Deailport

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ zastosowania leku leczniczego Deailport (DAILIPORT)

SkÅ ad:

substancja czynna: takrolimus:

1 kapsuÅ ³ka zawiera takrolimus 0,5 mg, lub 1 mg, lub 3 mg, lub 5 mg w postaci monohydratu takrolimusu (odpowiada 0,511 mg, 1,022 mg, 3,067 mg oraz 5,112 mg monohydratu takrolimusu);

substancje pomocnicze:

etyloceluloza (wiÄ zkoÅ cÄ nominalnÄ : 10 mPa·s), hipromeloza typu 2910 (wiÄ zkoÅ cÄ nominalnÄ : 3 mPa·s), laktoza monohydrat;

napeÅ ³niacze kapsuÅ ³ki: laktoza monohydrat, stearynian magnezu;

ciaÅ ³o kapsuÅ ³ki: Å ¼Ã³Å ³ty zachód sÅ ³oneczny FCF, czerwieÅ ̇ specjalny AC, niebieski diamentowy FCF, dwutlenek tytanu, Å ¼elatyna;

kapsuÅ ³ka 0,5 mg: tartrazyna, dwutlenek tytanu, Å ¼elatyna;

kapsuÅ ³ka 1 mg: dwutlenek tytanu, Å ¼elatyna;

kapsuÅ ³ka 3 mg: niebieski diamentowy FCF, Å ¼Ã³Å ³ty zachód sÅ ³oneczny FCF, dwutlenek tytanu, Å ¼elatyna;

kapsuÅ ³ka 5 mg: erytrozyna, dwutlenek tytanu, Å ¼elatyna;

farba drukarska: lakier Å ³uszczowy w etanolu, alkohol n-butanowy, lakiery aluminiowe czerwieni specjalnej AC, lakiery aluminiowe niebieskiego diamentowego FCF, alkohol izopropylowy, lakiery aluminiowe Å ¼Ã³Å ³ci zachodu sÅ ³onecznego FCF, glikol propylenowy, lecytyna (z soi), simetikon.

PostaÄ c leku. KapsuÅ ³ki o dziaÅ ³aniu przedÅ użonym.

GÅ ³Ã³wne wÅ ³aÅ cciwoÅ ci fizykochemiczne:

kapsuÅ ³ki 0,5 mg: ciaÅ ³o Å ³agodnej brÄ dowej barwy i czapka Å ³agodnej Å ¼Ã³Å ³tej barwy z czarnym oznaczeniem 0,5 mg. ZawartoÅ c kapsuÅ ³ek — proszek lub zagÄ Ä ³niony proszek o barwie od biaÅ ³ej do Å ¼Ã³Å ³tawobrÄ dnej;

kapsuÅ ³ki 1 mg: ciaÅ ³o Å ³agodnej brÄ dowej barwy i czapka biaÅ ³a z czarnym oznaczeniem 1 mg. ZawartoÅ c kapsuÅ ³ek — proszek lub zagÄ Ä ³niony proszek o barwie od biaÅ ³ej do Å ¼Ã³Å ³tawobrÄ dnej;

kapsuÅ ³ki 3 mg: ciaÅ ³o Å ³agodnej brÄ dowej barwy i czapka Å ³agodnej pomaraÅ ̇czowej barwy z czarnym oznaczeniem 3 mg. ZawartoÅ c kapsuÅ ³ek — proszek lub zagÄ Ä ³niony proszek o barwie od biaÅ ³ej do Å ¼Ã³Å ³tawobrÄ dnej;

kapsuÅ ³ki 5 mg: ciaÅ ³o Å ³agodnej brÄ dowej barwy i czapka róŠ¼owa z czarnym oznaczeniem 5 mg. ZawartoÅ c kapsuÅ ³ek — proszek lub zagÄ Ä ³niony proszek o barwie od biaÅ ³ej do Å ¼Ã³Å ³tawobrÄ dnej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Immunosupresanty. Inhibitor kalcyneryny. Kod ATC L04A D02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika

Na poziomie molekularnym działanie i wewnątrzkomórkowa akumulacja taczolimuszu są spowodowane wiązaniem się z białkiem cytoplazmatycznym (FKBP 12). Kompleks „FKBP 12 — taczolimusz” specyficznie i konkurencyjnie hamuje kalkineurynę, zapewniając zależne od wapnia blokowanie szlaków przekazywania sygnałów komórek T oraz zapobiegając transkrypcji określonego szeregu genów limfokin.

Taczolimusz to wysoko aktywny lek immunosupresyjny. W badaniach in vitro i in vivo taczolimusz wyraźnie zmniejszał powstawanie limfocytów cytotoksycznych, które odgrywają kluczową rolę w reakcji odrzucania przeszczepu. Taczolimusz hamuje powstawanie limfokin (interleukina-2, -3, interferon γ), aktywację limfocytów T, ekspresję receptora interleukiny-2 oraz zależną od komórek T pomocniczych proliferację limfocytów B.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

U człowieka stwierdzono szybkie wchłanianie taczolimuszu w przewodzie pokarmowym. Deailport (kapсуłki o działaniu przedłużonym) — taczolimusz w postaci leku zapewniającej przedłużone wchłanianie środka w przewodzie pokarmowym. Średni czas osiągnięcia stężenia Cmax wynosi około 2 godzin. Wchłanianie taczolimuszu jest zmienną, biodostępność taczolimuszu po podaniu doustnym w postaci kapsułek o działaniu natychmiastowym wynosi średnio 20–25% (zakres zmienności u dorosłych pacjentów wynosi 6–43%). Biodostępność oraz szybkość i stopień wchłaniania taczolimuszu są obniżone w przypadku jednoczesnego przyjmowania z posiłkiem. Charakter wydzielania żółci nie wpływa na wchłanianie taczolimuszu, dlatego leczenie można rozpoczynać drogą doustną. Po osiągnięciu stężenia równowagi taczolimuszu przy przyjmowaniu leku Deailport obserwuje się wysoką korelację między AUC a minimalnymi (C0) stężeniami taczolimuszu we krwi. Dlatego monitorowanie minimalnych (C0) stężeń taczolimuszu we krwi pozwala określić ekspozycję systemową na lek.

Rozkład i eliminacja

Rozkład taczolimuszu w organizmie człowieka po podaniu dożylnym ma charakter dwufazowy. W krążeniu ogólnoustrojowym taczolimusz dobrze wiąże się z erytrocytami.
Stosunek stężeń taczolimuszu we krwi pełnej i osoczu wynosi około 20:1. Znaczna część taczolimuszu osocza (> 98,8%) występuje w formie związanej z białkami osocza krwi (albuminę surowicy, α-1-kwasowy glikoproteinę).

Taczolimusz szeroko rozkłada się w organizmie. Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym, obliczona na podstawie stężeń w osoczu, wynosi około 1300 l (u zdrowych ochotników), a według stężeń we krwi pełnej — średnio 47,6 l.

Taczolimusz to substancja o niskim klirensie. U zdrowych ochotników średni całkowity klirens, obliczony na podstawie stężeń we krwi pełnej, wynosi 2,25 l/h. U dorosłych pacjentów po przeszczepie wątroby, nerek i serca klirens wynosił odpowiednio 4,1 l/h, 6,7 l/h i 3,9 l/h. Niski hematokryt i hipoproteinaemia sprzyjają zwiększeniu frakcji niezwiązanej taczolimuszu, przyspieszając jego klirens. Kortykosteroidy stosowane po przeszczepie mogą również zwiększać intensywność metabolizmu i przyspieszać klirens taczolimuszu.

Okres półtrwania taczolimuszu jest długi i zmienny. U zdrowych ochotników średni okres półtrwania we krwi pełnej wynosi niemal 43 godziny.

Metabolizm i biotransformacja

Taczolimusz jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, głównie za pomocą cytochromu P450-3A4 (CYP3A4) i cytochromu P450-3A5 (CYP3A5). Metabolizm taczolimuszu intensywnie zachodzi w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów taczolimuszu. W badaniach in vitro wykazano, że tylko jeden z metabolitów ma aktywność immunosupresyjną zbliżoną do aktywności taczolimuszu. Inne metabolity charakteryzowały się słabej aktywnością immunosupresyjną lub jej brakiem. W krążeniu ogólnoustrojowym wykryto tylko jeden z metabolitów taczolimuszu w niskich stężeniach. W związku z tym aktywność farmakologiczna leku praktycznie nie zależy od metabolitów.

Wydalanie

Po podaniu dożylnym i doustnym znakowanego 14C taczolimuszu główna część radioaktywności wykrywana była w kale. Około 2% radioaktywności wykrywano w moczu. W moczu i kale około 1% taczolimuszu wykrywano w formie niezmienionej. Zatem taczolimusz przed eliminacją był praktycznie całkowicie metabolizowany; główną drogą eliminacji była droga żółciowa.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka i leczenie odrzucania alotransplantatu wątroby, nerek u dorosłych pacjentów.

Leczenie odrzucania alotransplantatu opornego na standardowe tryby terapii immunosupresyjnej u dorosłych pacjentów.

Przeciwwskazania.
Nadwrażliwość na takrolimus, soję, orzechy ziemne, inne makrolidy lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje metaboliczne

Takrolimus dostępny systemowo jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Istnieją również dowody metabolizmu jelitowego przez CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie leków lub leków roślinnych o udowodnionym działaniu hamującym lub indukcyjnym na CYP3A4 może odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć stężenie takrolimusu we krwi. Podobnie przerwanie stosowania takich leków lub leków roślinnych może wpływać na szybkość metabolizmu takrolimusu i tym samym na poziom takrolimusu we krwi.

Badania farmakokinetyki wykazały, że wzrost stężenia takrolimusu we krwi w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4 jest przede wszystkim wynikiem zwiększenia bio dostępności takrolimusu po doustnej podaniu, spowodowanego hamowaniem metabolizmu w przewodzie pokarmowym. Wpływ na klirens wątrobowy jest mniej wyraźny.

Należy dokładnie monitorować poziom takrolimusu we krwi pod nadzorem specjalisty transplantologa, dokładnie kontrolować funkcję przeszczepu, a także interwał QT (EKG), kontrolować funkcję nerek i inne działania niepożądane, w szczególności neurotoksyczność, przy jednoczesnym stosowaniu substancji, które mogą wpływać na CYP3A4, a w razie potrzeby przerwać stosowanie takrolimusu lub zmodyfikować dawkę w celu utrzymania równoważnej ekspozycji na takrolimus (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Podobnie należy dokładnie obserwować pacjentów w przypadku jednoczesnego stosowania takrolimusu z kilkoma substancjami wpływającymi na CYP3A4, ponieważ efekt takrolimusu może być wzmocniony lub unieszkodliwiony.

Leki wpływające na skuteczność takrolimusu wymienione są w poniższej tabeli. Przykłady interakcji nie są wyczerpujące ani kompleksowe, dlatego należy zapoznać się z instrukcją do każdego leku stosowanego jednoczesnie z takrolimusem, aby uzyskać informacje dotyczące drogi metabolizmu, możliwych interakcji, potencjalnych ryzyk oraz konkretnych środków, które należy podjąć.

Leki wpływające na skuteczność takrolimusu

Jednoczesne stosowanie tarkolimusu z inhibitorem celu rapamycyny u ssaków (mTOR) (np. sirolimusem, ewerolimusem) zwiększa ryzyko mikroangiopatii zakrzepowej (w szczególności zespołu hemolityczno-uremicznego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ponieważ leczenie tarkolimusem może spowodować hiperkaliemię lub nasilić istniejącą hiperkaliemię, należy unikać spożycia dużych ilości potasu oraz stosowania moczopędnych związków zatrzymujących potas (np. amiloridu, triamterenu lub spironolaktonu) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tarkolimusu z innymi lekami, które zwiększają stężenie potasu w osoczu krwi, takimi jak trimetoprym i kotrymoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak moczopędne związek zatrzymujący potas – amilorid. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia potasu w osoczu krwi.

Wpływ tarkolimusu na metabolizm innych leków

Tarkolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie tarkolimusu z lekami, które są metabolizowane przy udziale CYP3A4, może wpływać na metabolizm tych leków.

Okres półtrwania cyklosporyny wydłuża się, gdy podaje się ją jednocześnie z tarkolimusem. Ponadto możliwe jest działanie synergistyczne / dodatkowy nefrotoksyczny wpływ. Z tych powodów nie zaleca się stosowania cyklosporyny i tarkolimusu w połączeniu, a lekarz powinien zachować ostrożność, jeśli przepisuje tarkolimus pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Tarkolimus może spowodować wzrost stężenia fenytoiny we krwi.

Ponieważ tarkolimus może zmniejszyć terapeutyczny zakres doustnych środków antykoncepcyjnych hormonalnych, co zazwyczaj prowadzi do zwiększenia ekspozycji hormonalnej, należy podejmować decyzje dotyczące metod antykoncepcji z szczególną ostrożnością.

Obecnie brakuje wystarczających informacji dotyczących interakcji między tarkolimusem a statynami. Dane kliniczne wskazują, że farmakokinetyka statyn nie ulega istotnym zmianom przy jednoczesnym stosowaniu z tarkolimusem.

Badania na zwierzętach wykazały, że tarkolimus może zmniejszyć klirens i wydłużyć okres półtrwania pentobarbitalu i antypirynu.

Kwas mikofenolowy

Należy zachować ostrożność przy przejściu pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z cyklosporyną (która wpływa na recyrkulację jelitowo-wątrobą kwasu mikofenolowego) na tarkolimus, który nie wykazuje takiego działania, ponieważ może to prowadzić do zmiany wpływu kwasu mikofenolowego. Leki wpływające na obieg jelitowo-wątrobowy kwasu mikofenolowego mogą obniżyć jego stężenie w osoczu i skuteczność. Przy zmianie z cyklosporyny na tarkolimus lub odwrotnie może być wskazane monitorowanie terapeutycznego działania kwasu mikofenolowego.

Immunosupresanty mogą wpływać na odpowiedź na szczepienia, dlatego szczepienia podczas leczenia tarkolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania osłabionych szczepionek żywych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne środki ostrożności.

Zanotowano błędy związane z zastosowaniem leku, w szczególności przypadkowe, niezamierzone lub niekontrolowane zmiany formy leku takrolimusu o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu. Może to prowadzić do wystąpienia poważnych działań niepożądanych, w tym odrzucenia przeszczepu, lub innych działań niepożądanych, które mogą być wynikiem niedostatecznego lub nadmiernego działania takrolimusu. Pacjenci powinni otrzymywać jedną formę leku takrolimusu z odpowiednim codziennym schematem dawkowania; zmiany form leków lub schematów powinny następować wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologii (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Deailport nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i/lub skuteczności stosowania u tej grupy pacjentów.

U dorosłych pacjentów brak danych klinicznych dotyczących stosowania leku Deailport w przypadku odrzucenia przeszczepu opornego na leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi.

Do chwili obecnej brak danych klinicznych dotyczących stosowania leku Deailport w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu po przeszczepieniu serca.

W wczesnym okresie po przeszczepieniu należy monitorować następujące parametry: ciśnienie tętnicze, EKG, stan neurologiczny i wzrok, poziom glukozy na czczo, stężenie elektrolitów (szczególnie potasu), wskaźniki funkcji wątroby i nerek, parametry hematologiczne, krzepnięcie krwi, poziom białka we krwi. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnych zmian konieczna jest korekta terapii immunosupresyjnej.

Substancje o potencjalnym oddziaływaniu

Inhibitory lub induktory CYP3A4 należy stosować razem z takrolimusem wyłącznie po konsultacji ze specjalistą transplantologii ze względu na możliwość interakcji leków, która może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym odrzucenia przeszczepu lub toksyczności (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększyć stężenie takrolimusu we krwi i prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odcinka QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna, klaritromycyna lub dżozamycyna) z takrolimusem. Jeśli nie można uniknąć terapii, należy monitorować poziom takrolimusu we krwi, począwszy od pierwszych kilku dni jednoczesnego stosowania, pod nadzorem specjalisty transplantologii, aby w razie potrzeby skorygować dawkę takrolimusu i utrzymać stałe narażenie na takrolimus. Należy również dokładnie monitorować funkcję nerek, EKG, w tym odcinek QT, oraz stan kliniczny pacjenta.

Korekta dawki powinna opierać się na indywidualnej sytuacji klinicznej pacjenta. Może być konieczne natychmiastowe zmniejszenie dawki na początku leczenia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podobnie zakończenie stosowania inhibitorów CYP3A4 może wpłynąć na szybkość metabolizmu takrolimusu, co może prowadzić do subterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi; dlatego taka sytuacja wymaga dokładnego monitorowania i nadzoru specjalisty transplantologii.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 może obniżyć stężenie takrolimusu we krwi, zwiększając ryzyko odrzucenia przeszczepu. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takich jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina) i takrolimusu. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować poziomy takrolimusu we krwi, począwszy od pierwszych kilku dni jednoczesnego stosowania, pod nadzorem specjalisty transplantologii, aby w razie potrzeby skorygować dawkę takrolimusu i utrzymać stałe narażenie na takrolimus. Należy również dokładnie monitorować funkcję przeszczepu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podobnie zakończenie stosowania induktorów CYP3A4 może wpłynąć na szybkość metabolizmu takrolimusu, co może prowadzić do nadterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga dokładnego monitorowania i nadzoru specjalisty transplantologii.

Glikoproteina P

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, ponieważ możliwe jest zwiększenie stężenia takrolimusu. Konieczne jest dokładne monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi pełnej i stanu klinicznego pacjenta. Może być konieczna korekta dawki takrolimusu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Preparaty roślinne

Podczas stosowania leku Deailport należy unikać stosowania preparatów roślinnych zawierających ziele św. Jana (Hypericum perforatum), ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji prowadzących do obniżenia stężenia takrolimusu we krwi i jego efektu terapeutycznego.

Inne interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu, stosować takrolimus z ostrożnością u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Warto unikać przyjmowania leków/produktów zawierających dużą ilość potasu lub moczówek zatrzymujących potas (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z lekami o nefro- lub neurotoksyczności zwiększa ryzyko wystąpienia reakcji nefro- i neurotoksycznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Szczepienia

Immunosupresanty mogą wpływać na odpowiedź na szczepienia: szczepienia mogą być mniej skuteczne podczas leczenia takrolimusem. Należy unikać stosowania żywych osłabionych szczepionek.

Nefrotoksyczność

U pacjentów po przeszczepieniu takrolimus może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek. Ostra niewydolność nerek bez aktywnego interwencjonizmu może postępować do przewlekłej niewydolności nerek. Należy dokładnie obserwować pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu takrolimusu z lekami nefrotoksycznymi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o nefrotoksyczności. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy dokładnie monitorować poziom takrolimusu we krwi i funkcję nerek, a także rozważyć kwestię zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

U pacjentów, którzy otrzymywali takrolimus, wystąpiły perforacje przewodu pokarmowego. Przebicie przewodu pokarmowego jest poważnym powikłaniem medycznym, które może prowadzić do stanu zagrożonego życia. W przypadku pojawienia się podejrzanych objawów należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

Przy biegunkach stężenia takrolimusu we krwi mogą się znacznie zmieniać; w przypadku wystąpienia biegunki konieczny jest dokładny monitoring stężenia takrolimusu we krwi.

Choroby serca

Rzadko, ale zaobserwowano przypadki hipertrofii komór lub przegrody serca, zgłaszane jako kardiomiopatia, u pacjentów przyjmujących takrolimus o natychmiastowym działaniu, a więc możliwe są one również przy stosowaniu leku Deailport. Hipertrofia mięśnia sercowego była najczęściej odwracalna i występowała przy stężeniach takrolimusu we krwi przekraczających maksymalne zalecane poziomy. Do innych czynników zwiększających ryzyko tego niepożądanego zjawiska należą: wcześniejsza choroba serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, dysfunkcja nerek i wątroby, infekcje, hipervolemia, obrzęki. Pacjentom o wysokim ryzyku, którzy otrzymują intensywną terapię immunosupresyjną, przed i po przeszczepieniu (po 3 miesiącach i następnie po 9–12 miesiącach) należy wykonać kontrolę echokardiograficzną i EKG. W przypadku wykrycia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki leku Deailport lub zmianę na inny immunosupresant.

Takrolimus może wydłużać odcinek QT i powodować torsades de pointes. Należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odcinka QT, w szczególności u pacjentów z wydłużeniem odcinka QT w wywiadzie osobistym lub rodzinnym, z niewydolnością serca, bradyarytmią, zaburzeniami poziomu elektrolitów. Należy zachować ostrożność wobec pacjentów z rozpoznanym lub podejrzanym wrodzonym zespołem wydłużenia odcinka QT lub nabytym wydłużeniem odcinka QT oraz u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki wydłużające odcinek QT, zaburzające poziom elektrolitów lub zwiększające stężenie takrolimusu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Choroby limfoproliferacyjne i nowotwory złośliwe

U pacjentów leczonych takrolimusem możliwy jest rozwój po przeszczepieniu chorób limfoproliferacyjnych (PTLD) oraz innych nowotworów złośliwych, w tym raka skóry i sarkomę Kaposiego, związanych z wirusem Epsteina-Barr (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jednoczesne stosowanie immunosupresorów z przeciwciałami anty-limfocytarnymi (takimi jak basiliksimumab, dalklizumab) zwiększa ryzyko wystąpienia PTLD związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV). Istnieją również doniesienia o zwiększeniu ryzyka wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych u pacjentów z negatywnym EBV-VCA (antygenem kapsydu wirusowego). Dlatego przed przepisaniem leku Deailport tej grupie pacjentów należy wykonać badanie serologiczne na EBV-VCA. W trakcie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie EBV metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Pozytywny wynik EBV-PCR może utrzymywać się przez kilka miesięcy i sam w sobie nie świadczy o PTLD ani o limfomie.

Tak jak przy stosowaniu innych silnych leków immunosupresyjnych, ryzyko wystąpienia nowotworów wtórnych jest nieznane (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

U pacjentów, którzy otrzymywali takrolimus, zgłaszano przypadki sarkomy Kaposiego, w tym przypadki z postaciami agresywnymi i zakończone śmiertelnie. W niektórych przypadkach zaobserwowano regresję sarkomy Kaposiego po zmniejszeniu intensywności immunosupresji.

Podczas stosowania takrolimusu, tak jak innych leków immunosupresyjnych, ze względu na ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych skóry należy ograniczyć wpływ światła słonecznego i promieniowania ultrafioletowego, nosić ochronny strój i stosować kremy z wysokim współczynnikiem ochrony przed słońcem.

Infekcje, w tym infekcje oportunistyczne

U pacjentów otrzymujących immunosupresanty, w tym Deailport, istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia infekcji oportunistycznych (bakterialnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), szczególnie takich jak infekcja wirusem cytomegalii (CMV), nefropatia spowodowana wirusami BK, oraz wielofokalna leukoencefalopatia spowodowana wirusami JC. U pacjentów istnieje również zwiększony ryzyko wystąpienia wirusowych zapaleń wątroby (np. reaktywacja zapaleń B i C i/lub nowe zakażenie, a także zapalenie E, które może przejść w postać przewlekłą). Te infekcje są często związane z wysokim ogólnym obciążeniem immunosupresją i mogą prowadzić do poważnych lub śmiertelnych skutków, w tym odrzucenia przeszczepu, co należy uwzględnić lekarzom podczas wykonywania diagnostyki różnicowej u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym przy pogorszeniu funkcji wątroby lub nerek lub pojawieniu się objawów neurologicznych. Profilaktyka i leczenie powinny odpowiadać obowiązującym wytycznym klinicznym.

Choroba mikroangiopatyczna zakrzepowa (w tym zespół hemolityczno-mocznicowy i zakrzepowa małopłytkowa purpura)

Diagnozę choroby mikroangiopatycznej zakrzepowej (TMA), w tym zakrzepowej małopłytkowej purpury (TTP) i zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS), które czasem prowadzą do niewydolności nerek lub zgonu, należy rozważyć u pacjentów z anemią hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, wahaniem objawów neurologicznych, zaburzeniami funkcji nerek i gorączką. Jeśli zdiagnozowano TMA, konieczne jest natychmiastowe leczenie. Lekarz powinien również rozważyć możliwość przerwania stosowania takrolimusu.

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z inhibitorem szlaku mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem) zwiększa ryzyko choroby mikroangiopatycznej zakrzepowej (w tym HUS i TTP).

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) u pacjentów przyjmujących takrolimus. Jeśli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy PRES, takie jak ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki i zaburzenia wzroku, należy wykonać odpowiednie procedury diagnostyczne (np. MRI). W przypadku zdiagnozowania PRES konieczne jest natychmiastowe przerwanie stosowania takrolimusu, odpowiednie kontrolowanie ciśnienia tętniczego i drgawek. Większość pacjentów odzyskuje pełne zdrowie po odpowiednim leczeniu.

Zaburzenia wzroku

U pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpiły zaburzenia oczu, które czasem postępowały do utraty wzroku. W pojedynczych przypadkach rozważano przejście na alternatywną terapię immunosupresyjną. Pacjentów należy poinstruować o konieczności zgłaszania zmian ostrości wzroku, zmian w postrzeganiu kolorów, zamglenia wzroku lub pojawienia się defektu pola widzenia – w takich przypadkach zaleca się natychmiastowe badanie i skierowanie do okulisty, jeśli to konieczne.

Przypadki prawdziwej aplazji czerwonych komórek krwi

U pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpiły przypadki prawdziwej aplazji erytrocytów (IEA). U wszystkich pacjentów wystąpiły czynniki ryzyka IEA, takie jak infekcja wirusem parwowirusa B19, podstawowa choroba lub jednoczesne przyjmowanie leków związanych z IEA.

Osobliwe populacje

Doświadczenie kliniczne stosowania leku u pacjentów nieeuropejskiej rasy i pacjentów z zwiększonym ryzykiem zaburzeń immunologicznych (np. przy retransplantacji, obecności panelu reaktywnych przeciwciał) jest ograniczone.

Pacjentom z ciężkimi uszkodzeniami wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Substancje pomocnicze

Kapsułki 0,5 mg

Kapsułki zawierają laktozę i barwniki azowe zawierające sod.

Nie należy stosować leku pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub malabsorpcją glukozy-galaktozy.

Ten lek zawiera barwniki azowe żółty „zachód słońca” FCF (E 110), czerwony specjalny AC (E 129) i tartrazynę (E 102), które mogą powodować reakcje alergiczne.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Kapsułki 1 mg, 3 mg i 5 mg

Kapsułki zawierają laktozę i barwniki azowe zawierające sod.

Nie należy stosować leku pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub malabsorpcją glukozy-galaktozy.

Ten lek zawiera barwniki azowe żółty „zachód słońca” FCF (E 110) i czerwony specjalny AC (E 129), które mogą powodować reakcje alergiczne.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Farba drukarska używana do oznaczenia kapsułek leku Deailport zawiera lecytynę sojową. U pacjentów z nadwrażliwością na orzechy ziemne lub produkty sojowe należy rozważyć korzyści z zastosowania leku Deailport w porównaniu z możliwym ryzykiem i ciężkością reakcji nadwrażliwości.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania u ludzi wskazują, że takrolimus przenika przez łożysko u kobiet. Ograniczone dane odbiorców po przeszczepieniu narządów nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia niepożądanych skutków takrolimusu na przebieg i wynik ciąży w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Jednak zarejestrowano przypadki poronień. Do chwili obecnej brak innych odpowiednich danych epidemiologicznych. Leczenie takrolimusem kobiet w ciąży można stosować wyłącznie w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy i gdy możliwa korzyść dla ciężarnej uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu. W celu wykrycia potencjalnych niepożądanych efektów takrolimusu zaleca się monitorowanie stanu noworodków, których matki przyjmowały takrolimus w czasie ciąży (szczególnie stanu nerek). Istnieje ryzyko przedwczesnych porodów (< 37 tygodni) (częstość 66/123 porodów, czyli 53,7 %, jednak większość noworodków miała normalną masę ciała dla ich wieku ciążowego), a także ryzyko hiperkaliemii u noworodka (częstość 8 z 111 noworodków, czyli 7,2 %, jednak poziom potasu normalizował się samodzielnie).

W badaniach na szczurach i królikach takrolimus powodował objawy toksyczności embrionalno-płodowej przy stosowaniu w dawkach związanych z toksycznością dla matki.

Plodność

U szczurów zaobserwowano negatywny wpływ takrolimusu na męską płodność: zmniejszenie liczby plemników i ich ruchliwości.

Okres karmienia piersią

Takrolimus przenika do mleka matki. Ponieważ nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu takrolimusu na noworodka, kobiety przyjmujące Deailport powinny przerwać karmienie piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Takrolimus może powodować zaburzenia wzroku i neurologiczne. Jednoczesne spożycie alkoholu może nasilać ten efekt.

Nie przeprowadzono badań wpływu takrolimusu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Deailport — doustna forma talimu (takrolimus) stosowana raz dziennie. Leczenie lekiem Deailport wymaga starannego nadzoru ze strony wykwalifikowanego personelu posiadającego odpowiednie wyposażenie. Przepisywanie tego leku oraz wprowadzanie zmian w przebiegu terapii immunosupresyjnej mogą jedynie lekarze posiadający doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej u pacjentów z przeszczepionymi narządami.

Nie należy zastępować różnych doustnych form talimu bez nadzoru klinicznego.
Niejednokrotne, niezamierzone lub niekontrolowane zastępowanie różnych doustnych form leku o różnym uwalnianiu jest niebezpieczne. Może to prowadzić do odrzucenia przeszczepu lub zwiększenia liczby reakcji niepożądanych, w tym niedostatecznej lub nadmiernej immunosupresji, ze względu na klinicznie istotne różnice w działaniu ogólnoustrojowym talimu. Pacjenci powinni przestrzegać trybu stosowania jednej formy leku talimu z odpowiednim codziennym harmonogramem dawkowania; zastępowanie formy leku lub zmiany w trybie stosowania powinny odbywać się wyłącznie pod starannym nadzorem specjalisty transplantacyjnego (patrz sekcje „Szczególne wskazania”, „Efekty niepożądane”). Po przejściu na jakąkolwiek inną formę leku należy monitorować stężenie talimu we krwi i dostosowywać dawkę leku w celu utrzymania odpowiedniego poziomu ekspozycji ogólnoustrojowej na talim.

Dawkowanie

Zalecane dawki początkowe, przedstawione poniżej, są jedynie orientacyjne.

W wczesnym okresie pooperacyjnym Deailport należy zazwyczaj stosować równocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Dawkę można dostosować w zależności od wybranej terapii immunosupresyjnej. Dawkowanie leku Deailport należy ustalać przede wszystkim na podstawie oceny klinicznej ryzyka odrzucenia przeszczepu i indywidualnej tolerancji leku, a także danych z monitorowania poziomu talimu we krwi (patrz poniższy podrozdział „Monitorowanie terapeutyczne leku”). W przypadku wystąpienia objawów klinicznych odrzucenia przeszczepu należy rozważyć konieczność dostosowania trybu terapii immunosupresyjnej.

U pacjentów po przeszczepieniu nerki i wątroby de novo, którzy przyjmowali Deailport, wartość AUC0‑24 talimu w 1. dniu była o 30 % i 50 % niższa w porównaniu z AUC0–24 przy stosowaniu tej samej dawki talimu w formie kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu. W 4. dobie ekspozycja ogólnoustrojowa na talim (mierzona jako minimalne stężenia we krwi osocza) była taka sama dla obu powyższych form talimu u pacjentów po przeszczepieniu nerki i przeszczepieniu wątroby. W celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji na talim przy stosowaniu leku Deailport w pierwszych dwóch tygodniach po transplantacji zaleca się staranne monitorowanie minimalnego stężenia talimu we krwi. Ponieważ talim jest substancją o niskim klirensie, po dostosowaniu dawki leku Deailport może być potrzebne kilka dni, aby osiągnąć stężenia równowagowe.

Stan immunosupresji należy utrzymywać stale w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu; dlatego długość terapii nie jest ograniczona.

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu nerki

Terapię doustną lekiem Deailport należy rozpocząć od dawki dobowej 0,20–0,30 mg/kg/dobę, stosowaną jednorazowo rano. Lek należy przyjmować w ciągu 24 godzin po transplantacji.

Dawkę leku Deailport należy zazwyczaj zmniejszać w okresie po transplantacji. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie wspomagającej terapii immunosupresyjnej i stosowanie monoterapii lekiem Deailport. Stan pacjenta po transplantacji może zmienić farmakokinetykę talimu i wymagać dalszej korekty dawki leku Deailport.

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu wątroby

Terapię doustną lekiem Deailport należy rozpocząć od dawki 0,10–0,20 mg/kg raz dziennie rano. Lek należy przyjmować 12–18 godzin po transplantacji.

Dawkę leku Deailport należy zazwyczaj zmniejszać w okresie po transplantacji. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie wspomagającej terapii immunosupresyjnej i stosowanie monoterapii lekiem Deailport. Stan pacjenta po transplantacji może zmienić farmakokinetykę talimu i wymagać dalszej korekty dawki leku Deailport.

Przejście pacjentów z leczenia kapsułkami o natychmiastowym uwalnianiu na Deailport

Jeśli pacjentów po alloprzeszczepieniu, którzy przyjmowali kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu w dawce utrzymującej dwa razy dziennie, należy przełożyć na lek Deailport raz dziennie, stosunek dawek dobowych w okresie przejściowym powinien wynosić 1:1 (mg:mg). Deailport należy przyjmować rano.

U stabilnych pacjentów, którzy przeszli z kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu (dwa razy dziennie) na Deailport (raz dziennie) w stosunku 1:1 (mg:mg) według całkowitej dawki dobowej, ekspozycja ogólnoustrojowa na talim (AUC 0–24) przy stosowaniu leku Deailport była około 10 % niższa niż przy stosowaniu kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu. Stosunek między minimalnym poziomem talimu (C24) a ekspozycją ogólnoustrojową (AUC 0–24) przy stosowaniu leku Deailport jest taki sam jak przy stosowaniu kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu. W przypadku przejścia z kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu na kapsułki Deailport należy zmierzyć minimalne stężenie leku we krwi osocza przed przejściem i w ciągu dwóch tygodni po przejściu. Po przejściu należy monitorować minimalny poziom talimu we krwi osocza i, jeśli konieczne, dostosować dawkę w celu utrzymania takiej samej ekspozycji ogólnoustrojowej.

Przejście z cyklosporyny na talim

Należy zachować ostrożność przy przejściu pacjentów z terapii podstawowej cyklosporyną na terapię podstawową talimem (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i talimu. Terapię lekiem Deailport należy rozpocząć po ustaleniu stężenia cyklosporyny we krwi osocza i analizie stanu klinicznego pacjenta. Przejście należy odłożyć w przypadku podwyższonego poziomu cyklosporyny we krwi. W praktyce terapię talimem rozpoczyna się 12–24 godziny po odstawieniu cyklosporyny. Po przejściu zaleca się monitorować poziom cyklosporyny we krwi, ponieważ możliwe jest działanie na klirens cyklosporyny we krwi.

Leczenie odrzucenia alloprzeszczepu

W celu zahamowania odrzucenia przeszczepu zaleca się następujące podejścia: zwiększenie dawki talimu, wzmocnienie terapii kortykosteroidami, krótkie kursy terapii mono-/poliklonalnymi przeciwciałami. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności talimu (np. ciężkie reakcje niepożądane — patrz sekcja „Reakcje niepożądane”) może być konieczne zmniejszenie dawki leku Deailport.

Leczenie odrzucenia alloprzeszczepu nerki lub wątroby

Przy przejściu z innych immunosupresantów na stosowanie leku Deailport raz dziennie leczenie należy rozpocząć od zalecanych dawek doustnych początkowych, zalecanych w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu przy przeszczepieniu nerki i wątroby odpowiednio.

Leczenie odrzucenia alloprzeszczepu po przeszczepieniu serca

U dorosłych pacjentów przełożonych na Deailport początkowa dawka doustna wynosi 0,15 mg/kg/dobę rano.

Leczenie odrzucenia alloprzeszczepu po przeszczepieniu innych alloprzeszczepów
Brak doświadczenia klinicznego z zastosowaniem leku Deailport u pacjentów po przeszczepieniu płuc, trzustki, jelita. Deailport należy przepisać do leczenia pacjentów po przeszczepieniu płuc w początkowej dawce doustnej 0,10–0,15 mg/kg/dobę, pacjentom po przeszczepieniu trzustki — w początkowej dawce doustnej 0,2 mg/kg/dobę, pacjentom po przeszczepieniu jelita — w początkowej dawce doustnej 0,3 mg/kg/dobę.

Monitorowanie terapeutyczne leku

Wybór dawek powinien opierać się na ocenie klinicznej indywidualnego ryzyka odrzucenia i tolerancji leku, a także na danych monitorowania terapeutycznego minimalnego poziomu talimu we krwi.

Do wyboru optymalnej dawki należy stosować kilka metod oznaczania stężenia talimu we krwi pełnej. Porównując wyniki monitorowania opublikowane w literaturze naukowej z wynikami monitorowania w danej klinice, należy uwzględnić stosowaną metodę oznaczania stężenia talimu we krwi. W nowoczesnej praktyce klinicznej poziomy talimu we krwi kontroluje się głównie za pomocą metod immunologicznych. Korelacja między minimalnym poziomem stężenia (C24) a ekspozycją ogólnoustrojową (AUC0–24) talimu we krwi przy stosowaniu kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu i kapsułek o przedłużonym działaniu jest praktycznie taka sama.

W okresie po transplantacji należy kontrolować minimalny poziom talimu we krwi. Minimalny poziom talimu we krwi należy oznaczać około 24 godziny po rozpoczęciu przyjmowania leku Deailport, przed następną dawką. W pierwsze dwa tygodnie po transplantacji zaleca się częstsze kontrole minimalnego poziomu talimu, a następnie w okresie terapii utrzymującej — okresowe kontrole. Minimalny poziom terapeutyczny talimu we krwi należy szczególnie starannie monitorować po przejściu z kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu na Deailport, po dostosowaniu dawki, po wprowadzeniu zmian w trybie terapii immunosupresyjnej lub przy jednoczesnym stosowaniu leków, które mogą zmieniać stężenie talimu we krwi (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Częstotliwość kontroli poziomu leku określa się na podstawie potrzeb klinicznych. Ponieważ talim jest substancją o niskim klirensie, po dostosowaniu dawki leku Deailport może być potrzebne kilka dni, aby osiągnąć stężenia równowagowe talimu we krwi.

Zgodnie z danymi badań klinicznych, w większości przypadków leczenie pacjentów jest skuteczne przy terapeutycznych minimalnych poziomach talimu we krwi nie wyższych niż 20 ng/ml. Interpretując dane dotyczące terapeutycznego minimalnego stężenia talimu we krwi, należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta. Według dostępnych danych, w wczesnym okresie po transplantacji u pacjentów po przeszczepieniu wątroby terapeutyczny poziom leku we krwi mieści się w zakresie 5–20 ng/ml, a po przeszczepieniu nerki lub serca — 10–20 ng/ml. W trakcie utrzymującej terapii immunosupresyjnej u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, nerki lub serca stężenie leku we krwi mieści się zazwyczaj w zakresie 5–15 ng/ml.

Grupy specjalne

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki leku Deailport w celu utrzymania minimalnego poziomu talimu we krwi w zalecanym zakresie terapeutycznym.

Zaburzenia funkcji nerek

Ponieważ funkcja nerek nie wpływa na farmakokinetykę talimu, nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Jednak ze względu na nefrotoksyczny potencjał talimu zaleca się staranne monitorowanie funkcji nerek (w tym monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie diurezy).

Rasa
Pacjentom o nieeuropejskiej rasie mogą być potrzebne wyższe dawki talimu w porównaniu z pacjentami o rasie europejskiej, aby osiągnąć analogiczne minimalne stężenia talimu we krwi osocza.

Płeć
Nie ma dowodów, że pacjentom męskim i żeńskim potrzebne są różne dawki leku w celu osiągnięcia analogicznego minimalnego stężenia we krwi osocza.

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak danych świadczących o tym, że pacjentom w podeszłym wieku potrzebne są specjalne dawki leku.

Sposób stosowania

Zaleca się przyjmowanie doustnej dawki dobowej leku Deailport rano, raz dziennie.

Kapsułki o przedłużonym działaniu należy przyjmować bezpośrednio po wyjęciu z folii. Pacjentów należy poinformować o obecności w opakowaniu środka higroskopijnego (paczki z żelem krzemionkowym), który nie jest przeznaczony do spożycia. Kapsułki zaleca się przyjmować całe, popijając płynem (najlepiej wodą). W celu osiągnięcia maksymalnej absorpcji kapsułki zaleca się przyjmować na czczo: godzinę przed lub 2–3 godziny po posiłku. Pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej, najlepiej tego samego dnia; nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego ranka.

U pacjentów, którzy nie są w stanie przyjmować leków doustnych bezpośrednio po przeszczepieniu narządu, terapię można rozpocząć od wewnątrzżylnego podania talimu w dawce około ⅕ zalecanej dawki doustnej dla odpowiednich wskazań.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Deailport u dzieci nie zostały dotychczas ustalone. Dane są ograniczone, ale na ich podstawie nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania są ograniczone. Zgłaszano kilka przypadków przypadkowego przedawkowania u pacjentów przyjmujących talim. Objawy obejmowały: drżenie, ból głowy, nudności, wymioty, infekcje, pokrzywkę, stan letargiczny, podwyższone stężenie azotu mocznika we krwi, kreatyniny surowicy i alaninotransaminazy.

Obecnie nie istnieje specyficzny antydotum na talim. W przypadku przedawkowania należy podjąć standardowe środki wspomagające i leczenie objawowe.

Z uwagi na wysoką masę cząsteczkową talimu, słabe rozpuszczalność w wodzie oraz silne wiązanie z erytrocytami i białkami osocza dializa jest nieskuteczna. U niektórych pacjentów z bardzo wysokimi stężeniami talimu we krwi skuteczna była hemofiltracja lub diafiltracja. W przypadku doustnego przedawkowania mogą być skuteczne przemywanie żołądka i/lub zastosowanie adsorbentów (np. węgla aktywnego), jeśli działania te zostaną podjęte natychmiast po przyjęciu leku.

Efekty uboczne.

Z powodu charakterystycznych cech podstawowej choroby oraz dużej liczby leków stosowanych jednocześnie po przeszczepieniu, dokładne ustalenie profilu działań niepożądanych leków immunosupresyjnych jest trudne.

Najczęstsze reakcje niepożądane (obserwowane u > 10 % pacjentów): drżenie, niewydolność nerek, stany hiperglikemiczne, cukrzyca, hiperkaliemia, infekcje, nadciśnienie tętnicze oraz bezsenność.

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); pojedyncze przypadki (≥ 1/10000 do < 1/1000); rzadkie (< 1/10000); częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania z powodu niewystarczających danych). W ramach każdej grupy częstości działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającej się powagi.

Infekcje i inwazje

W trakcie terapii takrolimusem, podobnie jak przy innych silnych lekach immunosupresyjnych, u pacjentów często występuje zwiększony ryzyko rozwoju infekcji (wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych, pierwotniaków). Może pogorszyć się przebieg już istniejących infekcji. Mogą występować objawy zarówno infekcji lokalnych, jak i uogólnionych.

U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym takrolimuz, obserwowano infekcje wirusem cytomegalii (CMV), nefropatię związaną z wirusem BK oraz postępującą wielofokalną leukoencefalopatię związaną z wirusem JC.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

U pacjentów otrzymujących terapię immunosupresyjną istnieje zwiększony ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych. Podczas stosowania takrolimusu zgłaszano zarówno nowotwory łagodne, jak i złośliwe, w tym choroby limfoproliferacyjne związane z wirusem Epsteina-Barr, nowotwory skóry oraz sarkomę Kaposiego.

Zaburzenia układu odpornościowego

U pacjentów otrzymujących takrolimuz obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktyczne (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego

Częste: anemia, trombocytopenia, leukopenia, odchylenia w parametrach czerwonych krwinek, leukocytoza.

Rzadkie: koagulopatie, pancytopenia, neutropenia, zaburzenia parametrów krzepnięcia i krwawienia, mikroangiopatia trombolityczna.

Pojedyncze przypadki: zakrzepica małopłytkowa z małopłytkowością, hipoprotrombinemia.

Częstość nieznana: prawdziwa aplazja czerwonych komórek, agranulocytoza, anemia hemolityczna, gorączkowa neutropenia.

Zaburzenia układu endokrynnego

Pojedyncze przypadki: hirsutyzm.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: cukrzyca, stany hiperglikemiczne, hiperkaliemia.

Częste: kwasica metaboliczna, inne zaburzenia elektrolitów, hiponatremia, zatrzymanie płynu, hiperurykemia, hipomagnezemia, hipokaliemia, hipokalcemia, obniżony apetyt, hipercholesterolemia, hiperlipidemia, hipertriglicerydemia, hipofosfatemia.

Rzadkie: odwodnienie, hipoglikemia, hipoproteinemie, hiperfosfatemia.

Zaburzenia psychiczne

Bardzo często: bezsenność.

Częste: dezorientacja i zamieszanie, depresja, objawy lęku, halucynacje, zaburzenia psychiczne, przygnębienie, zaburzenia nastroju, koszmary nocne.

Rzadkie: zaburzenia psychiczne.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy, drżenie.

Częste: zaburzenia układu nerwowego, drgawki, zaburzenia świadomości, neuropatie obwodowe, zawroty głowy, parestezje i dysestezje, zaburzenia pisania.

Rzadkie: encefalopatia, krwawienia w ośrodkowym układzie nerwowym i zaburzenia krążenia mózgowego, śpiączka, zaburzenia mowy i artykulacji, porażenia i osłabienia, amnezja.

Pojedyncze przypadki: nadciśnienie.

Rzadkie: miastenia.

Częstość nieznana: zespół odwracalnej encefalopatii tylnej.

Zaburzenia narządu wzroku

Częste: zaburzenia oczu, zamazanie widzenia, fotofobia.
Rzadkie: zaćma.
Pojedyncze przypadki: ślepotę.

Częstość nieznana: neuropatia wzrokowa.
Zaburzenia narządu słuchu i równowagi

Częste: szumy w uszach.

Rzadkie: obniżenie słuchu.

Pojedyncze przypadki: głuchota czuciowo-sensoryczna.

Rzadkie: zaburzenia słuchu.

Zaburzenia serca

Częste: zaburzenia wieńcowe niedokrwienne, tachykardia.

Rzadkie: niewydolność serca, arytmie komorowe i zatrzymanie serca, arytmie nadkomorowe, kardiomiopatie, hipertrofia komór, kołatania serca.

Pojedyncze przypadki: zapalenie osierdzia.

Rzadkie: arytmia typu torsades de pointes.

Zaburzenia układu naczyniowego

Bardzo często: nadciśnienie tętnicze.

Częste: powikłania zakrzepowo-zatorowe i niedokrwienne, zaburzenia hipotensyjne naczyniowe, krwawienia, zaburzenia naczyń obwodowych.

Rzadkie: zatorowość żył głębokich kończyn, szok, zawał.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia

Częste: zaburzenia miąższu płuc, duszność, wylew do opłucnej, kaszel, zapalenie gardła, zatkany nos i katar.

Rzadkie: niewydolność oddechowa, zaburzenia dróg oddechowych, astma.

Pojedyncze przypadki: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej.

Zaburzenia układu pokarmowego

Bardzo często: biegunka, nudności.

Częste: objawy i dolegliwości przewodu pokarmowego, wymioty, ból w przewodzie pokarmowym i brzuchu, zapalenia przewodu pokarmowego, krwawienia przewodu pokarmowego, owrzodzenia i perforacje przewodu pokarmowego, wodobrzusze, zapalenie jamy ustnej i owrzodzenia, zaparcia, objawy i dolegliwości dyspeptyczne, wzdęcia, uczucie rozciągania i napięcia w brzuchu, luźne stolce.

Rzadkie: ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, niedrożność jelit paralityczna, choroba refluksowa przełyku, zaburzenia funkcji opróżniania żołądka.

Pojedyncze przypadki: torbiele trzustki, częściowa niedrożność jelita (subileus).

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego

Bardzo często: zaburzenia funkcji wątroby.

Częste: zaburzenia przewodów żółciowych, uszkodzenia hepatocytarne i zapalenie wątroby, cholestaza i żółtaczka.

Pojedyncze przypadki: choroby wątrobowe z zatorowością żyły wątrobowej, zatorowość tętnicy wątrobowej.

Rzadkie: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Częste: wysypka, świąd, łysienie, trądzik, nadmierne pocenie.

Rzadkie: zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło.

Pojedyncze przypadki: toksyczny epidermalny nekroliz (zespol Laigella).

Rzadkie: zespół Stevensa-Johnsona.

Zaburzenia układu ruchu i tkanki łącznej

Częste: ból stawów, ból pleców, skurcze mięśni, ból kończyn.

Rzadkie: zaburzenia stawów.

Pojedyncze przypadki: ograniczenie ruchomości.

Zaburzenia nerek i układu moczowego

Bardzo często: zaburzenia funkcji nerek.

Częste: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, toksyczna nefropatia, martwica kanalików, zaburzenia parametrów moczu, oliguria, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej.

Rzadkie: zespół hemolityczno-uremiczny, anuria.

Rzadkie: nefropatia, krwawe zapalenie pęcherza.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Rzadkie: algomenorrhea i krwawienie maciczne.

Zaburzenia ogólne

Częste: stan podgorączkowy, ból i dyskomfort, stany asteniczne, obrzęki, zaburzenia termoregulacji.

Rzadkie: zespół grypopodobny, uczucie niepokoju, pogorszenie samopoczucia, niewydolność wielonarządowa, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zaburzenia percepcji temperatury otoczenia.

Pojedyncze przypadki: upadki, owrzodzenia, ból uciskowy w klatce piersiowej, pragnienie.

Rzadkie: zwiększenie masy tkanki tłuszczowej.

Częstość nieznana: gorączkowa neutropenia.

Badania

Bardzo często: zmiany parametrów funkcji wątroby.

Częste: podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, przyrost masy ciała.

Rzadkie: podwyższony poziom amylazy we krwi, patologiczne wyniki EKG, zaburzenia rytmu i częstości skurczów serca oraz tętna, spadek masy ciała, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej we krwi.

Rzadkie: zmiany w echokardiogramie, wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie.

Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne

Częste: pierwotna dysfunkcja przeszczepu.

Zgłaszano błędy terapeutyczne, w tym przypadkowe, nieumyślne lub niekontrolowane zastąpienie leków takrolimuzu o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu. Znane są przypadki odrzucenia przeszczepu (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Ból kończyn opisywany jest w szeregu opublikowanych raportów klinicznych jako część zespołu bólowego wywołanego przez inhibitory kalcynuryny. Jest to zazwyczaj obustronny, symetryczny, intensywny, wstępujący ból w kończynach dolnych, który może być związany z wysokim poziomem terapeutycznym takrolimuzu. Zespół może ustąpić po zmniejszeniu dawki takrolimuzu. W niektórych przypadkach konieczna była zmiana na alternatywną terapię immunosupresyjną.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności. 2 lata.

Po otwarciu folii aluminiowej – 1 rok.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25 °C w oryginalnym opakowaniu (folia aluminiowa) w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 kapsułek w blisterze; po 5 blisterów w folii aluminiowej; po 1 folii aluminiowej w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Lek Farmaceutyczna Spółka Akcyjna.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Trimlini, 2d, Lenadowa, 9220, Słowenia.