Confundus® Trio
Ukraina
Spis treści
INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA W MEDYCYNE KONFUNDUS® TRIO (CONFUNDUS® TRIO)
Skład:
substancje czynne: lewodopa, karbidopa, entakapon;
1 tabletka powlekana zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy, 200 mg entakaponu
lub 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy, 200 mg entakaponu,
lub 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy, 200 mg entakaponu,
lub 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy, 200 mg entakaponu;
substancje pomocnicze: skrobia kukurydziana, manitol (E 421), sodowa sól kroskarbokselozowego celulozy, powidon, stearynian magnezu, hipromeloza, sacharoza, ditlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), polisorbat 80, gliceryna 85 %.
Postać leku. Tabletka powlekana.
Główne właściwości fizyko-chemiczne:
tabletka powlekana 50/12,5/200 mg: barwy brązowo-czerwonej, szarawo-czerwonej, okrągła, podwójnie wypukła, z oznaczeniem LCE 50 po jednej stronie;
tabletka powlekana 100/25/200 mg: barwy brązowo-czerwonej, szarawo-czerwonej, owalna, z oznaczeniem LCE 100 po jednej stronie;
tabletka powlekana 150/37,5/200 mg: barwy brązowo-czerwonej, szarawo-czerwonej, w kształcie wydłużonej elipsy, z oznaczeniem LCE 150 po jednej stronie;
tabletka powlekana 200/50/200 mg: barwy ciemnego brązowo-czerwonego, owalna, z oznaczeniem LCE 200 po jednej stronie.
Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w chorobach układu nerwowego. Leki przeciwparkinsonowe. Środki dopaminergiczne. DOFA i jej pochodne. Lewodopa, inhibitor dekarboksylazy oraz inhibitor COMT. Kod ATC N04BA03.
Właściwości farmakologiczne.
Farmakodynamika.
Zgodnie z obecną wiedzą objawy choroby Parkinsona są związane ze zmniejszeniem ilości dopaminy w ciele prążkowatym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. L-DOPA, jako prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i złagodzić objawy choroby. Jeśli L-DOPA jest podawana bez inhibitorów enzymów metabolicznych, jest głównie metabolizowana obwodowo i jedynie niewielka część podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego.
Karbidopa i benserazyd, inhibitory DOPA-dekarboksylazy (DDK), zmniejszają obwodowy metabolizm L-DOPA do dopaminy, dzięki czemu większa ilość L-DOPA dociera do mózgu. Gdy inhibitory DDK hamują dekarboksylację L-DOPA, można stosować mniejsze dawki L-DOPA, co zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak nudności.
W przypadku hamowania dekarboksylazy przez inhibitor DDK, katechol-O-metylotransferaza (KO-MT) staje się główną obwodową drogą metaboliczną, przyspieszającą przekształcanie L-DOPA w 3-O-metylodopę (3-OMD), która jest potencjalnie szkodliwym metabolitem L-DOPA. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym inhibitorym KO-MT działającym głównie obwodowo, zaprojektowanym do stosowania razem z L-DOPA. Entakapon spowalnia klirens L-DOPA z krwiobiegu, co prowadzi do zwiększenia pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) w profilu farmakokinetycznym L-DOPA. W związku z tym odpowiedź kliniczna na każdą dawkę L-DOPA jest wzmocniona i trwa dłużej.
Działanie leku potwierdzono wynikami badań klinicznych opartych na metodzie podwójnie ślepej.
Farmakokinetyka.
Ogólne charakterystyki substancji czynnych.
Wchłanianie/rozkład. Istnieją istotne różnice międzyludzkie i wewnątrzgrupowe w wchłanianiu L-DOPA, karbidopy i entakaponu. L-DOPA i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. W porównaniu z L-DOPA, karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieco wolniej. Biodostępność L-DOPA wynosiła 15–33% po podaniu oddzielnie od dwóch innych substancji czynnych, biodostępność karbidopy wynosiła 40–70%, a entakaponu – 35% po podaniu dawki 200 mg doustnie. Pokarm bogaty w liczne aminokwasy obojętne może powodować opóźnienie i zmniejszenie wchłaniania L-DOPA. Jedzenie nie wpływa istotnie na wchłanianie entakaponu. Objętość rozkładu L-DOPA (0,36–1,6 l/kg) i entakaponu (0,27 l/kg) jest niewielka, brak danych dotyczących objętości rozkładu karbidopy.
L-DOPA wiąże się z białkami osocza jedynie w niewielkim stopniu, w przybliżeniu 10–30%, natomiast karbidopa – w około 36%, podczas gdy entakapon wiąże się znacznie z białkami osocza (około 98%), głównie z albuminą surowicy krwi. W stężeniach terapeutycznych entakapon nie wypiera innych leków silnie wiążących się z białkami osocza (np. warfarynę, kwas salicylowy, butazolidynę lub diazepam) i nie jest istotnie wypierany przez żaden z tych leków w stężeniach terapeutycznych ani wyższych.
Metabolizm i wydalanie: L-DOPA jest intensywnie metabolizowana, tworząc różne metabolity; najważniejsze drogi to dekarboksylacja przez DOPA-dekarboksylazę (DDK) oraz O-metylowanie przez katechol-O-metylotransferazę (KO-MT).
Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, które są wydalane z moczem w postaci glukuronidów i niezwiązanych związków. Niezmieniona karbidopa stanowi 30% całkowitego wydalania z moczem.
Entakapon jest niemal całkowicie metabolizowany przed wydaleniem z moczem (10–20%) i żółcią/wydalinach (80–90%). Główną drogą metaboliczną jest glukuronidacja entakaponu, a jego aktywny metabolit – izomer cis – stanowi około 5% całkowitej ilości entakaponu w osoczu krwi.
Całkowity klirens L-DOPA mieści się w granicach 0,55–1,38 l/kg/godz., a entakaponu – 0,70 l/kg/godz. Okres półtrwania (t1/2el) L-DOPA wynosi 0,6–1,3 godziny, karbidopy – 2–3 godziny, a entakaponu – 0,4–0,7 godziny dla każdego składnika oddzielnie.
Dzięki krótkiemu okresowi półtrwania przy powtarzanym podawaniu nie dochodzi do trwałego nagromadzenia L-DOPA ani entakaponu.
Dane badań in vitro z wykorzystaniem mikrosomalnych preparatów wątroby człowieka wskazują, że entakapon hamuje cytochrom P450 2C9 (IC50~4µM). Entakapon nieznacznie lub wcale nie hamuje innych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A oraz CYP2C19).
Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów.
Pacjenci w wieku podeszłym: gdy L-DOPA jest podawana bez karbidopy i entakaponu, jej wchłanianie u pacjentów w wieku podeszłym jest intensywniejsze, a wydalanie – wolniejsze niż u młodszych osób. Jednak przy stosowaniu karbidopy w połączeniu z L-DOPA wchłanianie L-DOPA u młodszych osób i osób w wieku podeszłym jest podobne, choć AUC u osób w wieku podeszłym jest 1,5 raza wyższe, co wynika ze zmniejszonej aktywności inhibitora DDK i niższego klirensu zależnego od wieku. Farmakokinetyka entakaponu nie zależy od wieku.
Nie stwierdzono istotnej różnicy między AUC L-DOPA, karbidopy lub entakaponu u młodszych pacjentów (45–60 lat) a osobami w wieku podeszłym (60–75 lat).
Płeć: biodostępność L-DOPA jest istotnie wyższa u kobiet niż u mężczyzn, ze względu na różnicę w masie ciała. Płeć nie wpływa na biodostępność karbidopy i entakaponu.
Zaburzenia funkcji wątroby: metabolizm entakaponu jest wolniejszy u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (wg klasyfikacji Childa-Pugha, klasa A i B), co prowadzi do podwyższonych stężeń entakaponu w osoczu we wchłanianiu i wydalaniu. Nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetyki karbidopy i L-DOPA u pacjentów z niewydolnością wątroby, jednak ostrzega się, że pacjenci z obturacją dróg żółciowych lub ciężką patologią wątroby powinni przyjmować Confundus® Trio z ostrożnością.
Zaburzenia funkcji nerek: zaburzenia funkcji nerek nie wpływają na farmakokinetykę entakaponu. Nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetyki L-DOPA i karbidopy u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Jednak u pacjentów poddawanych dializie mogą być wymagane dłuższe odstępy między dawkami Confundus® Trio.
Dane kliniczne.
Wskazania.
Choroba Parkinsona. Zaburzenia ruchowe (niestabilność) spowodowane niewystarczającą skutecznością dawkowania podczas leczenia lewodopą/inhibitorami dopa-dekarboksylazy.
Przeciwwskazania.
Podwyższona wrażliwość na lewodopę, karbidopę, entakapon lub którykolwiek inny składnik leku.
Ciężka niewydolność wątroby.
Zaawansowana jaskra z zamkniętym kątem przesionkowym.
Fechromocytoza.
Jednoczesne stosowanie leku Confundus® Trio z nieselectywnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO-A i MAO-B) (np. z fenyliną, tranylcyprominem).
Jednoczesne stosowanie selektywnych inhibitorów MAO-A i MAO-B z lekiem Confundus® Trio.
Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZSN) i/lub nieurazowy rabdomioliza w wywiadzie.
Niezdiagnozowane choroby skóry lub czerniak w wywiadzie.
Ciężka niewydolność serca. Ciężkie zaburzenia rytmu serca.
Ciężkie psychozy.
Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.
Leki przeciwparkinsonowe
Nie ma informacji o interakcjach między innymi lekami przeciwparkinsonowymi a lekiem Confundus® Trio. Wysokie dawki entakaponu mogą wpływać na wchłanianie karbidopy. Jednak przy zalecanych dawkach nie obserwowano interakcji z karbidopą (200 mg entakaponu do 10 razy dziennie). Nie obserwowano interakcji między entakaponem a selegiliną u pacjentów z chorobą Parkinsona przyjmujących lewodopę/inhibitor DDC. Podczas stosowania leku Confundus® Trio dobowe dawki selegiliny nie powinny przekraczać 10 mg.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leku Confundus® Trio z poniższymi lekami.
Leki przeciwhypertensyjne: przy współczesnym stosowaniu lewodopy z lekami przeciwhypertensyjnymi może wystąpić objawowa hipotensja ortostatyczna i może być konieczna korekta dawki leku przeciwhypertensyjnego.
Antydepresanty: rzadko, przy jednoczesnym stosowaniu trójcyklicznych antydepresantów i lewodopy/karbidopy, wystąpiły takie działania niepożądane, jak nadciśnienie tętnicze i dyskinezy. Nie obserwowano interakcji między entakaponem a imipraminą oraz między entakaponem a moklobemidem. Nie obserwowano interakcji farmakodynamicznych podczas leczenia związkami lewodopy, karbidopy i entakaponu z trójcyklicznymi antydepresantami, inhibitorami zwrotnego wychwytu noradrenaliny, takimi jak dezypromina, maprotylina i wenlafaksyna, oraz lekami metabolizowanymi przez COMT (np. związki katecholowe, paroksetyna), jednak należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem Confundus® Trio.
Inne leki: antagoniści receptorów dopaminergicznych (niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciw wymiotne), fenytoina i papaweryna mogą osłabiać działanie terapeutyczne lewodopy, dlatego należy monitorować, aby u pacjentów przyjmujących te leki razem z lekiem Confundus® Trio nie obniżyło się działanie terapeutyczne.
Confundus® Trio może potencjalnie wpływać na leki, których metabolizm zależy od izoenzymu cytochromu P450 2C9, np. S-warfarynę. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu leku Confundus® Trio z warfaryną zaleca się kontrolę czasu krzepnięcia krwi.
Jednoczesne stosowanie środków znieczyszczających może powodować zaburzenia rytmu serca.
Możliwe jest jednoczesne stosowanie leku i środków zawierających pirydoksyny hydrochloran.
Łączna terapia z selegiliną może prowadzić do ciężkiej hipotensji ortostatycznej.
Środki antycholinergiczne mogą działać synergistycznie z lewodopą w celu zmniejszenia drżenia, co często wykorzystuje się do zwiększenia działania terapeutycznego; jednak mogą one nasilić niekontrolowane ruchy. W dużych dawkach mogą również zmniejszyć pozytywne działanie lewodopy poprzez spowolnienie jej wchłaniania, co zwiększa metabolizm leku w żołądku.
Sympatykomimetyki mogą nasilać działania niepożądane lewodopy na układ sercowo-naczyniowy.
Inne formy interakcji: ponieważ lewodopa może konkurować z niektórymi aminokwasami, u pacjentów przyjmujących dietę bogatą w białko mogą występować zaburzenia wchłaniania leku Confundus® Trio.
W przewodzie pokarmowym lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem. Interwał między przyjmowaniem leku Confundus® Trio a lekami żelaza powinien wynosić co najmniej 2–3 godziny.
In vitro: entakapon wiąże się z ludzkim albuminem w miejscu II, do którego wiąże się również kilka innych leków, w tym diazepam i ibuprofen. Zgodnie z badaniami in vitro, przy stężeniach terapeutycznych leków istotnego wypierania się nie oczekuje. Nie wykazano żadnych objawów takich interakcji.
Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania.
Confundus® Trio nie jest zalecany do leczenia ekstrapiramidowych reakcji lekowych ani do leczenia chorei Huntingtona.
Leczenie lekiem należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego lub oddechowego, astmą oskrzelową, chorobami nerek lub gruczołów dokrewnych, wrzodziejącym zapaleniem żołądka lub z napadami padaczkowymi w wywiadzie.
Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego z uszkodzeniem węzła zatokowego lub pacjenci z arytmiami komorowymi w wywiadzie wymagają monitorowania czynności serca, szczególnie na początku leczenia lub przy zwiększaniu dawki.
U wszystkich pacjentów przyjmujących Confundus® Trio należy kontrolować rozwój zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi oraz innych form zachowania antyspołecznego. Leczenie należy prowadzić z ostrożnością u chorych z wywiadem psychotycznym lub z obecnym stanem psychotycznym.
Należy zachować środki ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwpadaczkowych o działaniu blokującym receptory dopaminergiczne, w szczególności należy zwrócić szczególną uwagę na antagoniści receptora D2 i obserwować pacjenta pod kątem utraty działania przeciwparkinsonowskiego lub nasilenia objawów parkinsonizmu.
W przypadku nasilenia objawów psychotycznych lek należy odstawić.
Confundus® Trio należy stosować z ostrożnością u pacjentów z przewlekłą jaskrą kątową otwartym, przy czym ciśnienie wewnątrzgałkowe musi być dobrze kontrolowane, a stan pacjenta należy monitorować w celu wykrycia zmian ciśnienia wewnątrzgałkowego.
Confundus® Trio może powodować hipotensję ortostatyczną. Dlatego należy ostrożnie przepisywać Confundus® Trio pacjentom przyjmującym inne leki, które mogą powodować hipotensję ortostatyczną.
Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z zespołem Cushinga oraz pacjentom, u których w wywiadzie występowały przypadki hipotensji ortostatycznej.
Entakapon w połączeniu z lewodopą może powodować senność i epizody nagłego zaśnięcia u pacjentów z chorobą Parkinsona, dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy wymagającej szybkości reakcji.
W badaniach klinicznych stwierdzono, że niepożądane efekty dopaminergiczne, takie jak dyskinezie, występowały częściej u pacjentów przyjmujących entakapon i agonisty dopaminy (np. bromokryptynę), selegilinę lub amantadynę, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo w połączeniu z entakaponem. Może być konieczna korekta dawek innych leków przeciwparkinsonowskich przy przepisywaniu leku Confundus® Trio pacjentom, którzy aktualnie nie przyjmują entakaponu.
U pacjentów wcześniej leczonych wyłącznie lewodopą może wystąpić dyskineza, ponieważ karbidopa umożliwia większej ilości lewodopy dotarcie do mózgu i tym samym powstanie większej ilości dopaminy. Pojawienie się dyskinezy wymaga zmniejszenia dawki.
Rzadko może wystąpić wtórne rabdomioliza przy ciężkich dyskinezjach lub złośliwym zespołem neuroleptycznym (ZSN). Dlatego należy przeprowadzać dokładny monitoring przy nagłym odstawieniu lub zmniejszeniu dawki lewodopy, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki. ZSN, w tym rabdomioliza i hipertermia, charakteryzuje się objawami motorycznymi (sztywność, mioklonus, drżenie), zaburzeniami stanu psychicznego (np. pobudzenie, dezorientacja, śpiączka), hipertermią, dysfunkcją autonomiczną (tachykardia, niestabilne ciśnienie tętnicze) oraz podwyższonym poziomem kinazy kreatynofosfokinazy w surowicy. W pojedynczych przypadkach występują tylko niektóre z wymienionych objawów. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia ZSN. Po nagłym zaprzestaniu przyjmowania leków przeciwparkinsonowskich opisywano zespół podobny do złośliwego zespołu neuroleptycznego, w tym sztywność mięśni, podwyższoną temperaturę ciała, zaburzenia psychiczne i podwyższenie poziomu kinazy kreatynofosfokinazy w surowicy.
U pacjentów z chorobą Parkinsona obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkiej dyskinezy lub ZSN. Dlatego należy monitorować każdy nagły spadek dawki lub zaprzestanie przyjmowania lewodopy, szczególnie u tych pacjentów, którzy przyjmują również neuroleptyki.
Donoszono, że pacjenci z chorobą Parkinsona mają zwiększone ryzyko rozwoju czerniaka. Nie wiadomo, czy to ryzyko jest związane z chorobą Parkinsona czy z innymi czynnikami, takimi jak stosowanie leków do leczenia choroby Parkinsona. Dlatego zaleca się stałe monitorowanie skóry w celu wykrycia możliwego czerniaka i okresowe badania u wykwalifikowanego specjalisty.
W razie potrzeby zmiana leku Confundus® Trio na lewodopę i inhibitor DDC powinna następować powoli, może być konieczne zwiększenie dawki lewodopy.
W razie potrzeby zastosowania znieczulenia ogólnego leczenie lekiem Confundus® Trio może być kontynuowane do momentu, gdy pacjentowi wolno przyjmować doustnie płyn i leki. Jeśli konieczne jest tymczasowe przerwanie leczenia, przyjmowanie leku Confundus® Trio można wznowić w tej samej dawce dobowej natychmiast po tym, gdy pacjent będzie mógł przyjmować leki doustnie.
Podczas stosowania leku Confundus® Trio zaleca się okresowe ocenianie funkcji wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego i układu moczowego.
Pacjenci z wywiadem biegunki wymagają monitorowania masy ciała w celu uniknięcia nadmiernej utraty masy ciała. Długotrwała lub trwała biegunka, która pojawia się podczas stosowania entakaponu, może być objawem zapalenia okrężnicy. W takim przypadku stosowanie leku należy przerwać i zastosować odpowiednie leczenie farmakologiczne.
Patosłonne pragnienie hazardu, zwiększona potencja i hiperseksualność mogą występować podczas terapii agonistami dopaminy lub innymi lekami dopaminergicznymi, np. Confundus® Trio.
Pacjentów i ich otoczenie należy poinformować o możliwych zaburzeniach zachowania świadczących o zaburzeniach kontroli impulsów, w tym impulsywnym pragnieniu zakupów, przejadaniu się, impulsywnym jedzeniu. W takim przypadku należy zmniejszyć dawkę leku lub odstawić lek.
Zespół dezregulacji dopaminy to zaburzenie uzależnienia powodujące nadmierne stosowanie leku u niektórych pacjentów przyjmujących karbidopę/lewodopę. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów i osoby opiekujące się nimi należy poinformować o potencjalnym ryzyku rozwoju zespołu dezregulacji dopaminy (patrz dział „Działania niepożądane”).
Pacjenci z anoreksją, osłabieniem i szybkim spadkiem masy ciała wymagają badania medycznego i monitorowania funkcji wątroby.
Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik testu ekspresowego na obecność ciał ketonowych w moczu; ta reakcja nie zmienia się podczas wrzenia próbki moczu. Zastosowanie metody glukozo-oksydazy może dać fałszywie ujemne wyniki dotyczące glukozurii.
Confundus® Trio zawiera sacharozę, dlatego nie zaleca się stosowania tego leku pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy, niedoborem sacharazy-izomalatazy lub zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy.
Obserwuje się obniżenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu, podwyższenie poziomu glukozy w surowicy krwi oraz zwiększenie liczby białych krwinek, zwiększenie liczby bakterii i krwi w moczu. Obserwuje się pozytywne testy na przeciwciała do erytrocytów, ale hemolityczna anemia praktycznie nie występuje.
Badania laboratoryjne: zmiany przejściowe obejmują zwiększenie stężenia mocznika, kreatyniny we krwi, alaninoaminotransferazy, aspARTATaminotransferazy, dehydrogenazy mleczanowej, bilirubiny, fosfatazy alkalicznej, jodu związanego z białkami.
Do składu leku Confundus® Trio jako substancja pomocnicza wchodzi manitol, który może wywierać działanie przeczyszczające.
Lek zawiera glikol, który może powodować ból głowy, podrażnienie błony śluzowej żołądka i biegunkę.
Ten lek zawiera jako substancję pomocniczą croscarmelozę sodową. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów przestrzegających diety z kontrolowaną zawartością sodu.
Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.
Lewodopa i jej kombinacje z karbidopą powodowały wady rozwojowe narządów wewnętrznych i szkieletu w badaniach doświadczalnych na zwierzętach.
Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży i karmienia piersią. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące lek powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji.
Brakuje informacji dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży, dlatego lek nie powinien być stosowany w okresie ciąży.
Lek może być przepisany w okresie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Lewodopa wydostaje się do mleka matki. Prawdopodobnie terapia lewodopą prowadzi do hamowania zdolności do karmienia piersią. Brak danych dotyczących wydzielania karbidopy i entakaponu do mleka matki. Brakuje informacji o bezpieczeństwie lewodopy, karbidopy i entakaponu dla dziecka, dlatego kobiety przyjmujące lek Confundus® Trio nie powinny karmić piersią.
W badaniach przedklinicznych entakaponu, karbidopy lub lewodopy nie zaobserwowano żadnych negatywnych reakcji dotyczących płodności. Nie przeprowadzono badań wpływu kombinacji tych leków na funkcję rozrodczą u zwierząt.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.
Przyjmowanie entakaponu w połączeniu z lewodopą i karbidopą może prowadzić do zawrotów głowy i objawowej ortostazji. Stosowanie leku wiąże się ze snemnością i przypadkami nagłego zaśnięcia, dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.
Sposób stosowania i dawki.
Tabletki należy przyjmować doustnie, niezależnie od posiłku.
Jedna tabletka zawiera jedną dawkę leczniczą, dlatego należy przyjmować całą tabletkę.
Optymalna dobową dawkę leku Confundus® Trio należy dokładnie dobrać dla każdego pacjenta. Dawkę dobową tego leku należy optymalizować poprzez zastosowanie jednego z następujących dawkowań: 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg, 150/37,5/200 mg lub 200/50/200 mg lewodopy/karbidydopy/entakaponu.
Pacjentów należy uprzedzić o przyjmowaniu tylko jednej tabletki leku Confundus® Trio dobranej dawki. U pacjentów przyjmujących mniej niż 70–100 mg karbidydopy na dobę mogą wystąpić nudności i wymioty. Ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu całkowitej dawki dobowej karbidydopy powyżej 200 mg oraz fakt, że maksymalna zalecana dawka dobową entakaponu wynosi 2000 mg, maksymalna dawka dobową leku Confundus® Trio wynosi
10 tabletek dla dawkowań 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg, 150/37,5/200 mg oraz 7 tabletek dla dawkowania 200/50/200 mg.
Zazwyczaj lek Confundus® Trio stosuje się u pacjentów, którzy aktualnie przyjmują odpowiednie dawki lewodopy lub inhibitorów DOPA-dekarboksylazy o standardowym uwalnianiu oraz tabletek z entakaponem.
Reżim przejścia pacjentów przyjmujących lewodopę/inhibitor DDK (karbidydopa lub benserazyd) oraz tabletki z entakaponem na lek Confundus® Trio.
a. Pacjenci aktualnie przyjmujący entakapon oraz lewodopę/karbidydopę o standardowym uwalnianiu w dawkach równoważnych dawkom w tabletkach leku Confundus® Trio mogą zostać bezpośrednio przestawieni na odpowiednie tabletki tego leku. Na przykład pacjent przyjmujący jedną tabletę 50/12,5 mg lewodopy/karbidydopy oraz jedną tabletę entakaponu 200 mg 4 razy dziennie może przyjmować jedną tabletę 50/12,5/200 mg leku Confundus® Trio 4 razy dziennie zamiast swoich zwykłych dawek lewodopy/karbidydopy i entakaponu.
b. U pacjentów aktualnie przyjmujących dawki entakaponu oraz lewodopy/karbidydopy nierównoważne dawkom w tabletkach leku Confundus® Trio 50/12,5/200 mg (lub 100/25/200 mg, lub 150/37,5/200 mg, lub 200/50/200 mg) dawkę leku należy dokładnie dobrać w celu uzyskania optymalnej odpowiedzi klinicznej. Należy najpierw dostosować dawkę leku Confundus® Trio tak, aby jak najbardziej odpowiadała całkowitej dawce dobowej lewodopy, którą pacjent aktualnie przyjmuje.
c. U pacjentów aktualnie przyjmujących entakapon oraz lewodopę/benserazyd w postaciach leku o standardowym uwalnianiu należy zaprzestać przyjmowania lewodopy/benserazydu poprzedniego wieczoru i rozpocząć przyjmowanie leku Confundus® Trio następnego ranka. Należy rozpocząć od dawki leku Confundus® Trio zawierającej taką samą ilość lewodopy lub nieco większą (5–10%).
Reżim przejścia na lek Confundus® Trio pacjentów aktualnie nie leczonych entakaponem.
Możliwość terapii lekiem Confundus® Trio w odpowiednich dawkach może być rozważana u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i zaburzeniami ruchowymi związanymi z końcem działania dawki, u których stan nie jest stabilizowany obecnym leczeniem inhibitorami lewodopy/DDK o standardowym uwalnianiu. Bezpośrednie przejście z inhibitora lewodopy/DDK na lek Confundus® Trio nie jest jednak zalecane u pacjentów z dyskinezą lub u tych, którzy przyjmują dawki lewodopy wyższe niż 800 mg na dobę. Takim pacjentom zaleca się wprowadzenie leczenia entakaponem oddzielnie oraz dostosowanie dawki lewodopy przed przejściem na lek Confundus® Trio.
Entakapon wzmacnia działanie lewodopy. Pacjentom z dyskinezą może być konieczne zmniejszenie dawki lewodopy o 10–30% na początku stosowania leku Confundus® Trio. Dawkę dobową lewodopy można zmniejszyć poprzez wydłużenie przedziałów między dawkami i/lub zmniejszenie dawki lewodopy w zależności od stanu klinicznego pacjenta.
Dostosowanie dawki w trakcie leczenia.
Jeśli wymagana jest większa dawka lewodopy, należy rozważyć zwiększenie częstotliwości dawkowania i/lub zastosowanie alternatywnego dawkowania leku Confundus® Trio w ramach zaleceń dotyczących dawkowania.
Jeśli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową leku Confundus® Trio należy zmniejszyć poprzez zmniejszenie częstotliwości przyjmowania, wydłużając czas między dawkami, lub poprzez zastosowanie leku Confundus® Trio w niższym dawkowaniu.
Jeśli razem z tabletkami Confundus® Trio przyjmowane są inne leki zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń dotyczących maksymalnego dawkowania.
Przerywanie terapii lekiem Confundus® Trio.
Jeśli leczenie lekiem Confundus® Trio (lewodopa/karbidydopa/entakapon) musi zostać przerwane, a pacjenta należy przestawić na terapię lewodopą/inhibitorami DDK bez entakaponu, w celu adekwatnej kontroli objawów parkińskich konieczne jest zwiększenie dawki innych leków przeciwparkińskich, szczególnie lewodopy.
Stosowanie w leczeniu dzieci.
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Confundus® Trio u pacjentów niepełnoletnich (poniżej 18. roku życia) nie zostały ustalone. W związku z tym nie zaleca się stosowania tego leku u dzieci.
Stosowanie w leczeniu pacjentów w wieku podeszłym.
Pacjenci w wieku podeszłym nie wymagają specjalnego doboru dawki leku Confundus® Trio.
Stosowanie w leczeniu pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.
U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby o lekkim i umiarkowanym nasileniu lek należy stosować z ostrożnością. Może być konieczne zmniejszenie dawki.
Stosowanie w leczeniu pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.
Zaburzenia funkcji nerek nie wpływają na farmakokinetykę entakaponu. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz u pacjentów poddawanych dializie terapię lekiem Confundus® Trio należy stosować z ostrożnością.
Dzieci.
Stosowanie leku u tej kategorii pacjentów jest przeciwwskazane.
Przedawkowanie.
Objawy: wczesne objawy – drgawki mięśni, blefarospazm, nadciśnienie tętnicze, zwiększenie częstości akcji serca, pogorszenie apetytu, dezorientacja, pobudzenie lękowe, bezsenność, niepokój.
Istnieją doniesienia o zastosowaniu dawki dobowej lewodopy i entakaponu odpowiednio 10000 mg i 40000 mg. Ostrymi objawami w takich przypadkach były: niepokój, psychoza, śpiączka, bradykardia, tachyarytmia komorowa, oddychanie typu Cheyne’go-Stoksa, zmiana koloru skóry, języka, spojówek, chromaturia.
Leczenie przy ostrym przedawkowaniu leku Confundus® Trio jest podobne do leczenia przy ostrym przedawkowaniu lewodopy. Jednak pirydoksyna jest nieskuteczna w zaprzestaniu działania leku Confundus® Trio. Zaleca się hospitalizację; należy podjąć ogólne działania wspierające z natychmiastowym przepłukaniem żołądka i zastosowaniem węgla aktywowanego. Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, szczególnie poprzez zmniejszenie jego wchłaniania/powtórnego wchłaniania z przewodu pokarmowego.
Wymagana jest staranna kontrola stanu układu oddechowego, krążenia i moczowego; należy podjąć odpowiednie działania wspierające. Należy rozpocząć monitorowanie EKG, uważnie obserwować rozwój arytmii. W razie potrzeby należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę, że oprócz leku Confundus® Trio pacjent mógł przyjmować inne leki. Znaczenie dializy w leczeniu przedawkowania jest nieznane.
Efekty niepożądane.
Wnioski dotyczące profilu bezpieczeństwa leku.
Najczęściej występują takie niepożądane reakcje, jak dyskinezie (19 % pacjentów); zaburzenia przewodu pokarmowego, w tym nudności i biegunka (odpowiednio 15 % i 12 %); bóle układu mięśniowo-szkieletowego i bóle mięśni oraz tkanki łącznej (12 %); zmiana zabarwienia moczu na czerwono-brązowy (10 %). W badaniach klinicznych leku Confundus® Trio lub entakaponu w połączeniu z lewodopą/inhibitory DDC stwierdzono przypadki krwawień przewodu pokarmowego oraz obrzęku Quinckego. Zapalenie wątroby z objawami cholestazy, rabdomioliza i zespół neuroleptyczny złośliwy mogą występować podczas przyjmowania leku Confundus® Trio, choć żaden taki przypadek nie został stwierdzony podczas badań klinicznych.
Zestawione dane dotyczące efektów niepożądanych.
Z zaburzeń układu krwionośnego i limfatycznego.
Często: anemia.
Nieczęsto: trombocytopenia.
Leukopenia, anemia hemolityczna i niehemolityczna, agranulocytoza.
Z zaburzeń metabolizmu.
Często: utrata masy ciała*, utrata apetytu*.
Z zaburzeń psychicznych.
Często: depresja, halucynacje, dezorientacja*, koszmary nocne*, niepokój, bezsenność.
Nieczęsto: psychoza, pobudzenie*.
Nieznana częstość: zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminy.
Mania, wyczerpanie, euforia, demencja, zmiany stanu psychicznego (w tym myśli paranoiczne i przemijający psychoza), majaczenia, niepokój, pobudzenie, strach, zaburzenia myślenia, dezorientacja, odrętwienie, nagłe napady senności.
Z zaburzeń układu nerwowego.
Bardzo często: dyskinezie*
Często: nasilenie objawów parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, zjawisko „włącz-wyłącz” (on-off), zawroty głowy, dystonia, zaburzenia psychiczne, w tym demencja i pogorszenie pamięci, senność, zawroty głowy*, ból głowy.
Nieznana częstość: zespół neuroleptyczny złośliwy*.
Ataksja, bradykinezja, chorea, nasilone drżenie rąk, mimowolne skurcze mięśni, skurcze mięśni, trismus, parestezje, drgawki, skłonność do omdleń, utrata przytomności, aktywacja ukrytego zespołu Bernarda–Hornera.
Blefarospazm, aktywacja utajonego zespołu Hornera.
Z zaburzeń narządu wzroku.
Często: zamazane widzenie.
Diplopia, mydriaza, kryz oczoruchowy, skurcz spojrzenia.
Z zaburzeń układu sercowo-naczyniowego.
Często: choroba niedokrwienna serca, z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego (np. dławica piersiowa)**, zaburzenia rytmu serca, hipotensja ortostatyczna, nadciśnienie.
Nieczęsto: zawał mięśnia sercowego**, krwawienia przewodu pokarmowego.
Zawroty serca.
Z zaburzeń układu oddechowego.
Często: duszności.
Zaburzenia oddychania, chrypka.
Z zaburzeń przewodu pokarmowego.
Bardzo często: biegunka*, nudności*.
Często: zaparcia*, wymioty*, dyspepsja, ból brzucha*, suchość w ustach*.
Nieczęsto: zapalenie okrężnicy*, dysfagia.
Gorzkawy smak w ustach, nadmierna produkcja śliny, bruksizm, dudnienie, wzdęcia, glosalgia, ciemne zabarwienie śliny, uczucie pieczenia języka, owrzodzenie dwunastnicy, przyrost masy ciała, obrzęki. Dyskomfort w brzuchu.
Z zaburzeń wątroby.
Nieczęsto: zmiany parametrów funkcji wątroby*.
Nieznana częstość: zapalenie wątroby z objawami cholestazy*.
Z zaburzeń skóry i tkanki podskórnej.
Często: wysypka*, zwiększone pocenie się.
Nieczęsto: zmiana koloru skóry, paznokci, włosów i potu*.
Rzadko: obrzęk naczynioruchowy.
Nieznana częstość: pokrzywka*.
Wypadanie włosów.
Z zaburzeń układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.
Bardzo często: bóle układu mięśniowo-szkieletowego i bóle mięśni oraz tkanki łącznej*.
Często: skurcze mięśni, ból stawów.
Nieznana częstość: rabdomioliza*.
Z zaburzeń nerek i dróg moczowych.
Bardzo często: chromaturia*.
Często: infekcje dróg moczowych.
Nieczęsto: zatrzymanie oddawania moczu.
Nietrzymanie moczu.
Z zaburzeń układu odpornościowego.
Reakcje nadwrażliwości, purpura Schöna-Lena-Henocha.
Wskaźniki laboratoryjne.
Podwyższenie AlAT, AsAT, dehydrogenazy mleczanowej, bilirubiny, azotu mocznika we krwi, kreatyniny, kwasu moczowego, dodatni test Coombsa. Obniżenie hemoglobiny i hematokrytu, podwyższenie stężenia glukozy w osoczu, leukocytoza, bakteriuria, hematuria.
Inne efekty niepożądane.
Ogólne osłabienie, nagłe nasilenie współistniejących chorób, napływy krwi do twarzy, złośliwy czerniak. Impulsywne pragnienie dokonania zakupu, popęd do wydatków, przejadanie się, impulsywne jedzenie. Przetrwały ból.
Ogólne zaburzenia.
Często: ból klatki piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zwiększona zmęczalność.
Nieczęsto: niedobór samopoczucia.
*Efekty niepożądane częściej związane z entakaponem niż z lewodopą/inhibitory DDC (w badaniach klinicznych różnica w częstości nie mniejsza niż 1 %).
**Wskaźniki zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennej serca (0,43 % i 1,54 % odpowiednio) uzyskano na podstawie analiz 13 podwójnie ślepych badań z udziałem 2082 pacjentów z ruchowymi fluktuacjami typu end-of-dose, którzy otrzymywali entakapon.
Opis poszczególnych efektów niepożądanych.
Najczęstsze niepożądane reakcje spowodowane przez entakapon są związane ze zwiększoną aktywnością dopaminergiczną i w większości przypadków pojawiają się na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy prowadzi do zmniejszenia nasilenia i częstości występowania tych reakcji.
Niektóre efekty niepożądane, w szczególności biegunka i zmiana zabarwienia moczu na czerwono-brązowy, są bezpośrednio związane z substancją czynną entakaponem. Entakapon może również zmieniać kolor skóry, paznokci, włosów i potu.
Podczas leczenia lewodopą/karbidozą rzadko występują drgawki, ale związek przyczynowy nie został potwierdzony.
U pacjentów przyjmujących agonisty dopaminy lub inne leki dopaminergiczne, takie jak Confundus® Trio, szczególnie w dużych dawkach, obserwowano patologiczne skłonności do hazardu, zwiększone libido i hiperseksualność, które zazwyczaj ustępują po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku.
Zespół dysregulacji dopaminy to choroba uzależnieniowa obserwowana u niektórych pacjentów przyjmujących karbidozę/lewodopę. U pacjentów z tym zespołem obserwuje się kompulsywne wzorce nadużywania leków dopaminergicznych w dawkach wyższych niż te potrzebne do odpowiedniego kontroli objawów ruchowych, co może w niektórych przypadkach prowadzić do rozwoju ciężkich dyskinezji (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).
Entakapon stosowany w połączeniu z lewodopą może powodować zwiększoną senność dzienną oraz nagłe przypadki zasypiania.
Zgłaszanie podejrzewanych efektów niepożądanych.
Zgłaszanie podejrzewanych efektów niepożądanych pozwala na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane efekty niepożądane poprzez krajowy system raportowania.
**Okres ważności. **3 lata.
Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.
Opakowanie. Po 30 lub po 100 tabletek w butelce; po 1 butelce w pudełku kartonowym.
Kategoria wydawania. Na receptę.
Producent. Orion Corporation/Orion Corporation.
Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.
Orionintie 1, 02200 Espoo, Finlandia/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.
Dla opakowania nr 100:
Producent. Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „KUSUM FARM”/ Limited liability company „KUSUM PHARM”.
Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.
40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Skriabina 54 / 40020, Ukraine, Sumy region, Sumy, Skryabina str., 54.