INSTRUKCJA dot. stosowania leku Bis-Aliter (BIS-ALITER)

Skład:

Substancje czynne: bisoprolol, perindopryl;

1 kapsułka 5 mg / 4 mg zawiera:

5 mg fumaranu bisoprololu, odpowiadające 4,24 mg bisoprololu, oraz 4 mg perindoprylu tert-butylaminy, odpowiadające 3,34 mg perindoprylu;

1 kapsułka 5 mg / 8 mg zawiera:

5 mg fumaranu bisoprololu, odpowiadające 4,24 mg bisoprololu, oraz 8 mg perindoprylu tert-butylaminy, odpowiadające 6,68 mg perindoprylu;

1 kapsułka 10 mg / 8 mg zawiera:

10 mg fumaranu bisoprololu, odpowiadające 8,49 mg bisoprololu, oraz 8 mg perindoprylu tert-butylaminy, odpowiadające 6,68 mg perindoprylu;

Substancje pomocnicze:

dla tabletek bisoprololu: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształowa; crospovidon; stearynian magnezu; tlenek żelaza (E 172);

dla tabletek perindoprylu: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształowa; stearynian magnezu; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

kapsułka (korpus i kapsułka): żelatyna; woda; dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: nieprzezroczyste, twarde kapsułki żelatynowe białego lub prawie białego koloru, zawierające jedną tabletkę perindoprylu białego lub prawie białego koloru oraz dwie tabletki bisoprololu od żółtego do żółto-brązowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki działające na układ renina-angiotensyna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), kombinacje. Inhibitory ACE, inne kombinacje. Perindopryl i bisoprolol. Kod ATC C09B X02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Bisoprolol

Bisoprolol to wysoko selektywny bloker β1-adrenoreceptorów, nie wykazujący wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej ani wyrażonego działania membranostabilizującego. Ma niskie powinowactwo do β2-receptorów mięśni gładkich oskrzeli i naczyń krwionośnych, jak również do β2-receptorów odpowiedzialnych za regulację metabolizmu. Dlatego bisoprolol w zasadzie nie powinien wpływać na oporność dróg oddechowych ani na pośredniczone przez β2 efekty metaboliczne. Jego selektywność β1 utrzymuje się również poza zakresem dawkowania terapeutycznego.

Perindopryl

Perindopryl to inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II (enzym przekształcający angiotensynę (ACE)). Enzym przekształcający, czyli kinaza, to egzopeptydaza umożliwiająca przekształcenie angiotensyny I w zwężającą naczynia angiotensynę II, a także powodującą rozpad wazodylatacyjnego bradykininy do nieaktywnego heptapeptydu. Inhibicja ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II we krwi, co zwiększa aktywność reniny we krwi (na skutek hamowania ujemnej sprzężonej zwrotnej regulacji uwalniania reniny) oraz zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Ponieważ ACE inaktywuje bradykininę, inhibicja ACE prowadzi również do wzrostu aktywności krążących i lokalnych układów kalikreina-kininy (a tym samym aktywuje układy prostaglandynowe). Ten mechanizm działania powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego przez inhibitory ACE i częściowo odpowiada za występowanie niektórych działań niepożądanych (np. kaszlu). Perindopryl działa za pośrednictwem swojego aktywnego metabolitu – perindoprylatu. Inne metabolity nie wykazują aktywności hamowania ACE in vitro.

Właściwości farmakodynamiczne

Bisoprolol

Bisoprolol nie wykazuje wyraźnego negatywnego działania inotropowego. Maksymalny efekt bisoprololu osiągany jest po 3–4 godzinach od podania. Dzięki okresowi półtrwania wynoszącemu 10–12 godzin, bisoprolol wykazuje działanie terapeutyczne przez 24 godziny. Maksymalny efekt przeciwciśnieniowy bisoprololu osiągany jest zazwyczaj po dwóch tygodniach stosowania. Po jednorazowym podaniu pacjentom z chorobą niedokrwienną serca bez przewlekłej niewydolności serca, bisoprolol zmniejsza częstość skurczów serca i objętość wyrzutową, co prowadzi do zmniejszenia wyrzutu serca i zużycia tlenu. Przy długotrwałym stosowaniu zmniejsza się początkowo podwyższona oporność obwodowa. Prawdopodobnie obniżenie aktywności reniny we krwi odpowiada za efekt przeciwciśnieniowy β-blokerów. Bisoprolol zmniejsza reakcję sympatoadrenergiczną poprzez blokadę β-adrenoreceptorów serca, co prowadzi do zmniejszenia częstości skurczów serca i kurczliwości mięśnia sercowego. To z kolei prowadzi do zmniejszenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy, co jest istotne w leczeniu dławicy piersiowej w przebiegu choroby niedokrwiennej serca.

Perindopryl

Perindopryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego (łagodnym, umiarkowanym i ciężkim); obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Perindopryl zmniejsza opór obwodowy, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. W efekcie zwiększa się przepływ obwodowy bez wpływu na częstość skurczów serca. Zazwyczaj zwiększa się również przepływ krwi przez nerki, podczas gdy szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) zazwyczaj nie ulega zmianie. Maksymalny efekt przeciwciśnieniowy rozwija się po 4–6 godzinach po podaniu pojedynczej dawki i utrzymuje się co najmniej 24 godziny: efekt resztkowy wynosi około 87–100% efektu szczytowego. Ciśnienie tętnicze obniża się szybko. U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji. Przestanie leczenia nie wiąże się z efektem odstawienia. Perindopryl zmniejsza hipertrofię lewej komory. Badania kliniczne potwierdziły, że perindopryl wykazuje właściwości naczyniorozkurczające. Poprawia elastyczność dużych tętnic i zmniejsza stosunek grubości ściany do światła u małych tętnic. Perindopryl zmniejsza obciążenie serca poprzez zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego: zmniejsza ciśnienie napełnienia lewej i prawej komory, zmniejsza ogólny obwodowy opór naczyniowy, zwiększa wyrzut serca i poprawia indeks sercowy (na podstawie badań).

Farmakokinetyka.

Szybkość i stopień wchłaniania bisoprololu i perindoprylu w preparacie Bis-Aliter nie różnią się istotnie od szybkości i stopnia wchłaniania bisoprololu i perindoprylu podanych oddzielnie w monoterapii.

Bisoprolol

Absorpcja

Bisoprolol jest wchłaniany niemal całkowicie (>90%) z przewodu pokarmowego. Efekt pierwszego przejścia przez wątrobę jest niewielki (około 10%), co powoduje wysoką biodostępność (około 90%) po doustnym podaniu.

Rozkład

Objętość rozkładu wynosi 3,5 l/kg. Wiązanie bisoprololu z białkami osocza wynosi około 30%.

Biotransformacja i wydalanie

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema drogami. 50% ulega metabolizmowi w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, które następnie są wydalane z moczem, a pozostałe 50% jest wydalane z moczem w postaci niemetabolizowanej. Całkowity klirens wynosi około 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu wynosi 10–12 godzin, co zapewnia efekt 24-godzinny po podaniu dawki raz na dobę.

Grupy specjalne pacjentów

Kinetyka bisoprololu jest liniowa i nie zależy od wieku. Ponieważ wydalanie bisoprololu z organizmu odbywa się w równym stopniu przez nerki i wątrobę, nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby lub nerek. Farmakokinetyka u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca oraz z zaburzoną funkcją wątroby lub nerek nie była badana. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III według klasyfikacji NYHA [New York Heart Association]) stężenia bisoprololu we krwi są wyższe, a okres półtrwania dłuższy w porównaniu do zdrowych ochotników. Przy dobowej dawce 10 mg stężenie maksymalne w stanie stacjonarnym wynosi 64 ± 21 ng/ml, a okres półtrwania – 17 ± 5 godz.

Perindopryl

Absorpcja

Po doustnym podaniu perindopryl jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie osiągane jest po 1 godzinie. Okres półtrwania perindoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę.

Rozkład

Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza wynosi 20%, głównie z enzymem przekształcającym angiotensynę, i jest zależne od dawki.

Biotransformacja

Perindopryl należy do prolek. Do krążenia dociera 27% podanej dawki perindoprylu w postaci aktywnego metabolitu perindoprylatu. Oprócz aktywnego perindoprylatu, perindopryl tworzy jeszcze 5 nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie perindoprylatu we krwi osiągane jest po 3–4 godzinach. Ponieważ przyjmowanie posiłku zmniejsza przekształcanie perindoprylu na perindoprylat, a tym samym zmniejsza jego biodostępność, perindopryl tertylobutyloamina zaleca się podawać doustnie w jednorazowej dobowej dawce rano przed posiłkiem.

Wydalanie

Perindoprylat jest wydalany z moczem, okres końcowego półtrwania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin. Stan równowagi osiągany jest po 4 dniach.

Liniowość

Istnieje liniowa zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem we krwi.

Grupy specjalne pacjentów

Wydalanie perindoprylatu opóźnia się u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek. Zaleca się dobór dawki u pacjentów z niewydolnością nerek z uwzględnieniem stopnia niewydolności nerek (klirens kreatyniny). Klirens dializacyjny perindoprylatu wynosi 70 ml/min. Kinetyka perindoprylu zmienia się u chorych na marskość wątroby: klirens wątrobowy cząsteczki głównej zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość powstającego perindoprylatu nie zmniejsza się. Dlatego u takich chorych nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Sposób podania i dawki”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek Bis-Aliter w dawkach 5 mg / 8 mg oraz 10 mg / 8 mg wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego i/lub stabilnej choroby wieńcowej (w przypadku wcześniejszego zawału mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacji) u dorosłych pacjentów, którzy wymagają terapii bisoprololem i perindoprylem w dawkach dostępnych w stałej kombinacji.

Lek Bis-Aliter w dawce 5 mg / 4 mg wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego i/lub stabilnej choroby wieńcowej (w przypadku wcześniejszego zawału mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacji) i/lub stabilnej przewlekłej niewydolności serca z obniżoną czynnością skurczową lewej komory u dorosłych pacjentów, którzy wymagają terapii bisoprololem i perindoprylem w dawkach dostępnych w stałej kombinacji.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku, lub na inne inhibitory ACE;
ostra niewydolność serca lub niewydolność serca w stadium dekompensacji wymagająca wewnętrznej terapii inotropowej;
szok kardiogenny;
blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia (bez sztucznego stymulatora serca);
zespół słabości węzła zatokowego;
blok sinoatrialny;
objawowa bradykardia;
objawowa hipotensja tętnicza;
ciężka forma astmy oskrzelowej lub ciężki przebieg przewlekłej obturacyjnej choroby płuc;
ciężka forma chorób obturacyjnych tętnic obwodowych lub ciężka forma zespołu Raynauda;
nieleczona fochromocytoza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
kwasica metaboliczna;
obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy;
ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
jednoczesne stosowanie z sakubitrilem/valsartanem. Bis-Aliter nie powinien być stosowany wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki sakubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
metody leczenia ekstrakorpowego prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
znaczny dwustronny zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

W badaniu interakcji przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach nie stwierdzono interakcji między bisoprololą a perindoprylem. Informacje o interakcjach z innymi lekami każdej z substancji czynnych podano poniżej.

Leki zwiększające ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne hamowanie neprylizyny i ACE zwiększa ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sakubitrilem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki perindoprylu. Terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki sakubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) zwiększa ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię

Poziom potasu w surowicy krwi zwykle pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów stosujących lek Bis-Aliter może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki (klasy terapeutyczne leków) zwiększają ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, a mianowicie: aliskiren, sole potasu, diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), heparyny, immunosupresory, takie jak cyklosporyna lub tacrolius, trimetoprym oraz kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprym działa jak diuretyk zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Jednoczesne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Dlatego jednoczesne stosowanie leku Bis-Aliter z powyższymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je ostrożnie i często monitorować poziom potasu w surowicy krwi.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Aliskiren

Jednoczesne stosowanie leku Bis-Aliter i aliskirenu u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzoną funkcją nerek jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz zwiększenia ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności.

Metody leczenia ekstrakorpowego

Metody leczenia ekstrakorpowego prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem określonych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem dekstranu siarczanu, są przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W razie potrzeby przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego typu leków przeciw nadciśnieniu.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Interakcje związane z bisoprololem

Leki przeciw nadciśnieniu o działaniu centralnym, takie jak klonidyna i inne (np. metyldopa, moxonidyna, rilmenidyna)

Jednoczesne stosowanie z lekami przeciw nadciśnieniu o działaniu centralnym może prowadzić do pogorszenia przebiegu niewydolności serca w wyniku obniżenia centralnego napięcia sympatycznego (zmniejszenie częstości skurczów serca i wyrzutu serca, rozszerzenie naczyń). Nagłe odstawienie terapii β-blokerem, szczególnie bez wcześniejszego zmniejszenia dawki, zwiększa ryzyko wystąpienia odrzutu nadciśnienia.

Leki przeciwarytmiczne klasy I (np. chinidyna, dysopyramid; lidokaina, fenytoina; flekainid, propafenon)

Możliwe nasilenie wpływu na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego i wzmocnienie negatywnego efektu inotropowego.

Antagoniści wapnia z grupy werapamilu i w mniejszym stopniu — diltiazemu

Negatywny wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego i przewodnictwo przedsionkowo-komorowe. Wprowadzenie werapamilu dożylnie u pacjentów stosujących β-blokery może prowadzić do znaczącej hipotensji tętniczej i bloku przedsionkowo-komorowego.

Interakcje związane z perindoprylem

Aliskiren

U wszystkich innych pacjentów, tak jak u chorych na cukrzycę lub pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz zwiększenia ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny

Dane badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych, jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W publikacjach donoszono, że u pacjentów z ustalonym miażdżycem, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych, terapia wspomagająca inhibitorem ACE i blokerem receptorów angiotensyny była towarzyszona zwiększeniem częstości występowania hipotensji tętniczej, utraty przytomności, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na RAAS. Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitora ACE z antagonistami receptorów angiotensyny II) może być stosowana w przypadkach indywidualnych przy starannym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego.

Estramustyna

Istnieje ryzyko zwiększenia działań niepożądanych, w szczególności rozwoju obrzęku naczynioruchowego (angioedema).

Diuretyki zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid), sole potasu

Ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (może być śmiertelna), szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek (addytywny efekt hiperkaliemii). Powyższe leki nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z perindoprylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak jeśli jednoczesne przepisanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je ostrożnie i często monitorować poziom potasu w surowicy krwi. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz poniżej.

Lit

Donoszono o odwracalnym wzroście stężenia litu w surowicy krwi i zwiększeniu jego toksyczności przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami ACE. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania perindoprylu z litem. Jednak jeśli taka kombinacja jest uzasadniona, należy starannie monitorować poziom stężenia litu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Interakcje związane z bisoprololem i perindoprylem

Leki przeciwdiabetyczne (insulina, doustne leki obniżające poziom glukozy)

Na podstawie badań epidemiologicznych przypuszcza się, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwdiabetycznych (insulina, doustne leki obniżające poziom glukozy) może prowadzić do wzmocnienia efektu obniżania poziomu glukozy z ryzykiem rozwoju hipoglikemii. Ten fenomen najbardziej prawdopodobnie może wystąpić w pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego i przy obecności niewydolności nerek. Jednoczesne stosowanie bisoprololu z insuliną i doustnymi lekami przeciwdiabetycznymi może prowadzić do wzmocnienia efektu obniżania poziomu glukozy. Blokada β-adrenoreceptorów może maskować objawy hipoglikemii.

NSAID, w tym kwas acetylosalicylowy w dawkach ≥ 3 g/dzień

Przy jednoczesnym stosowaniu leku Bis-Aliter z NSAID (takimi jak kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory cyklooksygenazy COX-2 i nieselektywne NSAID) możliwe jest zmniejszenie efektu przeciw nadciśnieniu bisoprololu i perindoprylu. Ponadto jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID nasila ryzyko pogorszenia funkcji nerek, w tym możliwą ostrą niewydolność nerek, oraz podwyższenia poziomu potasu we krwi, szczególnie u pacjentów z wcześniej ustalonym zaburzeniem funkcji nerek. Taką kombinację należy przepisywać ostrożnie, szczególnie pacjentom starszym. Należy przywrócić równowagę wodną u pacjenta i rozważyć kwestię monitorowania funkcji nerek po rozpoczęciu terapii skojarzonej i w dalszym leczeniu.

Leki przeciw nadciśnieniu i leki rozszerzające naczynia

Jednoczesne stosowanie z lekami przeciw nadciśnieniu, lekami rozszerzającymi naczynia (np. nitrogliceryna, inne nitraty lub inne leki rozszerzające naczynia) lub z innymi lekami, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze (np. trójcykliczne leki przeciwdpowrotne, barbiturany, fenotiazyny), zwiększa ryzyko hipotensyjnego efektu perindoprylu i bisoprololu.

Trójcykliczne leki przeciwdpowrotne/lek przeciwpadaczkowe/środki znieczulające

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i niektórych środków znieczulających, trójcyklicznych leków przeciwdpowrotnych i leków przeciwpadaczkowych może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie bisoprololu ze środkami znieczulającymi może prowadzić do osłabienia odruchowej tachykardii i zwiększenia ryzyka hipotensji tętniczej.

Sympatomietyki

β-sympatomietyki (np. izoprenalina, dobutamina): jednoczesne stosowanie z bisoprololem może zmniejszyć efekty obu leków. Sympatomietyki aktywujące receptory α- i β-adrenergiczne (np. noradrenalina, adrenalina): kombinacja z bisoprololem może ujawnić pośrednie działanie zwężające naczynia poprzez receptory α-adrenergiczne tych leków, co prowadzi do podwyższenia ciśnienia tętniczego i nasilenia kulejącego przemijającego. Takie interakcje są bardziej prawdopodobne z nieselektywnymi β-blokerami. Sympatomietyki mogą zmniejszać efekty przeciw nadciśnieniu inhibitorów ACE.

Interakcje związane z bisoprololem

Antagoniści wapnia typu dihydropirydynowego, takie jak felodypina i amlodypina

Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej; zwiększa się ryzyko dalszego pogorszenia funkcji pompowej komór u pacjentów z niewydolnością serca.

Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron)

Możliwe nasilenie wpływu na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

Leki parasympatomietyczne

Jednoczesne stosowanie może zwiększać czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego i ryzyko wystąpienia bradykardii.

β-blokery o działaniu miejscowym (np. krople do oczu w leczeniu jaskry)

Jednoczesne stosowanie może nasilać efekty systemowe bisoprololu.

Glikozydy nasercowe digoksyny

Zmniejszenie częstości skurczów serca, wydłużenie czasu przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

Interakcje związane z perindoprylem

Baklofen

Wzmacnia efekt przeciw nadciśnieniu. Należy monitorować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby skorygować dawkę.

Diuretyki

U pacjentów przyjmujących diuretyki, szczególnie w przypadku zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, możliwe jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE. Prawdopodobieństwo rozwoju efektu hipotensyjnego zmniejsza się w przypadku odstawienia diuretyku, zwiększenia objętości krwi krążącej lub spożycia soli przed rozpoczęciem terapii, którą należy rozpoczynać od niskich dawek z stopniowym zwiększaniem dawki perindoprylu. W nadciśnieniu tętniczym, gdy wcześniej przepisany diuretyk mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem ACE (w takich przypadkach stosowanie diuretyku może być wznowione z czasem) lub leczenie inhibitorem ACE należy rozpocząć od niskich dawek z stopniowym zwiększaniem dawki. W przypadku niewydolności serca na tle stosowania diuretyku, stosowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od niskiej dawki, prawdopodobnie po zmniejszeniu dawki towarzyszącego diuretyku. We wszystkich przypadkach należy monitorować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitorem ACE.

Diuretyki zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton)

Jednoczesne stosowanie eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 do 50 mg na dobę z niskimi dawkami inhibitorów ACE: w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (może być śmiertelna) podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca II–IV klasy wg NYHA i frakcją wyrzutu < 40%, którzy wcześniej leczono inhibitorem ACE i diuretykiem pętlowym. Przed przepisaniem takiej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i niewydolności nerek. Zaleca się staranne monitorowanie kalciemii i kreatyninemii co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia i co miesiąc później.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Interakcje związane z bisoprololem

Meflochina

Zwiększenie ryzyka rozwoju bradykardii.

Inhibitory monoaminooksydazy (z wyjątkiem inhibitorów MAO-B)

Wzmacnianie efektu hipotensyjnego β-blokerów i ryzyko wystąpienia kryzu hipertensyjnego.

Interakcje związane z perindoprylem

Złoto

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, oraz leków dożylnych zawierających złoto (sodowy aurotiomalat) rzadko może powodować reakcje podobne do tych, które występują przy stosowaniu nitratów (objawy: zaczerwienienie twarzy (gorączki), nudności, wymioty i hipotensja).

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Wszystkie ostrzeżenia dotyczące stosowania poszczególnych składników leku dotyczą leku Bis-Aliter.

Hipotensja tętnicza

Inhibitory ACE mogą powodować nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego. Objawowa hipotensja rzadko występuje u pacjentów z nietrudną nadciśnieniem tętniczym, ale jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z hipowolemia, np. u tych, którzy przyjmują diuretyki, stosują dietę o ograniczonej zawartości soli, u pacjentów poddawanych dializie, u pacjentów z biegunką lub wymiotami oraz u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym zależnym od reniny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Działania niepożądane”). Objawowa hipotensja tętnicza jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z objawową niewydolnością serca, z niewydolnością nerek lub bez niej. Wystąpienie objawowej hipotensji tętniczej jest najbardziej prawdopodobne u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca, którzy przyjmują duże dawki diuretyków pętlowych, mają hiponatremię lub niewydolność nerek o charakterze czynnościowym. Pacjenci z podwyższonym ryzykiem rozwoju objawowej hipotensji tętniczej wymagają starannego nadzoru lekarza na początku terapii i w trakcie doboru dawki. Te ostrzeżenia dotyczą również pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami mózgowymi, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej, a w razie potrzeby podać wlew dożylny roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %). Przejściowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do dalszego stosowania leku, który zazwyczaj można stosować bez przeszkód po przywróceniu objętości krwi krążącej i podniesieniu ciśnienia tętniczego. U niektórych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z normalnym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym perindopryl może powodować dodatkowe obniżenie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego. Oczekiwany jest taki efekt i zazwyczaj nie wymaga on przerwania leczenia. Jeśli hipotensja tętnicza staje się objawowa, może pojawić się konieczność zmniejszenia dawki lub stopniowego odstawienia leczenia z zastosowaniem pojedynczych składników.

Podwyższona wrażliwość/obrzęk naczynioruchowy

Rzadko opisywano przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, szpary głosowej i/lub krtani u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym perindoprylu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Może to wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie leku Bis-Aliter. Terapię beta-blokerem należy kontynuować. Konieczne jest odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta aż do całkowitego ustąpienia objawów. W przypadkach, gdy obrzęk obejmuje tylko twarz i wargi, stan pacjenta zazwyczaj się poprawia bez leczenia, jednak podanie leków przeciwhistaminowych może być pomocne w złagodzeniu objawów. Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. Jeśli obrzęk rozprzestrzenia się na język, szparę głosową lub krtani, co może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, konieczne jest natychmiastowe podjęcie terapii ratunkowej, która może obejmować podanie adrenaliny i/lub utrzymanie przepustowości dróg oddechowych. Pacjent powinien pozostawać pod stałą opieką medyczną aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów. Pacjenci z wywiadem obrzęku naczynioruchowego, który nie był związany z terapią inhibitorami ACE, mają zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Rzadko opisywano przypadki wystąpienia angioedemy jelitowej u pacjentów podczas leczenia inhibitorami ACE. U takich pacjentów obserwowano ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez nich); w niektórych przypadkach nie obserwowano wcześniejszego obrzęku naczynioruchowego twarzy i poziom C-1 esterazy był w normie. Rozpoznanie angioedemy jelitowej stawiano podczas tomografii komputerowej lub ultrasonografii lub podczas zabiegu chirurgicznego. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy obrzęku naczynioruchowego ustąpiły. Podczas różnicowania przyczyn bólu brzucha u pacjentów stosujących inhibitory ACE należy uwzględnić możliwość wystąpienia angioedemy jelitowej.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus): u pacjentów stosujących jednocześnie inhibitory mTOR zwiększa się ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (w tym obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem funkcji oddechowej lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie sakubitrylu/valsartanu należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po podaniu ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sakubitrylem/valsartanem terapię perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż 36 godzin po podaniu ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie innych inhibitorów neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. racecadotryl) i inhibitorów ACE również zwiększa ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami NEP (np. racecadotryl) u pacjentów stosujących perindopryl należy przeprowadzić staranne ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie racecadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) u pacjentów, którzy już stosują inhibitory ACE.

Zaburzenia funkcji wątroby

Rzadko stosowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem, który rozpoczyna się od żółtaczki cholestotycznej i przechodzi w szybko postępujący martwiczy zapalenie wątroby, czasem zakończone śmiercią. Mechanizm powstawania tego zespołu jest nieznany. Pacjenci, u których podczas stosowania inhibitorów ACE rozwija się żółtaczka lub znacznie wzrasta poziom enzymów wątrobowych, powinni przerwać stosowanie inhibitora ACE i poddać się odpowiedniemu badaniu medycznemu i leczeniu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Cechy rasowe

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Jak i inne inhibitory ACE, perindopryl mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym niż u pacjentów innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny we krwi u tych pacjentów.

Kaszel

Opisywano występowanie kaszlu podczas stosowania inhibitorów ACE. Kaszel ten jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po odstawieniu leku. Należy uwzględnić kaszel wywołany inhibitorem ACE przy ustalaniu różnicowego rozpoznania kaszlu.

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, obserwowano wzrost stężenia potasu w surowicy. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj niewielki. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą: niewydolność nerek, pogorszenie funkcji nerek, wiek > 70 lat, cukrzyca, stany współistniejące, takie jak odwodnienie, ostre dekompensacja serca, kwasica metaboliczna, jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementów diety zawierających potas, substytutów soli z potasem lub stosowanie innych leków, które zwiększają stężenie potasu w surowicy krwi (np. heparyna, kotrimoksazol, znany również jako trimetoprim/sulfametoksazol), szczególnie antagonistów aldosteronu i blokerów receptorów angiotensyny. Stosowanie suplementów diety zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas lub substytutów soli z potasem, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, może prowadzić do istotnego wzrostu poziomu potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może prowadzić do poważnych, czasem śmiertelnych arytmii. Pacjentom stosującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptorów angiotensyny oraz starannie monitorować poziom potasu w surowicy krwi i funkcję nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie perindoprylu i któregokolwiek z powyższych środków jest uznawane za wskazane, takie stosowanie wymaga ostrożności i częstego kontroli poziomu potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kombinacje z litem

Jednoczesne stosowanie litu i perindoprylu zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kombinacje z lekami zatrzymującymi potas, suplementami diety zawierającymi potas lub substytutami soli z potasem

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z lekami zatrzymującymi potas lub suplementami diety zawierającymi potas lub substytutami soli z potasem zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podwójna blokada UKRA

Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego stosowanie podwójnej blokady UKRA w wyniku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli jednak terapia podwójną blokadą UKRA jest uznawana za absolutnie konieczną, powinna być prowadzona wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy starannym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Pacjentom z naczyniopatią cukrzycową nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Kombinacje z antagonistami wapnia, lekami przeciwarytmicznymi klasy I i lekami przeciwciśnieniowymi o działaniu centralnym

Jednoczesne stosowanie bisoprololu z antagonistami wapnia typu werapamil lub diltiazem, z lekami przeciwarytmicznymi klasy I i lekami przeciwciśnieniowymi o działaniu centralnym zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przerywanie leczenia

Należy unikać nagłego odstawienia leczenia beta-blokerem, szczególnie pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ponieważ może to prowadzić do przejściowego pogorszenia funkcji serca. Dawkowanie należy zmniejszać stopniowo, stosując pojedyncze składniki, najlepiej przez dwa tygodnie, a w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą.

Bradykardia

Jeśli podczas leczenia częstość skurczów serca w stanie spoczynku spadnie poniżej 50–55 uderzeń/min i u pacjenta występują objawy wskazujące na bradykardię, dawkę leku Bis-Aliter należy zmniejszyć, stosując pojedyncze składniki leku. Bisoprolol należy stosować w odpowiedniej dawce.

Blokada przedsionkowo-komorowa I stopnia

Ze względu na negatywny działanie dromotropowe beta-blokerów należy przepisywać je ostrożnie pacjentom z blokadą przedsionkowo-komorową I stopnia.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia

Tak jak inne inhibitory ACE, perindopryl należy przepisywać ostrożnie pacjentom ze stenozą zastawki mitralnej i obturacją odpływu z lewej komory (stenozą aortalną lub hipertroficzną kardiomiopatią).

Przydymna dławica piersiowa

Stosowanie beta-blokerów może zwiększyć liczbę i czas trwania napadów u chorych na dławicę Prinzmetala. Stosowanie selektywnych blokerów β1-adrenoreceptorów jest możliwe przy łagodnych postaciach choroby i tylko w połączeniu z lekami rozszerzającymi naczynia.

Zaburzenia funkcji nerek

W przypadku zaburzeń funkcji nerek dobową dawkę leku Bis-Aliter należy dostosować do klirensu kreatyniny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Zwykła opieka medyczna tych pacjentów powinna obejmować kontrolę poziomu kreatyniny i potasu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów z objawową niewydolnością serca hipotensja, która pojawia się na początku leczenia inhibitorami ACE, może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek. Opisywano ostre niewydolności nerek, które zazwyczaj były odwracalne. U niektórych pacjentów z obustronną stenozą tętnicy nerkowej lub stenozą tętnicy jedynego nerki podczas stosowania inhibitorów ACE obserwowano wzrost stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, które zazwyczaj wracały do normy po przerwaniu leczenia. Dotyczy to szczególnie pacjentów z niewydolnością nerek. Obecność nadciśnienia nerek naczyniowych zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiej hipotensji i niewydolności nerek. Leczenie takich pacjentów należy rozpoczynać pod staranną kontrolą lekarza, od małych dawek i z ostrożnym ich dozowaniem. Z uwagi na powyższe, diuretyki mogą sprzyjać wystąpieniu hipotensji tętniczej, dlatego należy je odstawić i monitorować funkcję nerek w pierwszych tygodniach stosowania leku Bis-Aliter. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których przed rozpoczęciem leczenia nie wykryto chorób nerek naczyniowych, obserwowano niewielkie, tymczasowe podwyższenie poziomu mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu perindoprylu z diuretykiem. Wystąpienie takiego stanu jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z już istniejącą niewydolnością nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub odstawienie diuretyku i/lub perindoprylu.

Nadciśnienie nerek naczyniowych

U pacjentów z obustronną stenozą tętnic nerkowych lub stenozą tętnicy jedynego działającego nerki podczas leczenia inhibitorami ACE zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Obniżenie funkcji nerek może towarzyszyć jedynie niewielkim zmianom poziomu kreatyniny w surowicy krwi nawet u pacjentów z jednostronną stenozą tętnicy nerkowej.

Przeszczepienie nerki

Brak doświadczenia w stosowaniu perindoprylu tert-butylaminy u pacjentów po niedawno przeprowadzonym przeszczepieniu nerki.

Pacjenci poddawani hemodializie

U pacjentów poddawanych dializie z użyciem membran o wysokiej przepuszczalności i jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE obserwowano reakcje anafilaktyczne. Należy podjąć decyzję o użyciu dla takich pacjentów innego typu membran dializacyjnych lub innej klasy leków przeciwciśnieniowych.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

Opisywano rzadkie przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznych zagrażających życiu u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas aferezy LDL z użyciem dekstranu siarczanu. Rozwoju reakcji anafilaktycznych można uniknąć, tymczasowo przerywając leczenie inhibitorami ACE przed każdą aferezą.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii desensybilizacyjnej

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii desensybilizacyjnej (np. lekami zawierającymi jad pszczeli) mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne. Tych reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając stosowanie inhibitorów ACE, ale reakcje mogą ponownie wystąpić po nieostrożnym wznowieniu leczenia. Tak jak inne beta-blokery, bisoprolol może zarówno nasilać wrażliwość na alergeny, jak i nasilać ciężkość reakcji anafilaktycznych. W takich przypadkach leczenie adrenaliną nie zawsze daje oczekiwany efekt terapeutyczny.

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/ anemia

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i przy braku innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy przepisywać bardzo ostrożnie pacjentom z chorobami tkanki łącznej, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem lub przy połączeniu tych czynników ryzyka, szczególnie przy zaburzeniach funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów odnotowano rozwój ciężkich chorób zakaźnych, w kilku przypadkach opornych na intensywną terapię antybiotykami. Przy przepisywaniu perindoprylu tym pacjentom zaleca się okresową kontrolę liczby białych krwinek we krwi, a pacjenci powinni wiedzieć, że wszelkie objawy choroby zakaźnej (w tym ból gardła, podwyższona temperatura ciała) należy zgłosić lekarzowi.

Bronchospazm (astma oskrzelowa, choroby obturacyjne dróg oddechowych)

Przy astmie oskrzelowej lub innych przewlekłych obturacyjnych chorobach płuc, które mogą powodować objawy bronchospazmu, wskazane jest wspomagające leczenie lekami rozszerzającymi oskrzela. W niektórych przypadkach pacjenci z astmą oskrzelową pod wpływem beta-blokerów z powodu zwiększonego napięcia dróg oddechowych mogą wymagać wyższych dawek beta2-sympatomymetyków.

Pacjenci z cukrzycą

Należy ostrożnie stosować lek Bis-Aliter u chorych na cukrzycę z dużymi wahaniemi poziomu glukozy we krwi. Objawy hipoglikemii mogą być maskowane pod wpływem beta-blokerów.

Ścisła dieta

Należy ostrożnie stosować lek pacjentom przestrzegającym ścisłej diety.

Choroba zatorowa tętnic obwodowych

Podczas stosowania beta-blokerów możliwe jest nasilenie objawów, szczególnie na początku leczenia.

Znieczulenie

U pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu beta-blokada zmniejsza częstość występowania arytmii i niedokrwienia mięśnia sercowego w czasie indukcji, intubacji i okresu pooperacyjnego. Zaleca się, aby beta-blokada była kontynuowana w okresie okołochirurgicznym. Anestezjologa należy poinformować o beta-blokadzie ze względu na potencjalne interakcje z innymi lekami, które mogą prowadzić do bradyarytmii, osłabienia odruchowej tachykardii i zmniejszenia odruchowej zdolności kompensacji utraty krwi. Jeśli uznaje się za konieczne przerwanie leczenia beta-blokerem przed zabiegiem chirurgicznym, należy to zrobić stopniowo i zakończyć około 48 godzin przed znieczuleniem. Jeśli pacjentowi planuje się zabieg chirurgiczny lub konieczne jest znieczulenie lekami powodującymi hipotensję, perindopryl może blokować powstawanie angiotensyny II po kompensacyjnym uwalnianiu reniny. Leczenie lekiem należy przerwać jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli hipotensja już wystąpiła i została spowodowana właśnie tym mechanizmem, korekcja jest możliwa poprzez zwiększenie objętości krwi krążącej.

Łuszczycę

Pacjentom z łuszczycą lub wywiadem łuszczycy zaleca się przepisywanie beta-blokerów tylko po starannej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Feochromocytoma

W przypadku obecności lub podejrzenia feochromocytomy bisoprolol należy zawsze przepisywać w połączeniu z alfa-adrenoblockerami.

Toksyczność tarczycy

Stosowanie bisoprololu może maskować objawy toksyczności tarczycy.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego stosowanie tego leku u takich pacjentów nie jest zalecane.

Niewydolność serca

Brak doświadczenia terapeutycznego w leczeniu niewydolności serca bisoprololem u pacjentów z następującymi chorobami i stanami: insulinozależna cukrzyca (typ I), ciężkie zaburzenia funkcji nerek, ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, kardiomiopatia restrykcyjna, wrodzone choroby serca, hemodynamicznie istotne wady zastawkowe serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Stosowanie leku Bis-Aliter jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę. Jeśli podczas leczenia tym lekiem potwierdzi się ciążę, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Karmienie piersią. Stosowanie leku Bis-Aliter nie jest zalecane w okresie karmienia piersią. W razie konieczności leczenia należy rozważyć przerwanie karmienia piersią.

Plodność. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność kombinacji bisoprololu/perindoprylu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lek Bis-Aliter nie ma bezpośredniego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Jednak u niektórych pacjentów podczas stosowania leku mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego, szczególnie na początku leczenia lub przy zmianie terapii, a także w połączeniu z alkoholem. W rezultacie zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów może być zaburzona.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

Zwykła dawka to 1 kapsułka 1 raz dziennie rano przed posiłkiem. Stan pacjentów powinien być ustabilizowany przy stosowaniu równoważnych dawek bisoprololu i perindoprylu przez co najmniej 4 tygodnie. Stała kombinacja nie jest przeznaczona do terapii wstępowej.

Pacjentom, których stan został ustabilizowany przy stosowaniu 2,5 mg bisoprololu i 2,5 mg perindoprylu, zaleca się stosowanie innego leku w odpowiednim dozowaniu.

Pacjentom, których stan został ustabilizowany przy stosowaniu 2,5 mg bisoprololu i 5 mg perindoprylu, zaleca się stosowanie innego leku w odpowiednim dozowaniu.

W razie potrzeby zmiany dawkowania należy dokonać indywidualnego doboru dawek każdego z komponentów leku.

Grupy specjalne pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek (patrz rozdziały „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”)

Lek Bis-Aliter w dawce 5 mg / 4 mg nie jest odpowiedni do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Takim pacjentom zaleca się indywidualny dobór dawki każdego z komponentów. U pacjentów z niewydolnością nerek umiarkowanego stopnia (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zalecana dawka perindoprylu wynosi 2,5 mg dziennie (stosować inny lek w odpowiednim dozowaniu). Lek Bis-Aliter w dawce 5 mg / 4 mg można stosować pacjentom z klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min.

U pacjentów z klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min zalecana dawka dobową wynosi 2,5 mg bisoprololu i 4 mg perindoprylu (stosować inny lek w odpowiednim dozowaniu). Lek Bis-Aliter w dawce 5 mg / 8 mg nie jest odpowiedni do stosowania u pacjentów z klirens kreatyniny < 60 ml/min (niewydolność nerek umiarkowanego i ciężkiego stopnia). Takim pacjentom zaleca się indywidualny dobór dawki każdego z komponentów.

Lek Bis-Aliter w dawce 10 mg / 8 mg nie jest odpowiedni do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek. Takim pacjentom zaleca się indywidualny dobór dawki każdego z komponentów.

Zaburzenia funkcji wątroby (patrz rozdziały „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”)

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby nie wymagają dostosowania dawki leku Bis-Aliter.

Pacjenci w podeszłym wieku

Stosowanie leku Bis-Aliter jest możliwe z uwzględnieniem funkcji nerek.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Bis-Aliter u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych. W związku z tym stosowanie leku u dzieci (do 18. roku życia) jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie

Brak danych dotyczących przedawkowania kombinacji bisoprolol/perindopryl.

Bisoprolol

Objawy

Zazwyczaj najczęstszymi objawami przedawkowania leków beta-adrenolitycznych są: bradykardia, hipotensja tętnicza, skurcz oskrzeli, ostra niewydolność serca oraz hipoglikemia. Dotychczas opisano kilka przypadków przedawkowania bisoprololu (maksymalna dawka – 2000 mg) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i/lub chorobą wieńcową, z rozwojem bradykardii i/lub hipotensji – wszyscy pacjenci wyzdrowieli. Indywidualna wrażliwość na pojedynczą wysoką dawkę bisoprololu jest bardzo zróżnicowana; pacjenci z niewydolnością serca są prawdopodobnie szczególnie wrażliwi.

Leczenie

W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie bisoprololem i rozpocząć terapię wspierającą i objawową. Niektóre dane wskazują, że bisoprolol trudno usuwa się dializą. Ze względu na oczekiwane działanie farmakologiczne i rekomendacje dotyczące innych leków beta-adrenolitycznych należy rozważyć poniższe ogólne środki postępowania, które są klinicznie uzasadnione.

Bradikardia: podać atropinę dożylnie. Jeśli odpowiedź na lek jest niewystarczająca, ostrożnie podać izoprenaline lub inny lek o działaniu pozytywnym chronotropowym. W niektórych przypadkach może być konieczne założenie sztucznego stymulatora serca.

Hipotensja tętnicza: podać dożylnie płyny oraz leki zwężające naczynia. Dożylne podanie glukagonu może być pomocne.

Blokada przedsionkowo-komorowa (II lub III stopnia): należy dokładnie monitorować stan pacjenta, podać izoprenaline do kroplówki lub założyć sztuczny stymulator serca.

Ostre pogorszenie niewydolności serca: podać dożylnie moczopędniki, leki inotropowe lub leki rozszerzające naczynia.

Skurcz oskrzeli: przeprowadzić terapię rozkurczową oskrzeli, np. podać izoprenaline, β2-sympatomymetiki i/lub aminofilinę.

Hipoglikemia: podać glukozę dożylnie.

Perindopryl

Objawy

Informacje o przedawkowaniu perindoprylu są ograniczone. Objawami przedawkowania inhibitorów ACE są: hipotensja tętnicza, szok cyrulacyjny, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, nadwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, niepokój oraz kaszel.

Leczenie

W przypadku przedawkowania zaleca się dożylne podanie roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). W razie wystąpienia hipotensji należy ułożyć pacjenta w pozycji poziomej z podniesionymi nogami. Jeśli to możliwe, należy rozważyć przeprowadzenie infuzji angiotensyny I lub dożylne podanie katecholamin. Perindopryl może być usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W przypadku wystąpienia trwającej bradykardii, która nie ustępuje po leczeniu, wskazane jest założenie sztucznego stymulatora serca. Należy monitorować podstawowe parametry życiowe, stężenia elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy krwi.

Działania niepożądane.

Najczęstsze działania niepożądane obserwowane podczas stosowania bisoprololu to: ból głowy, zawroty głowy, nasilenie niewydolności serca, hipotensja, uczucie zimna w kończynach, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcia, osłabienie i uczucie zmęczenia.

Najczęstsze działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych z zastosowaniem perindoprilu to: ból głowy, zawroty głowy, uczucie wiru, parestezje, zaburzenia wzroku, szum w uszach, hipotensja tętnicza, kaszel, duszność, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcia, zaburzenia smaku (dysgeuzja), dyspepsja, wysypka, swędzenie, skurcze mięśniowe oraz osłabienie.

Podczas badań klinicznych oraz/lub obserwacji po wprowadzeniu na rynek bisoprololu lub perindoprilu stosowanych oddzielnie zgłaszano następujące działania niepożądane, sklasyfikowane według układów narządów zgodnie z MedDRA [Medyczny Słownik do działalności regulacyjnej] oraz według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); rzadko (> 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych informacji).

Infekcje i inwazje: katar (rzadko — bisoprolol, bardzo rzadko — perindopryl).

Układ krwi i chłonny: eozynofilia (rzadko* — perindopryl), agranulocytoza (bardzo rzadko — perindopryl), pancytopenia (bardzo rzadko — perindopryl), leukopenia (bardzo rzadko — perindopryl), neutropenia (bardzo rzadko — perindopryl), trombocytopenia (bardzo rzadko — perindopryl), anemia hemolityczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem glukozo-6-fosforan dehydrogenazy (bardzo rzadko — perindopryl).

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: hipoglikemia (rzadko* — perindopryl), hiperkaliemia, odwracalna po odstawieniu substancji czynnej (rzadko* — perindopryl), hiponatremia (rzadko* — perindopryl).

Układ endokrynny: zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSAH) (rzadko — perindopryl).

Zaburzenia psychiczne: zaburzenia nastroju (rzadko — perindopryl), zaburzenia snu (rzadko — bisoprolol, perindopryl), depresja (rzadko — bisoprolol, rzadko* — perindopryl), koszmary senne, halucynacje (rzadko — bisoprolol), dezorientacja (bardzo rzadko — perindopryl).

Układ nerwowy: ból głowy** (często — bisoprolol, perindopryl), zawroty głowy** (często — bisoprolol, perindopryl), uczucie wiru (często — perindopryl), zaburzenia smaku (dysgeuzja) (często — perindopryl), parestezje (często — perindopryl), senność (rzadko* — perindopryl), omdlenia (rzadko — bisoprolol, rzadko* — perindopryl).

Zaburzenia oka: zaburzenia widzenia (często — perindopryl), zmniejszenie wydzielania łez (należy wziąć pod uwagę przy noszeniu soczewek kontaktowych) (rzadko — bisoprolol), zapalenie spojówek (bardzo rzadko — bisoprolol).

Zaburzenia ucha: szum w uszach (często — perindopryl), zaburzenia słuchu (rzadko — bisoprolol).

Układ sercowo-naczyniowy: kołatanie serca (rzadko* — perindopryl), tachykardia (rzadko* — perindopryl), bradykardia (bardzo często — bisoprolol), nasilenie niewydolności serca (często — bisoprolol), zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego (rzadko — bisoprolol), arytmia (bardzo rzadko — perindopryl), dławica piersiowa (bardzo rzadko — perindopryl), zawał mięśnia sercowego może wystąpić w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim ryzykiem (bardzo rzadko — perindopryl).

Układ naczyniowy: hipotensja tętnicza i objawy z nią związane (często — bisoprolol, perindopryl), uczucie zimna lub mrowienia kończyn (często — bisoprolol), hipotensja ortostatyczna (rzadko — bisoprolol), zapalenie naczyń (rzadko* — perindopryl), napływy gorąca (rzadko* — perindopryl), udar mózgu, możliwe w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim ryzykiem (bardzo rzadko — perindopryl), zespół Raynauda (częstość nieznana — perindopryl).

Układ oddechowy, klatka piersiowa i śródpiersze: kaszel (często — perindopryl), duszność (często — perindopryl), skurcz oskrzeli (rzadko — bisoprolol, perindopryl), eozynofilowe zapalenie płuc (bardzo rzadko — perindopryl).

Układ pokarmowy: ból brzucha (często – bisoprolol, perindopryl), zaparcia (często — bisoprolol, perindopryl), biegunka (często — bisoprolol, perindopryl), nudności (często — bisoprolol, perindopryl), wymioty (często — bisoprolol, perindopryl), dyspepsja (często — perindopryl), suchość w ustach (rzadko — perindopryl), zapalenie trzustki (bardzo rzadko — perindopryl).

Układ wątrobowo-żółciowy: zapalenie wątroby cytolityczne lub cholesteryczne (rzadko — bisoprolol, bardzo rzadko — perindopryl).

Skóra i tkanka podskórna: wysypka (często — perindopryl), swędzenie (często — perindopryl), obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, szczeliny głosowej i/lub krtani (rzadko — perindopryl), pokrzywka (rzadko — perindopryl), reakcje fotouczulenia (rzadko* — perindopryl), pemfigoid (rzadko* — perindopryl), nadpotliwość (rzadko — perindopryl), reakcje nadwrażliwości (swędzenie, zaczerwienienie, wysypka) (rzadko — bisoprolol), nasilenie objawów łuszczycy (rzadko* — perindopryl), rumień wielopostaciowy (bardzo rzadko — bisoprolol), łysienie (bardzo rzadko — bisoprolol), leki z grupy beta-blokujących mogą powodować lub nasilać łuszczycę, wywoływać wysypki łuszczycowe (bardzo rzadko — bisoprolol).

Układ mięśniowo-szkieletowy: skurcze mięśni (rzadko — bisoprolol, często — perindopryl), osłabienie mięśni (rzadko — bisoprolol), bóle stawów (rzadko* — bisoprolol), bóle mięśni (rzadko* — perindopryl).

Układ moczowy: niewydolność nerek (rzadko — perindopryl), ostra niewydolność nerek (rzadko — perindopryl), anuria/oliguria (rzadko* — perindopryl).

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe: zaburzenia erekcji (rzadko — perindopryl), zaburzenia potencji (rzadko — bisoprolol).

Zaburzenia ogólne: osłabienie (często — bisoprolol, perindopryl), zmęczenie (często — bisoprolol), ból w klatce piersiowej (rzadko* — perindopryl), niedowaga (rzadko* — perindopryl), obrzęk obwodowy (rzadko* — perindopryl), hipertermia (rzadko* — perindopryl).

Badania: podwyższenie stężenia mocznika we krwi (rzadko* — perindopryl), podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi (rzadko* — perindopryl), podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych (rzadko — bisoprolol, perindopryl), podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi (rzadko — perindopryl), podwyższenie stężenia trójglicerydów (rzadko — bisoprolol), obniżenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu (bardzo rzadko — perindopryl).

Urazy, zatrucia i komplikacje przyjmowania: upadki (rzadko* — perindopryl).

*Częstość występowania działań niepożądanych wykrytych na podstawie spontanicznych zgłoszeń została obliczona na podstawie danych z badań klinicznych.

**Wskazane objawy pojawiają się szczególnie na początku leczenia. Ogólnie są słabo wyrażone i często ustępują w ciągu 1–2 tygodni.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w stosowaniu leku. Specjaliści w dziedzinie ochrony zdrowia są zobowiązani zgłaszać wszelkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych poprzez państwowy system farmakonadzoru.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 kapsuł w blistrze, 3 blistery w pudełku z tektury.

Lub 30 kapsuł w słoiku, 1 słoik w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

TOV NVF „MIKROCHIM” (odpowiedzialny za wydanie serii, bez kontroli/testów serii).

AT „Farmak” (wszystkie etapy produkcji z wyjątkiem wydania serii).

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii, 5.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylivska, 74.

INSTRUKCJA

do stosowania medycznego leku

BIS-ALITER

(BIS-ALITER)

Skład:

substancje czynne: bisoprolol, perindopryl;

1 kapsułka o mocy 5 mg / 4 mg zawiera:

5 mg fumaranu bisoprololu, odpowiadającego 4,24 mg bisoprololu, oraz 4 mg perindoprylu tertylobutyloaminy, odpowiadającego 3,34 mg perindoprylu;

1 kapsułka o mocy 5 mg / 8 mg zawiera:

5 mg fumaranu bisoprololu, odpowiadającego 4,24 mg bisoprololu, oraz 8 mg perindoprylu tertylobutyloaminy, odpowiadającego 6,68 mg perindoprylu;

1 kapsułka o mocy 10 mg / 8 mg zawiera:

10 mg fumaranu bisoprololu, odpowiadającego 8,49 mg bisoprololu, oraz 8 mg perindoprylu tertylobutyloaminy, odpowiadającego 6,68 mg perindoprylu;

substancje pomocnicze:

dla tabletek bisoprololu: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; krosplawidon; stearynian magnezu; tlenek żelaza (E 172);

dla tabletek perindoprylu: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; stearynian magnezu; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

kapsułka (korpus i kapsułka): żelatyna; woda; dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: nieprzezroczyste, twarde kapsułki żelatynowe białego lub prawie białego koloru, zawierające jedną tabletkę perindoprylu białego lub prawie białego koloru oraz dwie tabletki bisoprololu od żółtego do żółto-brązowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki działające na układ renina-angiotensyna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), kombinacje. Inhibitory ACE, inne kombinacje. Perindopryl i bisoprolol. Kod ATC C09B X02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Bisoprolol

Bisoprolol to wysoko selektywny bloker β1-adrenoreceptorów, nie wykazujący wewnętrznej sympatykomimetycznej ani wyrażonej aktywności membranostabilizującej. Ma niskie powinowactwo do β2-receptorów mięśni gładkich oskrzeli i naczyń krwionośnych, jak również do β2-receptorów odpowiedzialnych za regulację metabolizmu. Dlatego bisoprolol w zasadzie nie powinien wpływać na oporność dróg oddechowych ani na pośredniczone przez β2 efekty metaboliczne. Jego selektywność β1 rozciąga się poza zakres dawkowania terapeutycznego.

Perindopryl

Perindopryl to inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II (angiotensynoprzekształcający enzym – ACE). Enzym przekształcający, czyli kinaza, to egzopeptydaza umożliwiająca przekształcenie angiotensyny I w naczynioskurczającą angiotensynę II oraz powodująca rozpad wazodylatacyjnego bradykininy do nieaktywnego heptapeptydu. Inhibicja ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu krwi, co zwiększa aktywność reniny w osoczu (na skutek hamowania negatywnej sprzężenia zwrotnego uwalniania reniny) oraz zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Ponieważ ACE inaktywuje bradykininę, inhibicja ACE prowadzi również do wzrostu aktywności krążących i lokalnych układów kalikreina-kininy (a tym samym aktywuje układy prostaglandyn). Ten mechanizm działania powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego przez inhibitory ACE i częściowo odpowiada za występowanie niektórych działań niepożądanych (np. kaszlu). Perindopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – perindoprylat. Inne metabolity nie wykazują aktywności w hamowaniu ACE in vitro.

Właściwości farmakodynamiczne

Bisoprolol

Bisoprolol nie wykazuje wyraźnego ujemnego działania inotropowego. Maksymalny efekt bisoprololu osiągany jest 3–4 godziny po podaniu. Dzięki okresowi półtrwania wynoszącemu 10–12 godzin, bisoprolol zachowuje efekt terapeutyczny przez 24 godziny. Maksymalny efekt przeciwciśnieniowy bisoprololu osiągany jest zazwyczaj po dwóch tygodniach stosowania. Po jednorazowym podaniu pacjentom z chorobą niedokrwienną serca bez przewlekłej niewydolności serca bisoprolol zmniejsza częstość skurczów serca i objętość wyrzutową, a tym samym zmniejsza wyrzut serca i zużycie tlenu. Przy długotrwałym stosowaniu zmniejsza się początkowo podwyższona oporność obwodowa. Obniżenie aktywności reniny w osoczu prawdopodobnie przyczynia się do efektu przeciwciśnieniowego β-blokerów. Bisoprolol zmniejsza reakcję sympatoadrenergiczną poprzez blokadę β-adrenoreceptorów serca, co prowadzi do zmniejszenia częstości skurczów serca i kurczliwości mięśnia sercowego. To z kolei prowadzi do zmniejszenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy, co jest istotne w leczeniu dławicy piersiowej w przebiegu choroby niedokrwiennej serca.

Perindopryl

Perindopryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego (łagodnym, umiarkowanym i ciężkim); obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego obserwuje się u pacjentów zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Perindopryl zmniejsza opór naczyń obwodowych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. Wskutek tego wzrasta przepływ krwi obwodowej bez wpływu na częstość skurczów serca. Zazwyczaj wzrasta również przepływ krwi przez nerki, podczas gdy szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) zazwyczaj nie zmienia się. Maksymalny efekt przeciwciśnieniowy rozwija się 4–6 godzin po podaniu pojedynczej dawki i utrzymuje się co najmniej przez 24 godziny: efekt resztkowy wynosi około 87–100% efektu szczytowego. Ciśnienie tętnicze obniża się szybko. U pacjentów odpowiadających na leczenie normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji. Przestanie leczenia nie wiąże się z efektem odstawienia. Perindopryl zmniejsza hipertrofię lewej komory serca. Badania kliniczne potwierdziły, że perindopryl wykazuje właściwości naczyniorozkurczające. Poprawia elastyczność dużych tętnic i zmniejsza stosunek grubości ściany do światła naczyń dla małych tętnic. Perindopryl zmniejsza obciążenie serca poprzez zmniejszenie obciążenia wstępnej i końcowej napełnienia: zmniejsza ciśnienie napełnienia lewej i prawej komory serca, zmniejsza ogólny obwodowy opór naczyniowy, zwiększa wyrzut serca i poprawia indeks sercowy (według wyników badań).

Farmakokinetyka.

Szybkość i stopień wchłaniania bisoprololu i perindoprylu w składzie leku Bis-Aliter nie różnią się istotnie od szybkości i stopnia wchłaniania bisoprololu i perindoprylu stosowanych oddzielnie jako monoterapia.

Bisoprolol

Absorpcja

Bisoprolol jest niemal całkowicie (> 90%) wchłaniany z przewodu pokarmowego. Efekt pierwszego przejścia przez wątrobę jest niewielki (około 10%), co powoduje wysoką biodostępność (około 90%) po doustnym podaniu.

Rozkład

Objętość rozkładu wynosi 3,5 l/kg. Wiązanie bisoprololu z białkami osocza wynosi około 30%.

Biotransformacja i wydalanie

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema drogami. 50% metabolizuje się w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, które następnie są wydalane z moczem, a pozostałe 50% jest wydalanych z moczem w postaci niemetabolizowanej. Całkowity klirens wynosi około 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu krwi wynosi 10–12 godzin, co powoduje efekt 24-godzinny po podaniu jednorazowej dawki dziennie.

Grupy specjalne pacjentów

Kinetyka bisoprololu jest liniowa i nie zależy od wieku. Ponieważ wydalanie bisoprololu z organizmu odbywa się w równym stopniu przez nerki i wątrobę, nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby lub niewydolnością nerek. Farmakokinetyka u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca oraz z zaburzoną funkcją wątroby lub nerek nie była badana. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III funkcjonalna wg klasyfikacji NYHA [New York Heart Association]) stężenia bisoprololu w osoczu krwi są wyższe, a okres półtrwania dłuższy w porównaniu z osobami zdrowymi. Przy dobowej dawce 10 mg maksymalne stężenie w osoczu krwi w stanie równowagi wynosi 64 ± 21 ng/ml, a okres półtrwania – 17 ± 5 godz.

Perindopryl

Absorpcja

Po doustnym przyjęciu perindopryl jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie osiągane jest po 1 godzinie. Okres półtrwania perindoprylu w osoczu krwi wynosi 1 godzinę.

Rozkład

Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza wynosi 20%, głównie z angiotensynoprzekształcającym enzymem, i jest zależne od dawki.

Biotransformacja

Perindopryl należy do prolek. Do krążenia wpada 27% podanej dawki perindoprylu w postaci aktywnego metabolitu perindoprylatu. Oprócz aktywnego perindoprylatu, perindopryl tworzy jeszcze 5 nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu krwi osiągane jest po 3–4 godzinach. Ponieważ przyjmowanie pokarmu zmniejsza przekształcanie perindoprylu w perindoprylat, a tym samym zmniejsza jego biodostępność, perindopryl tert-butylamina zaleca się podawać doustnie w jednorazowej dobowej dawce rano przed posiłkiem.

Wydalanie

Perindoprylat jest wydalany z moczem, okres półtrwania końcowego dla frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin. Stan równowagi osiągany jest po 4 dniach.

Liniowość

Istnieje zależność liniowa między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu krwi.

Grupy specjalne pacjentów

Wydalanie perindoprylatu opóźnia się u pacjentów w podeszłym wieku, a także u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek. Zaleca się dobrać dawkę dla pacjentów z niewydolnością nerek z uwzględnieniem stopnia niewydolności nerek (klirens kreatyniny). Klirens dializacyjny perindoprylatu wynosi 70 ml/min. Kinetyka perindoprylu zmienia się u chorych na marskość wątroby: klirens wątrobowy głównej cząsteczki zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość tworzonego perindoprylatu nie zmniejsza się. Dlatego u takich chorych nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek Bis-Aliter w dawkach 5 mg / 8 mg oraz 10 mg / 8 mg wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego i/lub stabilnej choroby wieńcowej (w wywiadzie zawierać może zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację) u dorosłych pacjentów, u których konieczne jest leczenie bisoprololem i perindoprylem w dawkach dostępnych w stałej kombinacji.

Lek Bis-Aliter w dawce 5 mg / 4 mg wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego i/lub stabilnej choroby wieńcowej (w wywiadzie zawierać może zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację) i/lub stabilnej przewlekłej niewydolności serca z obniżoną czynnością skurczową lewej komory u dorosłych pacjentów, u których konieczne jest leczenie bisoprololem i perindoprylem w dawkach dostępnych w stałej kombinacji.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku, lub na inne inhibitory ACE;
ostra niewydolność serca lub niewydolność serca w fazie dekompensacji wymagająca wewnętrznowożonej terapii inotropowej;
wstrząs kardiogenny;
blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia (bez sztucznego stymulatora rytmu);
zespół słabości węzła zatokowego;
blok sinoatryalny;
objawowa bradykardia;
objawowa hipotensja tętnicza;
ciężka astma oskrzelowa lub ciężki przebieg przewlekłej obturacyjnej choroby płuc;
ciężka postać obturacyjnych chorób tętnic obwodowych lub ciężki zespół Raynauda;
nieleczona fochromocytoma (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
kwasica metaboliczna;
przewlekły obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy;
ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
jednoczesne stosowanie z sacubitrilem/valsartanem. Bis-Aliter nie powinien być stosowany wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sacubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
metody leczenia pozakorbowego, które prowadzą do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
znaczny dwustronny zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

W badaniu interakcji przeprowadzonym wśród zdrowych ochotników nie stwierdzono interakcji między bisoprololem a perindoprylem. Informacje o interakcjach z innymi lekami każdej z substancji czynnych podano poniżej.

Leki zwiększające ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sacubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne hamowanie neprylizyny i ACE zwiększa ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sacubitrilem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki perindoprylu. Terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sacubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z rac-kadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) zwiększa ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię

Poziom potasu w surowicy krwi zwykle pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów stosujących lek Bis-Aliter może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki (klasy terapeutyczne leków) zwiększają ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, a mianowicie: aliskiren, sole potasu, moczopędniki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), heparyny, immunosupresory, takie jak cyklosporyna lub tarkolimus, trimetoprymina, a także kotrimoksazol (trimetoprymina/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprymina działa jak moczopęd zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Jednoczesne stosowanie wymienionych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Dlatego jednoczesne stosowanie leku Bis-Aliter z powyższymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je z ostrożnością i regularnie kontrolować poziom potasu w surowicy krwi.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Aliskiren

Jednoczesne stosowanie leku Bis-Aliter i aliskirenu u pacjentów z cukrzycą lub zaburzoną funkcją nerek jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i zgonu.

Metody leczenia pozakorbowego

Metody leczenia pozakorbowego, które prowadzą do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z wykorzystaniem niektórych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem dekstranu siarczanu, są przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W razie konieczności przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego rodzaju leków przeciwciśnieniowych.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Interakcje związane z bisoprololem

Leki przeciwciśnieniowe o działaniu centralnym, takie jak klonidyna i inne (np. metyldopa, moxonidyna, ryłmenidyna)

Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwciśnieniowymi o działaniu centralnym może prowadzić do pogorszenia przebiegu niewydolności serca w wyniku obniżenia centralnego napięcia sympatycznego (zmniejszenie częstości skurczów serca i wyrzutu serca, rozszerzenie naczyń). Nagłe odstawienie terapii β-blokerem, w szczególności bez wcześniejszego zmniejszenia dawki, zwiększa ryzyko wystąpienia odrzutowego nadciśnienia.

Leki przeciwarytmiczne klasy I (np. chinidyna, dysopyramida; lidokaina, fenytoina; flekainid, propafenon)

Możliwe nasilenie wpływu na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego oraz wzmocnienie negatywnego efektu inotropowego.

Antagoniści wapnia z grupy werapamilu i w mniejszym stopniu diltiazemu

Negatywny wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego i przewodnictwo przedsionkowo-komorowe. Wprowadzenie werapamilu dożylnie u pacjentów stosujących β-blokery może prowadzić do znacznej hipotensji tętniczej i bloku przedsionkowo-komorowego.

Interakcje związane z perindoprylem

Aliskiren

U wszystkich innych pacjentów, tak jak u chorych na cukrzycę lub pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i zgonu.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny

Dane badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W publikacjach donoszono, że u pacjentów z ustaloną miażdżycą, niewydolnością serca lub chorych na cukrzycę z uszkodzeniem narządów docelowych, wspomagająca terapia inhibitorem ACE i blokerem receptorów angiotensyny towarzyszyła zwiększeniu częstości występowania hipotensji tętniczej, omdlenia, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na RAAS. Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitora ACE z antagonistami receptorów angiotensyny II) może być stosowana w przypadkach indywidualnych przy starannym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego.

Estramustyna

Istnieje ryzyko nasilenia działań niepożądanych, w szczególności rozwoju obrzęku naczynioruchowego (angioedema).

Moczopędniki zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid), sole potasu

Ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (może być śmiertelna), szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek (addytywny efekt hiperkaliemiczny). Powyższe leki nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z perindoprylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak jeśli jednoczesne przepisanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je z ostrożnością i regularnie kontrolować poziom potasu w surowicy krwi. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz niżej.

Lity

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Interakcje związane z bisoprololem i perindoprylem

Leki przeciwdiabetyczne (insulina, doustne leki obniżające poziom glukozy)

Na podstawie badań epidemiologicznych przypuszcza się, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwdiabetycznych (insulina, doustne leki obniżające poziom glukozy) może prowadzić do nasilenia efektu obniżającego poziom glukozy z ryzykiem rozwoju hipoglikemii. Najbardziej prawdopodobne jest wystąpienie tego zjawiska w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i przy obecności niewydolności nerek. Jednoczesne stosowanie bisoprololu z insuliną i doustnymi lekami przeciwdiabetycznymi może prowadzić do nasilenia efektu obniżającego poziom glukozy. Blokada β-adrenoreceptorów może maskować objawy hipoglikemii.

NSAID, w tym kwas acetylosalicylowy w dawkach ≥ 3 g/dzień

Przy jednoczesnym stosowaniu leku Bis-Aliter z NSAID (takimi jak kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory cyklooksygenazy COX-2 i nieselektywne NSAID) możliwe jest zmniejszenie efektu przeciwciśnieniowego bisoprololu i perindoprylu. Ponadto jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID nasila ryzyko pogorszenia funkcji nerek, w tym możliwą ostrą niewydolność nerek, oraz podwyższenia poziomu potasu we krwi, szczególnie u pacjentów z wcześniej ustalonym zaburzeniem funkcji nerek. Taką kombinację należy przepisywać z ostrożnością, szczególnie pacjentom starszym. Należy przywrócić równowagę wodno-elektrolitową u pacjenta i rozważyć kwestię monitorowania funkcji nerek po rozpoczęciu terapii kombinowanej i w dalszym leczeniu.

Leki przeciwciśnieniowe i wazodylatory

Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwciśnieniowymi, wazodylatorami (np. nitrogliceryna, inne nitraty lub inne wazodylatory) lub z innymi lekami, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze (np. trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, barbiturany, fenotiazyny), zwiększa ryzyko hipotensyjnego efektu perindoprylu i bisoprololu.

Trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe/lek przeciwhalucynacyjne/anestetyki

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i niektórych anestetyków, trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych i leków przeciwhalucynacyjnych może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie bisoprololu z anestetykami może prowadzić do osłabionej tachykardii odruchowej i zwiększonego ryzyka hipotensji tętniczej.

Sympatomymetyki

β-sympatomymetyki (np. izoprenalina, dobutamina): jednoczesne stosowanie z bisoprololem może zmniejszyć efekty obu leków. Sympatomymetyki aktywujące α- i β-adrenoreceptory (np. noradrenalina, adrenalina): kombinacja z bisoprololem może ujawnić pośrednie przez α-adrenoreceptory działanie zwężające naczynia tych leków, co prowadzi do podwyższenia ciśnienia tętniczego i nasilenia kultu przemijającego. Takie interakcje są bardziej prawdopodobne z nieselektywnymi β-blokerami. Sympatomymetyki mogą zmniejszać efekty przeciwciśnieniowe inhibitorów ACE.

Interakcje związane z bisoprololem

Antagoniści wapnia typu dihydropirydynowego, takie jak felodypina i amlodypina

Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej; zwiększa się ryzyko dalszego pogorszenia funkcji pompowej komór u pacjentów z niewydolnością serca.

Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron)

Możliwe nasilenie wpływu na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

Leki parasympatomymetyczne

Jednoczesne stosowanie może zwiększać czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego i ryzyko wystąpienia bradykardii.

β-blokery o działaniu miejscowym (np. krople do oczu w leczeniu jaskry)

Jednoczesne stosowanie może nasilać efekty systemowe bisoprololu.

Glikozydy nasierdziowe (digoksyna)

Zmniejszenie częstości skurczów serca, wydłużenie czasu przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

Interakcje związane z perindoprylem

Baklofen

Wzmacnia efekt przeciwciśnieniowy. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby dostosować dawkę.

Moczopędniki

U pacjentów przyjmujących moczopędniki, szczególnie w przypadku zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej, możliwe jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE. Ryzyko rozwoju efektu hipotensyjnego zmniejsza się w przypadku odstawienia moczopędnika, zwiększenia objętości krwi krążącej lub spożycia soli przed rozpoczęciem terapii, którą należy rozpoczynać od niskich dawek z stopniowym zwiększaniem dawki perindoprylu. W nadciśnieniu tętniczym, gdy wcześniej przepisany moczopędnik mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem ACE (w takich przypadkach stosowanie moczopędnika może być ponownie wdrożone z czasem) lub leczenie inhibitorem ACE należy rozpocząć od niskiej dawki z stopniowym zwiększaniem dawki. W przypadku niewydolności serca na tle przyjmowania moczopędnika, stosowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od niskiej dawki, prawdopodobnie po zmniejszeniu dawki współistniejącego moczopędnika. We wszystkich przypadkach należy kontrolować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitorem ACE.

Moczopędniki zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton)

Jednoczesne stosowanie eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 do 50 mg na dobę z niskimi dawkami inhibitorów ACE: w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (może być śmiertelna) podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca klasy II–IV wg NYHA i frakcją wyrzutową < 40%, którzy wcześniej leczono inhibitorem ACE i moczopędnikiem pętlowym. Przed przepisaniem takiej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i niewydolności nerek. Zaleca się staranne monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia i co miesiąc później.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Interakcje związane z bisoprololem

Meflochina

Zwiększone ryzyko rozwoju bradykardii.

Inhibitory monoaminooksydazy (z wyjątkiem inhibitorów MAO-B)

Wzmacnianie efektu hipotensyjnego β-blokerów i ryzyko wystąpienia kryzysu nadciśnieniowego.

Interakcje związane z perindoprylem

Złoto

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, oraz zastrzyków złota (sodowy aurotiomalat) rzadko może spowodować reakcje podobne do tych, które występują przy stosowaniu nitratów (objawy: zaczerwienienie twarzy (czerwienie), nudności, wymioty i hipotensja).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wszystkie ostrzeżenia dotyczące stosowania poszczególnych składników leku dotyczą leku Bis-Aliter.

Hipotensja tętnicza

inhibitory ACE mogą powodować nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego. Hipotensja symptomatyczna rzadko występuje u pacjentów z nietrudną nadciśnieniem tętniczym i jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z hipowolemia, np. u tych, którzy przyjmują diuretyki, stosują dietę o ograniczonej zawartości soli, u pacjentów poddawanych dializie, u pacjentów z biegunką lub wymiotami oraz u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym zależnym od reniny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”). Hipotensja tętnicza symptomatyczna jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z niewydolnością serca, z lub bez współistniejącej niewydolności nerek. Wystąpienie symptomatycznej hipotensji tętniczej jest najbardziej prawdopodobne u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca, którzy przyjmują duże dawki diuretyków pętlowych, mają hiponatremię lub niewydolność nerek o charakterze funkcjonalnym. Pacjenci z podwyższonym ryzykiem rozwoju symptomatycznej hipotensji tętniczej wymagają starannego nadzoru lekarza na początku terapii i w trakcie doboru dawki. Te ostrzeżenia dotyczą również pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyń mózgowych, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej, a w razie potrzeby podać dożylnie roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %). Przejściowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do dalszego stosowania leku, który zazwyczaj można stosować bez przeszkód po przywróceniu objętości krwi krążącej i podniesienia ciśnienia tętniczego. U niektórych pacjentów z niewydolnością serca z prawidłowym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym perindopryl może powodować dodatkowe obniżenie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego. Oczekiwany jest taki efekt i zazwyczaj nie wymaga on przerwania leczenia. Jeśli hipotensja tętnicza staje się symptomatyczna, może być konieczne zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie leczenia z zastosowaniem pojedynczych składników.

Podwyższona wrażliwość/obrzęk naczynioruchowy

Rzadko opisywano przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, szpary głosowej i/lub krtani u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym perindoprylu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Może się to zdarzyć w dowolnym momencie podczas leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie leku Bis-Aliter. Leczenie β-blokatorami należy kontynuować. Konieczny jest odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta aż do całkowitego ustąpienia objawów. W przypadkach, gdy obrzęk obejmuje tylko twarz i wargi, stan pacjenta zazwyczaj się poprawia bez leczenia, jednak podanie leków przeciwhistaminowych może być pomocne w złagodzeniu objawów. Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. Jeśli obrzęk rozprzestrzenia się na język, szparę głosową lub krtanię, co może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, konieczne jest natychmiastowe leczenie nagłe, które może obejmować podanie adrenaliny i/lub utrzymanie drożności dróg oddechowych. Pacjent powinien pozostawać pod stałą opieką medyczną aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów. Pacjenci z historią choroby obrzęku naczynioruchowego, który nie był związany z terapią inhibitorami ACE, mają zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Rzadko opisywano przypadki wystąpienia angioedemy jelitowej u pacjentów podczas leczenia inhibitorami ACE. U takich pacjentów obserwowano ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez nich); w niektórych przypadkach nie obserwowano wcześniejszego obrzęku naczynioruchowego twarzy, a poziom esterazy C-1 był w normie. Rozpoznanie angioedemy jelitowej stawiano podczas tomografii komputerowej lub ultrasonografii lub podczas zabiegu chirurgicznego. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy obrzęku naczynioruchowego ustąpiły. Podczas różnicowania przyczyn bólu brzucha u pacjentów stosujących inhibitory ACE należy uwzględnić możliwość wystąpienia angioedemy jelitowej.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus): u pacjentów stosujących jednocześnie inhibitory mTOR zwiększa się ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (w tym obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem funkcji oddychania lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leczenie sakubitrylem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sakubitrylem/valsartanem leczenie perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie innych inhibitorów neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. racecadotryl) i inhibitorów ACE również zwiększa ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami NEP (np. racecadotryl) u pacjentów stosujących perindopryl należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie racecadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) u pacjentów, którzy już stosują inhibitory ACE.

Zaburzenia funkcji wątroby

Rzadko stosowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem, który zaczyna się od żółtaczki cholestetycznej i przechodzi w szybko postępujący martwiczy zapalenie wątroby, czasem zakończone śmiercią. Mechanizm powstawania tego zespołu jest nieznany. Pacjenci, u których podczas stosowania inhibitorów ACE rozwija się żółtaczka lub znacznie wzrasta poziom enzymów wątrobowych, powinni przerwać stosowanie inhibitora ACE i poddać się odpowiedniemu badaniu medycznemu i leczeniu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Cechy rasowe

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów czarnoskórych niż u pacjentów innych ras. Podobnie jak inne inhibitory ACE, perindopryl mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów czarnoskórych z nadciśnieniem tętniczym niż u pacjentów innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny we krwi u tych pacjentów.

Kaszel

Opisywano występowanie kaszlu podczas stosowania inhibitorów ACE. Kaszel ten jest niemucowy, trwały i ustępuje po odstawieniu leku. Należy uwzględnić kaszel wywołany inhibitorem ACE przy ustalaniu różnicowego rozpoznania kaszlu.

Hipokaliemia

U niektórych pacjentów podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj niewielki. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą: niewydolność nerek, pogorszenie funkcji nerek, wiek > 70 lat, cukrzyca, stany współistniejące, takie jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna, jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (takich jak spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementów diety zawierających potas, zastępców soli zawierających potas lub stosowanie innych leków, które zwiększają stężenie potasu w surowicy krwi (np. heparyna, kotrimoksazol, znany również jako trimetoprym/sulfametoksazol), szczególnie antagonistów aldosteronu i blokerów receptorów angiotensyny. Stosowanie suplementów diety zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas lub zastępców soli zawierających potas, szczególnie pacjentom z zaburzeniem funkcji nerek, może prowadzić do znacznego wzrostu poziomu potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może prowadzić do powstania poważnych, czasem śmiertelnych zaburzeń rytmu serca. Pacjentom stosującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptorów angiotensyny, a także starannie monitorować poziom potasu w surowicy krwi i funkcję nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie perindoprylu i którejś z powyższych substancji uznaje się za wskazane, takie stosowanie wymaga ostrożności i częstego kontroli poziomu potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie z litem

Jednoczesne stosowanie litu i perindoprylu zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie z lekami zatrzymującymi potas, suplementami diety zawierającymi potas lub zastępcami soli zawierającymi potas

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z lekami zatrzymującymi potas lub suplementami diety zawierającymi potas lub zastępcami soli zawierającymi potas zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podwójna blokada UKRK

Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego stosowanie podwójnej blokady UKRK w wyniku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli jednak terapia podwójną blokadą UKRK uznaje się za absolutnie konieczną, należy ją prowadzić tylko pod nadzorem specjalisty i przy starannym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Pacjentom z cukrzycową chorobą nerek nie należy jednoczesnego stosować inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Stosowanie z antagonistami wapnia, lekami przeciwarytmicznymi klasy I i lekami obniżającymi ciśnienie o działaniu centralnym

Jednoczesne stosowanie bisoprololu z antagonistami wapnia typu werapamil lub diltyazem, z lekami przeciwarytmicznymi klasy I i lekami obniżającymi ciśnienie o działaniu centralnym zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przerwanie leczenia

Należy unikać nagłego odstawienia leczenia β-blokatorami, szczególnie pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ponieważ może to prowadzić do przejściowego pogorszenia funkcji serca. Dawkowanie należy stopniowo obniżać, stosując pojedyncze składniki, najlepiej przez dwa tygodnie, a w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą.

Bradykardia

Jeśli podczas leczenia częstość skurczów serca w stanie spoczynku spada poniżej 50–55 uderzeń/min i u pacjenta występują objawy wskazujące na bradykardię, dawkę leku Bis-Aliter należy zmniejszyć, stosując pojedyncze składniki leku. Bisoprolol należy stosować w odpowiedniej dawce.

Blokada przedsionkowo-komorowa I stopnia

Ze względu na negatywny wpływ dromotropowy β-blokatorów należy ich stosować ostrożnie u pacjentów z blokadą przedsionkowo-komorową I stopnia.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia

Tak jak inne inhibitory ACE, perindopryl należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stenozą zastawki mitralnej i zastoinem wychodzącym z lewej komory (stenozą aortalną lub hipertroficzną kardiomiopatią).

Stenia Prinzmetala

Stosowanie β-blokatorów może zwiększyć liczbę i czas trwania napadów u chorych na stenię Prinzmetala. Stosowanie selektywnych blokerów β1-adrenoreceptorów jest możliwe przy łagodnych postaciach choroby i tylko w połączeniu z lekami rozszerzającymi naczynia.

Zaburzenia funkcji nerek

W przypadku zaburzeń funkcji nerek dawka dobową leku Bis-Aliter należy dostosować do klirensu kreatyniny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Zwykła opieka medyczna tych pacjentów powinna obejmować kontrolę poziomu kreatyniny i potasu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów z niewydolnością serca symptomatyczną hipotensja, która występuje na początku leczenia inhibitorami ACE, może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek. Opisywano ostre niewydolności nerek, które zazwyczaj były odwracalne. U niektórych pacjentów z obustronną stenozą tętnicy nerkowej lub stenozą tętnicy jednej nerki podczas stosowania inhibitorów ACE obserwowano wzrost stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, które zazwyczaj wracały do normy po przerwaniu leczenia. Jest to bardziej charakterystyczne dla pacjentów z niewydolnością nerek. Obecność nadciśnienia nerek naczyniowych zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiej hipotensji i niewydolności nerek. Leczenie takich pacjentów należy rozpoczynać pod staranną kontrolą lekarza, od małych dawek i ostrożnie je dobrać. Z uwagi na powyższe, diuretyki mogą sprzyjać wystąpieniu hipotensji tętniczej, dlatego należy je odstawić i monitorować funkcję nerek w pierwszych tygodniach stosowania leku Bis-Aliter. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których przed rozpoczęciem leczenia nie wykryto chorób nerek naczyniowych, obserwowano niewielkie, przejściowe podwyższenie poziomu mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu perindoprylu z diuretykiem. Wystąpienie takiego stanu jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z już istniejącą niewydolnością nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub odstawienie diuretyku i/lub perindoprylu.

Nadciśnienie nerek naczyniowych

U pacjentów z obustronną stenozą tętnic nerkowych lub stenozą tętnicy jednej funkcjonującej nerki podczas leczenia inhibitorami ACE zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Pogorszenie funkcji nerek może towarzyszyć tylko niewielkim zmianom poziomu kreatyniny w surowicy krwi nawet u pacjentów z jednostronną stenozą tętnicy nerkowej.

Przeszczepienie nerki

Brak doświadczeń w stosowaniu perindoprylu tert-butylaminy u pacjentów po niedawno przeszczepionej nerce.

Pacjenci poddawani hemodializie

U pacjentów poddawanych dializie z użyciem wysokoprzepływowych membran i jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE obserwowano reakcje anafilaktyczne. Należy podjąć decyzję o stosowaniu dla takich pacjentów innego typu membran dializacyjnych lub innego klasy leków przeciwciśnieniowych.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

Opisywano rzadkie przypadki wystąpienia grożących życiu reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas przeprowadzania aferezy LDL z użyciem dekstranu siarczanu. Rozwojowi reakcji anafilaktycznych można zapobiec, tymczasowo przerywając leczenie inhibitorami ACE przed każdą aferesą.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii desensybilizującej

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii desensybilizującej (np. lekami zawierającymi jad pszczoły) mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne. Tych reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając stosowanie inhibitorów ACE, ale reakcje mogą ponownie wystąpić przy nieostrożnym wznowieniu leczenia. Tak jak inne β-blokatory, bisoprolol może zarówno nasilać wrażliwość na alergeny, jak i zwiększać ciężkość reakcji anafilaktycznych. W takich przypadkach leczenie adrenalina nie zawsze daje oczekiwany efekt terapeutyczny.

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/ anemia

Wśród pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy przepisywać bardzo ostrożnie pacjentom z chorobami tkanki łącznej, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem lub przy połączeniu tych czynników ryzyka, szczególnie przy obecności zaburzeń funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów obserwowano rozwój ciężkich chorób zakaźnych, w kilku przypadkach opornych na intensywną terapię antybiotykami. W przypadku przepisywania perindoprylu tym pacjentom zaleca się okresową kontrolę liczby leukocytów we krwi, a pacjenci powinni wiedzieć, że o każdym objawie choroby zakaźnej (w szczególności bólu gardła, podwyższonej temperatury ciała) należy powiadomić lekarza.

Bronchospazm (astma oskrzelowa, obturacyjne choroby dróg oddechowych)

Przy astmie oskrzelowej lub innych przewlekłych obturacyjnych chorobach płuc, które mogą powodować objawy bronchospazmu, wskazane jest wspomagające leczenie bronchodilatatorami. W niektórych przypadkach u pacjentów z astmą oskrzelową stosujących β-blokatory z powodu zwiększonego napięcia dróg oddechowych może być konieczne stosowanie wyższych dawek β2-sympatomymetyków.

Pacjenci z cukrzycą

Należy ostrożnie stosować lek Bis-Aliter u chorych na cukrzycę z dużymi wahaniemi poziomu glukozy we krwi. Objawy hipoglikemii mogą być maskowane podczas stosowania β-blokatorów.

Ścisła dieta

Należy ostrożnie stosować lek pacjentom przestrzegającym ścisłej diety.

Choroba okluzyjna tętnic obwodowych

Podczas stosowania β-blokatorów możliwe jest nasilenie objawów, szczególnie na początku leczenia.

Znieczulenie

U pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu beta-blokada zmniejsza częstość występowania zaburzeń rytmu i niedokrwienia mięśnia sercowego podczas indukcji, intubacji i okresu pooperacyjnego. Zaleca się, aby beta-blokada była kontynuowana w okresie okołochirurgicznym. Anestezjologa należy poinformować o beta-blokadzie ze względu na potencjalną interakcję z innymi lekami, która może prowadzić do bradyarytmii, osłabienia odruchowej tachykardii i zmniejszenia zdolności odruchowego kompensowania utraty krwi. Jeśli uznaje się za konieczne przerwanie leczenia β-blokatorami przed zabiegiem operacyjnym, należy to zrobić stopniowo i zakończyć około 48 godzin przed znieczuleniem. Jeśli pacjentowi planuje się zabieg chirurgiczny lub konieczne jest znieczulenie lekami powodującymi hipotensję, perindopryl może blokować tworzenie się angiotensyny II po kompensacyjnym uwalnianiu reniny. Leczenie lekiem należy przerwać jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli hipotensja już wystąpiła i została spowodowana właśnie tym mechanizmem, korekcja jest możliwa poprzez zwiększenie objętości krwi krążącej.

Łuszczycyca

Pacjentom z łuszczycą lub z historią łuszczycy zaleca się przepisywanie β-blokatorów tylko po starannej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Feochromocytoma

W przypadku obecności lub podejrzenia feochromocytomy bisoprolol należy zawsze przepisywać w połączeniu z α-adrenoblockerami.

Tireotoksykoza

Stosowanie bisoprololu może maskować objawy tireotoksykozy.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u takich pacjentów.

Niewydolność serca

Brak doświadczeń terapeutycznych w leczeniu niewydolności serca bisoprololem u pacjentów z następującymi chorobami i stanami: insulinozależna cukrzyca (typ I), ciężkie zaburzenia funkcji nerek, ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, kardiomiopatia restrykcyjna, wrodzone choroby serca, hemodynamicznie znaczące wady zastawek serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Stosowanie leku Bis-Aliter jest przeciwwskazane w ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę. Jeśli podczas leczenia tym lekiem potwierdzi się ciążę, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Karmienie piersią. Stosowanie leku Bis-Aliter nie jest zalecane w okresie karmienia piersią. W razie potrzeby leczenia należy rozważyć przerwanie karmienia piersią.

Plodność. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu kombinacji bisoprololu/perindoprylu na płodność.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek Bis-Aliter nie ma bezpośredniego wpływu na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Jednak u niektórych pacjentów podczas stosowania leku mogą wystąpić indywidualne reakcje związane ze spadkiem ciśnienia tętniczego, szczególnie na początku leczenia lub przy zmianie terapii, a także w połączeniu z alkoholem. W rezultacie zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn może być zaburzona.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

Zwykła dawka to 1 kapsułka 1 raz dziennie rano przed posiłkiem. Stan pacjentów powinien być stabilizowany przez stosowanie równoważnych dawek bisoprololu i perindoprylu przez co najmniej 4 tygodnie. Stała kombinacja nie jest przeznaczona do leczenia wstępnego.

Pacjentom, których stan został ustabilizowany przy użyciu 2,5 mg bisoprololu i 2,5 mg perindoprylu, zaleca się stosowanie innego leku w odpowiednim dozowaniu.

Pacjentom, których stan został ustabilizowany przy użyciu 2,5 mg bisoprololu i 5 mg perindoprylu, zaleca się stosowanie innego leku w odpowiednim dozowaniu.

W razie potrzeby zmiany dawkowania należy przeprowadzić indywidualne dobrać dawki każdego z komponentów leku.

Grupy pacjentów szczególne

Zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne środki ostrożności”)

Lek Bis-Aliter w dawce 5 mg / 4 mg nie jest odpowiedni do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Takim pacjentom zaleca się indywidualne dobrać dawki każdego z komponentów. U pacjentów z niewydolnością nerek umiarkowanego stopnia (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zalecana dawka perindoprylu wynosi 2,5 mg dziennie (stosować inny lek w odpowiednim dozowaniu). Lek Bis-Aliter w dawce 5 mg / 4 mg można stosować u pacjentów z klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min.

U pacjentów z klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min zalecana dawka dzienna wynosi 2,5 mg bisoprololu i 4 mg perindoprylu (stosować inny lek w odpowiednim dozowaniu). Lek Bis-Aliter w dawce 5 mg / 8 mg nie jest odpowiedni do stosowania u pacjentów z klirens kreatyniny < 60 ml/min (niewydolność nerek umiarkowana i ciężka). Takim pacjentom zaleca się indywidualne dobrać dawki każdego z komponentów.

Lek Bis-Aliter w dawce 10 mg / 8 mg nie jest odpowiedni do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek. Takim pacjentom zaleca się indywidualne dobrać dawki każdego z komponentów.

Zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne środki ostrożności”)

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby nie wymagają dostosowania dawki leku Bis-Aliter.

Pacjenci w wieku podeszłym

Stosowanie leku Bis-Aliter jest możliwe z uwzględnieniem funkcji nerek.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Bis-Aliter u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych. Dlatego stosowanie leku u dzieci (do 18 roku życia) jest przeciwwskazane.

Nadmierna dawka.

Brak danych dotyczących przedawkowania kombinacji bisoprolol/perindopryl.

Bisoprolol

Objawy

Zazwyczaj najczęstszymi objawami przedawkowania leków beta-blokujących są bradykardia, hipotensja tętnicza, skurcz oskrzeli, ostra niewydolność serca oraz hipoglikemia. Dotychczas znanych jest kilka przypadków przedawkowania bisoprololu (maksymalna dawka – 2000 mg) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i/lub chorobą niedokrwienną serca, z rozwojem bradykardii i/lub hipotensji – wszyscy pacjenci wyzdrowieli. Istnieje duża indywidualna wrażliwość na pojedynczą wysoką dawkę bisoprololu; pacjenci z niewydolnością serca są prawdopodobnie szczególnie wrażliwi.

Leczenie

W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie bisoprololem i zastosować leczenie wspierające i objawowe. Niektóre dane wskazują, że bisoprolol trudno poddaje się dializie. Ze względu na oczekiwane działanie farmakologiczne oraz rekomendacje dotyczące innych leków beta-blokujących należy rozważyć poniższe ogólne środki postępowania, które są klinicznie uzasadnione.

Bradykardia: podać atropinę dożylnie. Jeśli odpowiedź na lek jest niewystarczająca, ostrożnie podać izoprenaline lub inny lek o działaniu pozytywnym chronotropowym. W niektórych przypadkach może być konieczna transwenozowa implantacja sztucznego stymulatora serca.

Hipotensja tętnicza: podać dożylne wlewy płynów oraz leki zwężające naczynia. Dożylne podanie glukagonu może być pomocne.

Blokada przedsionkowo-komorowa (II lub III stopnia): należy dokładnie monitorować stan pacjenta i podać dożylne wlewy izoprenaliny lub zastosować transwenozową implantację stymulatora serca.

Ostre pogorszenie niewydolności serca: podać dożylnie moczopędy, leki inotropowe lub leki rozszerzające naczynia.

Skurcz oskrzeli: przeprowadzić terapię bronchodylatacyjną, np. podać izoprenaline, β2-sympatomymetiki i/lub aminofilinę.

Hipoglikemia: podać glukozę dożylnie.

Perindopryl

Objawy

Dane dotyczące przedawkowania perindoprylu są ograniczone. Objawami przedawkowania inhibitorów ACE są hipotensja tętnicza, szok cyrkulacyjny, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, nadwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, niepokój i kaszel.

Leczenie

W przypadku przedawkowania zaleca się dożylne podanie roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %). W przypadku wystąpienia hipotensji pacjent powinien leżeć w pozycji poziomej z podniesionymi nogami. Jeśli to możliwe, należy rozważyć przeprowadzenie infuzji angiotensyny I lub dożylne podanie katecholamin. Perindopryl może być usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). W przypadku wystąpienia trwającej bradykardii opornej na leczenie wskazane jest zastosowanie sztucznego stymulatora serca. Należy monitorować podstawowe parametry życiowe, stężenia elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy.

Efekty uboczne.

Najczęstsze efekty uboczne obserwowane podczas stosowania bisoprololu to: ból głowy, zawroty głowy, nasilenie niewydolności serca, hipotensja, uczucie zimna w kończynach, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcia, osłabienie i zmęczenie.

Najczęstsze efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych z zastosowaniem perindoprylu to: ból głowy, zawroty głowy, zawroty głowy (wiry), parestezje, zaburzenia wzroku, szum w uszach, hipotensja tętnicza, kaszel, duszność, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcia, zaburzenia smaku (dysgezja), niestrawność, wysypka, swędzenie, skurcze mięśniowe oraz osłabienie.

Podczas badań klinicznych oraz/lub obserwacji po wprowadzeniu na rynek bisoprololu lub perindoprylu stosowanych oddzielnie zgłaszano poniższe efekty uboczne, sklasyfikowane według układów narządów zgodnie z MedDRA [Medyczny Słownik do działalności regulacyjnej] oraz według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (> 1/10000, < 1/1000); niezwykle rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych informacji).

Infekcje i inwazje: katar (rzadko — bisoprolol, bardzo rzadko — perindopryl).

Z udziałem układu krwionośnego i limfatycznego: eozynofilia (rzadko* — perindopryl), agranulocytoza (bardzo rzadko — perindopryl), pancytopenia (bardzo rzadko — perindopryl), leukopenia (bardzo rzadko — perindopryl), neutropenia (bardzo rzadko — perindopryl), trombocytopenia (bardzo rzadko — perindopryl), anemia hemolityczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem glukozo-6-fosforan dehydrogenazy (bardzo rzadko — perindopryl).

Z udziałem metabolizmu i zaburzeń odżywiania: hipoglikemia (rzadko* — perindopryl), hiperkaliemia, odwracalna po odstawieniu substancji czynnej (rzadko* — perindopryl), hiponatremia (rzadko* — perindopryl).

Z udziałem układu endokrynnego: zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNASAH) (rzadko — perindopryl).

Z udziałem psychiki: zaburzenia nastroju (rzadko — perindopryl), zaburzenia snu (rzadko — bisoprolol, perindopryl), depresja (rzadko — bisoprolol, rzadko* — perindopryl), koszmary senne, halucynacje (rzadko — bisoprolol), dezorientacja (bardzo rzadko — perindopryl).

Z udziałem układu nerwowego: ból głowy** (często — bisoprolol, perindopryl), zawroty głowy** (często — bisoprolol, perindopryl), zawroty głowy (często — perindopryl), zaburzenia smaku (dysgezja) (często — perindopryl), parestezje (często — perindopryl), senność (rzadko* — perindopryl), omdlenia (rzadko — bisoprolol, rzadko* — perindopryl).

Z udziałem narządów wzroku: zaburzenia widzenia (często — perindopryl), zmniejszone łzawienie (należy wziąć pod uwagę przy noszeniu soczewek kontaktowych) (rzadko — bisoprolol), zapalenie spojówek (bardzo rzadko — bisoprolol).

Z udziałem narządów słuchu: szum w uszach (często — perindopryl), zaburzenia słuchu (rzadko — bisoprolol).

Z udziałem serca: kołatanie serca (rzadko* — perindopryl), tachykardia (rzadko* — perindopryl), bradykardia (bardzo często — bisoprolol), nasilenie niewydolności serca (często — bisoprolol), zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego (rzadko — bisoprolol), arytmia (bardzo rzadko — perindopryl), dławica piersiowa (bardzo rzadko — perindopryl), zawał mięśnia sercowego może wystąpić w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim ryzykiem (bardzo rzadko — perindopryl).

Z udziałem układu naczyniowego: hipotensja tętnicza i związane z nią objawy (często — bisoprolol, perindopryl), uczucie zimna lub mrowienia kończyn (często — bisoprolol), hipotensja ortostatyczna (rzadko — bisoprolol), zapalenie naczyń (rzadko* — perindopryl), napoty ciepła (rzadko* — perindopryl), udar mózgu, możliwe w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim ryzykiem (bardzo rzadko — perindopryl), zespół Raynauda (częstość nieznana — perindopryl).

Z udziałem układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: kaszel (często — perindopryl), duszność (często — perindopryl), skurcz oskrzeli (rzadko — bisoprolol, perindopryl), eozynofilowe zapalenie płuc (bardzo rzadko — perindopryl).

Z udziałem przewodu pokarmowego: ból brzucha (często – bisoprolol, perindopryl), zaparcia (często — bisoprolol, perindopryl), biegunka (często — bisoprolol, perindopryl), nudności (często — bisoprolol, perindopryl), wymioty (często — bisoprolol, perindopryl), niestrawność (często — perindopryl), suchość w ustach (rzadko — perindopryl), zapalenie trzustki (bardzo rzadko — perindopryl).

Z udziałem układu wątrobowo-żółciowego: cytolityczny lub cholestazyjny zapalenienie wątroby (rzadko — bisoprolol, bardzo rzadko — perindopryl).

Z udziałem skóry i tkanki podskórnej: wysypka (często — perindopryl), swędzenie (często — perindopryl), obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, szczeliny głosowej i/lub krtani (rzadko — perindopryl), pokrzywka (rzadko — perindopryl), reakcje fotouczulenia (rzadko* — perindopryl), pemfigoid (rzadko* — perindopryl), nadpotliwość (rzadko — perindopryl), reakcje nadwrażliwości (swędzenie, zaczerwienienie, wysypka) (rzadko — bisoprolol), nasilenie objawów łuszczycy (rzadko* — perindopryl), rumień wielopostaciowy (bardzo rzadko — bisoprolol), łysienie (bardzo rzadko — bisoprolol), leki z grupy beta-blokerów mogą powodować lub nasilać łuszczycę, wywoływać wysypkę łuszczycową (bardzo rzadko — bisoprolol).

Z udziałem układu mięśniowo-szkieletowego: skurcze mięśniowe (rzadko — bisoprolol, często — perindopryl), osłabienie mięśni (rzadko — bisoprolol), artralgia (rzadko* — bisoprolol), mialgia (rzadko* — perindopryl).

Z udziałem nerek i układu moczowego: niewydolność nerek (rzadko — perindopryl), ostra niewydolność nerek (rzadko — perindopryl), anuria/oliguria (rzadko* — perindopryl).

Z udziałem układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: zaburzenia erekcji (rzadko — perindopryl), zaburzenia potencji (rzadko — bisoprolol).

Zaburzenia ogólne: osłabienie (często — bisoprolol, perindopryl), zmęczenie (często — bisoprolol), ból w klatce piersiowej (rzadko* — perindopryl), niedobór samopoczucia (rzadko* — perindopryl), obrzęk obwodowy (rzadko* — perindopryl), hipertermia (rzadko* — perindopryl).

Urazy, zatrucia i komplikacje związane z przyjmowaniem leku: upadki (rzadko* — perindopryl).

* Częstość występowania efektów ubocznych wykrytych na podstawie zgłoszeń spontanicznych obliczana na podstawie danych z badań klinicznych.

** Wymienione objawy występują szczególnie na początku leczenia. Ogólnie są słabo wyrażone i często ustępują w ciągu 1–2 tygodni.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia to kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia są zobowiązane do zgłaszania wszelkich przypadków podejrzewanych efektów ubocznych poprzez krajowy system farmakogroźby.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 kapsuł w blisterze, po 3 blistery w pudełku z tektury.

Lub po 30 kapsuł w słoiku, po 1 słoiku w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

TOV NVF „MIKROCHIM” (jednostka produkcyjna).

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 93400, obwód ługański, miasto Siewierodonieck, ul. Promysłowa 24-w.