Cytosar®

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA LEKU Cytosar®

Skład:

substancja czynna: cytarabina;

1 buteleczka zawiera 100 mg cytarabiny;

substancje pomocnicze: kwas chlorowodorowy stężony, wodorotlenek sodu.

1 ampułka z rozpuszczalnikiem zawiera 9 mg/ml alkoholu benzylowego, wodę do wstrzykiwań.

1 buteleczka zawiera 1000 mg cytarabiny;

substancje pomocnicze: kwas chlorowodorowy stężony, wodorotlenek sodu.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Podstawowe właściwości fizyko-chemiczne: biały lub prawie biały liofilizat; rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodylujące. Leki przeciwnowotworowe. Analogi pirymidyny. Cytarabina.

Kod ATC L01B C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Jako analog nukleozydu pirymidynowego (w którym w porównaniu z naturalnym cytydyną lub deoksytydyną DNA czy RNA w części cukrowej cząsteczki znajduje się arabinóza zamiast rybozy lub deoksyrybozy) cytarabina jest lekiem przeciwbłoniastym, który hamuje syntezę DNA. Wykazuje również działanie przeciwwirusowe i immunosupresyjne. Szczegółowe badania mechanizmu cytotoksyczności in vitro wskazują, że głównym działaniem cytarabiny jest hamowanie syntezy deoksyrybonukleotydów (jako antymetabolit zależny od cyklu komórkowego hamuje syntezę DNA w fazie S cyklu mitotycznego), choć hamowanie kinaz cytydynowych oraz włączanie związku do kwasów nukleinowych mogą również odgrywać rolę w działaniu cytotoksycznym i cytostatycznym leku. Dzięki swojemu działaniu cytotoksycznemu cytarabina powoduje zależne od dawki niszczenie komórek w tkankach proliferujących.

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości farmakokinetyczne

Cytarabina jest nieskuteczna po doustnym podaniu (przybliżenie 20 % dawki podanej doustnie jest wchłaniane z przewodu pokarmowego). Proces eliminacji z krwi ma charakter dwufazowy: początkowa faza rozprowadzenia (około 10 minut) oraz druga faza eliminacji (1–3 godziny).

Rozprowadzenie

Względnie stały poziom w osoczu osiąga się poprzez ciągłe wlewanie dożylnie.

Po wstrzyknięciu dożylnym cytarabiny jej stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym pozostaje znacznie niższe niż poziom we krwi. Jednak po 2 godzinach ciągłego wlewania stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym może osiągnąć 40 % poziomu osocza.

Biotransformacja

Po podaniu parenteralnym lek jest szybko metabolizowany, głównie w wątrobie i być może w nerkach. Cytarabina jest dezaminowana do arabinofuranozydouracylu. Po jednorazowym dożylnym podaniu wysokiej dawki, u większości pacjentów po 15 minutach stężenie leku we krwi spada do poziomu praktycznie niemierzalnego. U niektórych pacjentów już po 5 minutach po wstrzyknięciu stężenie krążącego leku było niemożliwe do wykrycia. Na końcu fazy eliminacji stężenie nieaktywnego metabolitu (1-beta-D-arabinoza-uracyl) w osoczu osiąga 80 %. Podczas podania do ośrodkowego układu nerwowego okres półtrwania cytarabiny w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi około 2 godziny. Metabolizm leku jest minimalny, ponieważ w tym miejscu stężenia dezaminaz są niskie.

Wydalanie z organizmu

Po dożylnym podaniu człowiekowi jedynie 5,8 % podanej dawki jest wydalane z organizmu w niezmienionej formie z moczem w ciągu 12–24 godzin; 90 % dawki jest wydalane w postaci produktu dezaminowanego.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Uzyskiwanie i utrzymywanie remisji w ostrych białaczkach nielinfoblastycznych u dorosłych i dzieci.

Leczenie innych typów białaczek, takich jak ostra białaczka limfoblastyczna, przewlekła białaczka szpikowa (kryzys blaszki).

Profilaktyka lub leczenie białaczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych w sposób doświedny, jako monoterapia lub w połączeniu z innymi lekami (metotreksat, hydrokortyzon).

Cytosar® może być stosowany jako monoterapia lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi; najlepsze wyniki osiąga się zazwyczaj w ramach terapii kompleksowej. Remisje wywołane Cytosar® są krótkotrwałe bez dalszej terapii wspierającej.

Terapia białaczki o wysokim ryzyku powikłań, białaczki opornej na leczenie oraz nawrotu ostrej białaczki niezależnie od współbieżnego stosowania leków przeciwnowotworowych w wysokich dawkach.

W ramach terapii skojarzonej (LSA2L2) w leczeniu chłoniaków nieziarniczych u dzieci.

Cytosar® stosowano eksperymentalnie w leczeniu różnych nowotworów. Ogólnie rzecz biorąc, u niewielkiej liczby pacjentów z guzami litymi zaobserwowano pozytywną odpowiedź na leczenie.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w sekcji „Skład”.
• Lekarstwowe podostrzeżenie czynności szpiku kostnego (w przypadku oceny ryzyka i oczekiwanej korzyści).
• W okresie ciąży lek należy podawać wyłącznie po ocenie ryzyka i oczekiwanej korzyści (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Karmienie piersią: podczas przyjmowania leku należy przerwać karmienie piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Roztwórnik zawierający jako środek konserwujący alkohol benzylowy nie może być stosowany do rekonstytucji liofilizatu w następujących przypadkach: wewnętrznowieńrzewna terapia w wysokich dawkach oraz terapia doświedna (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Szczególne środki ostrożności.

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Ponieważ Cytosar® wykazuje działanie toksyczne, należy przestrzegać poniższych zaleceń podczas pracy z lekiem:

• personel musi posiadać odpowiednie umiejętności obsługi;
• osoby w ciąży nie mogą pracować z lekiem;
• personel musi nosić odzież ochronną (okulary, fartuchy medyczne oraz jednorazowe rękawiczki i maseczki);
• do rozcieńczania roztworu należy wydzielić specjalne miejsce (najlepiej z przepływem laminarnym);
• powierzchnia robocza musi być zabezpieczona jednorazowym papierem pochłaniającym z plastikową podstawą;
• wszystkie materiały używane podczas pracy z lekiem należy umieścić w workach na odpady o podwyższonym ryzyku, które następnie należy spalić w wysokich temperaturach;
• w przypadku przypadkowego dostania się leku na skórę lub do oczu, należy natychmiast przemyć miejsce dotknięte dużą ilością wody, wody z mydłem lub roztworem węglanu sodowego i skontaktować się z lekarzem;
• rozlany roztwór należy zneutralizować roztworem nadmanganianu sodu (zawierającym 1% chloru), a następnie spłukać wodą;
• środki używane do sprzątania należy zutylizować zgodnie z powyższymi wytycznymi.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Połączenie cytarabiny z innymi lekami przeciwbłonkowymi, substancjami mielosupresyjnymi lub terapią promieniową może nasilić działanie cytotoksyczne i immunosupresyjne.

Digoksyna. U pacjentów otrzymujących beta-acetylodigoksynę oraz chemioterapię obejmującą cyklofosfamid, winykrystinę i prednizolon obserwowano odwracalne obniżenie stężenia równowagowego digoksyny w osoczu krwi oraz wydalanie glikozydów z moczem, niezależnie od podawania cytarabiny lub prokarbazyny. Nie zaobserwowano zmian stężenia równowagowego digotoksyny. Dlatego należy monitorować stężenie digoksyny w osoczu krwi u pacjentów otrzymujących podobne schematy skojarzonej chemioterapii. Podawanie digotoksyny tym pacjentom może być rozważane jako terapia alternatywna.

Gentamycyna. Badania in vitro dotyczące interakcji między gentamycyną a cytarabiną wykazały istnienie antagonizmu w odniesieniu do wrażliwych szczepów Klebsiella pneumoniae. Badanie to pozwala przewidzieć, że u chorych przyjmujących cytarabinę i gentamycynę w celu leczenia infekcji spowodowanych przez Klebsiella pneumoniae, brak szybkiego efektu terapeutycznego może wskazywać na potrzebę ponownej oceny terapii antybakteryjnej.

Flucytozyna. Dane kliniczne wskazują na możliwy spadek skuteczności flucytozyny przy jednoczesnym stosowaniu z cytarabiną. Może to być związane z potencjalnym konkurencyjnym hamowaniem jej akumulacji.

Metotreksat. Wewnętrznowieńrzewne podawanie cytarabiny w połączeniu z doświednym podawaniem metotreksatu może zwiększyć ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych neurologicznych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i epizody przypominające udar (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

W okresie indukcji remisji pacjenci powinni przebywać w placówkach wyposażonych w odpowiednie wyposażenie laboratoryjne i resuscytacyjne, umożliwiające kontrolę tolerancji leku, ochronę i wspieranie stanu pacjenta w czasie toksycznego działania leku. Głównym efektem toksycznym leku Cytosar® jest supresja szpiku kostnego oraz rozwój leukopenii, trombocytopenii i anemii. Mniej poważne objawy toksyczności obejmują nudności, wymioty, biegunkę, ból brzucha, powstawanie owrzodzeń w jamie ustnej oraz zaburzenia funkcji wątroby.

Przed zastosowaniem leku Cytosar® należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Przed przeprowadzeniem oceny lub rozpoczęciem terapii lekarz powinien zapoznać się z poniższymi zaleceniami.

Reakcje anafilaktyczne

Podczas leczenia cytarabiną obserwowano reakcje anafilaktyczne, patrz sekcja „Efekty niepożądane”. Opisywano reakcję anafilaktyczną, która pojawiła się natychmiast po wstrzyknięciu dożylnym leku i doprowadziła do zaburzeń krążenia i oddychania, wymagających interwencji resuscytacyjnych.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego

Cytosar® może być szkodliwy dla szpiku kostnego. Stopień szkodliwości zależy od dawki i trybu podania. W przypadku lekowego przygnębienia szpiku kostnego leczenie należy rozpoczynać ostrożnie, po ocenie możliwych ryzyk i oczekiwanej korzyści. Leczenie należy prowadzić pod ścisłą kontrolą lekarską. Na początku leczenia należy codziennie monitorować poziom leukocytów i płytek krwi. Po zniknięciu komórek blastycznych z krwi obwodowej zaleca się stałe monitorowanie szpiku kostnego, ponieważ jego przygnębienie może prowadzić do ciężkich, czasem śmiertelnych skutków (powikłania infekcyjne spowodowane granulocytopenią i inne zaburzenia układu odpornościowego, wtórne krwawienia spowodowane trombocytopenią).

Pacjentów stosujących Cytosar® należy dokładnie monitorować. Zaleca się częste oznaczanie liczby leukocytów i płytek krwi. Jeśli lekowe przygnębienie szpiku kostnego prowadzi do spadku poziomu leukocytów poniżej 50000/mm³, polimorfonuklearnych granulocytów poniżej 1000/mm³, należy rozważyć zawieszenie lub zmianę leczenia. Po przerwaniu leczenia liczba komórek krwi obwodowej może nadal spadać przez kolejne 5–7 dni, osiągając najniższy poziom w dniach 12–24 po zakończeniu stosowania leku. Leczenie można wznowić dopiero po wyraźnych oznakach regeneracji szpiku kostnego (na podstawie powtórzonych badań szpiku kostnego). W placówce medycznej powinno znajdować się wyposażenie umożliwiające leczenie potencjalnie śmiertelnych powikłań spowodowanych przygnębieniem szpiku kostnego.

Funkcja wątroby i/lub nerek

Wątroba neutralizuje znaczną część podanej dawki cytarabiny. W szczególności reakcje toksyczne ze strony OUN po leczeniu wysokimi dawkami cytarabiny są bardziej prawdopodobne u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. Pacjentom z niewydolnością nerek lub wątroby należy podawać lek ostrożnie, być może w niższych dawkach.

Efekty niepożądane neurologiczne

Po podaniu dożylnym cytarabiny w połączeniu z wewnątrzoponowym podaniem metotreksatu obserwowano przypadki ciężkich efektów niepożądanych neurologicznych, od bólu głowy po porażenie, śpiączkę i epizody przypominające udar, głównie u młodych osób i nastolatków.

Zespół lizy nowotworowej (ZLN)

Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, stosowanie leku Cytosar® może prowadzić do zespołu lizy nowotworowej, spowodowanego szybkim rozpadem komórek nowotworowych. Drugorzędna hiperurykemia związana z tym zespołem może powodować ostre niewydolności nerek. Oprócz innych badań i testów klinicznych należy regularnie kontrolować poziom kwasu moczowego we krwi. W razie potrzeby należy zapewnić odpowiednie leczenie wspierające.

Leczenie wysokimi dawkami leku Cytosar®

Po leczeniu wysokimi dawkami cytarabiny (2–3 g/m²) opisywano wystąpienie ciężkich reakcji toksycznych, czasem zakończonych śmiercią, ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), przewodu pokarmowego i płuc (różniących się od tych, które pojawiają się podczas stosowania standardowych dawek leku Cytosar®). Do takich reakcji należą: odwracalne uszkodzenie rogówki i krwotoczny zapalenie spojówek, których można uniknąć lub ograniczyć poprzez zapobieganie za pomocą kropli do oczu zawierających kortykosteroidy; w większości przypadków odwracalne zaburzenia funkcji mózgu i móżdżku, w tym zmiany osobowości, senność i śpiączka; owrzodzenia przewodu pokarmowego o ciężkim przebiegu, w tym pęcherzykowy puchliniec jelita prowadzący do zapalenia otrzewnej; sepsa i ropień wątroby; obrzęk płuc, uszkodzenie wątroby z hiperbilirubinemią; martwica jelita i martwiczy zapalenie okrężnicy. U dorosłych pacjentów z ostrym białaczem nie limfoblastycznym rozwinęła się obwodowa neuropatia ruchowa i czuciowa po leczeniu wysokimi dawkami leku Cytosar®, daunorubicyną i asparaginazą. Pacjentów, którym stosuje się leczenie wysokimi dawkami leku Cytosar®, należy przebadać pod kątem objawów neuropatii, ponieważ może być konieczna korekta schematu dawkowania w celu uniknięcia nieodwracalnych zaburzeń neurologicznych.

Zaburzenia odporności/ szczepienia/ zwiększona podatność na infekcje

Podawanie żywych lub osłabionych żywych szczepionek pacjentom, których odporność jest osłabiona w wyniku stosowania leków chemioterapeutyk, w tym cytarabiny, może prowadzić do rozwoju ciężkich lub śmiertelnych infekcji. Pacjentom otrzymującym cytarabinę należy unikać szczepień żywymi szczepionkami. Możliwe jest podanie szczepionek inaktywowanych lub martwych, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.

Infekcje wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne o dowolnej lokalizacji mogą być związane ze stosowaniem leku Cytosar® jako monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w dawkach supresyjnych dla odporności komórkowej lub humoralnej. Te infekcje mogą być słabo wyrażone, ale mogą być ciężkie i nawet śmiertelne.

Nudności, wymioty

Po szybkim dożylnej podaniu leku w ciągu kilku godzin mogą wystąpić nudności lub wymioty. Takich reakcji można uniknąć, podając lek w formie infuzji.

Zapalenie trzustki

U pacjentów leczonych lekiem Cytosar® w połączeniu z innymi lekami obserwowano ostre zapalenie trzustki.

Kancerogenez

Kancerogenność leku Cytosar® została potwierdzona w badaniach na zwierzętach. Podobne działanie nie może być wykluczone przy długotrwałym stosowaniu cytarabiny u ludzi.

Informacja dotycząca substancji pomocniczych

Alkohol benzylowy

Roztwór zawiera alkohol benzylowy (patrz sekcja „Skład”). Alkohol benzylowy jako środek konserwujący może powodować rozwój reakcji nadwrażliwości. Podawanie dożylne alkoholu benzylowego wiąże się z rozwojem ciężkich efektów niepożądanych i śmierci u pacjentów pediatrycznych, w tym noworodków (tzw. zespół jąkania się). Chociaż standardowe dawki terapeutyczne tego leku zawierają zazwyczaj znacznie mniej alkoholu benzylowego niż dawki powodujące zespół jąkania się, minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której mogą wystąpić objawy toksyczne, jest nieznana. Leki zawierające alkohol benzylowy powinny być stosowane u noworodków tylko w przypadku absolutnej konieczności lub braku alternatywnego leczenia. U przedwczesnie urodzonych noworodków i niemowląt z niską masą ciała przy porodzie zwiększone jest ryzyko wystąpienia objawów toksycznych. Leków zawierających alkohol benzylowy nie należy stosować przez ponad tydzień dzieciom poniżej 3. roku życia bez konieczności ze względu na zwiększone ryzyko kumulacji. Jeśli stosowanie leków zawierających alkohol benzylowy jest absolutnie konieczne, ważne jest ocenienie całkowitego dziennego obciążenia metabolicznego alkoholem benzylowym z wszystkich źródeł, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek, a także u kobiet w ciąży ze względu na ryzyko kumulacji i toksyczności (kwasica metaboliczna).

Jeśli cytarabina jest przepisywana w wysokich dawkach lub do podania wewnątrzoponowego, nie należy stosować rozpuszczalnika zawierającego alkohol benzylowy. Do rozcieńczenia może być użyty 0,9 % roztwór chlorku sodu nie zawierający konserwantów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Przeciwwskazania”).

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdym fiolce, czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Ze względu na potencjalną genotoksyczność kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać stosowanie skutecznych środków antykoncepcji w czasie leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki cytarabiny. Mężczyźni z kobietami w wieku rozrodczym powinni być poinformowani o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w czasie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki cytarabiny.

Ciąża

Badania dotyczące stosowania leku u ciężarnych kobiet nie były prowadzone. U niektórych gatunków zwierząt cytarabina jest substancją teratogenną. Ten lek należy przepisywać ciężarnym kobietom lub kobietom, które mogą być w ciąży, tylko w przypadkach, gdy potencjalna korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

U kobiet, które stosowały cytarabinę w czasie ciąży (jako monoterapię lub w połączeniu z innymi lekami), urodziły się zdrowe dzieci. Niektóre dzieci były przedwczesne lub urodzone z niską masą ciała. Niektóre dzieci były obserwowane przez okres od 6 tygodni do 7 lat po ekspozycji na lek i nie stwierdzono żadnych patologii. Jedno dziecko zmarło po 80 dniach z powodu gastroenterytu.

Opisywano wady wrodzone, szczególnie gdy płód był narażony na systematyczną terapię cytarabiną w I trymestrze ciąży. Opisywano 2 przypadki wad wrodzonych, z których jeden obejmował wady kończyn dolnych i górnych, a drugi – deformacje kończyn i uszu.

Opisywano rozwój pancytopenii, leukopenii, anemii, trombocytopenii, zaburzenia poziomu elektrolitów, przemijającego eozynofilii, podwyższenia poziomu IgM i hiperpirksji, sepsy i przypadki śmiertelne w okresie noworodkowym u dzieci, które były narażone na działanie cytarabiny w łonie macierzystym. Niektóre z tych dzieci były przedwczesne.

Przeprowadzono terapeutyczne aborcje u pięciu kobiet leczonych cytarabiną. Cztery płody były w całości normalne, jednak u jednego stwierdzono powiększoną śledzionę, a u drugiego – trisomię chromosomu X w tkance łożyska.

Ze względu na potencjalne ryzyko powstawania odchyleń podczas terapii lekami cytotoksycznymi, szczególnie w I trymestrze, u pacjentek, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę podczas przyjmowania cytarabiny, należy ocenić potencjalne ryzyko dla płodu i celowość kontynuowania ciąży. Istnieje pewne, ale znacznie mniejsze ryzyko, jeśli terapię rozpocznie się w II lub III trymestrze. Choć istnieją przypadki urodzenia zdrowych dzieci przez kobiety, które otrzymywały leczenie cytarabiną w trakcie wszystkich trzech trymestrów, takie dzieci wymagają dalszego monitorowania medycznego.

Roztwór do przygotowania leku zawiera alkohol benzylowy jako środek konserwujący. Alkohol benzylowy może przenikać przez łożysko (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lek wydostaje się do mleka matki. Ze względu na to, że wiele leków wydostaje się do mleka matki oraz potencjalne ryzyko poważnych efektów niepożądanych po stosowaniu Cytosar®, karmienie piersią należy przerwać podczas przyjmowania leku i co najmniej przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Niepłodność

Przed rozpoczęciem leczenia mężczyzn należy poinformować o możliwości zabezpieczenia nasienia, ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia nieodwracalnej niepłodności po leczeniu lekiem Cytosar®.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn.

Cytosar® nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi automatyzowanymi systemami. Podczas leczenia cytarabiną może występować dyskomfort, zawroty głowy lub nudności (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W takim przypadku nie zaleca się prowadzenia pojazdów lub innych automatyzowanych systemów.

Sposób stosowania i dawki.

Cytosar® powinien przepisywać wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej.

Lek należy stosować w połączeniu z innymi środkami cytotoksycznymi, wykorzystując różne schematy dawkowania. Można go podawać dożylnie w formie infuzji lub zastrzyku, podskórnie lub wewnątrzoponowo.

Nie należy stosować rozcieńczycieli zawierających alkohol benzylowy do przygotowania roztworu cytarabiny do dożylnej aplikacji w wysokich dawkach lub do stosowania wewnątrzoponowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Do rozcieńczania można zastosować 0,9 % roztwór chlorku sodu pozbawiony konserwantów.

Podskórnie można podawać wyłącznie roztwór do wstrzykiwań o stężeniu 20 mg/ml. Standardowa dawka do podania podskórnego wynosi 20–100 mg/m² powierzchni ciała, w zależności od wskazania i schematu dawkowania.

Dawkowanie dla dorosłych

1. Indukcja remisji

a. Długotrwałe stosowanie

Zalecana dawka do wstrzykiwania bolusowego wynosi 2 mg/kg masy ciała na dobę przez 10 dni. Krew należy kontrolować codziennie. W przypadku braku efektu terapeutycznego i przy braku objawów toksyczności dawkę można zwiększyć do 4 mg/kg masy ciała na dobę. Taką dawkę można kontynuować aż do wystąpienia odpowiedzi terapeutycznej lub objawów toksyczności. Przy stosowaniu powyższej dawki objawy toksyczności pojawiają się niemal u wszystkich pacjentów.

Dawkę 0,5–1,0 mg/kg masy ciała na dobę można podawać w formie infuzji trwającej nie dłużej niż 24 godziny. U większości pacjentów zadowalający efekt obserwuje się już po pierwszej godzinie infuzji. Po 10 dniach dawkę można zwiększyć maksymalnie do 2 mg/kg masy ciała na dobę i kontynuować stosowanie do wystąpienia objawów toksyczności lub osiągnięcia remisji.

b. Terapia przerywana

Cytosar® podaje się dożylnie przez 5 kolejnych dni w dawkach 3–5 mg/kg masy ciała na dobę. Leczenie powtarza się po przerwie trwającej od 2 do 9 dni. Taką terapię należy kontynuować do wystąpienia objawów toksyczności lub osiągnięcia remisji.

Odbudowę szpiku kostnego można spodziewać się po 7–64 dniach (średnio po 28 dniach). Standardową dawkę można stopniowo zwiększać, jeśli nie występują objawy toksyczności i nie obserwuje się remisji przy standardowym schemacie dawkowania.

2. Dawkowanie wspierające

Remisję osiągniętą za pomocą cytarabiny i/lub innych leków można utrzymywać, stosując 1–2 dożylne lub podskórne podania Cytosar® tygodniowo w dawce 1 mg/kg masy ciała.

3. Leczenie wysokimi dawkami

Podczas chemioterapii wysokimi dawkami Cytosar® podaje się w dawce 2–3 g/m² powierzchni ciała w formie dożylnej infuzji trwającej 1–3 godziny co 12 godzin przez 1–6 dni.

Chemioterapię wysokimi dawkami należy prowadzić z szczególną ostrożnością wyłącznie przez personel medyczny posiadający doświadczenie w takim leczeniu.

Całkowita tolerowana dawka może być wyższa, jeśli pacjenci otrzymują lek w formie szybkich wstrzyknięć dożylnych, a nie powolnych infuzji. Zjawisko to związane jest z szybką inaktywacją leku oraz krótkotrwałym wpływem wysokich stężeń na wrażliwe komórki normalne i nowotworowe po szybkim podaniu. Komórki normalne i nowotworowe podobnie reagują na te różne sposoby stosowania leku, dlatego nie stwierdzono wyraźnych klinicznych korzyści żadnego z tych sposobów.

4. Stosowanie wewnątrzoponowe w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych w przebiegu białaczki

(Lokalne uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego w przebiegu białaczki może nie odpowiadać na wewnątrzoponowe leczenie Cytosar®, dlatego zastosowanie terapii promieniowaniem może być bardziej wskazane).

Dawki cytarabiny stosowane w monoterapii z wewnątrzoponowym podawaniem zawierają się w zakresie od 5 do 75 mg/m² powierzchni ciała i zazwyczaj wynoszą 30 mg/m² powierzchni ciała co 4 dni, aż do osiągnięcia normy w płynie mózgowo-rdzeniowym (z dalszym dodatkowym leczeniem). Dawkowanie zależy od typu i nasilenia objawów neurologicznych oraz skuteczności poprzedniej terapii.

Zgodnie z danymi literatury naukowej (przypadki kliniczne), Cytosar® podawano wewnątrzoponowo w połączeniu z metotreksatem i bursztynianem hydrokortyzonu.

U niektórych pacjentów w miejscu wstrzyknięcia lub infuzji występował zapalenie żył, niektórzy zgłaszali ból i stan zapalny w miejscach podania podskórnego. Jednakże w większości przypadków lek jest dobrze tolerowany.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Cytosar® należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością nerek. Zaleca się zmniejszenie dawki w zależności od stanu funkcji nerek. Reakcje toksyczne ze strony OUN po leczeniu wysokimi dawkami Cytosar® są bardziej prawdopodobne u pacjentów z niewydolnością nerek.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W przypadku niewydolności wątroby Cytosar® należy przepisywać z ostrożnością i w niższych dawkach. Znaczna część podanego leku jest wydalana przez wątrobę. Reakcje toksyczne ze strony OUN po leczeniu wysokimi dawkami Cytosar® są bardziej prawdopodobne u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Pacjenci starsi

Pacjenci w podeszłym wieku gorzej tolerują toksyczne działania niepożądane, dlatego należy wzmocnić kontrolę ich stanu ze względu na możliwość wystąpienia leukopenii, trombocytopenii i anemii. W razie potrzeby należy zastosować leczenie wspierające. Leczenie wysokimi dawkami pacjentów w wieku powyżej 60 lat należy prowadzić po ocenie stosunku ryzyka do oczekiwanej korzyści.

Przygotowanie roztworu

Proszek 100 mg w fiolce i 5 ml rozcieńczalnika w ampułce:

Rozcieńczalniki, które można stosować do rozpuszczenia proszku zawartego w fiolce:

• 5 ml 0,9 % roztworu alkoholu benzylowego (rozcieńczalnik dołączony do fiolki);
• woda do wstrzykiwań;
• roztwór chlorku sodu 0,9 %;
• roztwór glukozy 5 %.

Stosując ampułkę z rozcieńczalnikiem dołączoną do fiolki z proszkiem, otrzymuje się roztwór o stężeniu 20 mg/ml (100 mg cytarabiny rozpuszczone w 5 ml rozcieńczalnika). Przygotowany roztwór należy podawać natychmiast.

Przygotowany roztwór można rozcieńczyć roztworem chlorku sodu 0,9 % lub roztworem glukozy 5 %. Roztwór można rozcieńczyć do stężenia cytarabiny 0,5 mg/ml. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy podawać natychmiast.

Roztwór do wewnątrzoponowego podania nie powinien zawierać alkoholu benzylowego (rozcieńczalnik dołączony do fiolki z proszkiem zawiera alkohol benzylowy), dlatego do przygotowania roztworu należy użyć 5–10 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu (lub zgodnie z zaleceniami – płynu mózgowo-rdzeniowego pacjenta bez dodawania żadnych konserwantów; taki roztwór należy podawać natychmiast po przygotowaniu).

Proszek 1000 mg w fiolce:

Rozcieńczalniki, które można stosować do rozpuszczenia liofilizatu zawartego w fiolce:

• woda do wstrzykiwań;
• roztwór chlorku sodu 0,9 %;
• roztwór glukozy 5 %.

Roztwór należy rozcieńczyć do stężenia cytarabiny 0,5 mg/ml. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy podawać natychmiast.

Roztwór do wewnątrzoponowego podania nie powinien zawierać alkoholu benzylowego, dlatego do przygotowania roztworu należy użyć 5–10 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu (lub zgodnie z zaleceniami – płynu mózgowo-rdzeniowego pacjenta bez dodawania żadnych konserwantów; taki roztwór należy podawać natychmiast po przygotowaniu).

Przed zastosowaniem gotowy roztwór należy sprawdzić w celu wykluczenia obecności nierozpuszczonych cząstek lub zmiany zabarwienia.

Cytosar® można stosować jednocześnie z metotreksatem i innymi lekami przeciwnowotworowymi, ale nie zaleca się mieszać ich w jednej strzykawce lub układzie do infuzji.

Badania chemicznej i fizycznej stabilności wykazały, że roztwór leku Cytosar® 20 mg/ml (przy zastosowaniu jako rozcieńczalnika 0,9 % roztworu alkoholu benzylowego) pozostaje stabilny przez 4 doby w temperaturze 2–8 °C oraz przez 24 godziny w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Jeśli rozcieńczony roztwór nie jest stosowany natychmiast, okres i warunki jego przechowywania są odpowiedzialnością lekarza. Ogólnie roztwór nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C (w lodówce), z wyjątkiem przypadków, gdy rozcieńczanie odbywa się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach bezpyłowych. Roztwór do wstrzykiwań przygotowany do wewnątrzoponowego podania należy stosować natychmiast po rozcieńczeniu.

Dzieci.

Nie ma jednoznacznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci poniżej 2 roku życia. Schematy dawkowania dla dzieci są analogiczne do schematów stosowanych u dorosłych. Opisywano wystąpienie opóźnionego postępującego porażenia wstępującego prowadzącego do śmiertelnych skutków u dzieci z ostrą białaczką szpikową po wewnątrzoponowym i dożylnej podaniu cytarabiny w standardowych dawkach w połączeniu z innymi lekami.

Przedawkowanie.

Nie istnieje antydotum, które można zastosować w przypadku przedawkowania cytarabiny. Niepożądane przyspieszenie nieodwracalnego działania neurotoksycznego oraz przypadek śmiertelny zostały odnotowane po wykonaniu 12 infuzji trwających po 1 godzinie co 12 godzin w dawce pojedynczej 4,5 g/m² powierzchni ciała. W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie Cytosar® i zastosować leczenie skierowane na wspieranie czynności szpiku kostnego (przeszczepienie krwi i płytek krwi, antybiotyki).

Niepożądane reakcje.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego

Ponieważ cytarabina wykazuje działanie mielosupresyjne, w trakcie stosowania leku może dojść do rozwoju anemii, leukopenii, trombocytopenii, megaloblastoza oraz zmniejszenia liczby retikulocytów. Ciężkość reakcji zależy od dawki i sposobu podania. Istnieje możliwość wystąpienia zmian w komórkach szpiku kostnego i krwi obwodowej.

Po 5-dniowych ciągłych infuzjach lub pojedynczych wstrzyknięciach w dawkach 50–600 mg/m² powierzchni ciała obserwuje się dwufazowe obniżenie liczby leukocytów. Niezależnie od początkowego poziomu leukocytów, dawki lub schematu terapii, początkowy spadek stwierdza się w ciągu pierwszych 24 godzin, a najniższe wartości osiąga się w dniu 7–9. Następnie obserwuje się krótkotrwały wzrost z maksimum w dniu 12. Przy drugim, bardziej głębokim spadku, najniższy poziom stwierdza się w dniu 15–24. W kolejnych 10 dniach liczba leukocytów szybko wzrasta powyżej początkowego poziomu. Trombocytopenia pojawia się od 5. dnia i osiąga największe nasilenie w dniu 12–15, po czym w ciągu następnych 10 dni następuje szybki wzrost liczby trombocytów powyżej początkowego poziomu.

Infekcje i inwazje

Infekcje: infekcje wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne o dowolnej lokalizacji mogą być związane ze stosowaniem leku Cytosar® jako monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną. Infekcje te mogą być łagodne, ale mogą również przybrać ciężki przebieg i nawet prowadzić do zgonu.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Zespół cytarabiny

Charakteryzuje się gorączką, mięśniobólami, bólem kości, rzadziej bólem w klatce piersiowej, wysypką makulopapularną, zapaleniem spojówek oraz ogólnym osłabieniem. Zwykle pojawia się 6–12 godzin po podaniu leku. Wykazano skuteczność kortykosteroidów w leczeniu i zapobieganiu temu zespołowi. Jeśli stwierdzono, że objawy są wyleczalne, należy podać kortykosteroidy i nie przerywać leczenia lekiem Cytosar®.

Poniżej, według klas narządów i układów MedDRA oraz częstości, wymieniono niepożądane reakcje zgłaszane podczas terapii. Częstość niepożądanych reakcji przedstawiono jako: bardzo często (>1/10); często (od >1/100 do ≤1/10); rzadko (od >1/1000 do ≤1/100); bardzo rzadko (od >1/10 000 do ≤1/1000); nieznana częstość (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: bardzo często: zapalenie płuc, sepsa, infekcjaa; nieznana częstość: zapalenie tkanki podskórnej w miejscu wstrzyknięcia.

Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: bardzo często: leukopenia, trombocytopenia, anemia, megaloblastoza, retikulocytopenia, hipoplazja szpiku kostnego.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: nieznana częstość: reakcja anafilaktyczna, obrzęk alergiczy.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: nieznana częstość: zmniejszenie apetytu.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: nieznana częstość: neurotoksyczność, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: nieznana częstość: zapalenie spojówekb.

Zaburzenia ze strony serca: nieznana częstość: zapalenie osierdzia, bradykardia zatokowa.

Zaburzenia ze strony naczyń: nieznana częstość: zapalenie żył z zakrzepem.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: nieznana częstość: duszność, ból w gardle.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, powstawanie owrzodzeń w jamie ustnej, powstawanie owrzodzeń w kanale odbytowym, zapalenie kanału odbytowego, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha; nieznana częstość: zapalenie trzustki, powstawanie owrzodzeń w przełyku, zapalenie przełyku.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: bardzo często: zaburzenia funkcji wątroby; nieznana częstość: żółtaczka.

Choroby skóry i tkanki podskórnej: bardzo często: wypadanie włosów, wysypka; często: owrzodzenia skóry; nieznana częstość: zespół dłoniowo-podeszwowy, pokrzywka, swędzenie, pojawienie się oznak ciążowych.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości: bardzo często: zespół cytarabiny.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych: nieznana częstość: zaburzenia funkcji nerek, zatrzymanie oddawania moczu.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku: bardzo często: gorączka; nieznana częstość: ból w klatce piersiowej, reakcje w miejscu wstrzyknięniac.

Dane laboratoryjne i instrumentalne: bardzo często: patologiczne wyniki biopsji szpiku kostnego, patologiczne wyniki analizy krwi.

a Zazwyczaj ma łagodny przebieg, ale może być ciężka i czasem prowadzić do zgonu.

b Może występować wraz z wysypką i może mieć charakter krwotoczny przy stosowaniu wysokich dawek leku.

c Ból i zapalenie w miejscu podskórnej iniekcji.

Niepożądane reakcje obserwowane podczas leczenia wysokimi dawkami (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”):

Infekcje i inwazje: nieznana częstość: ropień wątroby.

Zaburzenia psychiczne: nieznana częstość: zmiana osobowością.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: bardzo często: zaburzenia funkcji mózgu i móżdżku, senność; nieznana częstość: śpiączka, drgawki, obwodowa neuropatia ruchowa i czuciowa.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: bardzo często: uszkodzenie rogówki.

Zaburzenia ze strony serca: nieznana częstość: kardiomiopatiab, bradykardia zatokowa.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: bardzo często: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), obrzęk płuc.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: często: kolit nekrotyczny; nieznana częstość: martwica przewodu pokarmowego, powstawanie owrzodzeń w przewodzie pokarmowym, pneumatyzacja jelita, zapalenie otrzewnej.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: nieznana częstość: uszkodzenie wątroby, hiperbilirubinemia.

Choroby skóry i tkanki podskórnej: często: odłuszczanie skóry.

a Zmiana osobowości była związana z zaburzeniem funkcji mózgu i móżdżku.

b Z późniejszym skutkiem śmiertelnym.

Inne niepożądane reakcje

U pacjentów, którzy otrzymywali eksperymentalny program terapii obejmujący średnie dawki cytarabiny (1 g/m² powierzchni ciała), niezależnie od stosowania innych leków chemioterapeutycznych (meta-AMSA, daunorubicyna, VP-16), rozwinął się rozlany zapalenie śródmiąższowe płuc o nieustalonej przyczynie, które mogło być związane z terapią cytarabiną.

Po eksperymentalnej terapii wysokimi dawkami cytarabiny w przypadku nawrotu białaczki obserwowano rozwój ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej, który szybko postępował do obrzęku płuc i kardiomegalii wykrytej metodą rentgenowską; zgłoszono przypadek śmiertelny.

Podanie do przestrzeni podpajęczynówkowej

Do najczęściej występujących niepożądanych reakcji po podaniu do przestrzeni podpajęczynówkowej należą nudności, wymioty i gorączka. Reakcje te są łagodne i ustępują samorzutnie. Zgłaszano rozwój paraplegii. Zgłaszano rozwój martwiczej leukoencefalopatii z drgawkami lub bez nich; ponadto, niektórzy pacjenci otrzymywali podanie do przestrzeni podpajęczynówkowej metotreksatu i/lub hydrokortyzonu oraz poddawani byli napromieniowaniu układu nerwowego centralnego. Zgłaszano izolowane działanie neurotoksyczne. Dwóch pacjentów w stanie remisji, leczonych kombinowaną chemioterapią ogólnoustrojową, profilaktycznym napromieniowaniem układu nerwowego centralnego oraz podaniem do przestrzeni podpajęczynówkowej cytarabiny, straciło wzrok.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny do nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Niezgodność.

Z powodu fizyko-chemicznej niezgodności lek Cytosar® nie powinien być stosowany jednocześnie z heparyną, insuliną, 5-fluorouracylem, nafcylina, oksacyliną, penicyliną-G oraz bursztynianem metyloprednizolonu sodu.

Nie wolno mieszać leku Cytosar® z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

1000 mg liofilizatu w fiolkach; 1 fiolka w opakowaniu.

100 mg liofilizatu w fiolkach oraz 5 ml rozpuszczalnika w ampułkach; 1 fiolka i 1 ampułka w opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Latina Farma S.p.A. / Latina Pharma S.p.A.

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzącej działalność.

Via Murillo, 7, 04013 Sermoneta (LT), Włochy / Via Murillo, 7, 04013 Sermoneta (LT), Italy.