczne (29 pacjentów z normalną funkcją serca na początku badania), uzyskane za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI), wskazują, że leczenie deferasiroksem w dawce 10–30 mg/kg na dobę przez 1 rok może również obniżyć poziom żelaza w sercu (średnio MRI T2 wzrosło z 18,3 do 23 milisekund).

Główna analiza podstawowego badania porównawczego z udziałem 586 pacjentów z talasemią beta i nadmiarem żelaza spowodowanym przetaczaniem nie wykazała przewagi skuteczności deferasiroksu w porównaniu z deferoxaminą w ogólnej populacji pacjentów. Z analizy wyników tego badania wynika, że w podgrupie pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie ≥ 7 mg żelaza/g masy wątroby, przyjmujących deferasiroks (20 i 30 mg/kg) lub deferoxaminę (od 35 do ≥ 50 mg/kg), nie wykazano przewagi w skuteczności. U pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie < 7 mg/g, przyjmujących deferasiroks (5 i 10 mg/kg) lub deferoxaminę (od 20 do 35 mg/kg), nie stwierdzono przewagi skuteczności ze względu na nierównowagę w dawkowaniu obu chelatorów. Nierównowaga ta wynikła z faktu, że pacjentom przyjmującym deferoxaminę nie zmieniano dawki, którą otrzymywali przed badaniem, nawet jeśli była ona wyższa niż dawka wskazana w protokole. W tym badaniu podstawowym uczestniczyło 56 pacjentów w wieku do 6 lat, z czego 28 otrzymywało deferasiroks.

Z danych badań przedklinicznych i klinicznych wynika, że deferasiroks może być równie aktywny jak deferoxamina przy stosunku dawek 2:1 (czyli dawka deferasiroksu liczbowo równa się połowie dawki deferoxaminy). Jednak ta zalecana dawka nie była oceniana prospektywnie w trakcie badań klinicznych.

Ponadto u pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie ≥ 7 mg żelaza/g masy wątroby z różnymi rzadkimi anemiami lub anemią sierpowatą deferasiroks w dawce do 20 i 30 mg/kg zmniejszał stężenia żelaza w wątrobie i ferrytyny w surowicy krwi w porównaniu z pacjentami z talasemią beta.

W trakcie 5-letniego badania nieinterywencyjnego, w którym 267 dzieci w wieku od 2 do < 6 lat (w momencie włączenia do badania) z hemochromatozą spowodowaną przetaczaniem otrzymywało deferasiroks, nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa i tolerancji deferasiroksu u dzieci w wieku od 2 do < 6 lat w porównaniu z ogólną populacją dorosłych pacjentów i dzieci starszego wieku, w tym podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi o > 33 % powyżej górnej granicy normy w ≥ 2 kolejnych przypadkach (3,1 %) i podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) o więcej niż 5 razy powyżej górnej granicy normy (4,3 %). Pojedyncze przypadki podwyższenia poziomu ALT i aspataminotransferazy (AST) zaobserwowano odpowiednio u 20 % i 8,3 % z 145 pacjentów, którzy ukończyli badanie.

W trakcie badania bezpieczeństwa tabletek deferasiroksu w formie tabletek powlekanych, 173 dorosłych i pediatrycznych pacjentów z talasemiami zależnymi od przetaczania lub zespołem mielodysplastycznym otrzymywało leczenie przez 24 tygodnie. Obserwowano podobny profil bezpieczeństwa tabletek powlekanych i tabletek dyspergujących.

U pacjentów z talasemiami niezależnymi od przetaczania i nadmiarem żelaza leczenie deferasiroksem oceniano w jednorocznym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu. W trakcie badania porównywano skuteczność dwóch różnych schematów stosowania deferasiroksu (początkowe dawki 5 i 10 mg/kg na dobę, po 55 pacjentów w każdej grupie) w porównaniu z placebo (56 pacjentów). Do badania zakwalifikowano 145 dorosłych pacjentów i 21 dzieci. Głównym parametrem skuteczności była zmiana stężenia żelaza w wątrobie (SZW) w porównaniu z poziomem wyjściowym po 12 miesiącach leczenia. Jednym z parametrów wtórnych była zmiana stężenia ferrytyny w surowicy krwi w porównaniu z poziomem wyjściowym po 12 miesiącach leczenia. Przy zastosowaniu początkowej dawki 10 mg/kg na dobę deferasiroks zmniejszał wskaźniki ogólnego żelaza w organizmie. Średnio stężenie żelaza w wątrobie zmniejszyło się o 3,80 mg żelaza/g suchej masy u pacjentów otrzymujących deferasiroks (początkowa dawka 10 mg/kg na dobę) i zwiększyło się o 0,38 mg żelaza/g suchej masy u pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,001). Średnio poziom ferrytyny w surowicy krwi zmniejszył się o 222,0 μg/l u pacjentów otrzymujących deferasiroks (początkowa dawka 10 mg/kg na dobę) i zwiększył się o 115 μg/l u pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,001).

Farmakokinetyka.

Po podaniu deferasiroksu w formie tabletek powlekanych obserwowano wyższą biodostępność w porównaniu z deferasiroksem w formie tabletek dyspergujących. Po skorygowaniu dawki tabletek powlekanych (do 360 mg) średnia wartość pola pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) w warunkach czczo była równoważna tej po podaniu tabletek dyspergujących w dawce 500 mg. Wartość maksymalnego stężenia (Cmax) wzrosła o 30 % (90 % CI [przedział ufności]: 20,3–40,0 %), jednak analiza kliniczna nie wykazała klinicznie istotnego efektu takiego wzrostu.

Absorpcja.

Po doustnym podaniu deferasiroksu w formie tabletek dyspergujących maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w ciągu około 1,5–4 godziny, a absolutna biodostępność (AUC) wynosi około 70 % w porównaniu z podaniem dożylnym. Absolutna biodostępność (AUC) dla tabletek powlekanych nie była określana. Biodostępność deferasiroksu w formie tabletek powlekanych była o 36 % wyższa w porównaniu z tabletkami dyspergującymi. W badaniu wpływu pokarmu na biodostępność tabletek powlekanych u zdrowych ochotników w warunkach czczo, po posiłku o niskiej zawartości tłuszczu (zawartość tłuszczu < 10 % kalorii) lub o wysokiej zawartości tłuszczu (zawartość tłuszczu > 50 % kalorii) wartości AUC i Cmax deferasiroksu były umiarkowanie obniżone po przyjęciu z posiłkiem o niskiej zawartości tłuszczu (o 11 % i 16 % odpowiednio). Po przyjęciu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu zaobserwowano wzrost wartości AUC i Cmax (o 18 % i 29 % odpowiednio). Wzrost poziomu Cmax może być spowodowany efektem sumacyjnym wynikającym ze zmiany składu i efektu podania z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. W związku z tym deferasiroks w formie tabletek powlekanych zaleca się stosować na czczo lub z lekkim posiłkiem.

Rozkład.

Deferasiroks w dużym stopniu (99 %) wiąże się z białkami osocza krwi, niemal całkowicie z albuminą surowicy; objętość rozkładu u dorosłych wynosi około 14 l.

Biotransformacja.

Główną drogą metabolizmu deferasiroksu jest glukuronidacja, po której następuje wydalanie z żółcią. Prawdopodobnie zachodzi dekonjugacja glukuronidów w przewodzie pokarmowym i ich ponowna resorpcja (krążenie enterohepaticzne): w trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników przyjmowanie cholestyraminy po pojedynczej dawce deferasiroksu prowadziło do 45 % zmniejszenia jego AUC.

Deferasiroks jest glukuronizowany głównie przez UDP-glukuronosylotransferazę 1A1 i w mniejszym stopniu przez UDP-glukuronosylotransferazę 1A3. Katalizowany przez CYP450 (utleniający) metabolizm deferasiroksu u ludzi zachodzi w niewielkim stopniu (około 8 %). In vitro nie obserwowano hamowania metabolizmu deferasiroksu przez hydroksymocznik.

Wydalanie.

Deferasiroks i jego metabolity wydalane są głównie z kałem (84 % dawki). Wydalanie deferasiroksu i jego metabolitów przez nerki jest minimalne (8 % dawki). Średni okres półwydalenia (t1/2) wynosi od 8 do 16 godzin. Transportery MRP2 i MXR (BCRP) uczestniczą w wydzielaniu deferasiroksu z żółcią.

Liniowość/nieliniowość.

Cmax i AUC0–24h deferasiroksu wzrasta w sposób niemal liniowy wraz z dawką do stanu stacjonarnego. Po wielokrotnym podaniu ekspozycja wzrastała z współczynnikiem kumulacji od 1,3 do 2,3.

Osobliwe grupy pacjentów.

Dzieci. Ogólna ekspozycja na deferasiroks u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) i dzieci (w wieku od 2 do 12 lat) po pojedynczym i wielokrotnym podaniu była niższa niż u dorosłych pacjentów. U dzieci do 6 roku życia ekspozycja była o 50 % niższa niż u dorosłych, co nie ma konsekwencji klinicznych, ponieważ dawkowanie ustala się indywidualnie, w zależności od odpowiedzi na leczenie.

Płeć. Jawny klirens deferasiroksu u kobiet jest umiarkowanie niższy (o 17,5 %) niż u mężczyzn, co nie ma konsekwencji klinicznych, ponieważ dawkowanie ustala się indywidualnie, w zależności od odpowiedzi na leczenie.

Pacjenci w podeszłym wieku. Farmakokinetyka deferasiroksu u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i więcej) nie była badana.

Zaburzenia funkcji nerek lub wątroby. Farmakokinetyka deferasiroksu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i wątroby nie była badana. Nie obserwuje się wpływu na farmakokinetykę deferasiroksu przy poziomach transaminaz wątrobowych 5 razy wyższych od górnej granicy normy.

W trakcie badania klinicznego z podaniem pojedynczych dawek deferasiroksu 20 mg/kg ekspozycja wzrastała średnio o 16 % u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) i o 76 % u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Średnia wartość Cmax deferasiroksu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby wzrosła o 22 %. U jednego pacjenta z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) ekspozycja wzrosła 2,8-krotnie.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie przewlekłego obciążenia żelazem spowodowanego wielokrotnymi transfuzjami krwi (≥ 7 ml/kg/miesiąc masy erytrocytarnej) u pacjentów z ciężką talasemią beta w wieku od 6 lat.

Leczenie przewlekłego obciążenia żelazem spowodowanego transfuzjami krwi, gdy terapia deferozaminem jest przeciwwskazana lub nieskuteczna u następujących pacjentów:

• u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat z ciężką talasemią beta z obciążeniem żelazem spowodowanym częstymi transfuzjami krwi (≥ 7 ml/kg/miesiąc masy erytrocytarnej);
• u pacjentów w wieku od 2 lat z ciężką talasemią beta z obciążeniem żelazem spowodowanym rzadkimi transfuzjami krwi (< 7 ml/kg/miesiąc masy erytrocytarnej);
• u pacjentów w wieku od 2 lat z innymi anemiąmi.

Leczenie przewlekłego obciążenia żelazem wymagającego terapii chelatującej, gdy terapia deferozaminem jest przeciwwskazana lub nieskuteczna, u pacjentów w wieku od 10 lat z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik pomocniczy. Łączenie z inną terapią chelatującą żelazo — bezpieczeństwo takich kombinacji nie zostało ustalone. Klirens kreatyniny < 60 ml/min lub stężenie kreatyniny surowicy przekraczające dwukrotnie odpowiednią dla wieku normę.

Wysokie ryzyko zespołu mielodysplastycznego oraz inne hematologiczne i niehematologiczne nowotwory złośliwe, gdy nie przewiduje się korzyści z terapii chelatującej z powodu szybkiego postępu choroby.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Bezpieczeństwo stosowania deferasiroksu w połączeniu z innymi chelatorami żelaza nie zostało ustalone. W związku z tym nie należy go łączyć z innymi terapiami chelatującymi żelazo. Interakcja z pożywieniem.

Cmax deferasiroksu w tabletkach powlekanych powłoką filmową wzrastało (o 29%) przy spożyciu pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu. Tabletki powlekane powłoką filmową można przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem, najlepiej o tej samej porze każdego dnia (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Metabolizm deferasiroksu zależy od enzymów UDP-glukuronozylotransferazy. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie deferasiroksu (dawka pojedyncza 30 mg/kg) i silnego induktora UDP-glukuronozylotransferazy ryfampicyny (dawka powtarzana 600 mg/dobę) zmniejszało ekspozycję na deferasiroks o 44% (90% CI: 37–51%). W związku z tym jednoczesne stosowanie deferasiroksu z silnymi induktorami UDP-glukuronozylotransferazy (takimi jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, rytonawir) może prowadzić do zmniejszenia skuteczności deferasiroksu. Należy kontrolować stężenie ferrytyny w surowicy pacjenta podczas i po stosowaniu kombinacji oraz w razie potrzeby korygować dawkę leku. Cholestyramina znacząco zmniejszała ekspozycję na deferasiroks w badaniu mechanistycznym wykrywania poziomu wewnątrzwątrobowej utylizacji.

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie deferasiroksu i midazolamu (substratu markerowego CYP3A4) prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na midazolam o 17% (90% CI: 8–26%). W warunkach klinicznych ten efekt może być bardziej wyrażony. W związku z tym należy ostrożnie łączyć deferasiroks z substancjami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. z cyklosporyną, simwastatyną, hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, beprydyłem, ergotaminy) ze względu na możliwe zmniejszenie skuteczności.

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie deferasiroksu jako umiarkowanego inhibitora CYP2C8 (30 mg/kg/dobę) z repaglinidem, substratem CYP2C8, podawanym w dawce pojedynczej 0,5 mg, zwiększało AUC i Cmax repaglinidu odpowiednio około 2,3-krotnie (90% CI: 2,03–2,63) i 1,6-krotnie (90% CI: 1,42–1,84). Ponieważ nie ustalono interakcji z dawkami repaglinidu wyższymi niż 0,5 mg, należy unikać jednoczesnego stosowania deferasiroksu z repaglinidem. Jeśli połączenie jest konieczne, należy prowadzić staranne monitorowanie kliniczne i poziomu glukozy we krwi. Nie można wykluczyć interakcji między deferasiroksem a innymi substratami CYP2C8, takimi jak paklitaksel.

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie deferasiroksu jako inhibitora CYP1A2 (dawka powtarzana 30 mg/kg/dobę) i substratu CYP1A2 teofiliny (dawka pojedyncza 120 mg) prowadziło do zwiększenia AUC teofiliny o 84% (90% CI: 73–95%). Cmax przy pojedynczej dawce nie była zaburzona, ale przewidywane jest zwiększenie Cmax teofiliny przy długotrwałym stosowaniu. W związku z tym jednoczesne stosowanie deferasiroksu z teofiliną nie jest zalecane. Jeśli deferasiroks i teofilina są stosowane jednocześnie, należy kontrolować stężenie teofiliny i rozważyć możliwość zmniejszenia jej dawki. Nie można wykluczyć interakcji między deferasiroksem a innymi substratami CYP1A2. W przypadku stosowania substancji metabolizowanych głównie przez CYP1A2 i mających niski indeks terapeutyczny (np. klozapina, tizanidyna), należy stosować te same zalecenia, co w przypadku teofiliny.

Jednoczesne stosowanie leku z preparatami przeciwwskazowymi zawierającymi glin nie zostało oficjalnie zbadane. Chociaż deferasiroks ma niższe powinowactwo do glinu niż do żelaza, nie zaleca się przyjmowania leku razem z preparatami przeciwwskazowymi zawierającymi glin.

Jednoczesne stosowanie deferasiroksu z substancjami o potencjale ulcerogennym, takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne [NSAID] (w tym kwas acetylosalicylowy w wysokich dawkach), kortykosteroidy lub doustne bisfosfoniany, zwiększa ryzyko toksyczności przewodu pokarmowego. Jednoczesne stosowanie leku z lekami przeciwkrzepliwymi również zwiększa ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego. W połączeniu deferasiroksu z tymi substancjami wymagane jest staranne monitorowanie kliniczne.

Jednoczesne podawanie deferasiroksu i busulfanu prowadzi do zwiększenia poziomu AUC busulfanu, ale mechanizm interakcji pozostaje niejasny. Jeśli to możliwe, należy ocenić farmakokinetykę (AUC, klirens) badanej dawki busulfanu, aby umożliwić korektę dawki.

Szczególne środki ostrożności.

Funkcja nerek.

Zastosowanie deferasiroksu badano jedynie u pacjentów z początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy we krwi w granicach normy odpowiadającej wiekowi.

W trakcie badań klinicznych u około 36 % pacjentów wystąpił zależny od dawki wzrost stężenia kreatyniny w surowicy we krwi o > 33 % w ≥ 2 przypadkach kolejnych, czasem powyżej górnej granicy normy. U około dwóch trzecich pacjentów, u których zaobserwowano wzrost stężenia kreatyniny w surowicy we krwi, wartości wróciły do poziomu poniżej 33 % bez modyfikacji dawki. U pozostałych pacjentów wzrost stężenia kreatyniny w surowicy we krwi nie zawsze odpowiadał na zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zarejestrowano przypadki ostrej niewydolności nerek podczas badań nad zastosowaniem leku. W niektórych przypadkach pogorszenie funkcji nerek doprowadziło do niewydolności nerek wymagającej dializy tymczasowej lub stałej.

Przyczyny wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy we krwi nie są znane. Szczególną uwagę należy zwrócić na monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy we krwi u pacjentów równocześnie przyjmujących leki hamujące funkcję nerek oraz u pacjentów przyjmujących wysokie dawki leku i/lub mających niską częstotliwość transfuzji (< 7 ml/kg/miesiąc masy czerwonych krwinek lub < 2 jednostki/miesiąc dla dorosłych). Choć w trakcie badań klinicznych nie zaobserwowano wzrostu działań niepożądanych ze strony nerek po zwiększeniu dawki do 30 mg/kg, nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka działań niepożądanych ze strony nerek przy stosowaniu deferasiroksu w postaci tabletek powlekanych w dawce przekraczającej 21 mg/kg.

Zaleca się ocenę stężenia kreatyniny w surowicy we krwi przed rozpoczęciem terapii oraz ponowną ocenę po rozpoczęciu leczenia. Stężenie kreatyniny w surowicy we krwi, klirens kreatyniny (obliczany według wzorów Cockcroft–Gault lub MDRD u dorosłych i wzoru Schwartz u dzieci) i/lub stężenie cystatyny C w osoczu należy monitorować co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia lub po zmianie terapii deferasiroksem, a następnie co miesiąc. Pacjenci z chorobą nerek w wywiadzie oraz pacjenci przyjmujący leki hamujące funkcję nerek są bardziej narażeni na powikłania. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjentom, u których występuje biegunka lub wymioty.

W trakcie badań zgłaszano przypadki rozwoju kwasicy metabolicznej na tle leczenia deferasiroksem. U większości tych pacjentów stwierdzano zaburzenia funkcji nerek, nerczą tubulopatię (zespół Fanconiego), biegunkę lub stany, w których występuje zaburzenie równowagi kwasowo-zasadowej. Należy monitorować parametry równowagi kwasowo-zasadowej zgodnie z wskazaniami klinicznymi u tej grupy pacjentów. Należy rozważyć możliwość przerwania terapii deferasiroksem u pacjentów, u których występuje kwasica metaboliczna. Zgłaszano przypadki ciężkich form nerczej tubulopatii (takich jak zespół Fanconiego) i niewydolności nerek związanych ze zmianami świadomości w warunkach encefalopatii hiperamonemicznej u pacjentów przyjmujących deferasiroks, głównie u dzieci. Zaleca się rozważenie encefalopatii hiperamonemicznej i pomiar stężenia amoniaku u pacjentów, u których podczas terapii deferasiroksem rozwijają się niejasne zmiany stanu psychicznego.

Tabela 1.

Korekta dawki i wstrzymanie leczenia w celu kontroli funkcji nerek.

*NZN: dolna granica normy.

**VZN: górna granica normy.

Leczenie można wznowić w zależności od indywidualnych wskaźników. Rozważa się zmniejszenie dawki lub wstrzymanie leczenia w przypadku wystąpienia odchyleń dotyczących markerów funkcji kanalików nerkowych i/lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi:

• proteinuria (test należy wykonać przed rozpoczęciem terapii, a następnie co miesiąc);
• glukozuria u pacjentów niechorujących na cukrzycę oraz obniżone stężenia potasu, fosforanów, magnezu lub uratów we krwi, fosfaturia, aminokwasomocz (kontrola w razie potrzeby).

Zespół kanalikowy nerkowy był głównie notowany u dzieci i młodzieży z talasemią beta, którzy stosowali lek.

Pacjentów należy skierować do specjalisty z nefrologii, a w dalszej kolejności można rozważyć wykonanie badań specjalistycznych (np. biopsji nerki), jeśli pomimo zmniejszenia dawki i przerwania terapii poziom kreatyniny we krwi pozostaje znacząco podwyższony oraz obserwuje się trwałe odchylenia innych funkcji nerek (np. proteinuria, zespół Fanconiego).

Funkcja wątroby.

Zwiększono stężenia enzymów wątrobowych u pacjentów stosujących deferasiroks. Opisywano przypadki niewydolności wątroby, czasem zakończone śmiercią. Ciężkie postacie, związane ze zmianami świadomości w warunkach encefalopatii hiperamonemicznej, mogą występować u pacjentów przyjmujących deferasiroks, szczególnie u dzieci. Zaleca się rozważenie możliwości wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej i pomiar poziomu amoniaku u pacjentów, u których podczas terapii deferasiroksem pojawiają się niejasne zmiany stanu psychicznego. Należy zadbać o odpowiednie nawodnienie u pacjentów, u których występują stany sprzyjające zmniejszeniu objętości krwi krążącej (np. biegunka lub wymioty), szczególnie u dzieci z ostrymi chorobami. Większość doniesień o niewydolności wątroby dotyczyła pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi, w tym z już istniejącą przewlekłą chorobą wątroby (w tym z dojrzałym krążeniem i zapaleniem wątroby typu C) oraz niewydolnością wielu narządów. Niemniej nie można wykluczyć roli deferasiroksu jako czynnika sprzyjającego lub nasilającego (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zaleca się kontrolę stężenia transaminaz, bilirubiny i fosfatazy alkalicznej przed rozpoczęciem leczenia, następnie co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc, a następnie raz na miesiąc. W przypadku trwałego i postępującego wzrostu stężenia transaminaz we krwi, którego nie można przypisać innym przyczynom, należy przerwać przyjmowanie deferasiroksu. Po ustaleniu przyczyn odchyleń wyników badań funkcji wątroby lub po ich powrocie do normy można rozważyć możliwość wznowienia leczenia deferasiroksem w niższej dawce, z późniejszym stopniowym jej zwiększeniem.

Deferasiroks-Vista nie jest zalecany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Tabela 2.

Rekomendacje dotyczące kontroli bezpieczeństwa.

U pacjentów z przewidywaną krótką długością życia (np. z wysokim stopniem ryzyka zespołu mielodysplastycznego), szczególnie gdy współistniejące choroby zwiększają ryzyko wystąpienia niepożądanych zjawisk, korzyści z terapii deferasiroksem mogą być ograniczone i mogą być mniejsze niż ryzyko. W związku z tym stosowanie deferasiroksu u tych pacjentów nie jest zalecane.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na wyższą częstość występowania niepożądanych reakcji (w szczególności biegunki).

Dane dotyczące dzieci z talasemią niezależną od transfuzji są ograniczone. Dlatego leczenie lekiem należy prowadzić w połączeniu z monitorowaniem stanu pacjenta w celu wykrycia reakcji niepożądanych oraz określenia poziomu żelaza. Ponadto przed rozpoczęciem leczenia deferasiroksem dzieci z ciężkim przeciążeniem żelazem z talasemią niezależną od transfuzji lekarz powinien wiedzieć, że skutki długotrwałego wpływu na takich pacjentów są dotąd nieznane.

Układ pokarmowy.

Zarejestrowano przypadki owrzodzeń i krwawień z górnego odcinka układu pokarmowego u pacjentów, w tym dzieci i nastolatków, stosujących deferasiroks. U niektórych pacjentów obserwowano wielokrotne owrzodzenia. Donoszono o owrzodzeniach powikłanych perforacją przewodu pokarmowego. Donoszono również o śmiertelnych krwawieniach z przewodu pokarmowego, szczególnie u starszych pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i/lub niską liczbą płytek krwi. Lekarze powinni poinformować pacjentów o objawach i objawach klinicznych owrzodzeń i krwawień z przewodu pokarmowego podczas terapii lekiem. W przypadku wystąpienia owrzodzenia przewodu pokarmowego lub krwawienia z górnego odcinka układu pokarmowego należy przerwać stosowanie deferasiroksu i natychmiast rozpocząć dodatkowe badania i leczenie. Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących deferasiroks równocześnie z lekami o potencjale ulcerogennym (takimi jak NLPZ, kortykosteroidy lub doustne bisfosfoniany), u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe oraz u pacjentów z liczbą płytek krwi poniżej 50 000/mm³ (50×10⁹/l).

Zaburzenia ze strony skóry.

Podczas stosowania deferasiroksu mogą pojawić się wysypki na skórze. W większości przypadków wysypki ustępują spontanicznie. Jeśli leczenie zostało przerwane z powodu wysypki, po ustąpieniu wysypki terapię można wznowić w niższej dawce i stopniowo ją zwiększać. W ciężkich przypadkach takie wznowienie można prowadzić w połączeniu z krótkotrwałym przyjmowaniem doustnych steroidów. Donoszono o ciężkich skórnych reakcjach niepożądanych, w tym o zespole Stevensa-Johnsona, toksycznym epidermalnym nekrozie (TEN) oraz o reakcji lekowej z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS), które mogą prowadzić do śmiertelnych skutków. Jeśli podejrzewa się wystąpienie ciężkich skórnych reakcji niepożądanych, stosowanie leku należy natychmiast przerwać i nie wznawiać. W przypadku przepisywania leku pacjentów należy poinformować o objawach ciężkich reakcji skórnych, które należy dokładnie monitorować.

Reakcje nadwrażliwości.

Przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości (takich jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) zarejestrowano u pacjentów przyjmujących deferasiroks, głównie w pierwszym miesiącu leczenia. W przypadku wystąpienia takich reakcji lek należy odstawić i zastosować odpowiednie leczenie farmakologiczne. Stosowanie deferasiroksu nie należy wznawiać u pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości, ze względu na ryzyko wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego.

Organy wzroku i słuchu.

Zarejestrowano przypadki zaburzeń słuchu (obniżenie słuchu) i wzroku (zamglenie soczewki, zapalenie nerwu wzrokowego, zmiany siatkówki). Przed rozpoczęciem leczenia oraz w regularnych odstępach czasu (co 12 miesięcy) zaleca się badanie słuchu i wzroku (w tym funduskopię). W przypadku wykrycia zaburzeń podczas leczenia należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia.

Zaburzenia ze strony krwi.

Zgłaszano przypadki leukopenii, trombocytopenii lub pancytopenii (lub nasilenia tych zaburzeń) oraz nasilenia anemii u pacjentów przyjmujących deferasiroks. Większość tych pacjentów miała już zaburzenia hematologiczne, które często wiązały się z niewydolnością szpiku kostnego. Jednak nie można wykluczyć wspomagającego lub nasilającego wpływu tego leku. Przerwanie leczenia należy rozważyć u pacjentów, u których występuje cytopenia nieznanej etiologii.

Inne czynniki.

Zaleca się miesięczne monitorowanie poziomu ferrytyny w surowicy w celu oceny odpowiedzi pacjenta na terapię i uniknięcia przedawkowania. Zaleca się zmniejszenie dawki lub dokładne monitorowanie funkcji nerek, wątroby oraz poziomu ferrytyny w surowicy w okresach leczenia wysokimi dawkami oraz gdy poziom ferrytyny w surowicy zbliża się do docelowego zakresu. Jeśli poziom ferrytyny w surowicy stale spada poniżej 500 μg/l (przy przetokowym przeciążeniu żelazem) lub poniżej 300 μg/l (przy zespole talasemii niezależnej od transfuzji), należy rozważyć przerwanie leczenia.

Wyniki badań stężenia kreatyniny w surowicy, ferrytyny w surowicy i transaminaz w surowicy należy rejestrować i regularnie oceniać w celu wykrywania trendów. Wyniki te należy również wprowadzać do karty pacjenta.

W trakcie badań nie zaobserwowano zaburzeń wzrostu i rozwoju płciowego u dzieci przyjmujących deferasiroks przez 5 lat. Jednak jako ogólna środki ostrożności, w trakcie leczenia przeciążenia żelazem spowodowanego transfuzjami u dzieci należy kontrolować masę ciała, wzrost i rozwój płciowy w regularnych odstępach czasu (co 12 miesięcy).

Naruszenie czynności serca to znane powikłanie ciężkiego przeciążenia żelazem. Czynność serca należy kontrolować u pacjentów z ciężkim przeciążeniem żelazem w trakcie długotrwałego leczenia deferasiroksem.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania deferasiroksu z lekami przeciwwskazanymi zawierającymi glinę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania deferasiroksu z repaglinidem (substratem CYP2C8) ani z substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak teofylinę, klozapinę lub tizanidynę. Ważna informacja o substancjach pomocniczych.

Ten lek zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed zażyciem tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu deferasiroksu na przebieg ciąży. Badania na zwierzętach wykazały pewną toksyczność reprodukcyjną przy podawaniu matkom dawek toksycznych. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

W związku z tym nie zaleca się stosowania deferasiroksu w okresie ciąży, chyba że istnieją wskazania życia.

Lek może obniżać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”), dlatego kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie dodatkowych lub alternatywnych niehormonalnych form antykoncepcji podczas przyjmowania deferasiroksu.

Okres karmienia piersią.

Badania na zwierzętach wykazały, że deferasiroks szybko i intensywnie wydostaje się w mleko matki. Nie zaobserwowano wpływu na potomstwo. Nie wiadomo, czy deferasiroks wydostaje się w mleko matki człowieka. Karmienie piersią podczas leczenia deferasiroksem nie jest zalecane.

Plodność.

Brak danych dotyczących płodności u człowieka. U zwierząt nie zaobserwowano niepożądanych skutków na płodność samic ani samców.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Badania wpływu deferasiroksu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn nie były prowadzone. Pacjenci, którzy odczuwają niekorzystne działanie, zawroty głowy, powinni powstrzymać się od prowadzenia samochodu i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Przesycenie żelazem związane z przetaczaniem krwi.

Początkowe i utrzymywanie leczenia deferasiroksem powinno być prowadzone przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu przewlekłego przesycenia żelazem. Zaleca się rozpoczęcie leczenia po przetoczeniu około 20 jednostek (≈100 ml/kg) koncentratu erytrocytów lub w przypadku istnienia danych klinicznych wskazujących na przewlekłe przesycenie żelazem (np. przy stężeniu ferrytyny w surowicy > 1000 μg/l). Dawki (w mg/kg) należy obliczyć i zaokrąglić do najbliższego dawkowania w postaci całych tabletek.

Celem terapii chelatującej żelazo jest wydalanie żelaza wprowadzanego podczas przetaczania, a także, w razie potrzeby, obniżenie istniejącego stężenia żelaza.

Tabela 3.

Zalecane dawki w przypadku przesycenia żelazem spowodowanego przetaczaniem krwi.

Dozowanie.

• Dawka początkowa. *

Zalecana początkowa dawka dobową deferasiroksu wynosi 14 mg/kg masy ciała. U pacjentów, którzy wymagają obniżenia podwyższonych poziomów żelaza w organizmie i którzy otrzymują więcej niż 14 ml/kg/miesiąc masy krwinek czerwonych (około > 4 jednostki/miesiąc u dorosłego pacjenta), początkowa dawka dobową może wynosić 21 mg/kg.

U pacjentów, którzy nie wymagają obniżenia podwyższonych poziomów żelaza w organizmie i którzy otrzymują mniej niż 7 ml/kg/miesiąc masy krwinek czerwonych (około < 2 jednostki/miesiąc u dorosłego pacjenta), początkowa dawka dobową może wynosić 7 mg/kg.

Należy monitorować odpowiedź pacjenta i rozważyć możliwość zwiększenia dawki, jeśli nie osiągnięto wystarczającego efektu.

Pacjentom, którzy dobrze odpowiadali klinicznie na leczenie deferoxaminem, można podać początkową dawkę deferasiroksu równą 1/3 dawki deferoxaminu (na przykład pacjent otrzymujący deferoxamin w dawce 40 mg/kg/dobę przez 5 dni może być przeniesiony na początkową dawkę dobową deferasiroksu 14 mg/kg na dobę). Jeśli dawka dobową jest mniejsza niż 14 mg/kg masy ciała, należy monitorować odpowiedź kliniczną pacjenta i rozważyć możliwość zwiększenia dawki, jeśli nie osiągnięto wystarczającego efektu.

• Korekta dawki. *

Zaleca się miesięczne monitorowanie stężenia ferrytyny w surowicy i korektę dawki deferasiroksu co 3–6 miesięcy w zależności od zmian stężenia ferrytyny w surowicy. Korektę dawki należy przeprowadzać etapowo, o 3,5–7 mg/kg, w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta i celów terapeutycznych (utrzymanie lub obniżenie poziomu żelaza). U pacjentów, u których stosowanie leku w dawce 21 mg/kg nie zapewnia odpowiedniej kontroli (np. poziomy ferrytyny w surowicy systematycznie przekraczają 2500 μg/l i nie wykazują tendencji do spadku w czasie), możliwe jest zastosowanie dawki do 28 mg/kg. Dane dotyczące długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa deferasiroksu przy dawkach przekraczających 30 mg/kg są dotychczas ograniczone (po zwiększeniu dawki u 264 pacjentów obserwacja trwała średnio 1 rok). W przypadku bardzo niezadowalającej kontroli hemochromatozy przy dawce do 30 mg/kg dalsze zwiększenie (maksymalna dawka 28 mg/kg) może nie zapewnić zadowalającej kontroli i należy rozważyć alternatywne opcje leczenia. Jeśli zadowalająca kontrola nie jest osiągana przy dawkach powyżej 21 mg/kg, nie należy kontynuować leczenia w takich dawkach i należy rozważyć alternatywne opcje terapii. Nie zaleca się stosowania leku w dawce przekraczającej 28 mg/kg, ponieważ doświadczenie z jego zastosowania jest ograniczone. Pacjentom, którzy stosują lek w dawce powyżej 21 mg/kg, należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki o 3,5–7 mg/kg po osiągnięciu kontroli (np. poziomy ferrytyny w surowicy systematycznie poniżej 2500 μg/l i wykazujące tendencję do spadku w czasie). U pacjentów, u których poziom ferrytyny w surowicy osiągnął pożądany poziom (zazwyczaj między 500 a 1000 μg/l), dawkę należy stopniowo zmniejszać o 3,5–7 mg/kg, aby utrzymać stężenia ferrytyny w surowicy w pożądanym zakresie. Jeśli poziom ferrytyny w surowicy systematycznie spada do wartości poniżej 500 μg/l, leczenie należy przerwać.

Zespoły talasemii niezależne od transfuzji.

Leczenie chelatujące należy rozpoczynać tylko w przypadku obecności obciążenia żelazem (stężenie żelaza w wątrobie [SZW] ≥ 5 mg Fe/g suchej masy lub stężenia ferrytyny w surowicy systematycznie > 800 μg/l). Wskaźnik SZW jest priorytetowy dla określenia obciążenia żelazem i powinien być stosowany, jeśli jest to możliwe. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia terapii chelatującej u wszystkich pacjentów w celu zminimalizowania ryzyka nadmiernego chelatowania.

Tabela 4.

Zalecane dawki w zespole talasemii niezależnym od transfuzji.

*Oznaczenie stężenia żelaza w wątrobie jest metodą z wyboru do określenia stopnia obciążenia żelazem.

Dawka początkowa.

Zalecana początkowa dawka dobową deferasiroksu dla pacjentów z zespołami talasemii niezależnych od transfuzji wynosi 7 mg/kg masy ciała.

Korekta dawki.

Zaleca się miesięczne monitorowanie stężenia ferrytyny w surowicy. Po 3–6 miesiącach leczenia należy rozważyć stopniowe zwiększenie dawki o 3,5–7 mg/kg, jeśli wartość ZŻW u pacjenta wynosi ≥ 7 mg Fe/g suchej masy lub stężenia ferrytyny w surowicy są stabilnie > 2000 μg/l i nie wykazują tendencji do spadku w czasie, a lek jest dobrze tolerowany. Nie zaleca się stosowania leku w dawkach przekraczających 14 mg/kg, ponieważ brak jest doświadczenia w stosowaniu wyższych dawek u pacjentów z zespołami talasemii niezależnych od transfuzji.

U pacjentów, u których nie określono wartości ZŻW, a stężenie ferrytyny w surowicy ≤ 2000 μg/l, dawki nie powinny przekraczać 7 mg/kg.

U pacjentów, u których dawkę zwiększono do > 7 mg/kg, zaleca się zmniejszenie dawki do 7 mg/kg lub mniej, gdy wartość ZŻW < 7 mg Fe/g suchej masy lub stężenie ferrytyny w surowicy ≤ 2000 μg/l.

Przerwanie leczenia.

Po osiągnięciu zadowalającego poziomu żelaza w organizmie (ZŻW < 3 mg Fe/g suchej masy lub stężenie ferrytyny w surowicy < 300 μg/l) leczenie należy przerwać. Brak danych dotyczących ponownego leczenia u pacjentów, u których po osiągnięciu zadowalającego poziomu żelaza w organizmie występuje ponowne jego gromadzenie się, dlatego ponowne leczenie nie może być zalecane.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia).

Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów w wieku podeszłym są takie same, jak opisane powyżej. W trakcie badań u pacjentów w wieku podeszłym stwierdzono wyższe częstości występowania działań niepożądanych niż u młodszych pacjentów (w szczególności biegunki), dlatego należy dokładnie monitorować działania niepożądane, które mogą wymagać korekty dawki.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Stosowanie deferasiroksu u pacjentów z dysfunkcją nerek nie było badane i jest przeciwwskazane u pacjentów z klirem kreatyniny < 60 ml/min.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Stosowanie leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest zalecane (klasa C wg skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) dawkę należy zmniejszyć o 50%. Lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów. Należy kontrolować funkcję wątroby u wszystkich pacjentów co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc, a następnie co miesiąc.

Sposób stosowania.

Tabletki powlekane powłoką należy połykać całkowicie, popijając wodą. U pacjentów, którzy nie są w stanie połykać całych tabletek, można je rozdrobnić i zmieszać z miękkim pokarmem, np. jogurtem lub puree jabłkowym. Lek należy natychmiast spożyć w całości, nie przechowywać do późniejszego użycia.

Podawać 1 raz dziennie, najlepiej o tej samej porze, można na czczo lub z lekkim posiłkiem.

Dzieci.

Zalecenia dotyczące dawkowania dla dzieci w wieku od 2 do 17 lat są takie same, jak dla dorosłych pacjentów. Przy obliczaniu dawki należy uwzględnić zmiany masy ciała dzieci w czasie. U dzieci w wieku od 2 do 5 lat ekspozycja jest niższa niż u dorosłych. Dlatego grupa ta może wymagać wyższych dawek niż dorosłym. Jednak początkowa dawka powinna być taka sama jak u dorosłych, a następnie indywidualnie dostosowana.

U dzieci z zespołami talasemii niezależnych od transfuzji dawka nie powinna przekraczać 7 mg/kg. U tych pacjentów konieczne jest dokładne monitorowanie wartości ZŻW i stężenia ferrytyny w surowicy w celu uniknięcia przeładowania chelatami: oprócz miesięcznej oceny stężenia ferrytyny w surowicy, należy dokładnie kontrolować ZŻW co 3 miesiące, jeśli stężenie ferrytyny w surowicy wynosi ≤ 800 μg/l. Zaleca się miesięczne monitorowanie stężenia ferrytyny w surowicy w celu oceny odpowiedzi pacjenta na terapię i zminimalizowania ryzyka przeładowania chelatami.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci od urodzenia do 23 miesięcy nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Objawy. Wczesne objawy ostrego przedawkowania to zaburzenia przewodu pokarmowego, takie jak ból brzucha, biegunka, nudności i wymioty. Opisywano zaburzenia wątrobowe i nerkowe, w tym przypadki podwyższenia stężenia enzymów wątrobowych i kreatyniny, które wracały do normy po przerwaniu leczenia. Błędnie podana pojedyncza dawka 90 mg/kg spowodowała zespół Fanconiego, który ustępuje po przerwaniu leczenia. Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania deferasiroksu. Można zastosować standardowe procedury leczenia przedawkowania oraz leczenie objawowe, jeśli jest to uzasadnione medycznie.

Reakcje niepożądane.

Podczas leczenia deferasiroksem u dorosłych i dzieci najczęściej występują reakcje niepożądane ze strony układu pokarmowego: głównie nudności, wymioty, biegunka lub ból brzucha oraz wysypka skórna. Biegunka występowała częściej u dzieci w wieku od 2 do 5 lat niż u starszych pacjentów. Reakcje te są zależne od dawki, ogólnie słabe lub umiarkowane; w większości przypadków ustępują nawet przy kontynuowaniu stosowania leku. W trakcie badań klinicznych obserwowano zależne od dawki podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, jednakże to podwyższenie u większości pacjentów pozostawało w granicach normy. Obserwowano zmniejszenie średniej wartości klirensu kreatyniny zarówno u dorosłych, jak i u dzieci z talasemią beta i obciążeniem żelazem w pierwszym roku leczenia, ale istnieją dowody, że w kolejnych latach nie obserwowano dalszego spadku średniej wartości klirensu kreatyniny. Raportowano podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych. Zaleca się regularne wykonywanie badań funkcji nerek i wątroby. Zaburzenia słuchu (obniżenie słuchu) i wzroku (zmętnienie soczewki) występowały rzadko; zaleca się również coroczne badania. Podczas stosowania leku zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) oraz reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespoł DRESS). Kategorie częstości działań niepożądanych określone są następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); nieznana częstość (niemożliwe ustalenie na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy według częstości reakcje niepożądane są wymienione w kolejności malejącej ciężkości objawów.

Ze strony krwi i układu limfatycznego: nieznana częstość — pancytopenia\textsuperscript{1}, trombocytopenia\textsuperscript{1}, nasilenie anemii\textsuperscript{1}, neutropenia\textsuperscript{1}.

Ze strony układu odpornościowego: nieznana częstość — reakcje nadwrażliwości (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy)\textsuperscript{1}.

Ze strony przemiany materii i metabolizmu: nieznana częstość — kwasica metaboliczna\textsuperscript{1}.

Ze strony psychiki: rzadko — niepokój, zaburzenia snu.

Ze strony układu nerwowego: często — ból głowy; rzadko — zawroty głowy.

Ze strony narządów wzroku: rzadko — zaćma, makulopatia; bardzo rzadko — zapalenie nerwu wzrokowego.
Ze strony narządów słuchu i układu przedsionkowego: rzadko — obniżenie słuchu.

Ze strony układu oddechowego: rzadko — ból gardła.

Ze strony przewodu pokarmowego: często — biegunka, zaparcia, wymioty, nudności, ból brzucha, wzdęcia, niestrawność; rzadko — krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie żołądka (w tym wielokrotne owrzodzenia), owrzodzenie dwunastnicy, zapalenie żołądka; bardzo rzadko — zapalenie przełyku; nieznana częstość — perforacja przewodu pokarmowego\textsuperscript{1}, ostry zapalenie trzustki\textsuperscript{1}.
Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: często — podwyższenie poziomu transaminaz; rzadko — zapalenie wątroby, kamica żółciowa; nieznana częstość — niewydolność wątroby\textsuperscript{1,2}.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często — wysypka, świąd; rzadko — zaburzenia pigmentacji; bardzo rzadko — reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespoł DRESS); nieznana częstość — zespół Stevensa-Johnsona\textsuperscript{1}, wazopatia nadwrażliwościowa\textsuperscript{1}, pokrzywka\textsuperscript{1}, zespół wielopostaciowej zaczerwienieli\textsuperscript{1}, alopecia\textsuperscript{1}, toksyczny epidermalny nekroliz (TEN)\textsuperscript{1}.

Ze strony nerek i dróg moczowych: bardzo często — podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi; często — białkomocz; rzadko — zaburzenia funkcji kanalików\textsuperscript{2} (nabyty zespół Fanconi), glukozuria; nieznana częstość — ostra niewydolność nerek\textsuperscript{1}, zapalenie nerek typu kanalikowo-interstycjalnego\textsuperscript{1}, kamica nerkowa\textsuperscript{1}, ostry nekroz kanalików\textsuperscript{1}.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: rzadko — podwyższenie temperatury ciała, obrzęk, zmęczenie.

\textsuperscript{1} Reakcje niepożądane zgłoszone w oparciu o doniesienia spontaniczne, dla których nie zawsze można wiarygodnie określić częstość lub związek przyczynowy z działaniem leku.

\textsuperscript{2} Opisywano ciężkie przypadki związane ze zmianami świadomości w warunkach hiperamonemicznej encefalopatii.

W 2% przypadków odnotowano kamienie żółciowe i powiązane z nimi zaburzenia dróg żółciowych. Również w 2% przypadków obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych. Czasem (0,3% przypadków) obserwowano podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych ponad 10-krotnie w stosunku do górnej granicy normy, co wskazuje na rozwój zapalenia wątroby. Zgłaszano przypadki rozwoju niewydolności wątroby, czasem zakończone śmiercią, szczególnie u pacjentów z istniejącym już marskością wątroby. W trakcie badań zgłaszano przypadki rozwoju kwasicy metabolicznej. U większości tych pacjentów stwierdzano zaburzenia funkcji nerek, nerkową tubulopatię (zespoł Fanconi), biegunkę lub stany, w których zaburzona jest równowaga kwasowo-zasadowa. Obserwowano przypadki rozwoju ciężkiego ostrego zapalenia trzustki bez potwierdzonych dokumentacją współistniejących chorób układu żółciowego. Podobnie jak przy stosowaniu innych chelatorów żelaza, zgłaszano wysoką częstość utraty słuchu i zmętnienia soczewki (wczesna zaćma).

Retrospektywna analiza meta danych dotyczących 2102 dorosłych i dzieci z β-talasemią i transfuzyjnym obciążeniem żelazem (w tym z różnymi parametrami, takimi jak intensywność transfuzji, sposób podania i długość leczenia), leczonych w dwóch badaniach randomizowanych i czterech badaniach otwartych trwających do 5 lat, wykazała, że średnia wartość klirensu kreatyniny zmniejszyła się o 13,2% u pacjentów dorosłych (95% CI: od –14,4% do 12,1%; n = 935) i o 9,9% (95% CI: od –11,1% do 8,6%; n = 1142) u dzieci w pierwszym roku leczenia. W subpopulacji pacjentów leczonych ponad 1 rok (n = 250 ponad 5 lat), w kolejnych latach nie obserwowano dalszego spadku średniej wartości klirensu kreatyniny.

U pacjentów z talasemią niezależną od transfuzji i obciążeniem żelazem przy stosowaniu deferasiroksu w dawce 10 mg/kg/dobę najczęściej występującymi związanymi z lekiem niepożądanymi zjawiskami były biegunka (9,1%), wysypka (9,1%) i nudności (7,3%). Odchylenia w poziomie kreatyniny surowicy i klirensu kreatyniny odnotowano odpowiednio u 5,5% i 1,8% pacjentów otrzymujących deferasiroks w dawce 10 mg/kg/dobę. Podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych ponad 2-krotnie w stosunku do wartości wyjściowej i 5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy odnotowano u 1,8% pacjentów otrzymujących deferasiroks w dawce 10 mg/kg/dobę.

Dzieci.

Wzrost i rozwój płciowy dzieci, które otrzymywały deferasiroks przez okres do 5 lat, nie został zaburzony.

Biegunka występowała częściej u dzieci w wieku od 2 do 5 lat niż u starszych pacjentów. Nerkowa tubulopatia została głównie zarejestrowana u dzieci i nastolatków z talasemią beta, którzy stosowali lek.

Dane wskazują na większą częstość kwasicy metabolicznej u dzieci na tle zespołu Fanconi. Zgłaszano ostry zapalenie trzustki, szczególnie u dzieci i nastolatków.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Dla leku nie wymagane są specjalne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze, po 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Síntesis España, S.L.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności. C/Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania