Crestor

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU CRESTOR (CRESTOR®)

Skład:

substancja czynna: rosuwastatyna;

1 tabletka powlekana zawiera 5 mg, 10 mg, 20 mg lub 40 mg rosuwastatyny w postaci 5,20 mg, 10,40 mg, 20,80 mg lub 41,60 mg wapnia rosuwastatyny;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; celuloza mikrokryształowa, fosforan wapnia, krospowidon, stearyna magnezu; powłoka filmowa: laktoza monohydrat; hipromeloza, triacetylogliceryna, ditlenek tytanu (E 171),

dla tabletek 5 mg – tlenek żelaza żółty (E 172);

dla tabletek 10 mg, 20 mg, 40 mg – tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg – żółte, powlekane, okrągłe, dwuwypukłe, o średnicy około 7 mm, tabletki grawerowane; po stronie czołowej „ZD4522 5”, po stronie odwrotnej brak tekstu;

tabletki 10 mg – różowe, powlekane, okrągłe, dwuwypukłe, o średnicy około 7 mm, tabletki grawerowane; po stronie czołowej „ZD4522 10”, po stronie odwrotnej brak tekstu;

tabletki 20 mg – różowe, powlekane, okrągłe, dwuwypukłe, o średnicy około 9,1 mm, tabletki grawerowane; po stronie czołowej „ZD4522 20”, po stronie odwrotnej brak tekstu;

tabletki 40 mg – różowe, powlekane, owalne, dwuwypukłe, o wymiarach około 11,5×7,1 mm (długość × szerokość), tabletki grawerowane; po stronie czołowej „ZD4522”, po stronie odwrotnej „40”.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki hipolipidemiczne. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy.

Kod ATC C10AA07.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rosuwastatyna to selektywny i konkurencyjny inhibitor HMG-CoA reduktazy, enzymu ograniczającego szybkość reakcji i przekształcającego 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mewalonian, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rosuwastatyny jest wątroba, organ docelowy dla obniżenia poziomów cholesterolu.

Rosuwastatyna zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątroby, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL oraz hamując wątrobową syntezę VLDL, w ten sposób zmniejszając ogólną liczbę cząstek LDL i VLDL.

Działanie farmakodynamiczne

Crestor obniża podwyższony poziom cholesterolu LDL, całkowitego cholesterolu i trójglicerydów oraz zwiększa poziom cholesterolu HDL. Odpowiednio zmniejsza również poziomy apoB, cholesterolu nie-HDL, cholesterolu VLDL, trójglicerydów VLDL oraz zwiększa poziom apoA-I (tabela 1). Crestor zmniejsza również stosunek cholesterolu LDL/cholesterolu HDL, całkowitego cholesterolu/cholesterolu HDL, cholesterolu nie-HDL/cholesterolu HDL oraz apoB/apoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź dawkowo-efektowa u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb

(skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, 90 % maksymalnego efektu – po 2 tygodniach. Maksymalny efekt osiągany jest zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Crestor jest skuteczny w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemią – z hipertriglicerydią lub bez – niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także u pacjentów z grup szczególnych, takich jak osoby z cukrzycą lub pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną.

Na podstawie połączonych danych z badań fazy III, Crestor skutecznie obniżał poziomy cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średni początkowy poziom cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych ustalonych przez Europejskie Towarzystwo Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80 % pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg osiągnięto docelowe poziomy cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmowano Crestor w dawkach od 20 do 80 mg według schematu nasilonego dozowania. Korzystny wpływ leku na parametry lipidowe i osiągnięcie docelowych poziomów obserwowano we wszystkich dawkach. Po dojściu do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) poziom cholesterolu LDL obniżył się o 53 %. U 33 % pacjentów osiągnięto docelowe poziomy cholesterolu LDL według E在玩家中 (<3 mmol/l).

W otwartym badaniu z nasilonym dozowaniem oceniano odpowiedź na lek Crestor w dawkach 20–40 mg u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W całej populacji poziom cholesterolu LDL obniżył się średnio o 22 %.

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny leku Crestor na obniżenie poziomu triglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz na wzrost poziomów cholesterolu HDL przy stosowaniu w połączeniu z niacyną (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwotwornej serca (określonym jako ryzyko według skali Framinghama <10 % w ciągu 10 lat), ze średnią wartością cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą (określoną jako zwiększenie grubości kompleksu intyma-media tętnicy szyjnej (IMTCA)) zostało losowo przydzielonych do dwóch grup i przyjmowało raz dziennie albo 40 mg rosuwastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo, rosuwastatyna istotnie spowalniała postęp rozwoju maksymalnej IMTCA w 12 punktach tętnicy szyjnej o -0,0145 mm/rok [95 % przedział ufności -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok (statystycznie nieistotne)) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p<0,0001)) w grupie placebo. Bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem IMTCA a obniżeniem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych nie wykazano. Do badania METEOR włączono pacjentów z niskim ryzykiem choroby niedokrwotwornej serca, którzy nie są reprezentantami populacji docelowej stosowania leku Crestor w dawce 40 mg. Dawka 40 mg powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu interwencyjnym rosuwastatyny w celu uzasadnienia stosowania statyn jako środka pierwotnej profilaktyki (JUPITER) oceniano wpływ rosuwastatyny na częstość występowania istotnych miażdżycowych chorób sercowo-naczyniowych u 17 802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy placebo (n=8901) lub rosuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie (n=8901) i obserwowani średnio przez 2 lata.

Stężenia cholesterolu LDL obniżyły się o 45 % (p<0,001) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W retrospektywnej analizie danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem i wartością wyjściową >20 % według skali Framinghama (1558 uczestników) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Absolutne zmniejszenie ryzyka wyniosło 8,8 przypadków na 1000 pacjentolat. Wskaźnik całkowitej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka (p=0,193). W retrospektywnej analizie danych podgrupy wysokiego ryzyka (9302 uczestnicy łącznie) z wartością wyjściową ≥5 % według skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników powyżej 65 roku życia) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości zdarzeń złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie absolutnego ryzyka wyrażonego jako częstość zdarzeń wyniosło 5,1 przypadku na 1000 pacjentolat. Wskaźnik całkowitej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p=0,076).

W badaniu JUPITER 6,6 % uczestników grupy przyjmującej rosuwastatynę i 6,2 % uczestników grupy placebo przerwało stosowanie badanego leku z powodu działań niepożądanych. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia to miałygia (0,3 % w grupie rosuwastatyny, 0,2 % – placebo), ból brzucha (0,03 % w grupie rosuwastatyny, 0,02 % – placebo) i wysypka (0,02 % w grupie rosuwastatyny, 0,03 % – placebo). Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w grupie rosuwastatyny z częstością większą lub równą tej w grupie placebo to infekcje dróg moczowych (8,7 % w grupie rosuwastatyny, 8,6 % – placebo), zapalenie nosa i gardła (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 7,2 % – placebo), ból pleców (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,9 % – placebo) i miałygia (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,6 % – placebo).

Dzieci

W podwójnie ślepych, randomizowanych, wieloośrodkowym, placebo-kontrolowanym 12-tygodniowym badaniu (n=176, 97 uczestników męskich i 79 żeńskich) z następującym 40-tygodniowym okresem (n=173, 96 uczestników męskich i 77 żeńskich) otwartego dozowania rosuwastatyny pacjenci w wieku 10–17 lat (II–IV stadium rozwoju według Tanner, dziewczęta, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej rok wcześniej) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przez 12 tygodni otrzymywali rosuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg/dobę lub placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali rosuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30 % pacjentów miało 10–13 lat i około 17 %, 18 %, 40 % i 25 % z nich znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V stadium rozwoju według Tanner.

Poziom cholesterolu LDL zmniejszył się o 38,3 %, 44,6 % i 50,0 % odpowiednio w grupach przyjmujących rosuwastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7 % w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartego dozowania w celu osiągnięcia docelowej wartości (maksymalna dawka wynosiła 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5 %) osiągnięto docelowy poziom cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). To badanie (n=176) nie jest odpowiednie do porównywania rzadkich działań niepożądanych.

Rosuwastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu z celowym dozowaniem dawki u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników męskich i 110 żeńskich, stadium rozwoju według Tanner <II-V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rosuwastatyny raz dziennie. Pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) dawkę dozowano do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) – do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Po 24 miesiącach leczenia rosuwastatyną średnie zmniejszenie wartości cholesterolu LDL od wartości wyjściowej, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnie zmniejszenie wartości cholesterolu LDL od wartości wyjściowej, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), -45 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) i -35 % (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio dla grup wiekowych 6 do <10, 10 do <14 i 14 do <18 lat.

Wynikiem stosowania rosuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg były również istotne statystycznie średnie zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi następujących wtórnych zmiennych lipidowych i lipoproteinowych: cholesterol HDL, całkowity cholesterol, cholesterol nie-HDL, cholesterol LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, triglicerydy/cholesterol HDL, cholesterol nie-HDL/cholesterol HDL, apoB, apoB/apoA-1. Każda z tych zmian wykazywała poprawę reakcji lipidowych i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym badano rosuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i nastolatków (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało aktywną 4-tygodniową fazę przygotowawczą z przestrzeganiem diety, podczas której pacjentów leczono rosuwastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymującą, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rosuwastatyny. Pacjenci leczeni ezetymibem lub aferezą kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Stwierdzono istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1 %, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9 %, p=0,003) i apoB (17,1 %, p=0,024). Zaobserwowano również zmniejszenie poziomów triglicerydów, cholesterolu LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, cholesterol nie-HDL/cholesterol HDL i apoB/apoA-I po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłej terapii. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (8,0 %), całkowitego cholesterolu (6,7 %) i cholesterolu nie-HDL (7,4 %) po 6 tygodniach leczenia z dozowaniem dawki do 40 mg.

Podczas kontynuacji otwartej terapii rosuwastatyną w dawce 20 mg u 9 z tych pacjentów do 90 tygodnia zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL utrzymywało się w zakresie od -12,1 % do -21,3 %.

W otwartym badaniu z nasilonym dozowaniem dawek u 7 ocenianych dzieci i nastolatków (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz wyżej) procent zmniejszenia poziomu cholesterolu LDL (21,0 %), całkowitego cholesterolu (19,2 %) i cholesterolu nie-HDL (21,0 %) od wartości wyjściowej po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu, co zaobserwowano w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i nastolatków z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawiania wyników badań rosuwastatyny we wszystkich podgrupach dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, pierwotną kombinowaną (mieszaną) dyslipidemią oraz w celu zapobiegania zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Maksymalne stężenie rosuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po podaniu doustnym. Absolutna biodostępność wynosi około 20 %.

Rozkład

Rosuwastatyna jest znacznie wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. około 90 % rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rosuwastatyna ulega niewielkiemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna jest słabym substratem dla metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są N-demetylowy i laktonowy metabolit. N-demetylowy metabolit jest około 50 % mniej aktywny niż rosuwastatyna, metabolit laktonowy uznaje się za klinicznie nieaktywny. Na rosuwastatynę przypada więcej niż 90 % aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA reduktazy.

Eliminacja

Około 90 % dawki rosuwastatyny wydalane jest w niezmienionej postaci z kałem (łącznie wchłonięta i nie wchłonięta substancja czynna), reszta wydalana jest z moczem. Około 5 % wydala się z moczem w niezmienionej formie. Okres półtrwania z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna klirensu leku z osocza krwi wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności – 21,7 %). Jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, wychwyt rosuwastatyny przez wątrobę odbywa się za pośrednictwem białka transportowego błonowego OATP-C, które odgrywa ważną rolę w wątrobowej eliminacji rosuwastatyny.

Liniowość

Eksposycja systemowa na rosuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym, codziennym stosowaniu parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Grupy specjalne pacjentów

Wiek i płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Eksposycja na rosuwastatynę u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna lub niższa niż u dorosłych pacjentów z dyslipidemią (patrz sekcja „Dzieci”).

Rasa

Badania farmakokinetyki wykazały, że u pacjentów rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) medianowe wartości AUC i Cmax są około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indian medianowe wartości AUC i Cmax są zwiększone o około 1,3 razy. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnych różnic między pacjentami rasy europejskiej i negroidalnej.

Naruszenie funkcji nerek

W badaniu u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężenia rosuwastatyny lub metabolitu N-demetylowego w osoczu u osób z niewydolnością nerek lekką lub umiarkowaną. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenia rosuwastatyny w osoczu były 3 razy, a poziomy metabolitu N-demetylowego 9 razy wyższe niż u zdrowych ochotników. Stężenia równowagowe rosuwastatyny w osoczu u pacjentów poddawanych hemodializie były około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Naruszenie funkcji wątroby

W badaniu chorych z różnymi stopniami zaburzenia funkcji wątroby nie stwierdzono objawów zwiększonej eksposycji na rosuwastatynę u pacjentów ocenianych na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugh. Jednak u dwóch pacjentów, którzy uzyskali 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugh, eksposycja systemowa była co najmniej dwukrotnie wyższa niż u pacjentów z niższymi wynikami. Brak doświadczenia w stosowaniu rosuwastatyny u pacjentów ocenianych na więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugh.

Polimorfizm genetyczny

Rozkład inhibitorów HMG-CoA reduktazy, w tym rosuwastatyny, odbywa się za pośrednictwem białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej eksposycji na rosuwastatynę. Przy niektórych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA eksposycja na rosuwastatynę (AUC) jest zwiększona w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, ale jeśli wiadomo, że pacjent ma taki polimorfizm, zaleca się stosowanie niższej dawki dobowej leku Crestor.

Dzieci

Dwa badania farmakokinetyki rosuwastatyny (w postaci tabletek) u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że eksposycja na lek u dzieci jest niższa lub podobna do eksposycji u dorosłych pacjentów. Eksposycja na rosuwastatynę była przewidywalna w zależności od dawki i długości przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną) lub z dyslipidemią mieszaną (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy przestrzeganie diety i stosowanie innych nielików (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) jest niewystarczające.

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną jako uzupełnienie diety i innych leków obniżających poziom lipidów (np. afereza LDL) lub w przypadkach, gdy takie leczenie jest niemożliwe.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

Zapobieganie istotnym zaburzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których szacuje się wysokie ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Farmakodynamika”), jako uzupełnienie korekcji innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

Crestor jest przeciwwskazany:

• pacjentom z podwyższoną wrażliwością na rosuwastatynę lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku;
• pacjentom z aktywną chorobą wątroby, w tym trwałymi podwyższeniami transaminaz osocza o nieznanej etiologii oraz przy każdym podwyższeniu poziomu transaminaz we krwi przekraczającym 3-krotnie górny limit normy (GLN);
• pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min);
• pacjentom z miopatią;
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują kombinację sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę;
• w okresie ciąży i karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana pacjentom z predyspozycją do miopatii/ rabdomiolizy.

Do czynników takiego ryzyka należą:

• umiarkowane zaburzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min);
• niedoczynność tarczycy;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu krwi;
• przynależność do rasy mongoloidalnej;
• jednoczesne stosowanie fibratów.

(Patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakokinetyka”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ współlekujących leków na rosuwastatynę

Inhibitory białek transportowych

Rozuwastatyna jest substratem niektórych białek transportowych, w tym transporterów wątrobowych OATP1B1 oraz transporterów eflluksowych BCRP. Jednoczesne stosowanie leku Crestor z lekami, które hamują te białka transportowe, może prowadzić do podwyższenia stężeń rosuwastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”, tabela 2).

Cyklosporyna

W okresie jednoczesnego stosowania leku Crestor i cyklosporyny wartości AUC rosuwastatyny były średnio około 7-krotnie wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Crestor jest przeciwwskazany pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenia cyklosporyny w osoczu krwi.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacząco zwiększać ekspozycję na rosuwastatynę (patrz tabela 2). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie 10 mg rosuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru / 100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuwastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie leku Crestor i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po dokładnym rozważeniu korekty dawki leku Crestor, biorąc pod uwagę oczekiwany wzrost ekspozycji na rosuwastatynę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”, tabela 2).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów

Jednoczesne stosowanie leku Crestor i gemfibrozylu prowadziło do podwojenia AUC i Cmax rosuwastatyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze względu na dane z badań specjalistycznych, nie przewiduje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty oraz leki obniżające poziom lipidów w dawkach (> lub równe 1 g/dobę) kwasu nikotynowego (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię, gdy są stosowane samodzielnie. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Takim pacjentom należy również rozpocząć terapię od dawki 5 mg.

Ezetymiba

Jednoczesne stosowanie leku Crestor w dawce 10 mg i ezetymiby 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rosuwastatyny o 1,2 raza (tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między lekiem Crestor a ezetymibą, która może prowadzić do niepożądanych zjawisk (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwwymiotne

Jednoczesne stosowanie leku Crestor z zawiesinami przeciwwymiotnymi zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu obniża stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy leki przeciwwymiotne były stosowane 2 godziny po leku Crestor. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie leku Crestor i erytromycyny obniżało AUC rosuwastatyny o 20%, a Cmax – o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększoną perystaltyką jelit spowodowaną działaniem erytromycyny.

Tikagrelor

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rosuwastatyny z nerek, zwiększając ryzyko jej gromadzenia się. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, podwyższenia poziomu kreatynofosfokinazy i rabdomiolizy.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuwastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto, rosuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym, nie przewiduje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu pośredniczonego przez P450. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuwastatyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rosuwastatyny (patrz także tabela 2)

W razie potrzeby stosowania leku Crestor z innymi lekami zdolnymi do zwiększania ekspozycji na rosuwastatynę, należy skorygować dawkę leku Crestor. Jeżeli przewiduje się, że ekspozycja na lek (AUC) wzrośnie około 2 lub więcej razy, stosowanie Crestoru należy rozpocząć od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dobową dawkę leku Crestor należy skorygować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rosuwastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg/dobę bez stosowania leków oddziałujących z lekiem; na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka Crestoru będzie wynosić 20 mg (wzrost ekspozycji 1,9 raza), przy stosowaniu z kombinacją rytonawiru/atazanawiru – 10 mg (wzrost ekspozycji 3,1 raza).

Jeśli lek zwiększa AUC rosuwastatyny mniej niż 2 razy, nie trzeba zmniejszać początkowej dawki, jednak należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku Crestor powyżej 20 mg.

Tabela 2

Wpływ współlekujących leków na ekspozycję na rosuwastatynę

(AUC; w kolejności malejącej wartości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane podane jako zmiana w krotności przedstawiają stosunek między zastosowaniem rosuwastatyny w połączeniu a zastosowaniem samodzielnie. Dane podane jako % zmiany przedstawiają % różnicę w stosunku do wartości przy zastosowaniu rosuwastatyny samodzielnie.

Zwiększenie oznaczone znakiem ↑, zmniejszenie – ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach leku Crestor; w tabeli 2 przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki / kombinacje, które nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuwastatyny przy współzastosowaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibrat 67 mg przez 7 dni 3 razy dziennie; flukenazol 200 mg przez 11 dni 1 raz dziennie; fosamprinawir 700 mg / rytonawir 100 mg przez 8 dni 2 razy dziennie; ketokonazol 200 mg przez 7 dni 2 razy dziennie; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni 1 raz dziennie; silimarin 140 mg przez 5 dni 3 razy dziennie.

Wpływ rosuwastatyny na współzastosowane leki

Antagoniści witaminy K

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania leku Crestor lub przy zwiększaniu jego dawki u pacjentów równocześnie przyjmujących antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn) może wystąpić wzrost międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR). Przestanie stosowania leku Crestor lub zmniejszenie jego dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Antykoncepcja doustna / hormonalna terapia zastępcza (HTZ)

Współzastosowanie leku Crestor z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi prowadziło do wzrostu AUC etyniloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Takie zwiększenie stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących leków u pacjentów równocześnie przyjmujących Crestor i HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże kombinacja była szeroko stosowana u kobiet w badaniach klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki

Dygonidyna

Na podstawie specjalistycznych badań nie przewiduje się klinicznie istotnej interakcji z dygonidyną.

Kwas fuzydowy

Badania interakcji rosuwastatyny z kwasem fuzydowym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiozy, może wzrosnąć w wyniku współzastosowania kwasu fuzydowego w formie doustnej lub dożylnej z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba) nie został jeszcze wyjaśniony. Opisano przypadki rabdomiozy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tę kombinację.

Pacjentom, u których konieczne jest stosowanie kwasu fuzydowego w formie systemowej, należy przerwać leczenie lekiem Crestor na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zobacz również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

Dzieci

Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych. Stopień interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania

Wpływ na nerki

W wyniku analizy paskiem testowym stwierdzono występowanie proteinurii, głównie o pochodzeniu kanalikowym, u pacjentów leczonych wyższymi dawkami Crestoru, w szczególności dawką 40 mg, która w większości przypadków była tymczasowa lub przerywana. Proteinuria nie była poprzednikiem ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Częstość doniesień o poważnych zjawiskach ze strony nerek w badaniach pozarejestracyjnych była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących Crestor w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy odnotowano przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), dlatego takie połączenie należy stosować z ostrożnością.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość doniesień o przypadkach rabdomiolizy związanej ze stosowaniem Crestoru w okresie pozarejestracyjnym była wyższa przy dawce 40 mg.

Poziom kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej (KK) nie powinien być oznaczany bezpośrednio po dużym wysiłku fizycznym lub w przypadku istnienia możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia poziomu KK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeżeli wyjściowe poziomy KK są znacznie podwyższone (>5 razy powyżej GGN), należy powtórzyć badanie po 5–7 dniach, aby potwierdzić wyniki. Jeżeli wyniki powtórnego badania potwierdzają, że wyjściowa wartość KK przekracza więcej niż 5 razy GGN, nie należy rozpoczynać leczenia lekiem.

Przed rozpoczęciem leczenia

Crestor, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy stosować z ostrożnością u pacjentów predysponowanych do miopatii / rabdomiolizy. Do czynników ryzyka należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakokinetyka”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu z oczekiwaną korzyścią; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeżeli wyjściowe poziomy KK są znacznie podwyższone (>5 razy powyżej GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali ból mięśni, osłabienie lub skurcze o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im niedowleka lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom KK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli poziomy KK są znacznie podwyższone (>5 × GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziomy KK ≤ 5 × GGN). W przypadku ustąpienia objawów i powrotu poziomu KK do normy, można wznowić terapię lekiem Crestor lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłą kontrolą. Nie ma potrzeby regularnego oznaczania poziomu KK u pacjentów bezobjawowych. Bardzo rzadko w trakcie lub po terapii statynami, w tym rosuwastatyną, zgłaszano przypadki miopatii nekrotycznej pośredniczonej immunologicznie (IMNM). Objawami klinicznymi IMNM są osłabienie mięśni proksymalnych oraz podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

Zgłaszano, że niektóre statyny mogą wywoływać lub nasilać wcześniej istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać stosowanie leku Crestor. Zgłaszano nawroty po pierwszym lub ponownym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących Crestor i leki współistniejące. Jednak zauważono zwiększoną częstość miozytu i miopatii u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Dlatego nie zaleca się stosowania Crestoru w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyści płynące z dalszego obniżania poziomu lipidów przy stosowaniu leku Crestor w połączeniu z fibratami lub niacyną należy dokładnie ważyć w porównaniu z potencjalnymi ryzykami związanymi z takimi kombinacjami. Dawkę 40 mg przeciwwskazano przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Efekty niepożądane”).

Nie należy stosować Crestoru łącznie z lekami systemowymi zawierającymi kwas fusydowy ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydyowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fusydyowego uznaje się za konieczne, należy przerwać leczenie statynami na cały okres leczenia kwasem fusydyowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fusydyowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom należy poradzić, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem, jeśli odczuwają objawy osłabienia mięśni, ból lub bolesną wrażliwość mięśni. Terapię statynami można wznowić siedem dni po ostatniej dawce kwasu fusydyowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie systemowe kwasem fusydyowym, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania Crestoru i kwasu fusydyowego należy rozważyć indywidualnie i pod ścisłą kontrolą medyczną.

Nie należy stosować Crestoru pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami wskazującymi na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, duża interwencja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Podczas stosowania rosuwastatyny zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) i reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogły być zagrażające życiu lub śmiertelne (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Podczas przepisywania leku należy poinformować pacjentów o objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych i dokładnie monitorować ich stan w trakcie leczenia. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na taką reakcję, należy niezwłocznie przerwać stosowanie Crestoru i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta rozwinęła się poważna reakcja, taka jak ZSJ lub DRESS, w związku ze stosowaniem Crestoru, nie należy wznowić leczenia tym lekiem.

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, Crestor należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie choroby wątroby.

Zaleca się oznaczenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Stosowanie leku Crestor należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli poziom transaminaz w surowicy przekracza więcej niż trzykrotnie górną granicę normy. Częstość doniesień o poważnych zjawiskach ze strony wątroby (głównie o podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych) w okresie pozarejestracyjnym była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną hipotyreozą lub zespołem nerczycowym należy przeprowadzić leczenie choroby podstawowej przed rozpoczęciem terapii lekiem Crestor.

Przynależność rasowa

Badania farmakokinetyki wskazują na zwiększenie ekspozycji u pacjentów rasy mongoloidalnej w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Farmakokinetyka”).

Inhibitory proteazy

Obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową rosuwastatyny u osób stosujących rosuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści wynikające z obniżenia poziomu lipidów za pomocą leku Crestor u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki Crestoru u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka Crestoru nie została skorygowana (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nietolerancja laktozy

Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Choroba płuc międzywistowata

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie w długotrwałym leczeniu, zgłaszano wyjątkowe przypadki choroby płuc międzywistowatej (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, kaszel nieproduktywny oraz ogólny zły stan (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby płuc międzywistowatej należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiper- glikemię na tyle nasilona, że wymaga odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przewyższają to zagrożenie, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania terapii statynami. Pacjentom z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy zapewnić kontrolę kliniczną i biochemiczną zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% w grupie przyjmującej rosuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Dzieci

Ocena wpływu na liniowy wzrost (wzrost), masę ciała, wskaźnik masy ciała (BMI) oraz cechy drugorzędowe dojrzewania seksualnego wg skali Tanner u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rosuwastatynę jest ograniczona do okresu 2 lat. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono żadnego wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie seksualne (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży przyjmujących rosuwastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie poziomu KK >10 razy powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Crestor jest przeciwwskazany w czasie ciąży i karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA-reduktazy przewyższa korzyści wynikające ze stosowania leku w czasie ciąży. Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania tego leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Rosuwastatyna przenika do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka matki (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Crestor na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne leku, mało prawdopodobne jest, że Crestor będzie wpływać na tę zdolność. Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien otrzymać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i odpowiedzi pacjenta na leczenie, kierując się rekomendacjami obowiązujących ogólnie uznawanych wytycznych.

Lek Crestor można przyjmować w dowolnym czasie dnia, niezależnie od posiłków.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 lub 10 mg doustnie raz dziennie, zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla pacjentów przestawionych na lek z innego inhibitora HMG-CoA reduktazy. Przy doborze dawki początkowej należy uwzględnić poziom cholesterolu u każdego pacjenta, ryzyko przyszłych zaburzeń sercowo-naczyniowych oraz prawdopodobieństwo wystąpienia niepożądanych reakcji. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do następnego poziomu po 4 tygodniach (patrz dział „Farmakodynamika”). Ze względu na to, że przy stosowaniu leku w dawce 40 mg niepożądane reakcje występują częściej niż przy mniejszych dawkach (patrz dział „Działania niepożądane”), ostateczne doładowanie dawki do maksymalnej dawki 40 mg należy rozważyć wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (w szczególności u chorych z hipercholesterolemią rodzinną), u których nie osiągnięto celu leczenia przy dawce 20 mg i którzy będą pozostawać pod regularną kontrolą (patrz dział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). W przypadku rozpoczęcia stosowania leku w dawce 40 mg zalecana jest kontrola przez specjalistę.

Profilaktyka zdarzeń sercowo-naczyniowych

W badaniu oceniającym zmniejszenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych lek stosowano w dawce 20 mg na dobę (patrz dział „Farmakodynamika”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów w wieku >70 lat wynosi 5 mg (patrz dział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Innej korekty dawki ze względu na wiek nie wymaga się.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek korekta dawki nie jest wymagana.

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek. Stosowanie leku Crestor pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek jest przeciwwskazane we wszystkich dawkach (patrz działy „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ocenianymi na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugh nie obserwowano zwiększenia ekspozycji systemowej na rosuwastatynę. Jednak u osób z zaburzeniami ocenianymi na 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugh obserwowano wzrost ekspozycji systemowej (patrz dział „Farmakokinetyka”). U tych pacjentów zaleca się ocenę funkcji nerek (patrz dział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów, którzy uzyskali więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugh. Lek Crestor jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnymi chorobami wątroby (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Przynależność rasowa

U pacjentów rasy mongoloidalnej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na lek (patrz działy „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”). Zalecana dawka początkowa dla pacjentów rasy mongoloidalnej wynosi 5 mg; dawka 40 mg jest im przeciwwskazana.

Polimorfizm genetyczny

Pewne typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę (patrz dział „Farmakokinetyka”). Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej leku Crestor.

Pacjenci z predyspozycją do rozwoju miopatii

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju miopatii wynosi 5 mg (patrz dział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana niektórym z tych pacjentów (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Stosowanie współbieżne

Rosuwastatyna jest substytutem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy współbieżnym stosowaniu Crestoru z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuwastatyny w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz działy „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy rozważyć możliwość zastosowania leków alternatywnych i w razie potrzeby tymczasowo przerwać leczenie lekiem Crestor. Jeśli nie można uniknąć współbieżnego stosowania tych leków z Crestorem, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko wynikające ze współbieżnego stosowania oraz odpowiednio skorygować dawkę leku Crestor (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci.

Stosowanie leku dzieciom może przeprowadzać wyłącznie specjalista.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (faza Tanner’a <II-V).

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Typowa dawka początkowa dla dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg na dobę.

• Typowa dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 10 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg u tej populacji nie były badane.
• Typowa dawka dla dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 20 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg u tej populacji nie były badane.

Dawkę należy zwiększać w zależności od indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji leku, zgodnie z rekomendacjami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz dział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana maksymalna dawka dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg raz dziennie.

Zalecana dawka początkowa wynosi od 5 mg do 10 mg raz dziennie, w zależności od wieku, masy ciała i wcześniejszego stosowania statyn. Dawkę należy zwiększać do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie w zależności od indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji leku, zgodnie z rekomendacjami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz dział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Doświadczenie w leczeniu tej populacji w dawkach powyżej 20 mg jest ograniczone.

Tabletek o dawce 40 mg nie stosuje się dzieciom.

Dzieci w wieku do 6 lat

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci w wieku do 6 lat nie były badane. W związku z tym lek Crestor nie jest zalecany u dzieci w wieku do 6 lat.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i w razie potrzeby podjąć działania wspierające. Należy monitorować funkcje wątroby i poziom CK. Efektywność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Działania niepożądane

Zdarzenia niepożądane występujące podczas stosowania leku Crestor są zazwyczaj łagodne i przejściowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych u mniej niż 4% pacjentów stosujących Crestor zaobserwowano odstawienie leku z powodu działań niepożądanych.

Wykaz działań niepożądanych w postaci tabeli

W poniższej tabeli przedstawiono profil działań niepożądanych związanych z zastosowaniem rosuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych oraz szerokiego doświadczenia z okresu po rejestracji. Działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania oraz klas systematyczno-organowych (SOC).

Według częstości występowania działania niepożądane podzielono następująco: często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), rzadziej (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3

Działania niepożądane na podstawie danych z badań klinicznych oraz doświadczenia z okresu po rejestracji

1 Częstotliwość zależy od obecności czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA, częstość niepożądanych reakcji ma tendencję do zależności od dawki.

Wpływ na nerki

Występowanie białkomoczu, wykrytego w badaniu paskiem testowym i pochodzącego głównie z kanalików nerkowych, obserwowano u pacjentów stosujących Crestor. Zmiany zawartości białka w moczu od wartości zerowej lub śladów do ++ lub więcej obserwowano u <1% pacjentów okresowo podczas stosowania leku w dawkach 10 i 20 mg oraz u około 3% przy dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości zmiany zawartości od wartości zerowej lub śladów do + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków białkomocz zmniejszał się lub ustępował spontanicznie przy kontynuowaniu terapii. Dane z badań klinicznych oraz obserwacji po wprowadzeniu na rynek nie wykazały dotychczas związku przyczynowo-skutkowego między białkomoczem a ostrym lub postępującym uszkodzeniem nerek.

W trakcie stosowania leku Crestor odnotowano przypadki krwiomoczu; według danych z badań klinicznych częstość była niska.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym miącz, w tym mięszyt), rzadko rabdomioliza z ostrym niewydolnością nerek lub bez niej, odnotowano przy stosowaniu dowolnych dawek Crestoru, szczególnie przy dawkach >20 mg.

U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki wzrosty poziomu CK; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. Jeśli poziomy CK są podwyższone (>5 razy powyżej GGN), leczenie należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe.

W trakcie stosowania niektórych statyn odnotowano następujące niepożądane zdarzenia:

Zaburzenia funkcji seksualnej.

Pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Częstotliwość doniesień o rabdomiolizie, poważnych zaburzeniach ze strony nerek i wątroby (głównie podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych) jest większa przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Dzieci

Wzrost poziomu kinazy kreatynowej >10 razy powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej występowały częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych w okresie po rejestracji leku. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia są zobowiązane do zgłaszania wszelkich przypadków podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowy system raportowania.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blisterze, 2 blistery w pudełku kartonowym (dla tabletek 5 mg, 10 mg i 20 mg); po 7 tabletek w blisterze, 4 blistery w pudełku kartonowym (dla tabletek 40 mg).

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

AstraZeneca UK Limited.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, Wielka Brytania.