Combogliza XR

INSTRUKCJA dot. stosowania leku KOMBOGLIZA XR (KOMBOGLYZA XR™)

Skład:

substancje czynne: saxagliptyna, metformina hydrochloride;

1 tabletka powlekana zawiera 2,79 mg bezwodnego saxagliptyny hydrochloridu odpowiadające 2,5 mg saxagliptyny oraz 1000 mg metforminy hydrochloridu;

lub 5,58 mg bezwodnego saxagliptyny hydrochloridu odpowiadające 5 mg saxagliptyny oraz 500 mg metforminy hydrochloridu;

lub 5,58 mg bezwodnego saxagliptyny hydrochloridu odpowiadające 5 mg saxagliptyny oraz 1000 mg metforminy hydrochloridu;

substancje pomocnicze: karboksymetyloceluloza sodowa, hipromeloza, stearynian magnezu, celuloza mikrokryształowa (dla 5 mg/500 mg);

barwniki dla 2,5 mg/1000 mg: Opadry II biały, Opadry II żółty, Opakod niebieski (do napisu);

barwniki dla 5 mg/500 mg: Opadry II biały, Opadry II jasnobrązowy, Opakod niebieski (do napisu);

barwniki dla 5 mg/1000 mg: Opadry II biały, Opadry II różowy, Opakod niebieski (do napisu).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 2,5 mg/1000 mg: dwuwypukłe tabletki w kształcie kapsułki, powlekane; od jasnożółtej do lekko żółtej barwy, z napisami 2,5/1000 na jednej stronie i 4222 na drugiej, naniesionymi niebieską farbą;

tabletki 5 mg/500 mg: dwuwypukłe tabletki w kształcie kapsułki, powlekane; od jasnobrązowej do brązowej barwy, z napisami 5/500 na jednej stronie i 4221 na drugiej, naniesionymi niebieską farbą;

tabletki 5 mg/1000 mg: dwuwypukłe tabletki w kształcie kapsułki, powlekane; różowej barwy, z napisami 5/1000 na jednej stronie i 4223 na drugiej, naniesionymi niebieską farbą.

Grupa farmakoterapeutyczna. Połączone doustne leki hipoglikemizujące. Metformina i saxagliptyna. Kod ATC A10BD10.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Saksagliptyna

U pacjentów z cukrzycą typu 2 przyjmowanie saksagliptyny prowadzi do hamowania aktywności enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) przez 24 godziny. Po doustnym obciążeniu glukozą lub po spożyciu posiłku hamowanie DPP-4 prowadziło do 2–3-krotnego wzrostu stężenia krążącego aktywnego peptydu podobnego do glukagonu-1 (GLP-1) i GIP, obniżenia stężenia glukagonu oraz zwiększenia zależnej od glukozy sekrecji insuliny z komórek beta trzustki. Wzrost stężenia insuliny i obniżenie stężenia glukagonu były związane z niższym stężeniem glukozy na czczo oraz zmniejszonym stężeniem glukozy po doustnym obciążeniu glukozą lub po spożyciu posiłku.

Leczenie saksagliptyną w dawce 5 mg oraz metforminą o przedłużonym uwalnianiu przyjmowaną raz dziennie wieczorem podczas jedzenia przez 4 tygodnie istotnie obniżało całkowite stężenie glukozy w ciągu 24 godzin między dawkami w porównaniu z odpowiednimi wartościami uzyskanymi przy stosowaniu placebo plus metformina o przedłużonym uwalnianiu.

Obserwowano istotne zmniejszenie stężenia glukozy 2 godziny po spożyciu posiłku oraz wskaźnika 2-dniowego średniego stężenia glukozy na czczo.

Elektrofizjologia serca

Saksagliptyna

Przyjmowanie saksagliptyny nie było związane z klinicznie istotnym wydłużeniem interwału QTc ani zwiększeniem częstości skurczów serca przy dawkach dobowych do 40 mg (8 razy wyższych niż maksymalna zalecana dawka u człowieka).

Farmakokinetyka.

Preparat Combogliza XR jest bioekwiwalentny do jednoczesnego przyjmowania odpowiednich dawek saksagliptyny (Onglyza) oraz chlorowodorku metforminy w postaci oddzielnych tabletek.

Saksagliptyna

Farmakokinetyka saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, 5-hydroksy saksagliptyny, była podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Po wielokrotnym przyjmowaniu dowolnej dawki raz dziennie nie obserwowano kumulacji ani saksagliptyny, ani jej aktywnego metabolitu, którą można było by wykazać. Klirens saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu nie zależał od dawki ani czasu przyjmowania w ciągu 14 dni stosowania saksagliptyny raz dziennie w dawkach od 2,5 do 400 mg.

Chlorowodorek metforminy

Mediana czasu do osiągnięcia Cmax metforminy o przedłużonym uwalnianiu wynosi 7 godzin. Stopień wchłaniania metforminy przy stosowaniu metforminy o przedłużonym uwalnianiu w postaci tabletek wzrasta o około 50% po przyjęciu z posiłkiem.

Po wielokrotnym przyjmowaniu metforminy o przedłużonym uwalnianiu metformina nie gromadzi się w osoczu krwi. Metformina wydzielana jest w niezmienionej formie z moczem i nie ulega metabolizmowi w wątrobie.

Wchłanianie

Saksagliptyna

Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) po przyjęciu dawki 5 mg raz dziennie wynosiła 2 godziny dla saksagliptyny i 4 godziny dla jej aktywnego metabolitu. Saksagliptynę można przyjmować zarówno z posiłkiem, jak i bez niego.

Chlorowodorek metforminy

Po jednorazowym doustnym przyjęciu metforminy o przedłużonym uwalnianiu mediana czasu do osiągnięcia Cmax wynosi 7 godzin i zawiera się w zakresie od 4 do 8 godzin.

Stopień wchłaniania metforminy (mierzony jako AUC) przy stosowaniu metforminy o przedłużonym uwalnianiu w postaci tabletek wzrasta o około 50% po przyjęciu z posiłkiem. Nie zaobserwowano wpływu posiłku na Cmax i Tmax metforminy. Jedzenie zarówno o wysokiej, jak i o niskiej zawartości tłuszczu ma taki sam wpływ na farmakokinetykę metforminy o przedłużonym uwalnianiu.

Rozkład

Saksagliptyna

Wiązanie saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu z białkami osocza krwi in vitro jest niewielkie, dlatego zmiany stężenia białek we krwi w przebiegu różnych chorób (np. przy zaburzeniach funkcji nerek lub wątroby) nie powinny wpływać na rozkład saksagliptyny.

Chlorowodorek metforminy

Badania rozkładu z zastosowaniem metforminy o przedłużonym uwalnianiu nie były prowadzone. Metformina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza krwi, w przeciwieństwie do pochodnych sulfoniliomocznika, których stopień wiązania z białkami przekracza 90%. Metformina przenika do erytrocytów i bardzo prawdopodobnie ten proces nasila się w czasie.

Metabolizm

Saksagliptyna

Metabolizm saksagliptyny jest głównie pośredniczony przez cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Głównym metabolitem saksagliptyny jest również inhibitor DPP-4, którego siła działania jest około dwukrotnie mniejsza niż saksagliptyny. Dlatego silne inhibitory i induktory CYP3A4/5 będą wpływać na farmakokinetykę saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu.

Chlorowodorek metforminy

Badania metabolizmu z zastosowaniem metforminy o przedłużonym uwalnianiu w postaci tabletek nie były prowadzone.

Wydalanie

Saksagliptyna

Saksagliptyna wydzielana jest zarówno przez nerki, jak i wątrobę. Po jednorazowym doustnym przyjęciu saksagliptyny w dawce 5 mg u zdrowych ochotników średni okres półtrwania końcowego (t1/2) saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu w osoczu krwi wynosił odpowiednio 2,5 i 3,1 godziny.

Chlorowodorek metforminy

Główną drogą wydalania metforminy jest sekrecja kanalikowa. Po doustnym przyjęciu około 90% wchłoniętego leku wydzielane jest z moczem w ciągu pierwszych 24 godzin, przy czym okres półtrwania w osoczu krwi wynosi około 6,2 godziny. Okres półtrwania w krwi wynosi około 17,6 godziny.

Osobne grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

Nie należy stosować preparatu Combogliza XR pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek.

Saksagliptyna

Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek.

Chlorowodorek metforminy

U pacjentów z obniżoną funkcją nerek (na podstawie zmierzonego klirensu kreatyniny) okres półtrwania metforminy w osoczu i krwi wydłuża się, a klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do obniżenia klirensu kreatyniny.

Zaburzenia funkcji wątroby

Saksagliptyna

Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Chlorowodorek metforminy

Badania farmakokinetyki metforminy u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie były prowadzone.

Ponieważ zaburzenia funkcji wątroby były związane z kilkoma przypadkami kwasicy mlecznej, należy unikać przepisywania preparatu Combogliza XR pacjentom z objawami klinicznymi lub laboratoryjnymi choroby wątroby.

Wskaźnik masy ciała

Saksagliptyna

Nie zaleca się korekty dawki na podstawie wskaźnika masy ciała.

Płeć

Saksagliptyna

Nie zaleca się korekty dawki w zależności od płci.

Chlorowodorek metforminy

W badaniach z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 hipoglikemiczny efekt metforminy był porównywalny u kobiet i mężczyzn.

Pacjenci w podeszłym wieku

Saksagliptyna

Nie zaleca się korekty dawki wyłącznie na podstawie wieku.

Chlorowodorek metforminy

Preparatu Combogliza XR nie należy przepisywać pacjentom powyżej 80 roku życia, chyba że analiza klirensu kreatyniny potwierdzi brak obniżenia funkcji nerek.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Saksagliptyna

Badania farmakokinetyki saksagliptyny u pacjentów w wieku dziecięcym nie były prowadzone.

Chlorowodorek metforminy

Po jednorazowym doustnym przyjęciu metforminy w dawce 500 mg (w postaci tabletek) z posiłkiem średnie geometryczne wartości Cmax i AUC metforminy różniły się mniej niż o 5% u dzieci (12–16 lat) z cukrzycą typu 2 i u zdrowych dorosłych (20–45 lat) dobranych pod względem płci i masy ciała. Funkcja nerek była prawidłowa u wszystkich grup pacjentów.

Przynależność rasowa i etniczna

Saksagliptyna

Nie zaleca się korekty dawki w zależności od przynależności rasy.

Chlorowodorek metforminy

Badania farmakokinetyki metforminy w zależności od rasy nie były prowadzone.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Combogliza XR wskazany jest jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych chorych na cukrzycę typu 2, gdy odpowiednie jest leczenie saksagliptyną i metforminą.

Przeciwwskazania.

Lek Combogliza XR jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m²).

Leku Combogliza XR nie należy stosować w leczeniu cukrzycy typu 1 ani kwasicy ketonowej cukrzycowej ze względu na brak skuteczności w tych stanach.

Stosowanie tego leku nie było badane w połączeniu z insuliną.

Nie należy podawać tego leku pacjentom znanym z podwyższonej wrażliwości na saksagliptynę lub chlorowodorek metforminy. W wywiadzie występuje poważna reakcja nadwrażliwości, taka jak anafilaksja, szok anafilaktyczny, reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy lub choroby egzfoliatywne skóry, na dowolny inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4).

Ostre lub przewlekłe zaburzenia metaboliczne prowadzące do kwasicy, w tym kwasica mlekowa, kwasica ketonowa cukrzycowa z lub bez śpiączki.

Przedśpiączka cukrzycowa.

W kwasicy ketonowej cukrzycowej należy stosować insulinę.

Stany ostre, które mogą wpływać na funkcję nerek, takie jak:

• odwodnienie,
• ciężkie infekcje,
• szok.

Choroby ostre lub przewlekłe, które mogą prowadzić do hipoksji tkanek, takie jak:

• niewydolność serca lub płuc,
• ostatnio przebyty zawał mięśnia sercowego,
• szok,
• zaburzenia funkcji wątroby,
• ostra zatrucie alkoholem, alkoholizm,
• okres karmienia piersią.

Należy tymczasowo przerwać stosowanie leku Combogliza XR u pacjentów poddawanych badaniom rentgenowskim z zastosowaniem wewnątrznaczyniowego wstrzyknięcia środka kontrastowego zawierającego jod, ponieważ stosowanie takich środków może prowadzić do ostrego pogorszenia funkcji nerek.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono specjalnych badań kinetyki farmakokinetycznej interakcji leków z użyciem leku Combogliza XR, choć badania te były prowadzone oddzielnie z zastosowaniem saksagliptyny i oddzielnie z metforminą.

Badano interakcje leków pod względem skuteczności działania obniżającego poziom glukozy we krwi:

• Jednoczesne stosowanie saksagliptyny z metforminą o przedłużonym uwalnianiu u chorych na cukrzycę typu 2. Dodanie saksagliptyny do metforminy.
• Terapia skojarzona saksagliptyną, metforminą o przedłużonym uwalnianiu i glipezydem.
• Terapia skojarzona saksagliptyną, metforminą i pochodną sulfonowymocznikową.
• Terapia skojarzona saksagliptyną z kombinacją z insuliną (z metforminą o natychmiastowym uwalnianiu lub bez niej).
• Saksagliptyna jako terapia skojarzona z metforminą i inhibitorem SGLT2.

Analiza interakcji leków in vitro

W badaniach in vitro saksagliptyna i jej aktywny metabolit nie hamowały CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4 oraz nie indukowały CYP1A2, 2B6, 2C9 ani 3A4. W związku z tym nie ma podstaw do oczekiwania, że saksagliptyna będzie wpływać na metaboliczny klirens leków stosowanych jednocześnie i metabolizowanych za pomocą tych enzymów. Saksagliptyna jest substratem białka P-glikoproteiny (P-gp), ale nie jest istotnym inhibitorem ani induktorem P-glikoproteiny.

Ocena interakcji z lekami in vivo

Tabela 1

Wpływ jednoczesnego podania leków na ekspozycję systemową saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu (5-hydroksy-saksagliptyny)

* Jednorazowe podanie, chyba że podano inaczej. Dawkowanie saksagliptyny 10 mg nie jest zatwierdzoną dawką.

† AUC = AUC(INF) dla leków podawanych jednorazowo oraz AUC = AUC(TAU) dla leków podawanych wielokrotnie.

‡ Dane jednego pacjenta nie zostały uwzględnione w wynikach.

§ Ryfampicyna nie wpływała na hamowanie aktywności dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) w osoczu w ciągu 24-godzinnego okresu dawkowania.

NK – nie określono; QD – raz dziennie; BID – dwa razy dziennie; LA – długodziałające.

Tabela 2

Wpływ saksagliptyny na ekspozycję systemową współpodawanych leków

* Jednorazowe podanie, chyba że określono inaczej. Dawkowanie 10 mg saksagliptyny nie jest zatwierdzoną dawką.

† AUC = AUC(INF) dla leków podawanych jednorazowo oraz AUC = AUC(TAU) dla leków podawanych wielokrotnie.

‡ Wyniki obejmują dane wszystkich pacjentów.

NV – nie określono; QD – raz na dobę; BID – dwa razy na dobę; LA – długodziałające.

Tabela 3

Wpływ współpodawanych leków na narażenie układem plazmatycznym na metforminę

* Metformina i współpodawane leki podawano jednorazowo.

† AUC = AUC(INF)

‡ Stosunek średnich arytmetycznych wartości

Tabela 4

Wpływ metforminy na ekspozycję systemową współpodawanych leków

* Metformina i współadministrowane leki stosowano jednokrotnie.

† AUC = AUC(INF), chyba że określono inaczej.

‡ Stosunek średnich arytmetycznych, wartość p różnicy <0,05.

§ Podawano AUC(0-24 godz).

¶ Stosunek średnich arytmetycznych.

Silne inhibitory enzymów CYP3A4/5

Ketonazol istotnie zwiększał ekspozycję na saksagliptynę. Podobny znaczny wzrost stężeń saksagliptyny w osoczu spodziewany jest przy stosowaniu innych silnych inhibitorów CYP3A4/5 (takich jak atazanawir, klaritromycyna, indynawir, itrakonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir i teliromycyna). W przypadku współadministracji silnego inhibitora CYP3A4/5 dawka saksagliptyny nie powinna przekraczać 2,5 mg (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Inhibitory anhydrazy węglowej

Topiramat lub inne inhibitory anhydrazy węglowej (np. zonisamid, acetylozolamid lub dichlorfenamid) często powodują obniżenie stężenia bikarbonianu w surowicy i indukują kwasycę metaboliczną z nieanionowym przerwem. Współadministracja tych leków z lekiem Combogliza XR może zwiększać ryzyko rozwoju kwasicy mlekowej.

Leki obniżające klirens metforminy

Współadministracja leków wydzielanych poprzez sekrecję kanalikową nerek, zaangażowaną w wydalanie metforminy (np. transporter organicznych kationów-2 [OCT-2] / inhibitory wielokrotnej ekstruzji leków i toksyn [MATE], takich jak ranolazyna, wandetanib, dolutegravir i cyklosporyna), może prowadzić do wzrostu ekspozycji systemowej na metforminę i zwiększenia ryzyka rozwoju kwasicy mlekowej (patrz punkt „Farmakokinetyka”). Należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Alkohol

Zwiększone ryzyko kwasicy mlekowej podczas zatrucia alkoholem, szczególnie przy głodówce, niedożywieniu lub zaburzeniach funkcji wątroby, związane jest z obecnością metforminy w składzie leku Combogliza XR. Należy unikać spożycia alkoholu i leków zawierających alkohol.

Stosowanie kontrastowych środków jodowych

Wewnątrznaczyniowe podawanie jodowych środków kontrastowych może wywołać nefropatię indukowaną środkiem kontrastowym, co prowadzi do gromadzenia się metforminy i zwiększenia ryzyka rozwoju kwasicy mlekowej. Stosowanie leku Combogliza XR należy przerwać przed lub w trakcie procedury obrazowania i nie wznawiać wcześniej niż po 48 godzinach od procedury, dopiero po ponownej ocenie i potwierdzeniu stabilnego stanu funkcji nerek.

Stymulatory sekrecji insuliny lub insulinę

W badaniach z saksagliptyną, przy dodawaniu stymulatorów sekrecji insuliny, takich jak pochodne sulfoniliomocznika, hipoglikemie występowały częściej niż przy stosowaniu placebo. Dlatego przy stosowaniu stymulatorów sekrecji insuliny (np. pochodne sulfoniliomocznika) lub insuliny może być konieczne zmniejszenie dawki stymulatora sekrecji insuliny lub insuliny, aby zminimalizować ryzyko hipoglikemii.

Stosowanie innych leków

Niektóre leki mogą powodować skłonność do rozwoju hiperglikemii i mogą przyczyniać się do utraty kontroli poziomu glukozy we krwi. Do takich leków należą tiazydy i inne diuretyki, kortykosteroidy, fenotiazyny, leki hormonalne tarczycy, estrogeny, doustne środki antykoncepcyjne, fenytoina, kwas nikotynowy, sympatykomimetyki, blokery kanałów wapniowych i izoniazyd. Jeżeli takie leki są przepisywane pacjentowi przyjmującemu lek Combogliza XR, należy dokładnie obserwować objawy utraty kontroli glikemii. Jeżeli takie leki są odstawiane pacjentowi przyjmującemu lek Combogliza XR, pacjent wymaga starannego obserwowania pod kątem rozwoju objawów hipoglikemii.

Niektóre leki mogą negatywnie wpływać na funkcję nerek, co może zwiększyć ryzyko rozwoju kwasicy mlekowej, np. leki przeciwwąpcowe (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II i diuretyki, szczególnie diuretyki pętlowe. W trakcie stosowania takich leków w połączeniu z metforminą konieczna jest staranna kontrola funkcji nerek od początku i w trakcie terapii.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa jest bardzo rzadkim, ale poważnym zaburzeniem metabolicznym, najczęściej występującym w przypadku gwałtownego pogorszenia funkcji nerek lub chorób układu kardiologicznego i układu oddechowego, lub sepsie. Gromadzenie się metforminy ma miejsce przy gwałtownym pogorszeniu funkcji nerek, co zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka, nadmierna potliwość, ograniczenie spożycia płynów) należy tymczasowo przerwać leczenie tym lekiem i zaleca się skontaktowanie się z personalem medycznym.

W okresie po rejestracji wystąpiły przypadki kwasicy mleczanowej związanej z metforminą, w tym przypadki śmiertelne. Te przypadki charakteryzowały się niezauważalnym początkiem i towarzyszyły im niestosowne objawy, takie jak ogólne niedobitnie, mięśniowe bóle, ból brzucha, zaburzenia oddychania lub zwiększona senność; jednak hipotermia, hipotensja tętnicza i oporna bradyarytmia występowały tylko w przypadku ciężkiej kwasicy.

Leki, które mogą szybko pogorszyć funkcję nerek (takie jak leki przeciwhypertensyjne, diuretyki i leki przeciwwągriskowe), należy zaczynać stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych metforminą. Inne czynniki ryzyka rozwoju kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, niedobrze kontrolowany cukrzyca, ketozę, długotrwałe głodzenie oraz wszelkie stany towarzyszące hipoksji, a także jednoczesne stosowanie leków, które mogą wywołać kwasicę mleczanową.

Kwasica mleczanowa związana z metforminą charakteryzuje się podwyższeniem stężenia mleczanu we krwi (> 5 mmol/l), kwasicą z przedziałem anionowym (bez objawów kwasicy ketonowej ani ketonemii) oraz wzrostem stosunku mleczan/pyruwan, a także podwyższeniem poziomu metforminy we krwi, zazwyczaj > 5 μg/ml. Metformina zmniejsza wychwyt mleczanu przez wątrobę, w wyniku czego rosną poziomy mleczanu we krwi, zwiększając ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka.

W przypadku podejrzenia kwasicy mleczanowej związanej z metforminą należy natychmiast podjąć ogólne środki wspomagające w warunkach szpitalnych oraz natychmiast odstawić lek Combogliza XR.

Pacjentom przyjmującym lek Combogliza XR, u których zdiagnozowano lub podejrzewa się kwasicę mleczanową, zaleca się natychmiastowe przeprowadzenie hemodializy w celu skorygowania kwasicy i usunięcia nagromadzonej metforminy (chlorowodorek metforminy jest usuwany przez dializę z klirem do 170 ml/min przy odpowiedniej hemodynamice). Hemodializa często zapewnia usunięcie objawów i powrót do zdrowia.

Pacjentów i członków ich rodzin należy poinformować o objawach kwasicy mleczanowej oraz o konieczności przerwania przyjmowania leku Combogliza XR i skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia tych objawów.

Pacjenci i/lub opiekunowie powinni być poinformowani o ryzyku rozwoju kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa charakteryzuje się dusznością kwasicową, bólem brzucha, skurczami mięśni, osłabieniem i hipotermią, a następnie rozwojem śpiączki. W przypadku podejrzenia rozwoju takich objawów należy przerwać stosowanie leku Combogliza XR i natychmiast skontaktować się o pomoc medyczną. Badania laboratoryjne: obniżenie pH krwi (< 7,35), podwyższenie stężenia mleczanu w osoczu powyżej 5 mmol/l, a także zwiększenie przedziału anionowego i stosunku mleczan/pyruwan.

Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące zmniejszenia ryzyka i leczenia kwasicy mleczanowej związanej z metforminą dla każdego z znanych i możliwych czynników ryzyka.

Naruszenie funkcji nerek. W okresie po rejestracji przypadki kwasicy mleczanowej związanej z metforminą obserwowano głównie u pacjentów z istotnym naruszeniem funkcji nerek. Ryzyko gromadzenia się metforminy i rozwoju kwasicy mleczanowej związanej z metforminą wzrasta wraz ze stopniem nasilenia naruszenia funkcji nerek, ponieważ metformina jest wydalana głównie przez nerki. Poniżej przedstawiono zalecenia kliniczne w zależności od funkcji nerek pacjenta (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

• Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Combogliza XR należy określić oszacowaną szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR).
• Lek Combogliza XR jest przeciwwskazany u pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73 m².

Nie zaleca się rozpoczynania stosowania leku Combogliza XR u pacjentów z eGFR od 30 do 45 ml/min/1,73 m².

• U wszystkich pacjentów przyjmujących lek Combogliza XR eGFR należy oceniać co najmniej raz w roku. U pacjentów z zwiększonym ryzykiem naruszenia funkcji nerek (np. u pacjentów starszych) funkcję nerek należy oceniać częściej.
• U pacjentów przyjmujących lek Combogliza XR, u których eGFR jest niższe niż 45 ml/min/1,73 m², należy ocenić korzyści i ryzyko kontynuacji terapii.

Interakcje z innymi lekami. Jednoczesne stosowanie leku Combogliza XR z niektórymi innymi lekami może zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej związanej z metforminą; dotyczy to leków, które pogarszają funkcję nerek, powodują istotne zmiany krążenia, wpływają na równowagę kwasowo-zasadową lub nasilają gromadzenie się metforminy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Takie pacjentów wymagają częstszego monitorowania.

Wiek powyżej 65 lat. Ryzyko kwasicy mleczanowej związanej z metforminą wzrasta wraz z wiekiem pacjenta, ponieważ u pacjentów starszych naruszenia funkcji wątroby, nerek lub serca są bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów. Funkcję nerek u pacjentów starszych należy oceniać częściej.

Badania radiologiczne z kontrastem. Badania z wewnątrznaczyniowym podaniem jodowych środków kontrastowych mogą prowadzić do ostrego pogorszenia funkcji nerek i były związane z kwasicą mleczanową u pacjentów przyjmujących metforminę. Lek Combogliza XR należy tymczasowo odstawić podczas lub przed wykonaniem procedury wizualizacji z użyciem jodowego środka kontrastowego u pacjentów z eGFR od 30 do 60 ml/min/1,73 m², chorobą wątroby, alkoholizmem lub niewydolnością serca w wywiadzie, a także u pacjentów, którym środek kontrastowy zawierający jod będzie podawany wewnątrz tętniczo. Lek może być ponownie podawany dopiero po ponownej ocenie funkcji nerek po 48 godzinach od procedury wizualizacji i potwierdzeniu, że funkcja nerek jest stabilna.

Zabiegi chirurgiczne i inne procedury. Ograniczenie spożycia pokarmów i płynów podczas zabiegu chirurgicznego lub innych procedur może zwiększyć ryzyko odwodnienia, hipotensji tętniczej i naruszenia funkcji nerek. Stosowanie leku Combogliza XR należy tymczasowo wstrzymać na okres ograniczenia spożycia pokarmów i płynów przez pacjenta.

Stany hipoksjiczne. W okresie po rejestracji odnotowano kilka przypadków kwasicy mleczanowej związanej z metforminą na tle ostrej niewydolności serca (towarzyszącej, w szczególności, hipoperfuzji i hipoksemii). Kolaps kardiologiczny (wstrząs), ostry zawał mięśnia sercowego, sepsa i inne stany związane z hipoksemią prowadzą do rozwoju kwasicy mleczanowej i mogą również spowodować azotemię przednerkową. W takich przypadkach należy przerwać leczenie lekiem Combogliza XR.

Nadużywanie alkoholu. Alkohol nasila działanie metforminy na metabolizm mleczanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju kwasicy mleczanowej związanej z metforminą. Pacjentów należy ostrzec, że nie mogą nadużywać alkoholu podczas przyjmowania leku Combogliza XR.

Naruszenie funkcji wątroby. U pacjentów z naruszeniem funkcji wątroby wystąpiły przypadki kwasicy mleczanowej związanej z metforminą. Przyczyną mogło być naruszenie klirensu mleczanu, co prowadziło do podwyższenia poziomu mleczanu we krwi. Dlatego należy unikać stosowania leku Combogliza XR u pacjentów z objawami klinicznymi lub laboratoryjnymi choroby wątroby.

Ostry zapalenie trzustki

W okresie po rejestracji otrzymano doniesienia o ostrym zapaleniu trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki, w szczególności o trwałym, silnym bólu brzucha. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie tego leku; w przypadku potwierdzenia diagnozy ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie stosować leku. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. W okresie po rejestracji po stosowaniu saksagliptyny otrzymano spontaniczne doniesienia o takiej reakcji niepożądanej, jak ostry zapalenie trzustki. Po rozpoczęciu leczenia lekiem Combogliza XR należy obserwować pacjenta pod kątem objawów i objawów zapalenia trzustki.

Niewydolność serca

W badaniu SAVOR częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów przyjmujących saksagliptynę była wyższa niż u tych, którzy otrzymywali placebo, choć związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony. Pacjenci z niewydolnością serca w wywiadzie i pacjenci z naruszeniem funkcji nerek mieli wyższe ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca niezależnie od przepisanego leczenia.

Należy koniecznie rozważyć ryzyka i korzyści z leczenia lekiem Combogliza XR u pacjentów z zwiększonym ryzykiem niewydolności serca. Podczas terapii należy zapewnić obserwację pacjenta pod kątem objawów i objawów niewydolności serca. Pacjentów należy zapoznać z typowymi objawami niewydolności serca i poradzić im, aby natychmiast zgłaszać takie objawy. W przypadku rozwoju niewydolności serca konieczne jest badanie i leczenie zgodnie z obecnymi standardami; należy rozważyć możliwość odstawienia leku Combogliza XR.

Stężenia witaminy B12

U około 7% pacjentów w surowicy krwi zaobserwowano obniżenie stężenia witaminy B12, które wcześniej odpowiadało normie, do poziomów subnormalnych bez objawów klinicznych. Takie obniżenie, prawdopodobnie z powodu wpływu na wchłanianie witaminy B12 z kompleksu czynnik wewnętrzny-B12, bardzo rzadko związane jest z anemią i szybko regresuje po odstawieniu metforminy lub podaniu dodatków zawierających witaminę B12. Pacjentom przyjmującym lek Combogliza XR zaleca się coroczne wykonywanie ogólnego badania krwi, a wszelkie odchylenia należy odpowiednio wyjaśnić i leczyć (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Niektórzy ludzie (ci, którzy spożywają zbyt mało witaminy B12 lub wapnia, a także ci, u których te substancje są źle wchłaniane), wydają się być bardziej skłonni do rozwoju subnormalnych poziomów witaminy B12. Dla takich pacjentów może być korzystne regularne oznaczanie poziomów witaminy B12 w surowicy co 2 lub 3 lata.

Zmiana stanu klinicznego pacjentów z wcześniej kontrolowanym cukrzycą typu 2

Jeśli u pacjenta z wcześniej dobrze kontrolowaną cukrzycą typu 2 na tle przyjmowania leku Combogliza XR wystąpią odchylenia od normy wyników laboratoryjnych lub choroby z objawami klinicznymi (szczególnie nieokreślonego lub niedostatecznie zdefiniowanego charakteru), należy natychmiast przeprowadzić badanie w celu wykrycia objawów kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować oznaczenie poziomów elektrolitów i ciał ketonowych w surowicy krwi, poziomu glukozy we krwi oraz, w razie potrzeby, pH i poziomów mleczanu, pirogronianu i metforminy we krwi. Jeśli rozwija się jakakolwiek forma kwasicy, należy natychmiast odstawić lek Combogliza XR i rozpocząć inne odpowiednie działania korygujące.

Hipoglikemia przy jednoczesnym stosowaniu leków sulfonylomocznikowych lub insuliny

Saksagliptyna

W przypadku stosowania saksagliptyny w połączeniu z lekami sulfonylomocznikowymi lub insulina (lekami zdolnymi do wywoływania hipoglikemii) częstość występowania potwierdzonej hipoglikemii była wyższa w porównaniu z taką przy przyjmowaniu placebo w połączeniu z lekami sulfonylomocznikowymi lub insulina (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Dlatego w przypadku stosowania stymulatorów sekrecji insuliny lub insuliny w połączeniu z lekiem Combogliza XR może pojawić się potrzeba zmniejszenia dawki stymulatora sekrecji insuliny lub insuliny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Chlorowodorek metforminy

Hipoglikemia nie rozwija się u pacjentów otrzymujących monoterapię metforminą w warunkach normalnego stosowania, ale może wystąpić przy spożyciu niewystarczającej ilości kalorii, gdy intensywne obciążenia fizyczne nie są kompensowane kalorycznymi dodatkami, lub na tle jednoczesnego stosowania innych leków obniżających poziom glukozy (takich jak leki sulfonylomocznikowe i insulina), lub alkoholu etylowego. Szczególnie wrażliwi na hipoglikemiczne działanie są pacjenci starsi i osłabieni pacjenci, ci, którzy źle się odżywiają, z niedostatecznością nadnerczy lub przysadki, z alkoholową intoksykacją. U pacjentów starszych i pacjentów stosujących beta-adrenolityki hipoglikemię może być trudno rozpoznać.

Zaburzenia ze strony skóry

W badaniach toksykologicznych przedklinicznych saksagliptyny obserwowano na kończynach u małp zmiany skórne w postaci owrzodzeń i martwic. Częstość uszkodzeń skóry w badaniach klinicznych nie była zwiększona. Opisano doniesienia po rejestracji o wysypce na tle stosowania klasy inhibitorów DPP-4. Wysypka została również wskazana jako reakcja niepożądana (RN) saksagliptyny. Dlatego w trakcie rutynowego leczenia pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie uszkodzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy, owrzodzeń lub wysypki.

Reakcje nadwrażliwości

W okresie po rejestracji zgłaszano poważne reakcje nadwrażliwości u pacjentów przyjmujących saksagliptynę. Były to reakcje takie jak anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i odłuszczeniowe zapalenie skóry. Rozwój takich reakcji obserwowano w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia saksagliptyną; w niektórych przypadkach reakcje pojawiały się po pierwszym przyjęciu leku. W przypadku podejrzenia poważnej reakcji nadwrażliwości należy przerwać przyjmowanie leku Combogliza XR i zastosować alternatywne leczenie cukrzycy (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym na tle stosowania innych inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), ponieważ nie wiadomo, czy tacy pacjenci są skłonni do rozwoju obrzęku naczynioruchowego na tle stosowania leku Combogliza XR.

Ciężka i inwalidyzująca artrologia

W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki ciężkiej i inwalidyzującej artrologii u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4. Czas do pojawienia się objawów po rozpoczęciu terapii wahał się od jednego dnia do kilku lat. Po odstawieniu tych leków obserwowano ulgę w objawach. U części pacjentów rozwijał się nawrót objawów po ponownym rozpoczęciu leczenia tym samym lekiem lub innym inhibitorem DPP-4. Inhibitory DPP-4 należy uznać za możliwą przyczynę silnego bólu stawów i w razie potrzeby przerwać stosowanie leku.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji układu odpornościowego

Pacjenci z zaburzeniem funkcji układu odpornościowego, np. pacjenci, którzy przeszli przeszczepienie narządu, lub pacjenci, u których zdiagnozowano zespół niedoboru odporności, nie brali udziału w badaniach w ramach programu klinicznego rozwoju saksagliptyny. Dlatego profil skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny dla takich pacjentów nie jest ustalony.

Pęcherzowy pempigojd

W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki pęcherzowego pempigojdu, które spowodowały potrzebę hospitalizacji, na tle stosowania inhibitora DPP-4. W przypadkach, o których zgłaszano, pacjenci wyzdrowieli po zastosowaniu miejscowego lub ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego i przerwania przyjmowania inhibitora DPP-4. W przypadku podejrzenia pęcherzowego pempigojdu leczenie lekiem Combogliza XR należy przerwać i skierować pacjenta do dermatologa w celu diagnozy i leczenia.

Następstwa makrosudynowe

Nie przeprowadzono badań klinicznych, które dostarczyłyby przekonujących dowodów na obniżenie ryzyka powikłań makrosudynowych przy stosowaniu leku Combogliza XR.

Stosowanie u pacjentów starszych

Combogliza XR

U pacjentów starszych istnieje wyższe prawdopodobieństwo obniżenia funkcji nerek. Ocena funkcji nerek u pacjentów starszych powinna być przeprowadzana częściej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Saksagliptyna

Nie stwierdzono klinicznych różnic w reakcji na lek między pacjentami starszymi a młodszy, ale nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów starszych.

Chlorowodorek metforminy

Kontrolowane badania metforminy nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów starszych, aby ustalić, czy reagują oni na leczenie inaczej niż młodszy pacjenci, choć inne doniesienia o doświadczeniu klinicznym wskazują na brak różnic w odpowiedzi na leczenie między pacjentami starszymi a młodszy. Wiadomo, że metformina jest znacznie wydalana przez nerki. W większości przypadków wybór dawki dla pacjentów starszych powinien być dokonywany z ostrożnością, rozpoczynając od niższego krańca zakresu dawkowania, ze względu na wyższe prawdopodobieństwo obniżenia funkcji wątroby, nerek lub serca oraz chorób współistniejących lub innej terapii lekowej, a także wyższe ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej. Funkcję nerek u pacjentów starszych należy oceniać częściej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Naruszenie funkcji nerek

Saksagliptyna

Częstość niepożądanych zdarzeń, w tym poważnych niepożądanych zdarzeń, oraz odstawienie leku badawczego była przybliżona w grupach saksagliptyny i placebo. Ogólna częstość zgłoszeń o hipoglikemii wynosiła 20% u pacjentów przyjmujących saksagliptynę 2,5 mg i 22% u pacjentów przyjmujących placebo. U czterech pacjentów grupy saksagliptyny (4,7%) i trzech pacjentów grupy placebo (3,5%) zarejestrowano co najmniej jeden epizod potwierdzonej hipoglikemii z objawami klinicznymi.

Chlorowodorek metforminy

Należy ocenić funkcję nerek pacjenta przed rozpoczęciem leczenia lekiem Combogliza XR i okresowo później.

Metformina jest znacznie wydalana przez nerki, dlatego ryzyko gromadzenia się metforminy i rozwoju kwasicy mleczanowej wzrasta przy naruszeniu funkcji nerek. Jeśli u pacjenta przyjmującego lek Combogliza XR obserwuje się dalsze zmniejszenie wskaźnika eGFR poniżej 45 ml/min/1,73 m², należy ocenić korzyści i ryzyko kontynuacji leczenia i zmniejszyć dawkę saksagliptyny do 2,5 mg raz dziennie. Lek Combogliza XR jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim naruszeniem funkcji nerek i u pacjentów z oszacowaną szybkością filtracji kłębuszkowej (eGFR) poniżej 30 ml/min/1,73 m² (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Naruszenie funkcji wątroby

Stosowanie metforminy u pacjentów z naruszeniem funkcji wątroby wiązało się z szeregiem przypadków kwasicy mleczanowej. Lek Combogliza XR nie jest zalecany pacjentom z naruszeniem funkcji wątroby.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży.

Leku nie należy stosować w czasie ciąży.

W razie potrzeby leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami. Biorąc pod uwagę występowanie zawrotów głowy jako reakcji niepożądanej, podczas leczenia lekiem należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami. Ponadto pacjenci powinni wiedzieć o ryzyku hipoglikemii, która występuje w wyniku stosowania leku Combogliza XR w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, które, jak wiadomo, mogą wywoływać hipoglikemię (takimi jak insulina, leki sulfonylomocznikowe).

Sposób stosowania i dawki.

Zalecane dawkowanie

Dawkowanie leku Combogliza XR dobiera się indywidualnie, w zależności od aktualnego trybu leczenia pacjenta, skuteczności i skuteczności. Ogólnie lek Combogliza XR należy stosować raz dziennie wieczorem podczas posiłku, stopniowo zwiększając dawkę w celu zmniejszenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego związanego z przyjmowaniem metforminy.

Dostępne są następujące formy leku:

• Combogliza XR, tabletki powlekane powłoką filmową, 5 mg/500 mg,
• Combogliza XR, tabletki powlekane powłoką filmową, 5 mg/1000 mg,
• Combogliza XR, tabletki powlekane powłoką filmową, 2,5 mg/1000 mg.

Zalecana dawka początkowa leku Combogliza XR dla pacjentów wymagających 5 mg saksagliptyny, którzy aktualnie nie przyjmują metforminy, wynosi 5 mg saksagliptyny/500 mg metforminy o przedłużonym uwalnianiu raz dziennie, z stopniowym zwiększaniem dawki, i nie powinna przekraczać maksymalnej zalecanej dawki saksagliptyny 5 mg i metforminy o przedłużonym uwalnianiu 2000 mg.

U pacjentów przyjmujących metforminę dawkowanie leku Combogliza XR powinno zapewnić przyjmowanie metforminy w tej samej dawce, którą pacjent już przyjmuje, lub w najbliższej odpowiedniej dawce terapeutycznej.

Po przejściu z metforminy o natychmiastowym uwalnianiu na metforminę o przedłużonym uwalnianiu konieczna jest staranna kontrola glikemii i odpowiednia korekta dawkowania.

Pacjenci z dobowym zapotrzebowaniem na 2,5 mg saksagliptyny w połączeniu z metforminą o przedłużonym uwalnianiu mogą przyjmować lek Combogliza XR 2,5 mg/1000 mg. Pacjenci z dobowym zapotrzebowaniem na 2,5 mg saksagliptyny, którzy wcześniej nie przyjmowali metforminy lub wymagają dawki metforminy powyżej 1000 mg, powinni przyjmować składniki kombinacji w postaci oddzielnych leków.

Wszelkie zmiany w leczeniu cukrzycy typu 2 należy wprowadzać ostrożnie, zapewniając ciągłą kontrolę poziomu glikemii.

Ogólnie tabletki Combogliza XR należy połykać całkowicie; nie wolno ich łamać, nie wolno kroić ani żuć. Czasem nieczynne składniki leku Combogliza XR wydzielają się z kałem w postaci miękkiej, uwodnionej masy, która może przypominać wyglądem oryginalną tabletkę.

Korekta dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4/5

Maksymalna zalecana dawka saksagliptyny wynosi 2,5 mg raz dziennie w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5) (np. ketaconazolu, atazanawiru, klaritromycyny, indynawiru, itraconazolu, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, saquinawiru i telitromycyny). W takich przypadkach należy ograniczyć dawkę leku Combogliza XR do dawki 2,5 mg/1000 mg raz dziennie (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”).

Osobne grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji wątroby

Nie należy stosować tego leku pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat

Ponieważ metformina i saksagliptyna są wydalane przez nerki, ten lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Monitorowanie funkcji nerek jest konieczne w celu zapobiegania powiązanemu z metforminą kwasicy mlecznej, szczególnie u pacjentów w starszym wieku.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Combogliza XR u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Saksagliptyna

W kontrolowanych badaniach klinicznych z doustnym przyjmowaniem saksagliptyny przez zdrowych ochotników raz dziennie w dawkach do 400 mg przez 2 tygodnie (80 razy więcej niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka) nie zaobserwowano zależnych od dawki reakcji klinicznych ani klinicznie istotnego wpływu na interwał QTc czy częstość rytmu serca.

W przypadku przedawkowania należy rozpocząć odpowiednie leczenie wspierające w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Saksagliptyna i jej czynne metabolity są usuwane za pomocą hemodializy (23% dawki w ciągu 4 godzin).

Chlorowodorek metforminy

Obserwowano przypadki przedawkowania chlorowodorku metforminy, w tym przyjmowanie dawek przekraczających 50 g. W około 10% przypadków zgłaszano hipoglikemię, jednak nie stwierdzono związku przyczynowego z chlorowodorkiem metforminy. Znaczne przedawkowanie lub współistniejące czynniki ryzyka stosowania metforminy mogą prowadzić do kwasicy mlecznej. W około 32% przypadków przedawkowania metforminą zgłaszano kwasicę mleczną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.) Kwasica mleczna wymaga natychmiastowej pomocy medycznej i leczenia w szpitalu. Najskuteczniejszą metodą usuwania laktażu i metforminy jest hemodializa. Metformina jest usuwana za pomocą dializy z klirem do 170 ml/min przy dobrych parametrach hemodynamicznych. Zatem hemodializa może być przydatna w usuwaniu nagromadzonego leku u pacjentów podejrzanych o przedawkowanie.

Niepożądane działania

Opisano następujące poważne niepożądane działania:

• zapalenie trzustki (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem»);
• niewydolność serca (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem»);
• hipoglikemia podczas jednoczesnego stosowania pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem»);
• reakcje nadwrażliwości (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem»);
• ciężkie i inwalidyzujące bóle stawów (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem»);
• bąblowy pemfigoid (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem»).

Doświadczenie z badań klinicznych

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w warunkach znacznie różniących się od siebie, częstość działań niepożądanych zaobserwowanych w badaniach klinicznych danego leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością działań niepożądanych zaobserwowanych w badaniach klinicznych innego leku, a także częstość ta może nie odpowiadać tej, która występuje w praktyce.

Niepożądane działania zaobserwowane w badaniach oceny skuteczności

Chlorowodorek metforminy

W randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach monoterapii metforminą o przedłużonym uwalnianiu, biegunkę oraz nudności/wymioty obserwowano u >5% pacjentów przyjmujących metforminę, częściej niż u pacjentów przyjmujących placebo (9,6% i 2,6% odpowiednio dla biegunki oraz 6,5% i 1,5% dla nudności/wymiotów). Biegunkę zanotowano jako przyczynę przerwania leczenia jedynie u 0,6% pacjentów przyjmujących metforminę o przedłużonym uwalnianiu.

Saksagliptyna

Dane przedstawione w tabeli 5 pochodzą z 5 randomizowanych, podwójnie ślepych badań klinicznych, w których 882 pacjentów przyjmowało saksagliptynę przez średni czas trwania leczenia wynoszący 21 tygodni. Średni wiek pacjentów wynosił 55 lat, 1,4% pacjentów miało 75 lat i więcej, 48,4% stanowili mężczyźni. 67,5% badanych stanowili pacjenci rasy europejskiej, 4,6% – pacjenci rasy czarnej (w tym afroamerykanie), 17,4% – pacjenci rasy mongolskiej, a 10,5% i 9,8% mieli hiszpańskie lub latynoamerykańskie pochodzenie etniczne. Na początku badań uczestnicy chorowali na cukrzycę typu 2 średnio przez 5,2 roku i mieli średni poziom HbA1c wynoszący 8,2%. Na początku badań u 91% pacjentów oszacowana wydolność nerek odpowiadała wartościom normalnym lub lekkim zaburzeniom (eGFR ≥60 ml/min/1,73 m²).

W tabeli 5 przedstawiono częste niepożądane działania (z wyłączeniem hipoglikemii), które występowały częściej u pacjentów leczonych saksagliptyną niż u pacjentów przyjmujących placebo i które zaobserwowano u co najmniej 5% pacjentów leczonych saksagliptyną.

Tabela 5

Niepożądane działania w badaniach kontrolowanych placebo*, występujące u ≥5% pacjentów przyjmujących saksagliptynę 5 mg i częściej niż u pacjentów przyjmujących placebo

* Wśród 5 badań z randomizacją do placebo dwa były badaniami monoterapii, jedno – badaniem terapii addytywnej w połączeniu z jednym z leków: metformina, tiazydyndion lub gliburyd. W tabeli 5 przedstawiono dane za 24-tygodniowy okres niezależnie od leków stosowanych w nagłych przypadkach związanych ze zmianami poziomu glukozy we krwi.

U pacjentów przyjmujących sakagliptynę w dawce 2,5 mg jedynym niepożądaniem występującym z częstością ≥5% i częściej niż u pacjentów przyjmujących placebo był ból głowy (6,5%).

W badaniu terapii addytywnej z TZD (tiazydyndion) częstość obrzęków obwodowych była wyższa w grupie sakagliptyny 5 mg w porównaniu do placebo (8,1% i 4,3% odpowiednio). Częstość obrzęków obwodowych w grupie leczenia sakagliptyną 2,5 mg wynosiła 3,1%. U żadnego z pacjentów obrzęki obwodowe nie spowodowały konieczności odstawienia badanego leku. Częstość obrzęków obwodowych w grupach sakagliptyny 2,5 mg i sakagliptyny 5 mg w porównaniu do placebo wynosiła 3,6% i 2% w porównaniu do 3% w warunkach monoterapii, 2,1% i 2,1% w porównaniu do 2,2% w warunkach terapii addytywnej do metforminy oraz 2,4% i 1,2% w porównaniu do 2,2% w warunkach terapii addytywnej do gliburydy.

Częstość złamań wynosiła odpowiednio 1,0 i 0,6 na 100 pacjentów-roku dla sakagliptyny (analiza skumulowanych danych dla dawek 2,5 mg, 5 mg i 10 mg) i placebo. Dawka sakagliptyny 10 mg nie jest zatwierdzoną dawką. Nie zaobserwowano wzrostu częstości złamań u pacjentów przyjmujących sakagliptynę w miarę upływu czasu. Związek przyczynowo-skutkowy złamań z podawaniem leku nie został ustalony; niepożądane działanie sakagliptyny na tkankę kostną nie zostało potwierdzone w badaniach przedklinicznych.

Brak danych na temat związku pierwotnej (idiopatycznej) purpury małopłytkowej z sakagliptyną.

Leczenie badawcze zostało odstawione z powodu działań niepożądanych u 2,2%, 3,3% i 1,8% pacjentów przyjmujących sakagliptynę 2,5 mg, sakagliptynę 5 mg i placebo odpowiednio. Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi (obserwowanymi u co najmniej 2 pacjentów przyjmujących sakagliptynę 2,5 mg lub co najmniej 2 pacjentów przyjmujących sakagliptynę 5 mg), związanymi z przedwczesnym odstawieniem terapii, były limfopenia (0,1% i 0,5% w porównaniu do 0% odpowiednio), wysypka (0,2% i 0,3% w porównaniu do 0,3%), podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi (0,3% i 0% w porównaniu do 0%) oraz podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy we krwi (0,1% i 0,2% w porównaniu do 0%).

Działania niepożądane związane z jednoczesnym stosowaniem insuliny

W badaniu terapii addytywnej do insuliny częstość działań niepożądanych, w tym poważnych działań niepożądanych oraz odstawienia leczenia badawczego z powodu działań niepożądanych, była zbliżona w grupach sakagliptyny i placebo.

Działania niepożądane związane z sakagliptyną stosowaną jednoczesnie z metforminą o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia

W tabeli 6 przedstawiono działania niepożądane obserwowane (niezależnie od oceny przez badacza związku przyczynowo-skutkowego) u ≥5% pacjentów uczestniczących w 24-tygodniowym badaniu addytywnym z kontrolą aktywną, w którym nieleczeni wcześniej pacjenci przyjmowali jednocześnie sakagliptynę i metforminę.

Tabela 6

Jednoczesne przyjmowanie sakagliptyny i metforminy o natychmiastowym uwalnianiu przez pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia: działania niepożądane obserwowane u ≥5% pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną sakagliptyną 5 mg i metforminą o natychmiastowym uwalnianiu (i częściej niż u pacjentów przyjmujących wyłącznie metforminę o natychmiastowym uwalnianiu)

* Leczenie metforminą o natychmiastowym uwalnianiu rozpoczynano od dawki 500 mg na dobę, którą stopniowo zwiększano do 2000 mg na dobę.

W przypadku stosowania kombinacji saksagliptyny i metforminy o natychmiastowym uwalnianiu, zarówno jako dodatek saksagliptyny do metforminy o natychmiastowym uwalnianiu, jak i w przypadku jednoczesnego przyjmowania, u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, biegunka była jedynym niepożądaniem ze strony przewodu pokarmowego występującym z częstością ≥5% we wszystkich grupach leczenia w obu badaniach. W badaniu dodawania saksagliptyny do metforminy o natychmiastowym uwalnianiu częstość biegunki wynosiła odpowiednio 9,9%, 5,8% i 11,2% w grupach saksagliptyny 2,5 mg, 5 mg oraz placebo. W przypadku jednoczesnego przyjmowania saksagliptyny i metforminy o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, częstość biegunki wynosiła 6,9% w grupie saksagliptyna 5 mg + metformina o natychmiastowym uwalnianiu oraz 7,3% w grupie placebo + metformina o natychmiastowym uwalnianiu.

Hipoglikemia

W badaniach klinicznych saksagliptyny częstość niepożądanych reakcji hipoglikemicznych określano na podstawie wszystkich zgłoszeń przypadków hipoglikemii. Jednoczesne oznaczenie poziomu glukozy nie było wymagane lub u niektórych pacjentów poziom glukozy był normalny. Dlatego nie można ostatecznie ustalić, czy wszystkie te zgłoszenia odzwierciedlają rzeczywistą hipoglikemię.

Częstość zgłoszeń hipoglikemii przy stosowaniu saksagliptyny 2,5 mg i saksagliptyny 5 mg w porównaniu do placebo w warunkach monoterapii wynosiła odpowiednio 4% i 5,6% w porównaniu do 4,1%. W badaniu dodawania do metforminy o natychmiastowym uwalnianiu częstość zgłoszeń hipoglikemii wynosiła 7,8% przy stosowaniu saksagliptyny 2,5 mg, 5,8% przy stosowaniu saksagliptyny 5 mg oraz 5% przy przyjmowaniu placebo. W warunkach jednoczesnego przyjmowania saksagliptyny i metforminy o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, częstość zgłoszeń hipoglikemii wynosiła 3,4% w grupie saksagliptyna 5 mg + metformina o natychmiastowym uwalnianiu oraz 4% w grupie placebo + metformina o natychmiastowym uwalnianiu.

W aktywnie kontrolowanym badaniu, w którym porównywano terapię dodatkową saksagliptyną 5 mg z gliptydem u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii na tle samej metforminy, częstość zgłoszeń hipoglikemii wynosiła 3% (19 zdarzeń u 13 pacjentów) przy stosowaniu saksagliptyny 5 mg w porównaniu do 36,3% (750 zdarzeń u 156 pacjentów) przy stosowaniu gliptydu. Potwierdzona hipoglikemia z objawami klinicznymi (z wynikiem pomiaru glukozy we krwi z palca za pomocą testu paska ≤50 mg/dl) nie występowała u żadnego z pacjentów przyjmujących saksagliptynę, natomiast występowała u 35 pacjentów przyjmujących gliptyd (8,1%) (p<0,0001).

W badaniu saksagliptyny jako uzupełnienia do insuliny ogólna częstość zgłoszeń hipoglikemii wynosiła 18,4% dla saksagliptyny 5 mg i 19,9% dla placebo. Jednak częstość potwierdzonej hipoglikemii z objawami klinicznymi (z wynikiem pomiaru glukozy we krwi z palca za pomocą testu paska ≤50 mg/dl) była wyższa przy stosowaniu saksagliptyny 5 mg (5,3%) niż przy przyjmowaniu placebo (3,3%). U pacjentów przyjmujących insulinę w kombinacji z metforminą częstość potwierdzonej hipoglikemii z objawami klinicznymi wynosiła 4,8% przy stosowaniu saksagliptyny w porównaniu do 1,9% przy przyjmowaniu placebo.

W badaniu saksagliptyny jako uzupełnienia do kombinacji metforminy z sulfonemoczną ogólna częstość zgłoszeń hipoglikemii wynosiła 10,1% przy stosowaniu saksagliptyny 5 mg i 6,3% przy przyjmowaniu placebo. Potwierdzona hipoglikemia występowała u 1,6% pacjentów przyjmujących saksagliptynę i u żadnego z pacjentów grupy placebo (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Reakcje nadwrażliwości

Saksagliptyna

Zjawiska związane z indywidualną nadwrażliwością, takie jak pokrzywka i obrzęk twarzy, obserwowano u 1,5%, 1,5% i 0,4% pacjentów przyjmujących odpowiednio saksagliptynę 2,5 mg, saksagliptynę 5 mg i placebo. Żadne z tych zjawisk u pacjentów przyjmujących saksagliptynę nie wymagało hospitalizacji ani nie było uznane za zagrożliwe dla życia. Jeden pacjent w grupie saksagliptyny, włączony do analizy połączonych danych badań, przerwał leczenie lekiem badawczym z powodu uogólnionej pokrzywki i obrzęku twarzy.

Zaburzenia funkcji nerek

W badaniu SAVOR niepożądane reakcje związane z zaburzeniami funkcji nerek, w tym zmiany parametrów laboratoryjnych (tzn. podwojenie stężenia kreatyniny osocza w porównaniu do wartości wyjściowej oraz poziom kreatyniny osocza >6 mg/dl), obserwowano u 5,8% (483 z 8280) pacjentów przyjmujących saksagliptynę oraz u 5,1% (422 z 8212) pacjentów przyjmujących placebo. Najczęstsze niepożądane reakcje to zaburzenia funkcji nerek (2,1% w porównaniu do 1,9%), ostra niewydolność nerek (1,4% w porównaniu do 1,2%) oraz niewydolność nerek (0,8% w porównaniu do 0,9%) odpowiednio w grupach saksagliptyny i placebo. W okresie od wartości wyjściowych do zakończenia leczenia zaobserwowano średnie zmniejszenie eGFR o 2,5 ml/min/1,73 m² u pacjentów przyjmujących saksagliptynę oraz średnie zmniejszenie o 2,4 ml/min/1,73 m² u pacjentów przyjmujących placebo. Zmniejszenie eGFR z >50 ml/min/1,73 m² (co odpowiada normie lub łagodnemu stopniowi zaburzeń funkcji nerek) do ≤50 ml/min/1,73 m² (co odpowiada umiarkowanemu lub ciężkiemu zaburzeniu funkcji nerek) obserwowano u większej liczby pacjentów losowanych do grupy saksagliptyny (421 z 5227, 8,1%) w porównaniu do pacjentów losowanych do grupy placebo (344 z 5073, 6,8%). Odsetek pacjentów z niepożądanymi reakcjami ze strony nerek wzrastał wraz z pogorszeniem wyjściowej funkcji nerek oraz z wiekiem niezależnie od przyznanego leczenia.

Infekcje

Saksagliptyna

Nie było spontanicznych zgłoszeń przypadków gruźlicy związanej ze stosowaniem saksagliptyny; związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony.

Nie było spontanicznych zgłoszeń przypadków infekcji oportunistycznych związanych ze stosowaniem saksagliptyny.

Podstawowe parametry życiowe

Saksagliptyna

Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian podstawowych parametrów życiowych u pacjentów przyjmujących saksagliptynę samodzielnie lub w połączeniu z metforminą.

Badania laboratoryjne

Bezwzględna liczba limfocytów

Saksagliptyna

Zmniejszenie liczby limfocytów nie wiązało się z klinicznie istotnymi niepożądanymi reakcjami. Dawkowanie saksagliptyny 10 mg nie jest zalecaną dawką.

Kliniczne znaczenie zmniejszenia liczby limfocytów w porównaniu do placebo nie zostało ostatecznie ustalone. W przypadku wskazań klinicznych, takich jak nietypowa lub trwająca infekcja, należy określić liczbę limfocytów. Wpływ saksagliptyny na liczbę limfocytów u pacjentów z anomaliami limfocytarnymi (np. HIV) jest nieznany.

Stężenia witaminy B12

Chlorek metforminy

Metformina może powodować obniżenie stężenia witaminy B12 w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Doświadczenie po zarejestrowaniu leku

W okresie po rejestracji zidentyfikowano dodatkowe reakcje niepożądane. Ponieważ informacje o tych reakcjach pochodzą ze spontanicznych zgłoszeń z populacji o nieokreślonej liczbie, zazwyczaj niemożliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku.

O reakcjach nadwrażliwości zgłaszano jako o rzadkich reakcjach niepożądanych.

Często zgłaszano infekcje dróg oddechowych górnych, infekcje dróg moczowych, gastroenterit, zapalenie zatok, zapalenie nosa i gardła (tylko przy początkowym leczeniu kombinowanym).

O zapaleniu trzustki zgłaszano jako o rzadką reakcję niepożądaną.

Zgłaszano następujące zaburzenia przewodu pokarmowego z odpowiednią częstością: nudności – często, wymioty – często, zapalenie trzustki – rzadko, zaparcia – nieznane.

Saksagliptyna

• Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i wyprysk egfoliatywny (patrz sekcja „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”)
• Zapalenie trzustki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”)
• Ciężkie i inwalidzujące bóle stawów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”)
• Pemfigoid pęcherzycowy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”)

Chlorek metforminy

• Uszkodzenie wątroby typu cholestetycznego, hepatocelularnego i mieszanego hepatocelularnego.

O kwasocięgu mleczanowym zgłaszano jako o bardzo rzadką reakcję niepożądane.

O zaburzeniach funkcji wątroby, zapaleniu wątroby zgłaszano jako o bardzo rzadkie reakcje niepożądane.

O zaburzeniach przewodu pokarmowego (objawy przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha i utrata apetytu) zgłaszano jako o bardzo częste reakcje niepożądane.

O niedoborze witaminy B12 zgłaszano jako o bardzo rzadką reakcję niepożądaną (długotrwałe leczenie metforminą wiąże się ze zmniejszeniem wchłaniania witaminy B12, co bardzo rzadko może prowadzić do klinicznie istotnego niedoboru witaminy B12 (np. do anemii megaloblastycznej)).

Okres ważności.

36 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie. 7 tabletek w blisterze, 4 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

AstraZeneca Pharmaceuticals LP.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

4601 Highway 62 East, Mount Vernon, IN, 47620, USA.