Brutaflam®-60

INSTRUKCJA LEKARSKIEGO ZASTOSOWANIA LECZNIWA BRUTAFLAM®-60 (BRUTAFLAM®-60) BRUTAFLAM®-90 (BRUTAFLAM®-90) BRUTAFLAM®-120 (BRUTAFLAM®-120)

Skład:

substancja czynna: etorikoksyb (etoricoxib);

1 tabletka powlekana zawiera: etorikoksybu 60 mg, 90 mg lub 120 mg;

substancje pomocnicze: wapnia hydrofosforan bezwodny, celuloza mikrokryształowa, sodowa sol kroskarboksymetylowej celulozy, hipromeloza, stearyna magnezu, „Opadry II” zielony 32K510053* (dawka 60 mg), „Opadry II” biały 32K580000** (dawka 90 mg), „Opadry II” zielony 32K510054* (dawka 120 mg).

* „Opadry II” zielony 32K510053, „Opadry II” zielony 32K510054: hipromeloza; laktoza jednowodna; dwutlenek tytanu (E 171); triacetyna; FD&C Blue № 2 / lak barwnika indygo (karmin indygo) glinowy (E 132); tlenek żelaza żółty (E 172).

** „Opadry II” biały 32K580000: hipromeloza; laktoza jednowodna; dwutlenek tytanu (E 171); triacetyna.

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Tabletki 60 mg: okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, ciemnozielone, gładkie po obu stronach.

Tabletki 90 mg: okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki z zaokrąglonymi krawędziami, powlekane, białe, gładkie po obu stronach.

Tabletki 120 mg: okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, jasnozielone, gładkie po obu stronach.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwzapalne niesteroidowe i przeciwreumatyczne. Koksypy. Kod ATC M01A H05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Etorikoksyb jest doustnym, selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie klinicznym dawek.

W badaniach klinicznych lek Brutaflam® w sposób zależny od dawki hamował COX-2 bez hamowania COX-1 przy dawkach do 150 mg na dobę. Etorikoksyb nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na funkcję płytek krwi.

Cyklooksygenaza odpowiada za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy – COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą enzymu indukowaną przez bodźce zapalne i uznawana jest za główny czynnik odpowiedzialny za syntezę mediatorów prostanoidowych bólu, stanu zapalnego i gorączki. COX-2 jest również zaangażowana w procesy owulacji, implantacji i zamknięcia przewodu tętniczego, regulację funkcji nerek oraz układu nerwowego centralnego (indukcja gorączki, odczuwanie bólu, funkcja poznawcza). Może również uczestniczyć w procesie gojenia się owrzodzeń. COX-2 zidentyfikowano w tkankach otaczających owrzodzenie żołądka u człowieka, jednak jej znaczenie dla gojenia owrzodzeń nie zostało ustalone.

Skuteczność

U pacjentów z osteoartrozą etorikoksyb w dawce 60 mg raz na dobę istotnie poprawiał stan bólowy oraz ocenę pacjenta dotyczącego przebiegu choroby. Te pozytywne efekty obserwowano już od drugiego dnia leczenia i utrzymywały się przez okres do 52 tygodni. W badaniach z zastosowaniem etorikoksybu w dawce 30 mg raz na dobę skuteczność tego leku była wyższa niż placebo przez 12 tygodni leczenia (wykorzystano oceny stosowane w innych badaniach). W badaniu doboru dawki etorikoksyb w dawce 60 mg wykazywał istotnie większe poprawy niż w dawce 30 mg we wszystkich trzech głównych punktach końcowych po 6 tygodniach leczenia. Dawka 30 mg nie była badana w przypadku osteoartrozy ręki.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów etorikoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę istotnie poprawiał nasilenie bólu, stan zapalny oraz ruchomość. W badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg pozytywne efekty utrzymywały się przez 12-tygodniowy okres leczenia. W badaniu porównującym dawkę 60 mg z dawką 90 mg obie dawki etorikoksybu – 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę – były skuteczniejsze niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg według ogólnej oceny bólu przez pacjentów (0–100 mm wizualna analogowa skala), ze średnią poprawą –2,71 mm (95 % CI [przedział ufności]: –4,98 mm, –0,45 mm).

U pacjentów z napadami ostrego artretyzmu podagrycznego etorikoksyb w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni łagodził ból stawów średniego i ciężkiego nasilenia oraz stan zapalny w porównaniu z indometacyną w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia.

U pacjentów z szpiczakiem ankylozującym etorikoksyb w dawce 90 mg raz na dobę zapewnia istotną poprawę bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, ograniczenia ruchomości oraz poprawia sprawność funkcjonalną. Kliniczne korzyści z etorikoksybu obserwowano od drugiego dnia po rozpoczęciu terapii i utrzymywały się przez 52-tygodniowy okres leczenia. W drugim badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg etorikoksyb w dawkach 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę wykazał podobną skuteczność w porównaniu z naproksenem 1000 mg dziennie. U pacjentów, którzy nie wykazywali wystarczającej odpowiedzi podczas stosowania dawki 60 mg dziennie przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg dziennie poprawiało ocenę nasilenia bólu pleców (0–100 mm wizualna analogowa skala) w porównaniu z kontynuacją przyjmowania 60 mg dziennie, ze średnią poprawą –2,70 mm (95 % CI: –4,88 mm, –0,52 mm).

W badaniu klinicznym pooperacyjnego bólu zębowego etorikoksyb w dawce 90 mg stosowano raz na dobę przez trzy dni. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w stanie wyjściowym etorikoksyb w dawce 90 mg wykazywał działanie przeciwbólowe podobne do ibuprofenu 600 mg (16,11 kontra 16,39; P = 0,722) i wyższe niż paracetamol/kodeina 600 mg / 60 mg (11,00; P < 0,001) oraz placebo (6,84; P < 0,001), co określono na podstawie wskaźnika całkowitego złagodzenia bólu po 6 godzinach (TOPAR6). Liczba pacjentów zgłaszających stosowanie leków ratunkowych przeciwbólowych w ciągu 24 godzin wyniosła 40,8 % w grupie etorikoksybu 90 mg, 25,5 % w grupie ibuprofenu 600 mg co 6 godzin i 46,7 % w grupie paracetamolu/kodeiny 600 mg / 60 mg co 6 godzin w porównaniu z 76,2 % pacjentów przyjmujących placebo. W tym badaniu początek działania przeciwbólowego (wyczuwalne złagodzenie bólu) po przyjęciu 90 mg etorikoksybu obserwowano już po 28 minutach.

Bezpieczeństwo

Międzynarodowy program badawczy dotyczący długoterminowego stosowania etorikoksybu i diklofenaku w leczeniu artropatii (MEDAL)

MEDAL był prospektywnie opracowanym programem oceny bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie połączonych danych trzech randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych aktywnym lekiem porównawczym badań (badania MEDAL, EDGE II i EDGE).

W badaniu MEDAL, mającym na celu określenie wpływu na układ sercowo-naczyniowy, wzięło udział 17804 pacjentów z osteoartrozą (OA) i 5700 z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA), którzy przyjmowali etorikoksyb w dawce 60 mg (OA) lub 90 mg (OA i RA) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W tym badaniu rejestrowano wyłącznie poważne działania niepożądane oraz przerwanie przyjmowania leku z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przewodu pokarmowego etorikoksybu i diklofenaku. W badaniu EDGE wzięło udział 7111 pacjentów z OA, którzy otrzymywali etorikoksyb w dawce 90 mg na dobę (1,5 razy wyższa niż zalecana dawka w leczeniu OA) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). W badaniu EDGE II wzięło udział 4086 pacjentów z RA, którzy otrzymywali leczenie etorikoksybem w dawce 90 mg na dobę lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

W połączonym programie MEDAL wzięło udział 34701 pacjentów z OA i RA, którzy otrzymywali leczenie przez średni okres 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca); około 12800 pacjentów otrzymywało leczenie ponad 24 miesiące. Pacjenci uczestniczący w tym programie mieli różne czynniki ryzyka początkowego dla układu sercowo-naczyniowego i przewodu pokarmowego (GI). Pacjenci, którzy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania przebyli zawał mięśnia sercowego, aortokoronarne sztuczniki lub przezskórne angioplastyki koronarne, nie byli włączani do badań. W badaniach dozwolono stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz kwasu acetylosalicylowego w niskich dawkach.

Ogólne bezpieczeństwo

Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych przy stosowaniu etorikoksybu i diklofenaku. Działania niepożądane kardiorenalne występowały częściej przy stosowaniu etorikoksybu niż diklofenaku; ten efekt był zależny od dawki (szczegóły wyników poniżej). Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i wątroby występowały istotnie częściej przy stosowaniu diklofenaku niż etorikoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II, a także działań niepożądanych uznawanych za poważne lub prowadzące do odstawienia leku w badaniu MEDAL, była wyższa przy stosowaniu etorikoksybu niż diklofenaku.

Bezpieczeństwo układu sercowo-naczyniowego

Częstość potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (w tym reakcji serca, reakcji mózgowo-naczyniowych i reakcji z udziałem naczyń obwodowych) była porównywalna przy stosowaniu etorikoksybu i diklofenaku (dane podsumowane w tabeli 1). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań przy stosowaniu etorikoksybu i diklofenaku we wszystkich analizowanych podgrupach, w tym u pacjentów z ryzykiem kardiowaskularnym. Przy osobnym rozważeniu względne ryzyko wystąpienia potwierdzonych poważnych zakrzepowych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu etorikoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg i diklofenaku w dawce 150 mg było takie samo.

Tabela 1

Wskaźniki potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (połączony program MEDAL)

Wskaźnik śmiertelności sercowo-naczyniowej, jak i ogólna śmiertelność, był podobny w grupach leczonych etorokoksybem i diklofenakiem.

Komplikacje kardiorenalne

Około 50 % pacjentów włączonych do badania MEDAL miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze na początku badania. W tym badaniu częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem tętniczym była istotnie statystycznie wyższa w grupie etorokoksybu niż w grupie diklofenaku. Częstość wystąpienia takiego działania niepożądanego jak niewydolność serca (przerwanie przyjmowania leku i poważne reakcje) była podobna zarówno przy stosowaniu etorokoksybu 60 mg, jak i diklofenaku 150 mg, jednak częstość wystąpienia tych reakcji była wyższa przy etorokoksybie 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg (istotna statystycznie różnica przy etorokoksybie 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg w grupie OA badania MEDAL). Częstość potwierdzonych działań niepożądanych związanych z niewydolnością serca (zjawiska poważne wymagające hospitalizacji lub pomocy doraźnej) była nieznacznie wyższa przy etorokoksybie w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki. Częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była istotnie wyższa przy etorokoksybie w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki (istotna statycznie różnica przy etorokoksybie 90 mg, ale nie przy etorokoksybie 60 mg).

Wyniki kardiorenalne uzyskane w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały danym zgłoszonym w badaniu MEDAL.

W oddzielnych badaniach programu MEDAL bezwzględna częstość przerwania leczenia w każdej grupie leczenia etorokoksybem (60 mg lub 90 mg) wynosiła do 2,6 % w przypadku nadciśnienia tętniczego, do 1,9 % w przypadku obrzęków i do 1,1 % w przypadku niewydolności serca, przy czym obserwowano wyższą częstość odstawienia leku przy etorokoksybie 90 mg niż 60 mg.

Wyniki dotyczące tolerancji przewodu pokarmowego w programie MEDAL

Istotnie niższy wskaźnik odstawienia leku z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych powikłań ze strony przewodu pokarmowego (np. dyspepsji, bólu brzucha, wrzodów) obserwowano przy stosowaniu etorokoksybu w porównaniu z diklofenakiem w każdym z trzech badań programu MEDAL. Wskaźniki odstawienia leku z powodu reakcji klinicznych ze strony przewodu pokarmowego na 100 pacjentów-rok przez cały okres badania wynosiły: 3,23 dla etorokoksybu i 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorokoksybu i 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE; 3,71 dla etorokoksybu i 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego

Ogólne reakcje ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego definiowano jako perforacje, wrzody i krwotoki. Podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za powikłane obejmowała perforacje, obturacje i powikłane krwotoki; podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane obejmowała niepowikłane krwotoki i niepowikłane wrzody. Istotnie niższy wskaźnik częstości ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego obserwowano przy stosowaniu etorokoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Nie stwierdzono istotnej różnicy między etorokoksybem a diklofenakiem dotyczącej wskaźnika częstości reakcji powikłanych. W odniesieniu do podgrupy reakcji takich jak krwotoki w górnym odcinku przewodu pokarmowego (łącznie powikłane i niepowikłane) nie stwierdzono istotnej różnicy między etorokoksybem a diklofenakiem. Korzyść etorokoksybu w porównaniu z diklofenakiem dotycząca wpływu na górny odcinek przewodu pokarmowego nie była istotna statystycznie u pacjentów stosujących jednocześnie niskie dawki kwasu acetylosalicylowego (około 33 % pacjentów).

Wskaźnik częstości na 100 pacjentów-rok potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych reakcji klinicznych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, wrzody i krwotoki) wynosił 0,67 (95 % CI 0,57, 0,77) przy etorokoksybie i 0,97 (95 % CI 0,85, 1,10) przy diklofenaku, przy czym względne ryzyko wynosiło 0,69 (95 % CI 0,57, 0,83).

Oceniono wskaźnik częstości potwierdzonych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów starszych; największe zmniejszenie obserwowano u pacjentów w wieku ≥ 75 lat (1,35 [95 % CI 0,94, 1,87] na 100 pacjentów-rok przy etorokoksybie w porównaniu z 2,78 [95 % CI 2,14, 3,56] przy diklofenaku).

Wskaźniki częstości potwierdzonych reakcji klinicznych ze strony dolnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacja jelita cienkiego lub grubego, obturacja lub krwotok) nie różniły się istotnie statystycznie przy stosowaniu etorokoksybu i diklofenaku.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla wątroby

Etorokoksyb był skojarzony z istotnie statystycznie niższą częstością odstawienia leku z powodu wystąpienia działań niepożądanych ze strony wątroby w porównaniu z diklofenakiem. W połączonym programie MEDAL 0,3 % pacjentów stosujących etorokoksyb i 2,7 % pacjentów stosujących diklofenak przerwało stosowanie leku z powodu działań niepożądanych ze strony wątroby. Wskaźnik na 100 pacjentów-rok wynosił 0,22 przy etorokoksybie i 1,84 przy diklofenaku (wartość p była < 0,001 dla etorokoksybu w porównaniu z diklofenakiem). Jednak w programie MEDAL większość działań niepożądanych ze strony wątroby była niepoważna.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego w odniesieniu do powikłań zakrzepowych

W trakcie badań klinicznych, z wyjątkiem badań programu MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymywało etorokoksyb w dawkach ≥ 60 mg na dobę przez 12 tygodni i dłużej. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźników potwierdzonych poważnych powikłań sercowo-naczyniowych zakrzepowych u pacjentów przyjmujących etorokoksyb w dawce ≥ 60 mg, placebo lub inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), z wyjątkiem naproksenu. Jednak częstość takich reakcji była wyższa u pacjentów otrzymujących etorokoksyb w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali naproksen w dawce 500 mg 2 razy na dobę. Różnica w aktywności przeciwzakrzepowej między niektórymi NSAID, które hamują COX-1, a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych. Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają powstawanie ogólnoustrojowego (a tym samym, być może, śródbłonkowego) prostacyklinu bez wpływu na tromboksan płytkowy. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa przewodu pokarmowego

Podczas dwóch 12-tygodniowych podwójnie ślepych badań endoskopowych skumulowana częstość wystąpienia wrzodów żołądkowo-czerniakowych była istotnie niższa u pacjentów leczonych etorokoksybem w dawce 120 mg raz na dobę niż u pacjentów leczonych naproksenem w dawce 500 mg 2 razy na dobę lub ibuprofenem w dawce 800 mg 3 razy na dobę. Częstość wystąpienia wrzodów była wyższa przy stosowaniu etorokoksybu niż przy placebo.

Badanie funkcji nerek u pacjentów starszych

W ramach randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo kontrolowanego badania z równoległymi grupami oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorokoksybem (90 mg), celekoksibem (200 mg 2 razy na dobę), naproksenem (500 mg 2 razy na dobę) i placebem na wydalanie sodu z moczem, ciśnienie tętnicze oraz inne wskaźniki funkcji nerek u pacjentów w wieku od 60 do 85 lat przestrzegających diety zawierającej 200 mEq/ dobę soli. Etorokoksyb, celekoksib i naproksen wykazywały podobny wpływ na wydalanie sodu z moczem po 2 tygodniach leczenia. Wszystkie aktywne leki porównawcze wykazywały zwiększenie ciśnienia tętniczego skurczowego w porównaniu z placebem; jednak etorokoksyb był skojarzony z istotnym statystycznie wzrostem ciśnienia skurczowego w 14. dniu w porównaniu z celekoksibem i naproksenem (średnia zmiana ciśnienia skurczowego w porównaniu z poziomem wyjściowym: etorokoksyb 7,7 mmHg, celekoksib 2,4 mmHg, naproksen 3,6 mmHg).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Etorokoksyb jest dobrze wchłaniany po doustnym przyjęciu. Biologiczna dostępność wynosi około 100 %. Po przyjęciu dawki 120 mg raz na dobę do osiągnięcia stanu równowagi maksymalne stężenie we krwi (średnia geometryczna wartość Cmax=3,6 μg/ml) obserwowane jest około 1 godzinę (Tmax) po przyjęciu przez dorosłych na czczo. Średnia geometryczna wartość AUC0–24h wynosi 37,8 μg×h/ml. W zakresie dawek klinicznych farmakokinetyka etorokoksybu jest liniowa.

Przyjmowanie leku w dawce 120 mg podczas jedzenia (żywność o wysokiej zawartości tłuszczu) nie wykazywało wpływu na stopień wchłaniania etorokoksybu. Prędkość wchłaniania zmieniała się, co charakteryzowało się zmniejszeniem Cmax o 36 % i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Takie dane nie są uważane za klinicznie istotne. W trakcie badań klinicznych etorokoksyb stosowano niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład. Etorokoksyb wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w około 92 % w zakresie stężeń od 0,05 do 5 μg/ml. Objętość rozkładu w stanie równowagi (Vdss) wynosi około 120 l u człowieka.

Etorokoksyb przenika przez barierę łożyskową u szczurów i królików, a także przez barierę krew-mózg u szczurów.

Metabolizm. Etorokoksyb jest intensywnie metabolizowany, mniej niż 1 % dawki wydzielane jest z moczem w niezmienionej formie. Główną drogą metabolizmu jest tworzenie pochodnej 6'-hydroksymetylowej, katalizowane przez enzymy cytochromu. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorokoksybu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu, jednak ich charakterystyki ilościowe nie zostały zbadane in vivo.

U człowieka zidentyfikowano 5 metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu 6'-karboksylowego etorokoksybu, powstająca w wyniku dalszej oksydacji pochodnej 6'-hydroksymetylowej. Te główne metabolity są nieaktywne lub słabo aktywnymi inhibitorami COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1.

Eliminacja. Po jednorazowym dożylnej podaniu zdrowym ochotnikom 25 mg etorokoksybu znaczonego izotopem promieniotwórczym, 70 % radioaktywnego leku wydalało się z moczem, a 20 % — z kałem, głównie w formie metabolitów. Mniej niż 2 % wydalało się w niezmienionej formie.

Eliminacja etorokoksybu odbywa się niemal całkowicie poprzez metabolizm z późniejszym wydaleniem przez nerki. Stężenia równowagi etorokoksybu osiągane są po 7 dniach przy stosowaniu w dawce 120 mg raz na dobę z wskaźnikiem kumulacji około 2, co odpowiada okresowi półtrwania około 22 godziny. Klirens osocza po dożylnej podaniu 25 mg leku wynosi około 50 ml/min.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci starsi. Farmakokinetyka u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest podobna do farmakokinetyki u młodszych pacjentów.

<Płeć. Farmakokinetyka etorokoksybu jest podobna u mężczyzn i kobiet.

<Naruszenia funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa-Pugha) przy stosowaniu etorokoksybu w dawce 60 mg raz na dobę średni wskaźnik AUC jest o około 16 % wyższy niż u zdrowych ochotników przy tej samej dawce leku. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa-Pugha) przy stosowaniu etorokoksybu w dawce 60 mg co drugi dzień średni wskaźnik AUC był podobny do wskaźnika u zdrowych ochotników przyjmujących lek w dawce 60 mg raz na dobę codziennie; stosowanie etorokoksybu w dawce 30 mg raz na dobę nie było badane w tej grupie pacjentów. Brak danych klinicznych lub farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (≥ 10 punktów według skali Childa-Pugha).

<Naruszenia funkcji nerek. Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorokoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, a także u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie, nie różni się istotnie od farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Podczas hemodializy lek prawie nie jest usuwany (klirens dializy — około 50 ml/min).

Dzieci. Farmakokinetyka etorokoksybu u dzieci (do 12 roku życia) nie była badana.

W trakcie badań farmakokinetyki (n = 16) przeprowadzonych wśród nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), farmakokinetyka u pacjentów o masie ciała 40–60 kg, którym podawano etorokoksyb w dawce 60 mg raz na dobę, oraz u pacjentów o masie ciała powyżej 60 kg, którym podawano lek w dawce 90 mg raz na dobę, była podobna do farmakokinetyki u dorosłych przyjmujących etorokoksyb w dawce 90 mg raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania etorokoksybu u dzieci nie zostały ustalone.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie objawowe osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów kręgosłupa (ankilozującego spondylitis), a także bólu i objawów zapalenia związanych z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych.

Krótkotrwałe leczenie umiarkowanego bólu pooperacyjnego po zabiegach stomatologicznych.

Decyzja o podaniu selektywnego inhibitora COX-2 powinna opierać się na ocenie wszystkich indywidualnych ryzyk u pacjenta.

Przeciwwskazania.

Lek Brutaflam® jest przeciwwskazany:

• w przypadku nadwrażliwości na substancję czynną lub którąkolwiek ze składników pomocniczych;
• przy aktywnym wrzodzie żołądka lub dwunastnicy lub aktywnym krwotoku przewodu pokarmowego;
• u pacjentów, u których po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym inhibitorów COX-2 (cyklooksygenazy-2), występowały napady duszności, ostra katar, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inne reakcje alergiczne;
• w okresie ciąży i karmienia piersią;
• przy ciężkich zaburzeniach funkcji wątroby (albumina surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 punktów według skali Childa-Pugha);
• gdy wyliczony klirens kreatyniny nerkowej < 30 ml/min;
• u dzieci poniżej 16 roku życia;
• przy stanach zapalnych jelit;
• przy niewydolności serca (klasa funkcjonalna II–IV według NYHA [New York Heart Association]);
• u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których wartości ciśnienia tętniczego są stale powyżej 140/90 mm Hg i nie są wystarczająco kontrolowane;
• u pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, chorobami tętnic obwodowych i/lub chorobami naczyniowymi mózgu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Leki przeciwwągryczne doustne. U pacjentów, u których stan jest ustabilizowany dzięki stałemu przyjmowaniu warfaryny, przyjmowanie etorikoksybu w dawce 120 mg na dobę wiąże się ze wzrostem czasu protrombinowego / międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) o około 13%. Dlatego u pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwwągryczne należy często kontrolować wartości czasu protrombinowego / INR, szczególnie w pierwszych dniach przyjmowania etorikoksybu lub przy zmianie jego dawki.

Diuretyki, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i antagonistów receptora angiotensyny II. Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą osłabiać działanie diuretyków i innych leków przeciw nadciśnieniu. U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów odwodnionych lub u starszych pacjentów z osłabioną funkcją nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II oraz leków hamujących cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, co zazwyczaj ma charakter odwracalny. Należy pamiętać o możliwości takich interakcji u pacjentów przyjmujących etorikoksyb jednoczesnie z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego takie kombinacje należy przepisywać ostrożnie, szczególnie u pacjentów starszych. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie i rozważyć konieczność monitorowania funkcji nerek na początku leczenia kombinowanego, a także okresowo w dalszym okresie.

Kwas acetylosalicylowy. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników w stanie równowagi farmakokinetycznej przyjmowanie etorikoksybu w dawce 120 mg raz na dobę nie wpływało na działanie przeciwzakrzepowe kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę). Etorikoksyb można przepisywać jednoczesnie z kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych w celu zapobiegania chorobom układu krążenia (stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach). Jednak jednoczesne stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego i etorikoksybu może zwiększać częstość występowania wrzodów przewodu pokarmowego i innych powikłań w porównaniu z monoterapią etorikoksybem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorikoksybu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach wyższych niż profilaktyczne, a także z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.

Cyklosporyna i takerolimus. Choć interakcje etorikoksybu z tymi lekami nie były badane, jednoczesne stosowanie dowolnego niesteroidowego leku przeciwzapalnego z cyklosporyną lub takerolimusem może nasilać nefrotoksyczne działanie tych ostatnich. Należy kontrolować funkcję nerek przy jednoczesnym stosowaniu etorikoksybu z którymkolwiek z tych leków.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorikoksybu na farmakokinetykę innych leków.

Lit. Niesteroidowe leki przeciwzapalne osłabiają wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do podwyższenia stężenia litu w osoczu. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować poziom litu we krwi i dostosowywać dawkę litu podczas jednoczesnego stosowania tych leków, a także po zakończeniu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Metylotreksat. W dwóch badaniach oceniano efekty etorikoksybu stosowanego w dawkach 60, 90 lub 120 mg raz na dobę przez 7 dni u pacjentów przyjmujących raz w tygodniu metotreksat w dawce od 7,5 do 20 mg w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Etorikoksyb w dawkach 60 i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy. W jednym badaniu przyjmowanie etorikoksybu w dawce 120 mg nie wpływało na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy, natomiast w innym badaniu przyjmowanie etorikoksybu w dawce 120 mg powodowało wzrost stężenia metotreksatu w osoczu o 28% i obniżenie klirensu nerkowego metotreksatu o 13%. Przy jednoczesnym stosowaniu etorikoksybu i metotreksatu należy odpowiednio monitorować występowanie toksycznego działania metotreksatu.

Antykoncepcja doustna. Etorikoksyb w dawce 60 mg przy jednoczesnym stosowaniu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi 35 µg etyniloestradolu i 0,5–1 mg noretynodronu przez 21 dni powodował wzrost wskaźnika AUC0–24h w stanie równowagi dla etyniloestradolu o 37%. Etorikoksyb w dawce 120 mg przy jednoczesnym stosowaniu z powyższymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub z opóźnieniem 12 godzin zwiększał w stanie równowagi wartość AUC0–24h etyniloestradolu o 50–60%. Należy wziąć pod uwagę takie zwiększenie stężenia etyniloestradolu przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego o różnej zawartości etyniloestradolu, który będzie stosowany jednoczesnie z etorikoksybem. Zwiększenie ekspozycji na etyniloestradiol może zwiększać częstość występowania działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych (np. zatorowość żylna u kobiet z grupy ryzyka).

Hormonoterapia zastępcza (HRT). Przyjmowanie 120 mg etorikoksybu razem z lekami hormonoterapii zastępczej zawierającymi estrogeny sprzężone (0,625 mg „Premarinu™”) przez 28 dni zwiększało średni wskaźnik AUC0–24h w stanie równowagi dla niesprzężonego estronu (o 41%), equilinu (o 76%) i 17-β-estradiolu (o 22%). Wpływ dawek etorikoksybu zalecanych do długotrwałego stosowania (30, 60 i 90 mg) nie był badany. W porównaniu ze wzrostem dawki z 0,625 do 1,25 mg przy monoterapii lekiem „Premarin™”, wpływ etorikoksybu w dawce 120 mg na ekspozycję (AUC0–24h) składników estrogenowych leku „Premarin™” był mniejszy niż połowa. Kliniczne znaczenie takiego wzrostu jest nieznane, a jednoczesne przyjmowanie wysokich dawek leku „Premarin™” z etorikoksybem nie było badane. Należy wziąć pod uwagę taki wzrost stężenia estrogenów przy wyborze leku hormonalnego do stosowania w okresie menopauzy przy jednoczesnym stosowaniu z etorikoksybem, ponieważ wzrost ekspozycji na estrogeny zwiększa ryzyko występowania działań niepożądanych przy zastępczej hormonoterapii.

Prednizolon/prednizolon. W badaniach interakcji etorikoksyb nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizolonu/prednizolonu.

Digoksyna. Przyjmowanie etorikoksybu w dawce 120 mg raz na dobę przez 10 dni przez zdrowych ochotników nie wpływało na wskaźnik AUC0–24h w stanie równowagi ani na wydalanie digoksyny przez nerki. Obserwowano wzrost wartości Cmax digoksyny (o około 33%). Taki wzrost zazwyczaj nie jest istotny u większości pacjentów. Należy jednak obserwować pacjentów z wysokim ryzykiem działania toksycznego digoksyny przy jednoczesnym przepisywaniu etorikoksybu i digoksyny.

Wpływ etorikoksybu na leki metabolizowane przez sulfotransferazy

Etorikoksyb jest inhibitorem aktywności ludzkich sulfotransferaz, w szczególności SULT1E1, a także może zwiększać stężenie etyniloestradolu w osoczu. Ponieważ obecnie dane dotyczące wpływu licznych sulfotransferaz są ograniczone, a kliniczne efekty wielu leków są nadal badane, należy ostrożnie przepisywać etorikoksyb jednoczesnie z innymi lekami metabolizowanymi głównie przez ludzkie sulfotransferazy (np. doustny salbutamol i minoksydyl).

Wpływ etorikoksybu na leki metabolizowane przez izoenzymy CYP

Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się hamowania cytochromów P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników codzienne przyjmowanie etorikoksybu w dawce 120 mg nie wpływało na aktywność wątrobowego CYP3A4, ustaloną za pomocą testu oddechowego z erytromycyną.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorikoksybu

Główna droga metabolizmu etorikoksybu zależy od enzymów CYP. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorikoksybu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu etorikoksybu, ale ich udział ilościowy nie był badany in vivo.

Ketonokonazol. Ketonokonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Przyjmowanie ketonokonazolu w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni przez zdrowych ochotników nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorikoksybu w dawce pojedynczej 60 mg (wzrost AUC o 43%).

Worykonazol i mikonazol. Jednoczesne stosowanie doustnego worykonazolu lub mikonazolu w postaci żelu doustnego do miejscowego stosowania (silnych inhibitorów CYP3A4) z etorikoksybem powodowało niewielki wzrost ekspozycji na etorikoksyb, który jednak nie był uważany za klinicznie istotny zgodnie z opublikowanymi danymi.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie etorikoksybu i ryfampicyny (silnego induktora enzymów CYP) prowadziło do obniżenia stężenia etorikoksybu w osoczu o 65%. Może to wiązać się z nawrotem objawów przy jednoczesnym stosowaniu z etorikoksybem. Choć takie dane mogą sugerować konieczność zwiększenia dawki, nie zaleca się stosowania etorikoksybu w dawkach przekraczających zalecane dla każdego wskazania, ponieważ nie badano jednoczesnego stosowania ryfampicyny i etorikoksybu w takich dawkach.

Środki przeciwwskazowe. Środki przeciwwskazowe nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorikoksybu.

Szczególności stosowania.

Wpływ na przewód pokarmowy

Zgłaszano powiknania ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego (przebicia, owrzodzenia lub krwawienia), czasem zakończone śmiertelnie, u pacjentów przyjmujących etorykoksib.

Niesterydowe leki przeciwzapalne należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego; u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów przyjmujących inne niesterydowe leki przeciwzapalne lub kwas acetylosalicylowy jednocześnie, oraz u pacjentów z wywiadem chorób przewodu pokarmowego, a mianowicie owrzodzeń i krwawień przewodu pokarmowego.

Istnieje dodatkowe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenie żołądka i jelit lub inne powikłania ze strony przewodu pokarmowego) przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksibu i kwasu acetylosalicylowego (nawet w niskich dawkach). W trakcie długotrwałych badań klinicznych nie zaobserwowano istotnej różnicy w bezpieczeństwie dla przewodu pokarmowego przy stosowaniu selektywnego inhibitorego COX-2 + kwas acetylosalicylowy w porównaniu z niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi + kwas acetylosalicylowy.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania kliniczne wskazują, że stosowanie leków z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 może wiązać się z ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu z placebo i niektórymi niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi. Ponieważ ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki i długością trwania terapii etorykoksibem, lek należy stosować przez jak najkrótszy okres i w najniższych skutecznych dawkach dobowych. Należy regularnie oceniać potrzebę pacjentów w zakresie łagodzenia objawów bólu i reakcję na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoarthrytem.

Etorykoksib należy przepisywać pacjentom z wyraźnymi czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) wyłącznie po dokładnej ocenie ryzyka wystąpienia powikłań.

Selektywne inhibitory COX-2 nie zastępują stosowania kwasu acetylosalicylowego w celu zapobiegania zakrzepowo-zatorowym chorobom układu sercowo-naczyniowego, ponieważ nie wykazują działania przeciwpłytkowego. W związku z tym nie należy odstawiać leków przeciwpłytkowych.

Wpływ na nerki

Prostaglandyny nerkowe mogą odgrywać rolę kompensacyjną w utrzymaniu perfuzji nerek. W związku z tym w stanach towarzyszących pogorszeniu się perfuzji nerek stosowanie etorykoksibu może prowadzić do osłabienia syntezy prostaglandyn i, jako konsekwencja, do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co pogarsza funkcję nerek. Wysokie ryzyko wystąpienia takiej reakcji istnieje u pacjentów z już istniejącym wyraźnym zaburzeniem funkcji nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U takich pacjentów należy kontrolować funkcję nerek.

Zatrzymanie płynu, obrzęki i nadciśnienie tętnicze

Tak jak przy stosowaniu innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, zatrzymanie płynu, obrzęki i nadciśnienie tętnicze obserwowano u pacjentów przyjmujących etorykoksib. Wszystkie niesterydowe leki przeciwzapalne, w tym etorykoksib, mogą prowadzić do rozwoju lub nawrotu niewydolności serca zastoinowej. O reakcji zależnej od dawki patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca, zaburzeniami funkcji lewej komory lub nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, a także pacjentom z obrzękami występującymi z innych przyczyn. W przypadku objawów pogorszenia stanu takich pacjentów należy podjąć odpowiednie działania, w tym odstawienie etorykoksibu.

Etorykoksib, szczególnie w wysokich dawkach, może powodować częstsze i cięższe nadciśnienie tętnicze w porównaniu z niektórymi innymi niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi i selektywnymi inhibitorami COX-2. Dlatego ciśnienie tętnicze należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia etorykoksibem, a szczególną uwagę należy poświęcić kontroli ciśnienia tętniczego podczas terapii etorykoksibem. Ciśnienie tętnicze należy kontrolować przez 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. Jeśli ciśnienie tętnicze istotnie wzrasta, należy rozważyć możliwość leczenia alternatywnego.

Wpływ na wątrobę

Zwiększenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) i/lub asparaginianotransaminazy (AST) (około 3 razy lub więcej w porównaniu z górną granicą normy) obserwowano u około 1% pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych i przyjmujących etorykoksib w dawkach 30, 60 i 90 mg na dobę przez okres do 1 roku.

Należy obserwować wszystkich pacjentów z objawami zaburzeń funkcji wątroby, a także pacjentów z patologicznymi wynikami badań funkcji wątroby. W przypadku objawów zaburzeń funkcji wątroby oraz trwałych zmian patologicznych wyników badań funkcji wątroby (3 razy wyższych niż górna granica normy) należy odstawić etorykoksib.

Ogólne wskazówki

Jeśli podczas leczenia u pacjenta wystąpi pogorszenie funkcji któregokolwiek z wymienionych powyżej układów narządów, należy podjąć odpowiednie działania i rozważyć odstawienie etorykoksibu. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksibu u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, wątroby lub serca.

Z ostrożnością należy rozpoczynać leczenie etorykoksibem u pacjentów z odwodnieniem. Zaleca się przeprowadzenie nawodnienia przed rozpoczęciem stosowania etorykoksibu.

Podczas stosowania niesterydowych leków przeciwzapalnych i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 w okresie postmarketingowym bardzo rzadko zgłaszano rozwój ciężkich reakcji skórnych, w tym dermatozy egfoliatywnej, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego epidermalnego nekroliozy, w niektórych przypadkach zakończonych śmiercią (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Najwyższe ryzyko wystąpienia takich reakcji u pacjentów występuje na początku terapii, a początek ich objawów w większości przypadków ma miejsce w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwościowe (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) u pacjentów przyjmujących etorykoksib. Niektóre selektywne inhibitory COX-2 zwiększają ryzyko wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów z alergiczną reakcją na dowolny lek w wywiadzie. Etorykoksib należy odstawić przy pierwszych objawach wysypek skórnych, uszkodzeń błony śluzowej lub innych objawach nadwrażliwości.

Stosowanie etorykoksibu może maskować objawy gorączki i inne objawy procesu zapalnego.

Z ostrożnością należy jednoczesnie przepisywać etorykoksib i warfarynę lub inne doustne leki przeciwkrzepliwe.

Stosowanie etorykoksibu, tak jak innych leków hamujących cyklooksygenazę/syntezę prostaglandyn, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Lek Brutaflam®, tabletki powlekane, zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem niemożliwości wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Potencjalne ryzyko dla ciężarnych jest nieznane. Stosowanie etorykoksibu w trzecim trymestrze ciąży, tak jak innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, może prowadzić do braku skurczów macicy i przedwczesnego zamknięcia przewodu Botalla. Zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji nerek u płodu, prowadzące do zmniejszenia objętości płynu owodniowego (oligohydramnios) u ciężarnych kobiet przyjmujących niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID) od dwudziestego tygodnia ciąży lub później. W niektórych przypadkach może to prowadzić do zaburzeń funkcji nerek u noworodków. Wymienione efekty mogą wystąpić wkrótce po rozpoczęciu leczenia NSAID; oligohydramnios jest zazwyczaj odwracalny po odstawieniu leczenia.

Stosowanie etorykoksibu jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, etorykoksib należy odstawić.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy etorykoksib przenika do mleka matki. U szczurów etorykoksib wydzielany jest z mlekiem. Kobiety przyjmujące etorykoksib nie powinny karmić piersią.

Niepłodność

Stosowanie etorykoksibu, tak jak innych leków hamujących COX-2, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów silnikowych lub pracy z innymi mechanizmami.

Pacjenci, u których podczas stosowania etorykoksibu występuje zawroty głowy, uczucie kręcenia się lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów silnikowych ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Brutaflam® stosuje się doustnie. Preparat można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu. Jednak początek działania następuje szybciej, jeśli lek przyjmuje się przed posiłkiem. Należy to uwzględnić, gdy konieczne jest szybkie złagodzenie objawów.

Ponieważ ryzyko wystąpienia zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego podczas stosowania etorokoksybu wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki i przedłużaniem czasu leczenia, należy stosować najkrótsze możliwe cykle leczenia w minimalnych skutecznych dawkach dobowych. Należy regularnie oceniać potrzebę łagodzenia objawów i odpowiedź na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoartrozą.

Osteoartroza

Zalecana dawka wynosi 30 mg* 1 raz na dobę. U niektórych pacjentów, w przypadku niewystarczającego złagodzenia objawów, zwiększenie dawki do 60 mg 1 raz na dobę może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku poprawy należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Zalecana dawka wynosi 60 mg 1 raz na dobę. U niektórych pacjentów, w przypadku niewystarczającego złagodzenia objawów, zwiększenie dawki do 90 mg 1 raz na dobę może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zaleca się zmniejszenie dawki do 60 mg 1 raz na dobę. W przypadku braku poprawy należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Zalecana dawka wynosi 60 mg 1 raz na dobę. U niektórych pacjentów, w przypadku niewystarczającego złagodzenia objawów, zwiększenie dawki do 90 mg 1 raz na dobę może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zaleca się zmniejszenie dawki do 60 mg 1 raz na dobę. W przypadku braku poprawy należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Ból ostry

W przypadku wystąpienia ostrego bólu etorokoksyb stosuje się wyłącznie w ostrym okresie objawowym.

Ostre zapalenie stawów podagryczne

Zalecana dawka wynosi 120 mg 1 raz na dobę. W trakcie badań klinicznych ostrego zapalenia stawów podagrycznych etorokoksyb stosowano przez 8 dni.

Ból poranny po zabiegu stomatologicznym

Zalecana dawka to 90 mg 1 raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. U niektórych pacjentów może być konieczne dodatkowe leczenie przeciwbólowe po zabiegu.

Dawki przekraczające zalecane dla każdego wskazania nie wykazują dodatkowej skuteczności lub nie zostały przebadane. Dlatego:

• dawka przy osteoartrozie nie powinna przekraczać 60 mg na dobę;
• dawka przy reumatoidalnym zapaleniu stawów i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna przekraczać 90 mg na dobę;
• dawka przy ostrym podagrzu nie powinna przekraczać 120 mg na dobę przez maksymalny okres leczenia 8 dni;
• dawka przy ostrym bólu po zabiegu stomatologicznym nie powinna przekraczać 90 mg na dobę przez maksymalny 3-dniowy okres.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Jak w przypadku stosowania innych leków, lek Brutaflam® należy przepisywać ostrożnie pacjentom w podeszłym wieku.

Zaburzenia funkcji wątroby

Niezależnie od wskazania, u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa–Pugha) dawka nie powinna przekraczać 60 mg 1 raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa–Pugha) niezależnie od wskazania dawka nie powinna przekraczać 30 mg 1 raz na dobę.

Doświadczenie kliniczne stosowania jest ograniczone, szczególnie w odniesieniu do pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, dlatego lek należy przepisywać z ostrożnością. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (≥ 10 punktów według skali Childa–Pugha); dlatego Brutaflam® jest przeciwwskazany u tych pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek

Korekty dawki nie trzeba dokonywać u pacjentów z klirem kreatyniny ≥ 30 ml/min. Stosowanie etorokoksybu u pacjentów z klirem kreatyniny < 30 ml/min jest przeciwwskazane.

* W celu zapewnienia odpowiedniego dawkowania należy stosować etorokoksyb w innej formie leku.

Dzieci.

Etorokoksyb jest przeciwwskazany dzieciom poniżej 16. roku życia.

Przedawkowanie.

W trakcie badań klinicznych jednorazowe podawanie etorokoksybu w dawce do 500 mg lub wielokrotne podawanie do 150 mg na dobę przez 21 dni nie powodowało istotnych efektów toksycznych. Opisywano przypadki ostrego przedawkowania etorokoksybu, choć w większości przypadków nie zgłaszano działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorokoksybu (takie jak działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, serca i nerek).

W przypadku przedawkowania zalecane są standardowe działania wspomagające, takie jak usunięcie nieabsorbowanego leku z przewodu pokarmowego, prowadzenie obserwacji klinicznej, a w razie potrzeby — leczenie wspomagające.

Etorokoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy; nie wiadomo, czy lek jest usuwany podczas dializy otrzewnowej.

Reakcje niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu oceniano w badaniach klinicznych z udziałem 9295 pacjentów, w tym 6757 pacjentów z osteoartrozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części pleców lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (około 600 pacjentów z osteoartrozą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało leczenie przez 1 rok lub dłużej).

W trakcie badań klinicznych profil niepożądanych zdarzeń był podobny u pacjentów z osteoartrozą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy stosowali etorykoksyb przez 1 rok lub dłużej.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych etorykoksyb podawano w dawce 120 mg raz dziennie przez 8 dni. Profil niepożądanych zdarzeń w tym badaniu był ogólnie taki sam jak w badaniach z udziałem pacjentów z osteoartrozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów i przewlekłym bólem w dolnej części pleców.

W programie oceny bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego, na podstawie danych z trzech kontrolowanych badań z aktywnym lekiem porównawczym, 17412 pacjentów z osteoartrozą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało etorykoksyb (w dawkach 60 mg lub 90 mg) średnio przez około 18 miesięcy. Dane dotyczące bezpieczeństwa oraz bardziej szczegółowe informacje na temat tego programu przedstawiono w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z ostrym bólem pourazowym po zabiegach chirurgicznych stomatologicznych, w tym 614 pacjentów stosujących etorykoksyb (w dawkach 90 mg lub 120 mg), profil niepożądanych zdarzeń był ogólnie taki sam jak w badaniach z udziałem pacjentów z osteoartrozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów i przewlekłym bólem w dolnej części pleców.

O poniższych reakcjach niepożądanych zgłaszano częściej przy stosowaniu etorykoksybu niż placebo w trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z osteoartrozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części pleców lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy stosowali etorykoksyb w dawkach 30 mg, 60 mg lub 90 mg przez 12 tygodni (badania w ramach programu MEDAL, krótkoterminowe badania dotyczące bólu ostrzego oraz doświadczenia po wprowadzeniu na rynek).

Tabela 2

* Kategoria częstości jest określana dla każdego pojedynczego objawu niepożądanego na podstawie częstości występowania w bazie danych badań klinicznych: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, <1/10); nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000).

‡ Reakcja niepożądana zidentyfikowana podczas obserwacji pogwarancyjnej. Częstość określono na podstawie maksymalnej częstości występowania w badaniach klinicznych (dane zebrane dla zatwierdzonych wskazań i dawek).

† Kategoria częstości „rzadko” została określona zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (SmPC) (2. przeglądarka, wrzesień 2009 r.) na podstawie obliczonego górnego limitu 95 % przedziału ufności dla 0 zdarzeń z uwzględnieniem liczby uczestników przyjmujących lek Arkoxia® w analizie danych z badań fazy III połączonych według dawki i wskazania (n = 15470).

ß Nadwrażliwość obejmuje następujące pojęcia: alergia, alergia lekowa, nadwrażliwość lekowa, nadwrażliwość, nadwrażliwość nieokreślona, reakcja nadwrażliwościowa oraz nieokreślona alergia.

§ Na podstawie analizy długotrwałych, kontrolowanych badań klinicznych z porównaniem placebo i aktywnego leku, selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych zakrzepowych powikłań tętniczych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Ze względu na istniejące dane, mało prawdopodobne jest, aby wzrost absolutnego ryzyka wystąpienia takich zdarzeń przekraczał 1 % rocznie (niewielka częstość). czcionka

Podczas stosowania leków przeciwbólowych niesteroidowych (NLPZ) zgłaszano poważne reakcje niepożądane, takie jak nefrotoksyczność, w tym nefryt śródmiąższowy i zespół nerczycowy, dlatego nie można wykluczyć ich wystąpienia podczas stosowania etorykoksibu.

Raportowanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Istotne jest raportowanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem produktu leczniczego. Wykwalifikowani pracownicy ochrony zdrowia powinni zgłaszać wszystkie podejrzewane reakcje niepożądane.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu, w miejscu chronionym przed wilgocią i światłem.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blisterze; po 3 blistery w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent. Mankind Pharma Limited, Unit-II.

Adres siedziby producenta oraz miejsce prowadzenia działalności.

Village Kishanpura, P.O. Jamniwala, Tehsil Paonta Sahib, District Sirmaur 173025, Himachal Pradesh, Indie.