Clacid®

INSTRUKCJA LEKU DO STOSOWANIA MEDYCZNEGO DLA ŚRODKU LECZNICZEGO Clacid® (KLACID®)

Skład:

substancja czynna: klaritromycyna;

5 ml gotowej zawiesiny zawiera 125 lub 250 mg klaritromycyny;

substancje pomocnicze: karbomery (karbopol 974P), powidony K-90, ftalan hipromelozy, olej rycynowy, dwutlenek krzemu, maltodekstryna, sacharoza, dwutlenek tytanu (E 171), guma ksantanowa, aromat owocowy mieszany, sorbinian potasu, kwas cytrynowy bezwodny.

Postać leku. Granulki do sporządzania zawiesiny doustnej.

Główne właściwości fizykochemiczne: granulki – lekko przesypujące się granulki od białego do prawie białego koloru o owocowym zapachu; gotowa zawiesina – zawiesina nieprzezroczysta od białego do prawie białego koloru o owocowym zapachu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Makrolidy. Kod ATC J01F A09.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Klarytromycyna – półsyntetyczny antybiotyk z grupy makrolidów.

Mikrobiologia

Działanie przeciwbakteryjne klarytromycyny wynika z jej wiązania się z podjednostką 50S rybosomów wrażliwych bakterii oraz hamowania biosyntezy białek. Lek wykazuje wysoką aktywność in vitro wobec szerokiego spektrum bakterii tlenowych i beztlenowych, Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, w tym szczepów szpitalnych. Minimalne stężenia hamujące (MIC) klarytromycyny są zazwyczaj dwa razy niższe niż MIC erytromycyny.

Klarytromycyna in vitro wykazuje wysoką aktywność wobec Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Działa bakteriobójczo wobec H. pylori. Aktywność klarytromycyny jest wyższa w obojętnym pH niż w kwasowym. Dane in vitro i in vivo wskazują na wysoką aktywność klarytromycyny wobec klinicznie istotnych szczepów mikobakterii. Badania in vitro wykazały, że szczepy Enterobacteriaceae i Pseudomonas, jak również inne bakterie Gram-ujemne nieprodukujące laktozy, są odporne na klarytromycynę.

Klarytromycyna wykazuje aktywność in vitro oraz w praktyce klinicznej wobec większości szczepów poniższych mikroorganizmów.

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Bakterie tlenowe Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Inne mikroorganizmy: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Mikobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), w tym Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Beta-laktamazy produkowane przez mikroorganizmy nie wpływają na skuteczność klarytromycyny.

Większość szczepów Staphylococcus aureus opornych na metycylinę i oksacylinę jest odporne na klarytromycynę.

Helicobacter: H. pylori.

Klarytromycyna wykazuje aktywność in vitro wobec większości szczepów poniższych mikroorganizmów, jednak skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania nie zostały potwierdzone.

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococci (grupy C, F, G), Viridans group streptococci.

Bakterie tlenowe Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Bakterie beztlenowe Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus.

Spirochety: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Kampylobakterie: Campylobacter jejuni.

Klarytromycyna wykazuje działanie bakteriobójcze wobec kilku szczepów bakterii: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori oraz Campylobacter spp.

Głównym metabolitem klarytromycyny w organizmie człowieka jest mikrobiologicznie aktywny 14-hydroksyklarytromycyna (14-OH-klarytromycyna). Dla większości mikroorganizmów aktywność mikrobiologiczna metabolitu jest równa lub 1–2 razy słabsza niż substancji wyjściowej, z wyjątkiem H. influenzae, wobec którego aktywność metabolitu jest dwa razy wyższa. W warunkach in vitro i in vivo substancja wyjściowa i jej główny metabolit wykazują addytywny lub synergiczny efekt wobec H. influenzae, w zależności od szczepu mikroorganizmu.

Testy wrażliwości

Ilościowe metody wymagające pomiaru średnicy stref zahamowania wzrostu dają najdokładniejsze oszacowanie wrażliwości bakterii na środki przeciwbakteryjne. W jednej z zalecanych procedur testowania wrażliwości stosuje się dyski impregnowane 15 μg klarytromycyny (test dyfuzji Kirby’ego-Bauera); przy interpretacji wyników średnicę strefy zahamowania dla tego dysku porównuje się ze wartościami MIC klarytromycyny. MIC określa się metodą rozcieńczeń w bulionie lub w agarze.

Wynik badania laboratoryjnego „wrażliwość” wskazuje, że mikroorganizm wywołujący infekcję najprawdopodobniej będzie odpowiadał na terapię. Wynik „oporność” oznacza, że mikroorganizm najprawdopodobniej nie będzie odpowiadał na terapię. Wynik „wrażliwość pośrednia” wskazuje, że efekt terapeutyczny leku może być niepewny lub że mikroorganizm będzie wrażliwy tylko przy zastosowaniu wyższych dawek (wrażliwość pośrednią określa się również jako umiarkowaną wrażliwość).

Należy uwzględniać lokalne, krajowe lub regionalne dane dotyczące granic zakresu wrażliwości, oporności i wrażliwości pośredniej.

Farmakokinetyka.

Klarytromycyna jest szybko i dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Mikrobiologicznie aktywny metabolit – 14-OH-klarytromycyna – powstaje w wyniku pierwszego przejścia przez wątrobę. Spożycie leku z posiłkiem nieco opóźnia początek wchłaniania oraz powstawanie 14-OH-klarytromycyny, ale całkowita dostępność biologiczna nie ulega zmianie. Choć farmakokinetyka klarytromycyny jest nieliniowa, stężenia stacjonarne ustalają się w ciągu dwóch kolejnych dni przyjmowania leku.

Parametry farmakokinetyczne po podaniu piątej dawki (250 mg zawiesiny klarytromycyny) wynosiły: Cmax – 1,98 μg/ml, AUC – 11,5 μg·h/ml, Tmax – 2,8 godziny i T½ – 3,2 godziny dla klarytromycyny oraz 0,67 μg/ml, 5,33 μg·h/ml, 2,9 godziny i 4,9 godziny – dla 14-OH-klarytromycyny, odpowiednio.

Stężenia klarytromycyny w tkankach organizmu są wielokrotnie wyższe niż w osoczu krwi. Zwiększony poziom klarytromycyny obserwuje się w tkance migdałkowej i płucnej. Stężenia klarytromycyny w płynie ucha środkowego przekraczają stężenia w osoczu krwi. Dane in vitro wskazują, że klarytromycyna wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w przybliżeniu w 70% w klinicznie odpowiednich stężeniach od 0,45 do 4,5 μg/ml. 14-OH-klarytromycyna jest głównym metabolitem wydalanym z moczem i stanowi około 10–15% podanej dawki. Większość pozostałej dawki wydala się z kałem, głównie drogą żółciową. 5–10% substancji wyjściowej wydala się z kałem.

Stężenia stacjonarne klarytromycyny u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie różnią się istotnie od stężenia u zdrowych ochotników, z wyjątkiem niższych stężeń 14-OH-klarytromycyny przy dysfunkcji wątroby.

U pacjentów z zaburzonymi funkcjami nerek przyjmujących 500 mg klarytromycyny wartości parametrów farmakokinetycznych wzrastały w zależności od stopnia ciężkości niewydolności nerek.

Wiek pacjentów nie wpływa na parametry farmakokinetyczne klarytromycyny.

U dzieci zakażonych HIV przyjmujących klarytromycynę w dawkach 15–30 mg/kg/dzień (dawka podzielona na dwa przyjęcia) stwierdzono wyższe stężenia klarytromycyny w osoczu i dłuższy okres półtrwania.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Zakażenia wywołane wrażliwymi na klaritromycynę mikroorganizmami:

• Zakażenia dolnych dróg oddechowych (np. zapalenie oskrzeli, ostre zapalenie płuc typu gruźliczego, pierwotne zapalenie płuc typu atypowego) (patrz „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu” oraz „Właściwości farmakodynamiczne” w zakresie testowania wrażliwości).
• Zakażenia górnych dróg oddechowych, tj. gardła i nosogardła (zapalenie migdałków, zapalenie gardła), oraz zakażenia zatok przynosowych.
• Osteo zapalenie ucha środkowego.
• Zakażenia skóry i tkanek miękkich (takie jak impetigo, trądzik różowaty, zapalenie mieszków włosowych, furunkulogonia, zakażone rany) (patrz „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu” oraz „Właściwości farmakodynamiczne” w zakresie testowania wrażliwości).
• Rozsiane lub lokalizowane zakażenia mikobakteriami, wywołane Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare. Zakażenia lokalizowane wywołane Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum lub Mycobacterium kansasii.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na antybiotyki makrolidowe oraz inne składniki leku.

Jednoczesne stosowanie astemizolu, cyzaprydy, pimozidu, terfenadyny (ponieważ może to prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rozwoju arytmii serca, w tym tachyarytmii komorowej, migotania komór i torsades de pointes), alkaloidów sporyszu, np. ergotaminy, dihydroergotaminy (ponieważ może to prowadzić do toksyczności ergotyzmu), inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn), które w znacznym stopniu są metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyna lub simwastatyna), ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie klaritromycyny i doustnego midazolamu (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QT lub arytmie komorowe w wywiadzie, w tym torsades de pointes (patrz „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia lub hipomagnezemia), ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT.

Ciężka niewydolność wątroby i współistniejąca niewydolność nerek.

Jednoczesne stosowanie klaritromycyny (i innych silnych inhibitorów CYP3A4) z kolchicydą (patrz „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie klaritromycyny z tikagrelorą, ivabradyną lub ranolazyną.

Jednoczesne stosowanie klaritromycyny z lomitapidem (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Stosowanie poniższych leków jest surowo przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich skutków interakcji.

Cyzapryda, pimozyd, astemizol, terfenadyna

O zgłaszaniu wzrostu stężenia cyzaprydy w surowicy krwi informowano u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali klaritromycynę i cyzaprydę. Może to prowadzić do wydłużenia odstępu QT i wystąpienia arytmii, w tym tachyarytmii komorowej, migotania komór i torsades de pointes. Podobne efekty obserwowano u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali klaritromycynę i pimozyd (patrz „Przeciwwskazania”). Opisywano zdolność makrolidów do zmiany metabolizmu terfenadyny, prowadząc do wzrostu stężenia terfenadyny w surowicy krwi, co czasem wiązało się z arytmiami, takimi jak wydłużenie odstępu QT, tachyarytmia komorowa, migotanie komór i torsades de pointes (patrz „Przeciwwskazania”). W badaniu przeprowadzonym u 14 ochotników, przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i terfenadyny, obserwowano wzrost stężenia kwasowego metabolitu terfenadyny 2–3-krotnie oraz wydłużenie odstępu QT, co nie prowadziło do żadnych klinicznie widocznych skutków. Podobne efekty obserwowano również przy jednoczesnym stosowaniu astemizolu i innych makrolidów.

Alkaloidy sporyszu

Doniesienia z okresu po wprowadzeniu na rynek wskazują, że jednoczesne stosowanie klaritromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy wiązało się z wystąpieniem objawów ostrego ergotyzmu, charakteryzującego się wazospazmem i ischemią kończyn i innych tkanek, w tym układu nerwowego środkowego. Jednoczesne przepisywanie klaritromycyny i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).

Doustny midazolam

Przy stosowaniu midazolamu z tabletek klaritromycyny (500 mg 2 razy dziennie) AUC midazolamu wzrastała 7-krotnie po doustnym podaniu midazolamu. Jednoczesne stosowanie doustnego midazolamu i klaritromycyny jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy (statyny)

Jednoczesne stosowanie klaritromycyny z lowastatyną lub simwastatyną jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”), ponieważ te statyny w znacznym stopniu są metabolizowane przez CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z klaritromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu krwi, co z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Opisywano rozwój rabdomiolizy u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i tych statyn. Jeśli leczenie klaritromycyną jest nieuniknione, terapię lowastatyną lub simwastatyną należy przerwać na czas trwania leczenia.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu klaritromycyny z innymi statynami. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klaritromycyny ze statynami, zaleca się przepisanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Możliwe jest stosowanie statyny, która nie zależy od metabolizmu CYP3A (np. flawastatyna). Konieczne jest monitorowanie pacjentów pod kątem objawów miopatii.

Lomitapid

Jednoczesne przyjmowanie klaritromycyny z lomitapidem jest przeciwwskazane ze względu na możliwość istotnego wzrostu stężenia transaminaz (patrz „Przeciwwskazania”).

Przeciwwskazane jest stosowanie klaritromycyny z tikagrelorą, ivabradyną i ranolazyną, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4 (patrz „Przeciwwskazania”).

Wpływ innych leków na klaritromycynę.

Leki będące induktorami CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty z zielonego migdała) mogą indukować metabolizm klaritromycyny. Może to prowadzić do stężeń subterapeutycznych klaritromycyny i zmniejszenia jej skuteczności. Ponadto może być konieczne monitorowanie stężeń induktora CYP3A w osoczu, które mogą być podwyższone z powodu hamowania CYP3A przez klaritromycynę (patrz również instrukcja do stosowania medycznego odpowiedniego induktora CYP3A4). Jednoczesne stosowanie ryfabutyny i klaritromycyny prowadziło do wzrostu stężeń ryfabutyny i spadku stężeń klaritromycyny w surowicy krwi, z jednoczesnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia zapalenia tunic oka.

Wpływ poniższych leków na stężenie klaritromycyny we krwi jest znany lub przypuszczalny, dlatego może być konieczna zmiana dawki klaritromycyny lub zastosowanie terapii alternatywnej.

Efawirenz, nevirapyna, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna.

Silne induktory enzymów cytochromu P450, takie jak efawirenz, nevirapyna, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna, mogą przyspieszać metabolizm klaritromycyny, zmniejszając jej stężenie w osoczu krwi, ale zwiększając stężenie 14-OH-klaritromycyny – mikrobiologicznie aktywnego metabolitu. Ponieważ aktywność mikrobiologiczna klaritromycyny i 14-OH-klaritromycyny różni się w stosunku do różnych bakterii, oczekiwany efekt terapeutyczny może nie być osiągnięty przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i induktorów enzymów cytochromu P450.

Etrawiryna

Działanie klaritromycyny było osłabiane przez etravirynę; jednak stężenia aktywnego metabolitu 14-OH-klaritromycyny wzrastały. Ponieważ 14-OH-klaritromycyna ma zmniejszoną aktywność wobec Mycobacterium avium complex (MAC), ogólna aktywność wobec tego patogenu może być zmieniona. Dlatego w leczeniu MAC należy rozważyć zasadność stosowania leków alternatywnych wobec klaritromycyny.

Flukenazol

Jednoczesne stosowanie flukenazolu 200 mg dziennie i klaritromycyny 500 mg 2 razy dziennie u 21 zdrowych ochotników prowadziło do wzrostu stężenia równowagowego Cmin klaritromycyny o 33% i AUC o 18%. Stężenia równowagowe aktywnego metabolitu 14-OH-klaritromycyny istotnie się nie zmieniały przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem. Zmiana dawki klaritromycyny nie jest wymagana.

Rytonawir

Badanie farmakokinetyczne wykazało, że jednoczesne stosowanie rytonawiru 200 mg co 8 godzin i klaritromycyny 500 mg co 12 godzin powodowało istotne hamowanie metabolizmu klaritromycyny. Cmax klaritromycyny wzrastało o 31%, Cmin o 182% i AUC o 77% przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru. Obserwowano całkowite hamowanie powstawania 14-OH-klaritromycyny. Ze względu na szeroki zakres terapeutyczny, zmniejszenie dawki klaritromycyny u pacjentów z prawidłową funkcją nerek nie jest konieczne. Jednak u pacjentów z niewydolnością nerek konieczna jest korekta dawki: u pacjentów z CLCR
30–60 ml/min dawkę klaritromycyny należy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z CLCR < 30 ml/min dawkę klaritromycyny należy zmniejszyć o 75%. Klaritromycynę w dawkach przekraczających 1 g/dzień nie należy stosować razem z rytonawirem.

Te same korekty dawki należy stosować u pacjentów z pogorszoną funkcją nerek przy stosowaniu rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego razem z innymi inhibitorami proteazy HIV, w tym atazanawirem i sakwinawirem (patrz poniżej „Interakcje dwukierunkowe”).

Wpływ klaritromycyny na inne leki.

Leki przeciwarytmiczne

Były doniesienia z okresu po wprowadzeniu na rynek o rozwoju torsades de pointes przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny z chinidyną lub dysopyramidem. Zaleca się monitorowanie EKG w celu wczesnego wykrycia wydłużenia odstępu QT w przypadku jednoczesnego stosowania klaritromycyny z tymi lekami. Podczas terapii klaritromycyną należy monitorować stężenia tych leków w surowicy krwi.

Podczas stosowania po wprowadzeniu na rynek były doniesienia o hipoglikemii przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i dysopyramidu, dlatego konieczne jest monitorowanie poziomu glukozy we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Leki hipoglikemiczne doustne/insulina

Przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi lekami hipoglikemicznymi, takimi jak naglinid i repaglinid, klaritromycyna może hamować enzym CYP3A, co może prowadzić do hipoglikemii. Zalecane jest staranne monitorowanie poziomu glukozy.

Interakcje związane z CYP3A |

Jednoczesne stosowanie klaritromycyny, znanego jako inhibitor enzymu CYP3A, i leku, który głównie jest metabolizowany przez CYP3A, może prowadzić do wzrostu stężenia tego ostatniego w osoczu krwi, co z kolei może nasilić lub wydłużyć jego efekt terapeutyczny i działania niepożądane. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu klaritromycyny pacjentom, którzy otrzymują leki będące substratami CYP3A, szczególnie jeśli substrat CYP3A ma wąski zakres terapeutyczny (np. karbamazepina) i/lub jest w znacznym stopniu metabolizowany przez ten enzym. Może być konieczna zmiana dawki i, jeśli to możliwe, staranne monitorowanie stężeń leku w surowicy krwi, który głównie jest metabolizowany przez CYP3A, u pacjentów, którzy jednocześnie stosują klaritromycynę.

Kortykosteroidy

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny z kortykosteroidami do stosowania ogólnoustrojowego lub inhalacyjnego, które głównie są metabolizowane przez CYP3A, ze względu na potencjalne zwiększenie wpływu ogólnoustrojowego kortykosteroidów. W przypadku jednoczesnego stosowania pacjenci powinni być pod ścisłą obserwacją w celu wykrycia działań niepożądanych kortykosteroidów ogólnoustrojowych.

Wiadomo (lub przypuszcza się), że następujące leki lub grupy leków są metabolizowane przez ten sam izoenzym CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cyklostazol, cyzapryda, cyklosporyna, dysopyramid, alkaloidy sporyszu, lowastatyna, metylprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwkrzepliwe (np. warfaryna, rywaryboksaban, apiksaban), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kwekapina), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, simwastatyna, tarkolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna, ale ta lista nie jest pełna. Podobny mechanizm interakcji obserwowano przy stosowaniu fenytoiny, teofiliny i walproinianu, które są metabolizowane przez inne izoenzymy układu cytochromu P450.

Doustne leki przeciwkrzepliwe bezpośredniego działania (DOAC)

DOAC dabigatran i edoksaban są substratami przenośnika efliuksowego P-gp (glikoproteiny P). Rywaryboksaban i apiksaban są metabolizowane przy udziale CYP3A4 i są również substratami P-gp. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny z tymi lekami, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”).

Omeprazol

Klaritromycynę (500 mg co 8 godzin) stosowano w połączeniu z omeprazolem (40 mg dziennie) u dorosłych zdrowych ochotników. Stężenia równowagowe omeprazolu w osoczu wzrastały (Cmax, AUC0-24 i t1/2 wzrastały odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Przy stosowaniu tylko omeprazolu średnia wartość pH soku żołądkowego w pomiarze przez 24 godziny wynosiła 5,2, przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu z klaritromycyną – 5,7.

Syldenafil, tadalafil i wardenafil

Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany (przynajmniej częściowo) przy udziale CYP3A, a CYP3A może być hamowany przez jednoczesne przyjmowanie klaritromycyny. Jednoczesne przyjmowanie klaritromycyny z syldenafilem, tadalafil lub wardenafilem może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na inhibitor fosfodiesterazy, dlatego należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki syldenafila, tadalafil lub wardenafila.

Teofilina, karbamazepina

Wyniki badań klinicznych wykazały niewielki, ale statystycznie istotny (p≤0,05) wzrost stężenia teofiliny lub karbamazepiny w osoczu krwi przy ich jednoczesnym stosowaniu z klaritromycyną.

Tolterodyna

Tolterodyna jest głównie metabolizowana przez izoformę 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6). Jednak w populacji pacjentów bez CYP2D6 metabolizm odbywa się przez CYP3A. W tej populacji hamowanie CYP3A prowadzi do istotnego wzrostu stężeń tolterodyny w osoczu. Dla takich pacjentów zmniejszenie dawki tolterodyny może być konieczne w przypadku stosowania jej z inhibitorami CYP3A, takimi jak klaritromycyna.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)

Przy stosowaniu midazolamu z tabletkami klaritromycyny (500 mg 2 razy dziennie) AUC midazolamu wzrastała 2,7-krotnie po wewnątrzżylnej podaniu midazolamu. Przy wewnątrzżylnym podaniu midazolamu z klaritromycyną należy przeprowadzać staranne monitorowanie stanu pacjenta w celu wczesnej korekty dawki. Przy drodze podania oromukozalnej midazolamu, przy której eliminacja przedsystemowa leku może być pominięta, najprawdopodobniej będzie obserwowana interakcja podobna do tej, która występuje przy wewnątrzżylowym podaniu midazolamu, a nie doustnym. Należy przestrzegać tych samych środków ostrożności przy stosowaniu innych benzodiazepin, które są metabolizowane przez CYP3A, w tym triazolam i alprazolam. Dla benzodiazepin, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), rozwój klinicznie istotnej interakcji z klaritromycyną jest mało prawdopodobny.

Są doniesienia z okresu po wprowadzeniu na rynek o interakcji lekowej i rozwoju działań niepożądanych ze strony układu nerwowego środkowego (takich jak senność i dezorientacja) przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i triazolam. Należy obserwować stan pacjenta, biorąc pod uwagę możliwość zwiększenia efektów farmakologicznych ze strony OUN.

Inne formy interakcji

Kolchicyd. Kolchicyd jest substratem CYP3A i przenośnika efliuksowego – glikoproteiny P (P-gp). Wiadomo, że klaritromycyna i inne makrolidy mogą hamować CYP3A i P-gp. Przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i kolchicydu hamowanie P-gp i/lub CYP3A przez klaritromycynę może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na kolchicyd. Jednoczesne stosowanie klaritromycyny z kolchicydem jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”).

Dygoxyna. Dygoxyna jest uważana za substrat przenośnika efliuksowego – glikoproteiny P (P-gp). Wiadomo, że klaritromycyna może hamować P-gp. Przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i dygoxyny hamowanie P-gp przez klaritromycynę może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na dygoxynę. W obserwacjach po wprowadzeniu na rynek zgłaszano wzrost stężenia dygoxyny w surowicy krwi pacjentów, którzy jednocześnie stosowali klaritromycynę i dygoxynę. U niektórych pacjentów rozwinęły się objawy toksyczności digitalis, w tym potencjalnie śmiertelne arytmie. Należy starannie kontrolować stężenia dygoxyny w surowicy krwi pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu z klaritromycyną.

Zydowudyna.

Jednoczesne doustne stosowanie tabletek klaritromycyny i zydowudyny u dorosłych pacjentów zakażonych HIV może prowadzić do zmniejszenia stężeń równowagowych zydowudyny w surowicy krwi. Klaritromycyna może przeszkadzać w wchłanianiu doustnej zydowudyny przy jednoczesnym przyjmowaniu, ale tego w dużej mierze można uniknąć poprzez przestrzeganie 4-godzinnego przedziału między dawkami klaritromycyny i zydowudyny. O takiej interakcji przy stosowaniu zawiesiny klaritromycyny i zydowudyny lub didanosyny u dzieci zakażonych HIV nie zgłaszano. Takiej interakcji mało prawdopodobnie dojdzie przy stosowaniu klaritromycyny w formie wlewu dożylnego.

Fenytoina i walproinian

Były spontaniczne lub opublikowane doniesienia o interakcji inhibitorów CYP3A, w tym klaritromycyny, z lekami, które nie są uważane za metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Zaleca się oznaczanie stężeń tych leków w surowicy krwi przy jednoczesnym przepisywaniu ich z klaritromycyną. Opisywano wzrost ich stężeń w surowicy krwi.

Interakcje dwukierunkowe

Hydroksychlorochina i chlorochina

Dane obserwacyjne wskazują, że jednoczesne przyjmowanie azytromycyny i hydroksychlorochiny u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu sercowo-naczyniowego. Ze względu na możliwość wystąpienia podobnego ryzyka przy przyjmowaniu innych makrolidów w połączeniu z hydroksychlorochiną lub chlorochiną, należy dokładnie ważyć stosunek korzyści do ryzyka przed przepisaniem klaritromycyny pacjentom, którzy przyjmują hydroksychlorochinę lub chlorochinę. Klaritromycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy otrzymują leki wydłużające odstęp QT, ze względu na potencjalną możliwość wywołania arytmii serca i poważnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Atazanawir

Jednoczesne stosowanie klaritromycyny (500 mg dwa razy dziennie) z atazanawirem (400 mg raz dziennie), które są substratami i inhibitorami CYP3A, prowadziło do podwojenia ekspozycji na klaritromycynę i zmniejszenia ekspozycji na 14-OH-klaritromycynę o 70% ze zwiększeniem AUC atazanawiru o 28%. Ponieważ klaritromycyna ma szeroki zakres terapeutyczny, nie ma potrzeby zmniejszania dawki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Dawka klaritromycyny musi być zmniejszona o 50% u pacjentów z klirensem kreatyniny
30–60 ml/min i o 75% u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min. Dawek klaritromycyny wyższych niż 1000 mg dziennie nie należy stosować razem z inhibitorami proteazy.

Blokery kanałów wapniowych

Ze względu na ryzyko hipotensji tętniczej należy z ostrożnością stosować klaritromycynę jednoczesnie z blokerami kanałów wapniowych, które są metabolizowane przez CYP3A4 (takimi jak werapamil, amlodypina, diltiazem). W wyniku interakcji mogą wzrastać stężenia w osoczu zarówno klaritromycyny, jak i blokerów kanałów wapniowych. U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali klaritromycynę i werapamil, obserwowano hipotensję tętniczą, bradyarytmie i kwasę mlekową.

Itakonazol

Klaritromycyna i itakonazol są substratami i inhibitorami CYP3A, w związku z czym klaritromycyna może zwiększać stężenia itakonazolu w osoczu krwi i odwrotnie. W przypadku stosowania itakonazolu jednoczesnie z klaritromycyną pacjenci powinni być pod ścisłą obserwacją w celu wykrycia objawów nasilenia lub przedłużenia efektu farmakologicznego.

Sakwinawir

Jednoczesne stosowanie klaritromycyny (500 mg dwa razy dziennie) i sakwinawiru (miękkie żelatynowe kapsułki, 1200 mg trzy razy dziennie), które są substratami i inhibitorami CYP3A, u 12 zdrowych ochotników prowadziło do zwiększenia AUC stanu równowagi i Cmax sakwinawiru o 177% i 187% w porównaniu z tymi samymi wskaźnikami, które obserwowano przy stosowaniu tylko sakwinawiru. W tym czasie AUC i Cmax klaritromycyny wzrastały o około 40% w porównaniu z samym stosowaniem klaritromycyny. Nie ma potrzeby dostosowywania dawek, jeśli oba leki są stosowane jednoczesnie przez ograniczony czas w badanych dawkach/formach leku. Wyniki badania interakcji lekowej z zastosowaniem miękkich żelatynowych kapsułek mogą nie odpowiadać efektom obserwowanym przy stosowaniu sakwinawiru w formie twardych żelatynowych kapsułek. Wyniki badania interakcji lekowej z zastosowaniem tylko sakwinawiru mogą nie odpowiadać efektom obserwowanym przy terapii sakwinawirem/rytonawirem. Gdy sakwinawir jest stosowany razem z rytonawirem, należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ rytonawiru na klaritromycynę (patrz wyżej).

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Nie należy przepisywać klarotromycyny kobietom w ciąży bez dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie w I trymestrze ciąży.

Długotrwałe stosowanie klarotromycyny, podobnie jak innych antybiotyków, może prowadzić do nadmiernej proliferacji bakterii i grzybów opornych. W przypadku wystąpienia nadkażenia należy rozpocząć odpowiednią terapię.

Klarotromycyna wydzielana jest głównie przez wątrobę. Dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Należy również zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Podczas stosowania klarotromycyny zgłaszano zaburzenia funkcji wątroby, w tym podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych oraz zapalenie wątroby hepatocelularne i/lub cholestazy z żółtaczką lub bez niej. Te zaburzenia funkcji wątroby mogą mieć ciężki przebieg, ale są zazwyczaj odwracalne. Czasem zgłaszano niewydolność wątroby zakończoną śmiercią, która była głównie związana z ciężkimi chorobami współistniejącymi i/lub współistniejącym leczeniem farmakologicznym. Należy natychmiast przerwać stosowanie klarotromycyny w przypadku wystąpienia objawów zapalenia wątroby, takich jak anoreksja, żółtaczka, ciemny mocz, świąd skóry lub uczucie ucisku w okolicy brzucha.

Zgłoszono rozwój kolitu pseudomembranoznego o różnym nasileniu, od umiarkowanego do zagrażającego życiu, podczas stosowania praktycznie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym makrolidów. Zgłoszono również rozwój biegunki wywołanej przez Clostridium difficile (CDAD), od lekkiego nasilenia do kolitu zakończonego śmiercią, podczas stosowania praktycznie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym klarotromycyny. Leczenie lekami przeciwbakteryjnymi zaburza normalną mikroflorę jelitową, co może prowadzić do nadmiernej proliferacji C. difficile. Należy zawsze pamiętać o możliwości rozwoju biegunki wywołanej przez Clostridium difficile u wszystkich pacjentów z biegunką po stosowaniu antybiotyków. Należy dokładnie zbadać wywiad, ponieważ zgłaszano rozwój biegunki wywołanej przez Clostridium difficile nawet do 2 miesięcy po zakończeniu stosowania leków przeciwbakteryjnych. Dlatego leczenie klarotromycyną należy przerwać niezależnie od wskazań terapeutycznych. Należy przeprowadzić badanie mikrobiologiczne i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy unikać stosowania leków hamujących perystaltykę.

Kolchicina

Zgłoszono rozwój toksyczności kolchicyny (w tym zakończonej śmiercią) podczas jednoczesnego stosowania klarotromycyny i kolchicyny, szczególnie u pacjentów starszych, w tym na tle niewydolności nerek (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jednoczesne stosowanie klarotromycyny z kolchicyną jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny i triazolobenzodiazepin, takich jak triazolam, midazolam dożylne lub midazolam oromukozalne (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Powikłania sercowo-naczyniowe

Wydłużenie repolaryzacji serca i odcinka QT, wskazujące na ryzyko wystąpienia arytmii serca i torsades de pointes, obserwowano podczas leczenia makrolidami, w tym klarotromycyną (patrz „Działania niepożądane”). Ze względu na to, że poniższe sytuacje mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka arytmii komorowych (w tym torsades de pointes), klarotromycynę należy stosować z ostrożnością u następujących grup pacjentów.

• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodnictwa lub klinicznie istotną bradykardią.
• Pacjenci, którzy jednocześnie przyjmują inne leki związane z wydłużeniem odcinka QT (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Klarotromycyna jest przeciwwskazana u pacjentów z hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz „Przeciwwskazania”).
• Jednoczesne stosowanie klarotromycyny z astemizolem, cyzapyrydą, pimozydem i terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).
• Klarotromycyna jest przeciwwskazana u pacjentów z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odcinka QT lub z wywiadem arytmii komorowych (patrz „Przeciwwskazania”).
• Należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed przepisaniem klarotromycyny pacjentom przyjmującym hydroksychlorochinę lub chlorochinę, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych lub śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka niekorzystnych skutków sercowo-naczyniowych podczas stosowania makrolidów wykazały różne wyniki. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkoterminowe ryzyko wystąpienia arytmii, zawału mięśnia sercowego i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych związanego ze stosowaniem makrolidów, w tym klarotromycyny. Te wyniki należy uwzględnić przy ocenie korzyści terapii przed przepisaniem klarotromycyny.

Zapalenie płuc

Ze względu na rozwijającą się oporność Streptococcus pneumoniae na makrolidy, ważne jest przeprowadzenie testu wrażliwości przy przepisywaniu klarotromycyny w leczeniu zapalenia płuc nabywanego spoza szpitala. W przypadku zapalenia płuc nabywanego w szpitalu klarotromycynę należy stosować w połączeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami.

Infekcje skóry i tkanek miękkich o lekkim i umiarkowanym nasileniu

Te infekcje są najczęściej spowodowane przez mikroorganizmy Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, z których każdy może być oporny na makrolidy. Dlatego ważne jest przeprowadzenie testu wrażliwości. W przypadku, gdy nie można zastosować antybiotyków beta-laktamowych (np. z powodu alergii), jako leki pierwszego wyboru można stosować inne antybiotyki, np. klinidamycynę. Obecnie makrolidy odgrywają rolę tylko w leczeniu niektórych infekcji skóry i tkanek miękkich, np. infekcji wywołanych przez Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, zapalenie brodawek; oraz w sytuacjach, gdy nie można stosować leczenia penicylinami.

W przypadku wystąpienia ciężkich ostrych reakcji nadwrażliwościowych, takich jak anafilaksja, ciężkie skórne działania niepożądane (np. ostra ogólnoustrojowa pustulka egzantematyczna, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, DRESS), choroba Schönleina-Henocha, leczenie klarotromycyną należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Klarotromycynę należy stosować z ostrożnością przy jednoczesnym przepisywaniu z induktorami enzymu cytochromu CYP3A4 (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia krzyżowej oporności między klarotromycyną a innymi makrolidami, a także lincomycyną i klinidamycyną.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy (statyny)

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny z lowastatyną lub simwastatyną jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu klarotromycyny z innymi statynami. Zgłaszano rozwój rabdomiolizy u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania klarotromycyny i statyn. Konieczne jest monitorowanie pacjentów pod kątem objawów miopatii. W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klarotromycyny ze statynami, zaleca się przepisanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Możliwe jest zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu CYP3A (np. flawastatyny) (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Leki hipoglikemiczne doustne/insulina

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny z doustnymi lekami hipoglikemicznymi (takimi jak pochodne sulfonowych) i/lub insuliną może powodować wyraźną hipoglikemię. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy.

Leki przeciwpakowe doustne

Podczas jednoczesnego stosowania klarotromycyny z warfaryną istnieje ryzyko poważnych krwawień, istotnego wzrostu INR (międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego) i czasu protrombinowego. Podczas jednoczesnego stosowania klarotromycyny i doustnych leków przeciwpakowych należy często monitorować wartość INR i czas protrombinowy.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny z doustnymi lekami przeciwpakowymi działającymi bezpośrednio, takimi jak dabigatran, rywaroksaban, apiksaban i edoksaban, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Substancje pomocnicze

Lek zawiera sacharozę, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji fruktozy, zespołem niedoboru glukozy-galaktozy lub niedoborem sachrazy-izomalatazy nie powinni stosować tego leku. Należy również wziąć pod uwagę zawartość sacharozy przy przepisywaniu tego leku pacjentom z cukrzycą.

Clacid®, granulki do zawiesiny doustnej, zawierają również olej rycynowy, który może powodować zaburzenia ze strony żołądka i biegunkę.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Bezpieczeństwo stosowania klarotromycyny w czasie ciąży nie zostało ustalone. Na podstawie różnych wyników badań na zwierzętach oraz doświadczeń klinicznych nie można wykluczyć możliwości szkodliwego wpływu na rozwój embrionalny i płodowy. W niektórych badaniach obserwacyjnych oceniających wpływ klarotromycyny w I i II trymestrze ciąży stwierdzono zwiększone ryzyko poronienia w porównaniu z brakiem stosowania antybiotyków lub stosowaniem innych antybiotyków w tym samym okresie. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka poważnych wad wrodzonych spowodowanych przez stosowanie makrolidów, w tym klarotromycyny, w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. W związku z tym klarotromycynę nie należy stosować w czasie ciąży bez dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Karmienie piersią

Klarotromycyna wydzielana jest w niewielkich ilościach do mleka matki. Obliczono, że niemowlę karmione wyłącznie piersią otrzymuje około 1,7% dawki matki klarotromycyny skorygowanej według masy ciała matki.

Bezpieczeństwo stosowania klarotromycyny w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Brak danych dotyczących wpływu. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, takich jak drgawki, zawroty głowy, uczucie wirowania, halucynacje, dezorientacja, splątanie, które mogą wpływać na szybkość reakcji psychomotorycznych.

Sposób stosowania i dawki.

W leczeniu infekcji niemykobakterii zalecana dawka Clacid® w postaci zawiesiny dla niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat wynosi 7,5 mg/kg masy ciała 2 razy na dobę, maksymalna dawka – 500 mg 2 razy na dobę. Długość leczenia zwykle wynosi 5–10 dni, w zależności od rodzaju patogenu i ciężkości przebiegu choroby. Zawiesinę stosuje się niezależnie od posiłków (można przyjmować z mlekiem).

Tabela 1

Dawkowanie leku w zależności od masy ciała dziecka (stosowanie 2 razy na dobę)

* Dzieciom o masie ciała do 8 kg dawkę należy obliczać na kilogram masy ciała (7,5 mg/kg 2 razy na dobę).

Zakażenia mikobakteriami

W leczeniu zakażeń mikobakterii u dzieci zalecana dawka Clacid® w postaci zawiesiny wynosi od 7,5 do 15 mg/kg masy ciała 2 razy na dobę, w zależności od indywidualnej oceny klinicznej stanu pacjenta przez lekarza oraz ciężkości choroby; przy tym nie należy przekraczać dawki maksymalnej – 500 mg 2 razy na dobę.

Leczenie należy kontynuować tak długo, jak obserwuje się skuteczność kliniczną leku (może być konieczne dodanie innych leków przeciwmikobakteriobójczych).

Tabela 2

Dawkowanie zalecane dla dzieci z zakażeniem mikobakteriami w zależności od masy ciała

* Dzieciom o masie ciała do 8 kg dawkę należy obliczać na kilogram masy ciała (7,5 – 15 mg/kg 2 razy na dobę).

Dawkowanie w niewydolności nerek

Dzieciom z klirem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min/1,73 m² dawkę Clacid® należy zmniejszyć o 50%, tj. do 250 mg 1 raz na dobę lub do 250 mg 2 razy na dobę w przypadku cięższych infekcji. U takich pacjentów leczenie nie powinno trwać dłużej niż 14 dni.

Sposób przygotowania zawiesiny.

Do przygotowania zawiesiny należy dodać wodę do butelki z granulatem aż do oznaczonego poziomu i wstrząsać aż do rozproszenia wszystkich cząstek stałych w postaci zawiesiny. W razie potrzeby dolać wody do wcześniej wskazanego poziomu. Unikać intensywnego i/lub długotrwałego wstrząsania. Przed każdym zastosowaniem leku należy wstrząsać butelkę w celu przywrócenia zawiesiny.

Dzieci.

Badania kliniczne stosowania klarotromycyny w formie zawiesiny prowadzono u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat, dlatego klarotromycynę w formie zawiesiny przepisuje się dzieciom w wieku od 6 miesięcy do 12 lat.

Przedawkowanie.

Objawy. Dotychczasowe doniesienia wskazują, że przedawkowanie klarotromycyny może powodować objawy choroby przewodu pokarmowego. U jednego pacjenta z wywiadem psychotycznym dwubiegunowym, który przyjął 8 g klarotromycyny, wystąpiły zaburzenia stanu psychicznego, zachowanie paranoiczne, hipokaliemia i hipoksemia.

Leczenie. Reakcje niepożądane towarzyszące przedawkowaniu należy leczyć poprzez natychmiastowe przemywanie żołądka i stosowanie terapii objawowej. Podobnie jak w przypadku innych makrolidów, małoprawdopodobne jest, aby hemodializa lub dializa otrzewnowa istotnie wpływały na stężenie klarotromycyny w surowicy krwi.

Działania niepożądane.

Najczęstsze i najpowszechniejsze działania niepożądane występujące podczas leczenia klaritromycyną u dorosłych i dzieci to ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty oraz zaburzenia smaku. Zazwyczaj są one łagodne i zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa antybiotyków z grupy makrolidów. W trakcie badań klinicznych nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego między grupami pacjentów z obecnością lub brakiem infekcji mikobakterii.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku na rynek, w przypadku różnych postaci leczniczych i dawek klaritromycyny, w tym zawiesiny. Działania niepożądane, które mogą być przynajmniej możliwe powiązane z klaritromycyną, zostały pogrupowane według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100) oraz z nieznaną częstością* (działania niepożądane zgłaszane podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek; nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy działania niepożądane są wymienione według malejącego nasilenia objawów, jeśli możliwe było ocenić ich ciężkość.

Infekcje i inwazje: rzadko – cellulitis1, kandydoza, gastroenteritis2, infekcja3, infekcja pochwy; z nieznaną częstością – kolit pseudomembranacyjny, zapalenie Bechterewa.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: rzadko – leukopenia, neutropenia4, trombocytoza3, eozynofilia4; z nieznaną częstością – agranulocytoza, trombocytopenia.

Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko – reakcje anafilaktyczne1, nadwrażliwość; z nieznaną częstością – reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: rzadko – anoreksja, zmniejszony apetyt; z nieznaną częstością – hipoglikemia.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność; rzadko – niepokój, pobudzenie3; z nieznaną częstością – psychozy, dezorientacja, depersonalizacja, depresja, dezorientacja, halucynacje, koszmary sennne, mania.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego środkowego: często – dysgezja (zaburzenia wrażliwości smakowej), ból głowy; rzadko – utrata przytomności1, dyskinezja1, zawroty głowy, senność, drżenie; z nieznaną częstością – drgawki, agezja (utrata wrażliwości smakowej), parosmia, anosmia, parestezje.

Zaburzenia narządu słuchu i zaburzenia labiryntowe: rzadko – zawroty głowy, pogorszenie słuchu, szumy w uszach; z nieznaną częstością – utrata słuchu.

Zaburzenia serca: rzadko – zatrzymanie krążenia1, migotanie przedsionków1, wydłużenie odcinka QT, ekstrasystolia1, uczucie przyspieszonego serca; z nieznaną częstością – torsades de pointes, tachykardia komorowa, migotanie komór.

Zaburzenia naczyniowe: często – wazodilatacja1; z nieznaną częstością – krwawienie.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: rzadko – astma1, krwawienie z nosa2, zakrzepica płucna1.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego: często – biegunka, wymioty, dyspepsja, nudności, ból brzucha; rzadko – zapalenie przełyku1, choroba refluksowa przełyku2, zapalenie żołądka, proktalgia2, stomatyt, zapalenie języka, wzdęcia4, zaparcia, suchość w ustach, odbijanie, wzdęcia brzucha; z nieznaną częstością – ostry zapalenie trzustki, zmiana barwy języka, zmiana barwy zębów.

Zaburzenia ze strony wątrobowo-pęcherzykowej: często – odchylenia od normy wyników testów czynności wątroby; rzadko – cholestaza4, zapalenie wątroby4, podwyższenie poziomu ALAT, ASAT, GGTP4; z nieznaną częstością – niewydolność wątroby, żółtaczka hepatocelularna.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, nadmierne pocenie; rzadko – dermatyt pęcherzowy1, swędzenie, pokrzywka, wysypka makulopapularna3; z nieznaną częstością – ciężkie działania niepożądane skórne (np. ostra ogólna pustulka egzantematyczna, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny nekrolizy epidermy, reakcja skórna lekowa towarzysząca eozynofilii i objawom ogólnym (DRESS), trądzik, choroba Schönleina-Henocha.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – skurcze mięśni3, sztywność mięśniowo-szkieletowa1, mięsoból2; z nieznaną częstością – rabdomioliza2**, miopatia.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: rzadko – podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi1, podwyższenie stężenia mocznika we krwi1; z nieznaną częstością – niewydolność nerek, zapalenie nerek śródmiąższowe.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo często – zapalenie żyły w miejscu podania1; często – ból w miejscu podania1, stan zapalny w miejscu podania1; rzadko – niedomaganie4, gorączka3, osłabienie, ból w klatce piersiowej4, dreszcze4, zmęczenie4.

Badania laboratoryjne: rzadko – zmiana stosunku albuminy do globulin1, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi4, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej we krwi4; z nieznaną częstością – podwyższenie międzynarodowego znormalizowanego stosunku, wydłużenie czasu protrombinowego, zmiana koloru moczu.

* Częstość nieznana, ponieważ o tych reakcjach zgłaszano dobrowolnie wśród populacji pacjentów o nieustalonej liczbie. Nie zawsze możliwe jest dokładne określenie częstości lub związku przyczynowego z przyjmowaniem leku. Ogólne doświadczenie z zastosowania klaritromycyny obejmuje ponad 1 miliard pacjentów-dni.

** W niektórych przypadkach rabdomiolizy klaritromycyna była stosowana równolegle z innymi lekami, które wiadomo, że są związane z rabdomiolizą (np. statyny, fibraty, kolchicyna lub allopurinol).

1,2,3,4 O tych działaniach niepożądanych zgłaszano wyłącznie przy stosowaniu leku w postaci: 1 – proszku do sporządzenia roztworu do wlewu dożylnej, 2 – tabletek o przedłużonym działaniu, 3 – zawiesiny, 4 – tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.

Oczekuje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych.

Pacjenci z zaburzeniami układu immunologicznego.

U pacjentów z AIDS i innych pacjentów z zaburzeniami układu immunologicznego, którzy stosowali wysokie dawki klaritromycyny przez dłuższy czas w celu leczenia infekcji mikobakterii, nie zawsze możliwe jest odróżnienie działań niepożądanych związanych z lekiem od objawów choroby podstawowej lub chorób współistniejących.

U dorosłych pacjentów przyjmujących klaritromycynę w dawce dobowej 1000 mg najczęściej występującymi skutkami ubocznymi były nudności, wymioty, zaburzenia smaku, ból brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia brzucha, ból głowy, zaparcia, zaburzenia słuchu, podwyższenie stężenia ALAT i ASAT w surowicy krwi. Rzadko występują duszności, bezsenność i suchość w ustach.

U tych pacjentów z zaburzeniami układu immunologicznego oceniano parametry laboratoryjne, analizując odchylenia poza granice istotnego poziomu anormalnego (tj. skrajnej górnej lub dolnej granicy) dla danego badania. Według tego kryterium u 2–3% pacjentów przyjmujących 1000 mg klaritromycyny dziennie zaobserwowano istotne anormalne podwyższenie poziomu ALAT i ASAT oraz anormalne obniżenie liczby leukocytów i płytek krwi. U mniejszego odsetka pacjentów zaobserwowano podwyższenie stężenia azotu mocznika we krwi.

Okres ważności. 2 lata; przygotowana zawiesina w butelce – 14 dni od momentu przygotowania.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie. Butelka zawierająca granulki do sporządzenia 60 ml lub 100 ml zawiesiny, z łyżeczką dozującą lub strzykawką dozującą, w tekturowym pudełku.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. AbbVie S.r.l., Włochy / AbbVie S.r.l., Italy.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności. C.R. 148 Pontina KM 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Włochy / S.R. 148 Pontina KM 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Italy.