Dakarbazyna

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DAKARBAZYNA (DACARBAZINE)

Skład:

substancja czynna: dakarbazyna;

1 fiolka zawiera 200 mg lub 500 mg dakarbazyny;

substancje pomocnicze: kwas cytrynowy bezwodny, manitol (E 421).

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: biała lub prawie biała masa liofilizowana.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Związki alkilujące.

Kod ATX L01A X04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Dakarbazyna – lek cytotoksyczny o strukturze triazenu, działający przez alkilację.

Mechanizm działania polega na hamowaniu wzrostu komórek (niezależnie od cyklu komórkowego) oraz na inhibicji syntezy DNA. Dakarbazyna wykazuje również działanie alkilujące i może angażować inne mechanizmy cytotoksyczne.

Uważa się, że sama dakarbazyna nie wykazuje działania antyneoplastycznego, ale w wyniku mikrosomalnego N-demetylowania szybko przekształca się w 5-aminoimidazol-4-karboksamid oraz kation metylowy, które są odpowiedzialne za działanie alkilujące dakarbazyny.

Farmakokinetyka.

Rozkład.

Po wewnątrzżylnym podaniu dakarbazyna szybko przenika do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 5%. Kinetyka w osoczu ma charakter dwufazowy, z początkowym okresem półwydalenia wynoszącym 20 minut oraz z końcowym okresem półwydalenia wynoszącym około 0,5–3,5 godziny.

Biotransformacja.

Dakarbazyna jest nieaktywna, dopóki nie ulegnie metabolizmowi w wątrobie za pomocą cytochromu P450, co prowadzi do powstania aktywnych związków N-demetylowanych – HMMTIC i MTIC. Proces ten jest katalizowany przez enzymy CYP1A1, CYP1A2 oraz CYP2E1.

MTIC ulega dalszemu metabolizmowi do 5-aminoimidazolu-4-karboksamidu (AIC).

Wydalanie.

Dakarbazyna podlega w wątrobie zarówno hydroksylacji, jak i demetylacji. Około 20–50% leku wydala się w niezmienionej formie z moczem drogą sekrecji kanalikowej.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Dakarbazyna wykazuje działanie mutagenne, kancerogenne i teratogenne, które zostały wykryte podczas badań eksperymentalnych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Złośliwy, przerzutowy czerniak.

W ramach kombinowanej chemioterapii:

• choroba Hodgkina;
• postępująca sarkoma miękkich tkanek (z wyłączeniem mezoteliomu, sarkomy Kaposziego) u dorosłych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na dakarbazynę lub którykolwiek inny składnik preparatu;
• okres ciąży lub karmienia piersią;
• leukopenia i/lub trombocytopenia;
• ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek;
• u pacjentów z jednoczesnym szczepieniem przeciw żółtej gorączce lub jednoczesnym stosowaniem fotemustyny.

Szczególne środki ostrożności. Należy przestrzegać standardowych środków ostrożności przy pracy z lekami cytotoksycznymi o działaniu teratogennym, mutagennym i rakotwórczym.

Dakarbazyna to lek przeciwnowotworowy. Przed otwarciem fiolki należy zapoznać się z zasadami pracy z cytostatykami.

Otwieranie fiolki z dakarbazyyną może być przeprowadzane wyłącznie przez doświadczony personel medyczny. Podobnie jak we wszystkich przypadkach pracy z cytostatykami, należy unikać kontaktu leku z personelami. W okresie ciąży należy unikać jakiegokolwiek kontaktu z cytostatykami. Przygotowanie roztworu należy przeprowadzać w wyznaczonym miejscu, pracując nad opłatką możliwą do mycia lub nad papierem wchłaniającym, pod który należy podłożyć plastikową podkładkę.

Należy nosić odpowiednie okulary ochronne, rękawice, maseczkę na twarz oraz fartuch. Strzykawki i urządzenia do wstrzykiwania należy dokładnie zabezpieczyć, aby zagwarantować ich szczelność i uniknąć wycieku roztworu.

W przypadku przypadkowego kontaktu roztworu z powierzchnią należy natychmiast dokładnie wyczyścić tę powierzchnię, a także umyć ręce i twarz.

W przypadku wycieku roztworu, płyn należy wchłonąć za pomocą materiału wchłaniającego. Cały skażony materiał należy poddać utylizacji (spaleniu).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

W przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego leczenia lekami działającymi niekorzystnie na szpik kostny (cytostatyki, terapia promieniowaniem), możliwe jest nasilenie mielotoksyczności dakarbazyny.

Badania metabolizmu nie były prowadzone, ale wiadomo, że hydroksylacja substancji czynnej sprzyja wzmocnieniu jej działania przeciwnowotworowego. Dakarbazyna metabolizowana jest w wątrobie za pomocą P450 (CYP1A1, CYP1A2 oraz CYP2E1). Należy to uwzględnić w przypadku jednoczesnego przepisywania leków metabolizowanych przez te same enzymy.

Dakarbazyna może nasilać działanie fotosensybilizujące metoksyzoralenu.

Podawanie żywych szczepionek pacjentom, u których odporność została osłabiona w wyniku leczenia lekami chemioterapeutywnymi, takimi jak dakarbazyna, może prowadzić do ciężkich i potencjalnie śmiertelnych infekcji. Dlatego podczas terapii dakarbazyyną należy unikać szczepień żywymi szczepionkami. Zazwyczaj zaleca się stosowanie żywych szczepionek wirusowych z ostrożnością dopiero po zakończeniu chemioterapii i po uwzględnieniu statusu immunologicznego pacjenta, w zależności od choroby i innych metod leczenia. Szczepienia żywymi szczepionkami należy przeprowadzać nie wcześniej niż po upływie 3 miesięcy od zakończenia chemioterapii. W razie potrzeby można stosować szczepionki inaktywowane.

Złośliwe nowotwory zwiększają ryzyko zakrzepicy, dlatego standardową praktyką jest jednoczesne przepisywanie leków przeciwwzglutnicych. Jeżeli pacjent przyjmuje doustne leki przeciwwzglutnicze, należy częściej kontrolować międzynarodowy indeks normalizacji (INR) ze względu na różną indywidualną wrażliwość oraz możliwą interakcję między lekami przeciwwzglutniczymi a cytostatykami.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z fenytoiną, ponieważ zmniejszenie wchłaniania fenytoiny w przewodzie pokarmowym może zwiększyć skłonność do napadów drgawkowych.

Jednoczesne stosowanie fotemustyny może wywołać ostrą toksyczność płucną (ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych), co może prowadzić do śmiertelnego skutku. Fotemustyny i dakarbazyny nie należy stosować jednocześnie.

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (a w niektórych przypadkach także tarkrolimusu) wymaga starannego nadzoru, ponieważ może nasilać immunosupresję i limfoproliferację.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Leczenie powinien prowadzić doświadczony lekarz onkolog-hematolog w placówkach medycznych, gdzie istnieje możliwość monitorowania wskaźników klinicznych, biochemicznych oraz hematologicznych w trakcie i po terapii.

W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości lub niedostateczności czynnościowej nerek lub wątroby należy natychmiast przerwać leczenie dakarbazyną. W przypadku wystąpienia chorób okluzyjnych żył wątrobowych dalsze leczenie tym lekiem jest przeciwwskazane.

Uwaga. Lekarz powinien mieć świadomość o poważnym powikłaniu terapii (rzadko występującym i będącym następstwem martwicy wątroby), spowodowanym zatorowością wewnętrznych żył wątrobowych. Dlatego konieczne jest okresowe monitorowanie wielkości wątroby, jej funkcji oraz analizy krwi (szczególnie poziomu eozynofili). W niektórych przypadkach podejrzenia na obturację żył, wczesna terapia wysokimi dawkami kortykosteroidów (np. hydrokortyzon 300 mg na dobę) z lub bez heparyny lub tkankowych aktywatorów plazminogenu może okazać się skuteczna.

Długotrwałe leczenie może powodować kumulatywny toksyczny wpływ na szpary kostny.

Ze względu na możliwe zahamowanie funkcji szpary kostnego, należy okresowo kontrolować poziom leukocytów, erytrocytów oraz płytek krwi. Zahamowanie hematopezy może być podstawą do czasowego lub ostatecznego przerwania terapii tym lekiem. Ekstrawazacja leku podczas wstrzykiwania dożylnego prowadzi do uszkodzenia tkanek i silnego bólu.

Podczas terapii dakarbazyną należy powstrzymać się od spożycia alkoholu oraz leków hepatotoksycznych.

Mężczyźni powinni korzystać z niezawodnych środków antykoncepcyjnych w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

W badaniach na zwierzętach dakarbazyna wykazywała działanie mutagenne, teratogenne i rakotwórcze. U ludzi istnieje również ryzyko działania teratogennego.

Dakarbazyna jest przeciwwskazana w czasie ciąży oraz karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia dakarbazyną oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznych środków antykoncepcji oraz nie planowanie rodziny w trakcie leczenia dakarbazyną oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Z uwagi na potencjał genotoksyczny dakarbazyny, pacjentom zaleca się skonsultowanie możliwości zachowania potencjału rozrodczego przed rozpoczęciem leczenia dakarbazyną. Pacjentkom, które planują zajść w ciążę po zakończeniu leczenia dakarbazyną, zaleca się skonsultowanie się z poradnictwem medyczno-genetycznym.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Dakarbazyna może wpływać na zdolność do prowadzenia samochodu lub obsługiwanie skomplikowanych urządzeń z powodu działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, nudności oraz wymiotów.

Sposób stosowania i dawki.

Stosować dożylnie. Leczenie powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w onkologii i hematologii.

Dakarbazyna jest wrażliwa na działanie światła słonecznego. Wszystkie roztwory dakarbazyyny należy chronić przed działaniem światła, również podczas wstrzykiwania (stabilny na światło zestaw do infuzji).

Wstrzykiwanie należy przeprowadzać bardzo ostrożnie, unikając wycieku roztworu dakarbazyyny do tkanek, ponieważ może to powodować uszkodzenie tkanek i ból w miejscu wstrzykiwania. W przypadku wystąpienia ekstrawazacji należy natychmiast przerwać wstrzykiwanie, a pozostałą dawkę podać do innej żyły.

Złośliwy czerniak.

W monoterapii dakarbazynę podaje się zazwyczaj w dawce 200–250 mg/m² powierzchni ciała w postaci wstrzykiwania dożylnego raz dziennie przez 5 dni, cykle powtarzane co 3 tygodnie.

Jako alternatywę dla dożylnego wstrzykiwania bolusowego roztwór dakarbazyyny można podawać w formie krótkotrwałej infuzji (przez 15–30 minut).

Możliwe jest również stosowanie dakarbazyyny w formie infuzji dożylnej w dawce 850 mg/m² raz dziennie, następnie raz co 3 tygodnie.

Choroba Hodgkina.

Dakarbazynę podaje się w dawce 375 mg/m² powierzchni ciała na dobę (dożylnie) co 15 dni. W tym przypadku dakarbazynę stosuje się w połączeniu z doksorubicyną, bleomycyną i winblastyną (reżim ABVD).

Ziarniak z miękkich tkanek u dorosłych.

W leczeniu ziarniaka z miękkich tkanek u dorosłych dakarbazynę podaje się w dawce 250 mg/m² na dobę dożylnie (dni 1–5) w połączeniu z doksorubicyną co 3 tygodnie (reżim ADIC).

Podczas leczenia dakarbazyyną należy okresowo kontrolować parametry krwi oraz funkcję nerek i wątroby. Ze względu na częste występowanie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego zaleca się leczenie wspomagające oraz stosowanie leków przeciwwymiotnych.

Ponieważ mogą wystąpić zaburzenia przewodu pokarmowego i hematologiczne, przed każdym cyklem leczenia dakarbazyyną konieczna jest staranne ocena stosunku ryzyko-korzyść.

Czas trwania leczenia.

Czas trwania leczenia lekarz określa indywidualnie dla każdego przypadku, biorąc pod uwagę wiele czynników (typ i stadium choroby, terapia kombinowana, działania niepożądane oraz efekt terapeutyczny wywołany przez dakarbazynę itd.). W przypadku choroby Hodgkina zazwyczaj zaleca się przeprowadzenie 6 cykli skojarzonej terapii ABVD. W przypadku ziarniaka z miękkich tkanek i złośliwego czerniaka czas trwania leczenia zależy od skuteczności dakarbazyyny i tolerancji leku przez pacjenta.

Szybkość podania.

Dawki mniejsze niż 200 mg/m² można powoli podawać w formie wstrzykiwania dożylnego. Wyższe dawki dakarbazyyny (od 200 do 850 mg/m²) należy podawać w formie infuzji dożylnej trwającej 15–30 minut.

Zaleca się najpierw sprawdzić przepustowość naczynia poprzez podanie 5–10 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do infuzji lub 5 % roztworu glukozy. Te same roztwory stosuje się do przepłukania fiolki po wstrzyknięciu w celu usunięcia resztek leku.

W przypadku rozpuszczenia w wodzie bez dalszego rozcieńczenia 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5 % roztworem glukozy otrzymany roztwór leku (100 lub 200 mg dakarbazyyny) jest hipotoniczny (100 mOsmol/kg), dlatego należy go podawać powoli, przez ponad 1 minutę, zamiast szybkiego bolusowego wstrzykiwania dożylnej w ciągu kilku sekund.

Pacjenci z niewydolnością nerek i wątroby.

Jeśli pacjent ma jedynie niewielkie zaburzenia funkcji nerek lub wątroby, korekta dawki nie jest konieczna. U chorych z jednoczesną niewydolnością nerek i wątroby wydłuża się czas eliminacji dakarbazyyny. Dotychczas jednak nie ma żadnych zatwierdzonych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki u takich pacjentów.

Osoby starsze.

Nie ma żadnych zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyyny u osób starszych, ponieważ brakuje wystarczającego doświadczenia w stosowaniu tego leku u tej grupy pacjentów.

Przygotowanie roztworu do wstrzykiwania dożylnego.

Roztwór należy przygotować bezpośrednio przed podaniem i użyć natychmiast.

Dakarbazyna jest wrażliwa na światło słoneczne, dlatego wszystkie materiały służące do przygotowania i podania roztworu należy chronić przed światłem, np. za pomocą systemów do infuzji z poli(chlorku winylu), odpornych na światło.

W przypadku stosowania zwykłych systemów do infuzji należy je okleić folią odporną na promieniowanie UV.

a) Przygotowanie roztworu dakarbazyyny (dawkowanie 100 mg i 200 mg)

Aseptycznie wprowadzić odpowiednią ilość wody do wstrzykiwań (20 ml dla dakarbazyyny 200 mg) do fiolki z lekiem i wstrząsać aż do całkowitego rozpuszczenia. Świeżo przygotowany roztwór podaje się jako wstrzykiwanie powolne.

Do infuzji dożylnej otrzymany świeży roztwór należy rozcieńczyć w 200–300 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5 % roztworu glukozy. Ten roztwór podaje się jako krótkotrwałą infuzję dożylną trwającą 15–30 minut.

b) Przygotowanie roztworu dakarbazyyny (dawkowanie 500 mg)

Aseptycznie wprowadzić 50 ml wody do wstrzykiwań do fiolki z lekiem i wstrząsać aż do całkowitego rozpuszczenia. Otrzymany roztwór rozcieńczyć w 200–300 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5 % roztworu glukozy. Ten roztwór podaje się jako infuzję dożylną trwającą 20–30 minut.

Proszek dakarbazyyny można używać tylko jednokrotnie. Przed podaniem roztwór należy wizualnie sprawdzić i stosować wyłącznie przezroczysty roztwór, praktycznie wolny od nierozpuszczonych cząstek.

Każdą pozostałą część zawartości fiolki po przygotowaniu roztworu należy zniszczyć, tak samo jak roztwory, które nie spełniły wymagań wizualnej kontroli.

Wszystkie materiały używane przy przygotowaniu i podaniu roztworu należy zutylizować (spalić).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dakarbazyyny u dzieci/podstawkowych w wieku < 15 lat nie zostały obecnie ustalone.

Brakuje wystarczającej ilości danych dotyczących stosowania dakarbazyyny u dzieci.

Przedawkowanie.

Pierwszymi przewidywanymi powikłaniami przy przedawkowaniu dakarbazyyny jest supresja szpiku kostnego, a ostatecznie aplazja szpiku kostnego, która pojawia się po 2 tygodniach. Spadek liczby leukocytów i płytek krwi może występować w 4. tygodniu. Nawet jeśli przedawkowanie jest tylko podejrzewane, należy prowadzić długotrwałą kontrolę parametrów krwi pacjenta.

Należy unikać przedawkowania dakarbazyyny. Nieznany jest specyficzny antydot.

Działania niepożądane.

Działania niepożądane są klasyfikowane według częstości występowania: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10), rzadko (> 1/1000, < 1/100), rzadko rzadko (> 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje: rzadko rzadko – zakażenia.

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: często – anemia, leukopenia, trombocytopenia; rzadko – pancytopenia, agranulocytoza.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – reakcje anafilaktyczne.

Ze strony układu nerwowego: rzadko – ból głowy, pogorszenie wzroku, dezorientacja, drgawki, parestezje twarzy.

Ze strony układu naczyniowego: rzadko – napoty.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – anoreksja, nudności, wymioty; rzadko – biegunka.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – obturacja żyły wątrobowej aż do martwicy wątroby, wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zespół Budda-Chiari (z potencjalnie śmiertelnym skutkiem).

Ze strony układu moczowego: rzadko – niewydolność nerek.

Ze strony skóry i jej przydatków: rzadko rzadko – łysienie, hiperpigmentacja, fotosensybilizacja; rzadko – rumień, wyprysk makularny i plamisto-grudkowy, pokrzywka.

Ogólne i miejscowe zaburzenia: rzadko rzadko – zespół grypopodobny; rzadko – stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia.

Wskaźniki laboratoryjne: rzadko – podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (np. fosfatazy alkalicznej, AST, ALT), podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej (LDH), kreatyniny i mocznika.

Zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego, takie jak anoreksja, nudności, wymioty – są powszechne i ciężkie. Rzadko obserwowano biegunkę.

Często obserwowano zmiany w badaniu krwi (anemia, leukopenia, trombocytopenia), które były zależne od dawki i opóźnione, z najniższym poziomem po 3–4 tygodniach leczenia. Opisywano rzadkie przypadki pancytopenii i agranulocytozy.

Po podaniu dakarbazyny obserwowano zespół grypopodobny z uczuciem zmęczenia, dreszczami, gorączką i bólem mięśni. Objawy te mogą się powtarzać po kolejnych wstrzyknięciach.

Podczas monoterapii dakarbazyną lub terapii skojarzonej rzadko obserwowano martwicę wątroby spowodowaną zatorowaniem wewnętrznych żył wątrobowych (choroba zatkania żył wątrobowych), która pojawiała się w trakcie drugiego cyklu leczenia. Objawami były gorączka, eozynofilia, ból brzucha, powiększenie wątroby, żółtaczka i wstrząs, które szybko postępowały w ciągu kilku godzin lub dni. Ponieważ opisywano śmiertelne przypadki, należy zwracać szczególną uwagę na pojawienie się takich objawów.

Podrażnienia w miejscu wstrzyknięcia oraz niektóre działania systemowe są uważane za skutek powstawania produktów fotodegradacji.

Po wstrzyknięciu mogą wystąpić parestezje i zaczerwienienie twarzy.

Bardzo rzadko mogą występować reakcje alergiczne na skórze, takie jak rumień, wyprysk makularny i plamisto-grudkowy lub pokrzywka.

Zgłaszanie działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz brak skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze 2–8 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Dakarbazyna jest chemicznie niezgodna z heparyną, hydrokortyzonem, L-cysteiną i sodu wodorowym węglanem.

Opakowanie. Liofilizat w fiolce, 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Venus Remedies Limited.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności. Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.