Binokryt®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku BINOCRIT®

Skład:

substancja czynna: epoetyna alfa;

1 ml roztworu zawiera 16,8 μg (2000 MI) lub 84 μg (10000 MI) lub 336 μg (40000 MI) epoetyny alfa; 1 mg epoetyny alfa odpowiada 120000 MI;

substancje pomocnicze: natrii dihydrogenophosphas dihydricus, natrii hydrogenophosphas dihydricus, natrii chloridum, glycinum, polysorbatum 80, acidum hydrochloridum concentratum, natrii hydroxydum, aqua pro injectione.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwanemiczne. Erytropoetyna.

Kod ATC B03X A01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Erytropoetyna jest glikoproteiną stymulującą erytropoezę, aktywującą podziały i dojrzewanie erytrocytów z komórek prekursorowych szeregu erytrocytarnego. Receptory do erytropoetyny mogą być obecne na powierzchni różnych komórek nowotworowych. Masa cząsteczkowa erytropoetyny wynosi około 32 000–40 000 Daltonów. Frakcja białkowa stanowi około 58 % masy cząsteczkowej i zawiera 165 aminokwasów. Cztery łańcuchy węglowodanowe są połączone z białkiem trzema wiązaniami N-glikozydowymi i jednym wiązaniem O-glikozydowym. Epoetyna alfa, otrzymywana przy użyciu technologii inżynierii genetycznej, jest oczyszczoną glikoproteiną. Jej skład aminokwasowy i węglowodanowy odpowiada erytropoetynie ludzkiej izolowanej z moczu u chorych z anemią.

Binokryt® charakteryzuje się maksymalnym stopniem oczyszczenia zgodnym z obecnymi możliwościami technologicznymi. W szczególności, w analizie ilościowej substancji czynnej leku Binokryt® nie wykryto nawet śladowych ilości linii komórkowych, na których prowadzona jest produkcja leku.

Aktywność biologiczna epoetyny alfa została potwierdzona w badaniach in vivo (badania przeprowadzono na zdrowych szczurach i szczurach z anemią, a także na myszach z polycytemią). Po podaniu epoetyny alfa wzrasta liczba erytrocytów, retikulocytów, stężenie hemoglobiny oraz szybkość wychwytu 59Fe.

W badaniach in vitro, podczas inkubacji z epoetyną alfa zaobserwowano zwiększenie inkorporacji 3H-tymidyny w jądrowych komórkach erytroidalnych śledziony (w hodowli komórek śledziony myszy). Badania przeprowadzone na hodowli komórek szpiku kostnego człowieka wykazały, że epoetyna alfa specyficznie stymuluje erytropoezę i nie wpływa na leukopoezę. Nie stwierdzono cytotoksycznego wpływu erytropoetyny na komórki szpiku kostnego człowieka.

Erytropoetyna jest czynnikiem wzrostu, który głównie stymuluje powstawanie erytrocytów. Receptory do erytropoetyny mogą być obecne na powierzchni różnych komórek nowotworowych.

Podanie epoetyny alfa wiąże się ze wzrostem stężenia hemoglobiny, hematokrytu, żelaza surowicy, sprzyja poprawie ukrwienia tkanek i funkcji serca. Najbardziej wyrażony efekt epoetyny alfa obserwuje się w przypadku anemii spowodowanych przewlekłą niewydolnością nerek, a także tych, które rozwinęły się u chorych z niektórymi nowotworami złośliwymi i chorobami systemowymi.

Leczenie pacjentów z anemią indukowaną chemioterapią

Ogólny wskaźnik przeżycia w badaniach nie może być zadowalająco wyjaśniony różnicami w częstości występowania zdarzeń zakrzawczych i powiązanych powikłań między pacjentami otrzymującymi rekombinowaną ludzką erytropoetynę a pacjentami z grupy kontrolnej.

Metaanalizy konsekwentnie wskazują na istotnie podwyższone ryzyko względnego wystąpienia zdarzeń zakrzawczo-zatorowych u pacjentów z nowotworami złośliwymi otrzymujących rekombinowaną ludzką erytropoetynę.

Dorośli pacjenci z niewydolnością nerek, którzy nie poddawali się dializie

W ramach randomizowanego, prospektywnego badania oceniono 1432 pacjentów z anemią na tle przewlekłej niewydolności nerek, którzy nie poddawali się dializie. Pacjentom podawano leczenie epoetyną alfa w celu utrzymania stężenia hemoglobiny na poziomie 13,5 g/dL (powyżej zalecanego poziomu stężenia hemoglobiny) lub 11,3 g/dL. Istotne zdarzenie sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca) zaobserwowano u 125 (18 %) z 715 pacjentów w grupie o wyższym poziomie hemoglobiny, w porównaniu do 97 (14 %) z 717 pacjentów w grupie o niższym poziomie hemoglobiny (stosunek ryzyka [HR] 1,3, 95 % CI: 1,0, 1,7, p = 0,03).

Przeprowadzono retrospektywne analizy klinicznych badań leków stymulujących erytropoezę (ESA) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (poddawanych dializie, nie poddawanych dializie, z cukrzycą lub bez cukrzycy). Zaobserwowano tendencję do zwiększonego ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny, powikłań sercowo-naczyniowych i zaburzeń przemyszkowych w związku z wyższymi dawkami kumulacyjnymi ESA, niezależnie od obecności cukrzycy lub poddawania się dializie. W prospektywnym, randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu z udziałem 375 pacjentów z anemią z różnymi nowotworami niemieloidealnymi, którzy otrzymywali chemioterapię nieopartą na lekach platynowych.

Wskaźniki przeżycia i postępu nowotworu analizowano w ramach pięciu kontrolowanych badań z udziałem łącznie 2 833 pacjentów, z czego cztery były podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badania, a jedno – badaniem otwartym. Do badań zakwalifikowano pacjentów leczonych chemioterapią (dwa badania), lub wykorzystano populacje pacjentów, którym nie podawano ESA: pacjentów z anemią na tle choroby nowotworowej, którzy nie otrzymywali chemioterapii, oraz pacjentów z rakiem głowy i szyi, którzy otrzymywali radioterapię. Docelowy poziom stężenia hemoglobiny w dwóch badaniach wynosił > 13 g/dL (8,1 mmol/l); w pozostałych trzech – od 12 do 14 g/dL (7,5–8,7 mmol/l). W badaniu otwartym nie zaobserwowano różnicy w ogólnym wskaźniku przeżycia między pacjentami leczonymi rekombinowaną ludzką erytropoetyną a pacjentami z grup kontrolnych. W czterech badaniach placebo-kontrolowanych stosunek ryzyka dla ogólnego wskaźnika przeżycia wahał się od 1,25 do 2,47 na korzyść grup kontrolnych. Badania te wykazały spójne, statystycznie istotne zwiększenie śmiertelności u pacjentów z anemią związaną z różnymi powszechnymi chorobami nowotworowymi, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę, w porównaniu do grup kontrolnych. Ogólny wskaźnik przeżycia w badaniach nie może być zadowalająco wyjaśniony różnicami w częstości występowania zdarzeń zakrzawczych i powiązanych powikłań między pacjentami otrzymującymi rekombinowaną ludzką erytropoetynę a pacjentami z grupy kontrolnej.

Farmakokinetyka.

Podanie dożylne

Okres półtrwania (T1/2) epoetyny alfa po wielokrotnym podaniu dożylnym wynosi około 4 godziny u zdrowych ochotników i około 5 godzin u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek. U dzieci T1/2 epoetyny alfa wynosi około 6 godzin.

Podanie podskórne

Po podaniu podskórnym stężenie epoetyny alfa we krwi osoczu jest istotnie niższe niż po podaniu dożylnym, czas osiągnięcia maksymalnego stężenia

(TCmax) epoetyny alfa we krwi osoczu wynosi około 12–18 godzin po podaniu. Maksymalne stężenie (Cmax) epoetyny alfa po podaniu podskórnym stanowi tylko 1/20 stężenia po podaniu dożylnym.

Lek nie ma zdolności do kumulacji – stężenie epoetyny alfa we krwi osoczu po 24 godzinach po pierwszej iniekcji jest takie samo jak po 24 godzinach po ostatniej iniekcji. Po podaniu podskórnym trudno określić T1/2 epoetyny alfa, wynosi on około 24 godzin. Biodostępność epoetyny alfa po podaniu podskórnym jest istotnie niższa niż po podaniu dożylnym i wynosi około 20 %.

Dane badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa

Nie przeprowadzono długoterminowych badań kancerogennych. Sprzeczne doniesienia w literaturze, oparte na wynikach analiz in vitro próbek ludzkich nowotworów, dają podstawy do przypuszczeń, że erytropoetyny mogą działać jako czynniki proliferacyjne nowotworów. Znaczenie tego założenia w sytuacjach klinicznych nie jest ustalone.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Leczenie anemii symptomatycznej spowodowanej przewlekłą niewydolnością nerek:
  • leczenie anemii związanej z przewlekłą niewydolnością nerek u dorosłych i dzieci poddawanych hemodializie oraz u dorosłych pacjentów poddawanych dializie oparciowej;
  • leczenie ciężkiej anemii o etiologii nerkowej towarzyszącej objawom klinicznym u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek, którzy nie poddawali się jeszcze hemodializie.
• Leczenie anemii oraz zmniejszenie objętości wymaganych transfuzji krwi u dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię z powodu nowotworu niemielomatycznego, złośliwego chłoniaka lub szpiczaka mnogiego oraz u których istnieje podwyższone ryzyko transfuzji, oceniane na podstawie ogólnego stanu pacjenta (stan układu sercowo-naczyniowego, istniejąca anemia na początku chemioterapii).
• Zwiększenie ilości krwi autologicznej w ramach programu przedoperacyjnego pobierania krwi przed dużymi zabiegami chirurgicznymi. Należy rozważyć zastosowanie leku w kontekście ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych. Leczenie stosować wyłącznie u pacjentów z umiarkowanymi objawami anemii (poziom hemoglobiny 10–13 g/dL (6,2–8,1 mmol/L), brak niedoboru żelaza), gdy pobieranie krwi autologicznej jest niemożliwe lub niewystarczające, lub gdy przewidywana potrzeba przetaczania krwi jest bardzo wysoka (4 lub więcej dawek u kobiet i 5 lub więcej dawek u mężczyzn).
• Dorosłym pacjentom z łagodnym i umiarkowanym stopniem anemii (hemoglobina w zakresie 10–13 g/dL lub 6,2–8,1 mmol/L, przy braku niedoboru żelaza) przed dużymi zabiegami ortopedycznymi z przewidywanym umiarkowanym utratą krwi (900 do 1800 ml) w celu zmniejszenia potrzeby przetaczania krwi allogenicznej oraz ułatwienia regeneracji układu erytropoetycznego.
• Leczenie anemii symptomatycznej (poziom hemoglobiny ≤ 10 g/dL) u dorosłych z niskim lub średnim –1 ryzykiem wystąpienia pierwotnego zespołu mielodysplastycznego z niskim poziomem erytropoetyny w surowicy (< 200 mU/mL).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Prawdziwa aplazja czerwonych krwinki, która wystąpiła po leczeniu erytropoetyną.
• Niekontrolowana nadciśnienie tętnicze.
• Wszystkie przeciwwskazania związane z programem selekcji krwi autologicznej u pacjentów leczonych epoetyną alfa.
• Pacjentom kwalifikowanym do planowej chirurgii ortopedycznej, którzy nie uczestniczyli w programie selekcji krwi autologicznej, stosowanie epoetyny alfa jest przeciwwskazane w przypadku ciężkich chorób wieńcowych, obwodowo-tętniczych, szyjnych lub mózgowo-naczyniowych, a także po niedawno przebytym zawałcie mięśnia serca lub udarze mózgu.
• Pacjentom chirurgicznym, u których z dowolnego powodu nie można zastosować odpowiedniej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie ma danych wskazujących, że leczenie epoetyną alfa wpływa na metabolizm innych leków.

Leki, które obniżają erytropoezę, mogą zmniejszać odpowiedź na epoetynę alfa. Ponieważ cyklosporyna wiąże się z erytrocytami, istnieje możliwość interakcji lekowej.

Podczas jednoczesnego stosowania epoetyny alfa i cyklosporyny należy monitorować poziom cyklosporyny we krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę cyklosporyny, ponieważ poziom hematokrytu wzrasta.

Nie ma danych dotyczących interakcji między epoetyną alfa a czynnikiem stymulującym kolonie granulocytów (G-CSF) lub czynnikiem stymulującym kolonie granulocytów i makrofagów (GM-CSF) pod względem różnicowania hematologicznego lub proliferacji komórek nowotworowych w próbce biopsji in vitro.

U dorosłych kobiet z przerzutowym rakiem piersi, jednoczesne podanie podskórne 40000 JU/ml epoetyny alfa i trastuzumabu w dawce 6 mg/kg nie wpływało na farmakokinetykę trastuzumabu.

Szczególne środki ostrożności.

Śledzenie

W celu poprawienia śledzenia leków biologicznych nazwę i numer serii podanego leku należy dokładnie zarejestrować.

Ogólne

U wszystkich pacjentów przyjmujących alfa-epoetynę należy stale monitorować ciśnienie tętnicze i, w razie potrzeby, kontrolować je. Alfa-epoetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z nieleczoną nadciśnieniem tętniczym, źle kontrolowanym lub trudnym do kontrolowania. W trakcie leczenia może być konieczne rozpoczęcie lub wzmocnienie terapii przeciwnadciśnieniowej. Jeżeli ciśnienie tętnicze nie poddaje się kontroli, należy przerwać stosowanie alfa-epoetyny.

Ponadto u pacjentów z pierwotnie normalnym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym podczas leczenia alfa-epoetyną obserwowano napady nadciśnienia tętniczego z encefalopatią i drgawkami, wymagające natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej terapii. Szczególną uwagę należy zwrócić na nagły, ostry ból głowy przypominający migrenę jako możliwy sygnał ostrzegawczy.

Alfa-epoetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z padaczką, drgawkami w wywiadzie lub stanami medycznymi związanymi z predyspozycją do aktywności drgawkowej (infekcje układu nerwowego i przerzuty do mózgu).

Alfa-epoetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania alfa-epoetyny u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Zgłaszano poważne reakcje skórne związane ze stosowaniem alfa-epoetyny, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliozy, które mogą być groźne dla życia lub śmiertelne. Większość ciężkich przypadków wystąpiła podczas stosowania leków epoetynowych o przedłużonym działaniu.

Przed zastosowaniem leku należy poinformować pacjentów o objawach i oznakach reakcji skórnych i dokładnie monitorować ich stan. W przypadku pojawienia się objawów i oznak wskazujących na te reakcje, alfa-epoetynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie.

Jeśli u pacjenta wystąpiła poważna reakcja skórna, taka jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczny epidermalny nekroliozy w wyniku stosowania alfa-epoetyny, ponowne leczenie alfa-epoetyną jest niedopuszczalne.

Zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych obserwowano u pacjentów otrzymujących leki stymulujące erytropoezę. Obejmują one zakrzepicę żylną i tętniczą, zatorowość (w tym zakończoną śmiercią), w tym zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną, zakrzepicę żył siatkówki i zawał mięśnia sercowego. Dodatkowo zgłaszano przypadki udaru (w tym udaru niedokrwiennego, krwotoków mózgowych i przemijających ataków niedokrwiennych).

Zgłoszone ryzyko wystąpienia tych powikłań zakrzepowo-zatorowych należy dokładnie porównać z korzyściami z leczenia alfa-epoetyną, szczególnie u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym otyłością i wywiadem powikłań zakrzepowo-zatorowych (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, udar).

U wszystkich pacjentów poziom hemoglobiny należy dokładnie monitorować ze względu na możliwy zwiększony ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-embolicznych i zgonów, jeśli pacjenci otrzymują leczenie przy poziomach hemoglobiny przekraczających przedział stężenia wskazany do stosowania.

Podczas leczenia alfa-epoetyną może wystąpić umiarkowane, zależne od dawki zwiększenie liczby płytek krwi w granicach normy. Ten parametr zmniejsza się w dalszym ciągu leczenia. Ponadto zgłaszano przypadki trombocytozy powyżej normy. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi w pierwszych 8 tygodniach leczenia.

Wszystkie inne przyczyny anemii (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B12, zatrucie glinem, infekcje współistniejące lub procesy zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii) należy wykluczyć i wyleczyć przed rozpoczęciem terapii alfa-epoetyną oraz przed podjęciem decyzji o zwiększeniu dawki. W większości przypadków wartości ferrytyny w surowicy obniżały się równolegle ze wzrostem hematokrytu. Aby zagwarantować optymalną odpowiedź na alfa-epoetynę, należy zapewnić odpowiednie dostarczanie żelaza i, w razie potrzeby, przeprowadzić wzbogacenie żelazem:

• u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wzbogacenie żelazem (żelazo pierwiastkowe 200–300 mg/dobę doustnie dla dorosłych i 100–200 mg/dobę doustnie dla dzieci) zaleca się, jeśli poziom ferrytyny w surowicy jest poniżej 100 ng/ml;
• u pacjentów onkologicznych wzbogacenie żelazem (żelazo pierwiastkowe – 200–300 mg/dobę doustnie) zaleca się, jeśli nasycenie transferyny jest poniżej 20%;
• u pacjentów uczestniczących w programie poboru krwi autologicznej wzbogacenie żelazem (żelazo pierwiastkowe – 200 mg/dobę doustnie) należy przeprowadzić kilka tygodni przed rozpoczęciem programu poboru krwi autologicznej, aby osiągnąć wysokie wzbogacenie żelazem przed rozpoczęciem terapii alfa-epoetyną i w trakcie leczenia alfa-epoetyną;
• u pacjentów, u których planowane są planowe, rozległe operacje ortopedyczne, wzbogacenie żelazem (żelazo pierwiastkowe – 200 mg/dobę doustnie) należy przeprowadzić w trakcie leczenia alfa-epoetyną. Jeśli to możliwe, wzbogacenie żelazem należy rozpocząć przed rozpoczęciem terapii alfa-epoetyną w celu osiągnięcia odpowiedniego wzbogacenia żelazem.

Bardzo rzadko u pacjentów leczonych alfa-epoetyną obserwowano rozwój lub pogorszenie istniejącej porfirii. Alfa-epoetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z porfirią.

W celu poprawienia śledzenia leków stymulujących erytropoezę, nazwa handlowa podanego leku stymulującego erytropoezę powinna być wyraźnie zaznaczona w karcie medycznej pacjenta.

Pacjentów należy przełączać z jednego leku stymulującego erytropoezę na inny tylko pod kontrolą lekarza.

Prawdziwa aplazja czerwonych komórek

Istnieją doniesienia o rozwoju przeciwciałoposredniczonej prawdziwej aplazji czerwonych komórek po wielomiesięcznym lub wieloletnim podskórnej aplikacji alfa-epoetyny, głównie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. Zauważono również pojedyncze przypadki choroby u pacjentów z wirusem zapalenia wątroby typu C, którzy stosowali interferon i rybawirynę równocześnie z lekami stymulującymi erytropoezę. Stosowanie alfa-epoetyny nie jest potwierdzone w leczeniu anemii związanej z wirusem zapalenia wątroby typu C.

Pacjentów, u których występuje nagła utrata skuteczności terapii, objawiająca się spadkiem poziomu hemoglobiny (1–2 g/dL lub 0,62–1,25 mmol/l miesięcznie) i zwiększoną potrzebą transfuzji, należy skierować na badanie liczby retikulocytów krwi i wykluczenie typowych przyczyn obniżenia odpowiedzi klinicznej (np. niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B12, zatrucie glinem, infekcje współistniejące lub procesy zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii).

W przypadku paradoksalnego spadku poziomu hemoglobiny i rozwoju ciężkiej anemii związanej z niską liczbą retikulocytów, należy przerwać leczenie alfa-epoetyną i określić obecność przeciwciał przeciw erytropoetynie. Należy przeprowadzić badanie szpiku kostnego w celu postawienia diagnozy prawdziwej aplazji czerwonych komórek.

Nie należy przepisywać pacjentom innych leków stymulujących erytropoezę, ponieważ istnieje możliwość reakcji krzyżowej.

Leczenie anemii objawowej u dorosłych i dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek

Dane dotyczące immunogenności podskórnej aplikacji alfa-epoetyny u pacjentów z ryzykiem rozwoju przeciwciałozależnej prawdziwej aplazji czerwonych komórek, w szczególności u pacjentów z anemią nerkową, są niewystarczające. Dlatego u pacjentów z anemią nerkową lek należy podawać dożylnie.

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, którzy przyjmują alfa-epoetynę, należy regularnie mierzyć poziom hemoglobiny do osiągnięcia stabilnego poziomu i okresowo po tym.

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek tempo wzrostu poziomu hemoglobiny powinno wynosić około 1 g/dL (0,62 mmol/l) miesięcznie i nie powinno przekraczać 2 g/dL (1,25 mmol/l) miesięcznie w celu zminimalizowania ryzyka rozwoju nadciśnienia tętniczego.

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poziom utrzymujący hemoglobiny nie powinien przekraczać górnej granicy pożądanego stężenia hemoglobiny we krwi. W badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększone ryzyko zgonu i poważnych niepożądanych zdarzeń kardiowaskularnych przy stosowaniu leków stymulujących erytropoezę przy osiągnięciu poziomu hemoglobiny powyżej 12 g/dL (7,5 mmol/l).

Należy ostrożnie zwiększać dawki alfa-epoetyny u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, ponieważ wysokie dawki kumulacyjne alfa-epoetyny mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem zgonu, poważnych zaburzeń kardiowaskularnych i cerebrowaskularnych. U pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie epoetynami przy niskim poziomie hemoglobiny należy rozważyć inne przyczyny niewystarczającej odpowiedzi.

Kontrolowane badania kliniczne nie wykazały istotnych korzyści wynikających ze stosowania epoetynów przy wzroście stężenia hemoglobiny powyżej poziomu niezbędnego do kontroli objawów anemii lub uniknięcia transfuzji krwi.

Pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, którzy otrzymywali Binokryt® podskórnie, należy regularnie monitorować pod kątem utraty skuteczności, zdefiniowanej jako brak lub zmniejszona odpowiedź na leczenie Binokrytem® u pacjentów, którzy wcześniej odpowiadali na taką terapię. Charakteryzuje się to trwałym spadkiem poziomu hemoglobiny pomimo zwiększenia dawki alfa-epoetyny.

U niektórych pacjentów, którym alfa-epoetynę podaje się w przedłużonych odstępach czasu między dawkami (częściej niż raz w tygodniu), nie osiąga się odpowiedniego poziomu hemoglobiny. Takim pacjentom może być konieczne zwiększenie dawki. Należy regularnie monitorować poziom hemoglobiny.

U pacjentów poddawanych hemodializie obserwowano zakrzepicę sztucznych przetok, szczególnie u tych, którzy mieli skłonność do hipotensji lub powikłań przetok tętniczo-żylnych (np. zwężenia, aneurysmy). Takim pacjentom zaleca się kontrolę przetoki i profilaktykę zakrzepicy, np. za pomocą kwasu acetylosalicylowego.

Istnieją pojedyncze doniesienia o przypadkach rozwoju hiperkaliemii, choć zależność przyczynowa nie została ustalona. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek należy kontrolować poziom elektrolitów w surowicy krwi. W przypadku stwierdzenia wzrostu poziomu potasu w surowicy krwi, oprócz odpowiedniego leczenia hiperkaliemii, należy rozważyć możliwość tymczasowego odstawienia alfa-epoetyny do pełnej korekty poziomu potasu w surowicy krwi.

W wyniku wzrostu hematokrytu pacjenci poddawani hemodializie i otrzymujący alfa-epoetynę często wymagają zwiększenia dawki heparyny podczas dializy. W przypadku nieoptymalnej heparynizacji możliwe jest rozwinięcie się okluzji układu dializacyjnego.

Na podstawie dotychczas uzyskanych informacji można stwierdzić, że korekta stanu anemii w przebiegu stosowania alfa-epoetyny u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek, którzy aktualnie nie są poddawani hemodializie, nie przyspiesza tempa postępu niewydolności nerek.

Leczenie pacjentów z anemią spowodowaną chemioterapią

U pacjentów onkologicznych przyjmujących alfa-epoetynę należy regularnie mierzyć poziom hemoglobiny do osiągnięcia stabilnego poziomu i okresowo po tym.

Epoetyny są czynnikami wzrostu, które głównie stymulują produkcję czerwonych krwinek. Receptory erytropoetyny mogą występować na powierzchni różnych komórek nowotworowych. Jak w przypadku wszystkich czynników wzrostu, istnieje przypuszczenie, że epoetyny mogą stymulować wzrost nowotworu. W kilku kontrolowanych badaniach nie wykazano, że epoetyny poprawiają przeżycie ogólne lub zmniejszają ryzyko postępu nowotworu u pacjentów z anemią związaną z rakiem.

Wyniki kontrolowanych badań klinicznych stosowania alfa-epoetyny i innych leków stymulujących erytropoezę wykazały:

• zmniejszenie lokalnego i regionalnego kontroli u pacjentów z postępującym rakiem głowy i szyi, którzy otrzymywali radioterapię przy stosowaniu tych leków do osiągnięcia poziomu hemoglobiny powyżej 14 g/dL (8,7 mmol/l),
• skrócenie przeżycia ogólne i zwiększenie liczby zgonów związanych z postępem choroby w ciągu 4 miesięcy u pacjentek z przerzutowym rakiem piersi, które otrzymywały chemioterapię przy stosowaniu tych leków do osiągnięcia poziomu hemoglobiny w zakresie od 12 do 14 g/dL (7,5–8,7 mmol/l),
• zwiększone ryzyko zgonu przy stosowaniu tych leków do osiągnięcia poziomu hemoglobiny 12 g/dL (7,5 mmol/l) u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, którzy nie otrzymywali ani chemioterapii, ani radioterapii. Leki stymulujące erytropoezę są przeciwwskazane tej grupie pacjentów,
• 9% zwiększenie ryzyka postępu choroby lub zgonu w grupie alfa-epoetyny od analizy pierwotnej i 15% zwiększenie ryzyka u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którzy stosowali chemioterapię przy podawaniu Binokrytu® w celu osiągnięcia poziomu hemoglobiny od 10 do 12 g/dL (6,2 do 7,5 mmol/l).

Ze względu na powyższe, w niektórych sytuacjach klinicznych warto rozważyć transfuzję krwi w leczeniu anemii u pacjentów z rakiem. Decyzja o stosowaniu rekombinowanych erytropoetyn powinna opierać się na ocenie ryzyka i korzyści z udziałem indywidualnego pacjenta, który powinien również wziąć pod uwagę specyficzny kontekst kliniczny. Czynniki, które należy wziąć pod uwagę przy tej ocenie, powinny obejmować typ i stadium nowotworu; stopień anemii; przewidywany czas życia; warunki, w jakich leczony jest pacjent, oraz preferencje samego pacjenta.

U pacjentów onkologicznych otrzymujących chemioterapię zazwyczaj występuje opóźnienie efektu o 2–3 tygodnie między podaniem leków stymulujących erytropoezę a pojawieniem się indukowanych erytropoetyną krwinek. Należy wziąć pod uwagę tę cechę przy ocenie odpowiedzi na terapię (szczególnie w odniesieniu do pacjentów z potrzebą transfuzji).

Pacjenci chirurgiczni uczestniczący w programie poboru krwi autologicznej

Należy wziąć pod uwagę wszystkie szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności związane z programem poboru krwi autologicznej, szczególnie planowaną substytucję objętości płynów.

Pacjenci, u których planowane są planowe, rozległe operacje ortopedyczne

Należy zawsze przestrzegać zasad właściwej praktyki zarządzania systemem transfuzji krwi w okresie okołochirurgicznym.

Pacjenci, u których planowane są planowe, rozległe operacje ortopedyczne, powinni otrzymać odpowiednią profilaktykę przeciwzakrzepową, ponieważ powikłania zakrzepowe i naczyniowe mogą występować u pacjentów chirurgicznych, szczególnie na tle współistniejących chorób układu sercowo-naczyniowego. Ponadto należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów skłonnych do rozwoju zakrzepicy żył głębokich. Co więcej, u pacjentów ze stabilnym poziomem hemoglobiny >13 g/dL nie należy wykluczać możliwości, że leczenie alfa-epoetyną może być związane ze zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowych lub naczyniowych po operacji. W związku z tym alfa-epoetynę nie należy stosować pacjentom ze stabilnym poziomem hemoglobiny >13 g/dL. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol/l sodu (23 mg) na jedną dawkę (wolny od sodu).

Przed podaniem lek Binokryt® można wyjąć z lodówki i przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C przez okres nieprzekraczający 3 dni. Nie wstrząsać!

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań stosowania alfa-epoetyny u kobiet w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Dlatego:

• pacjentkom z przewlekłą niewydolnością nerek można stosować Binokryt® w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki znacznie przewyższa ryzyko dla płodu.
• stosowanie alfa-epoetyny nie jest zalecane w czasie ciąży lub karmienia piersią chorym uczestniczącym w programie poboru krwi autologicznej przed operacją chirurgiczną.

Nie wiadomo, czy egzogenne alfa-epoetyna przenika do mleka matki. Alfa-epoetynę należy stosować ostrożnie u kobiet karmiących piersią. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu stosowania alfa-epoetyny należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyść dla dziecka z karmienia piersią i korzyść z leczenia alfa-epoetyną dla kobiety.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Binokryt® należy prowadzić pod nadzorem lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów z wskazaniami wymienionymi powyżej.

Binokryt® można stosować drogą podskórną i dożylną. Jak w przypadku każdego leku stosowanego dożylne, przed zastosowaniem należy sprawdzić, czy roztwór nie zawiera widocznych cząstek obcych oraz czy nie zmienił koloru.

Wprowadzenie dożylnie.

Binokryt® stosuje się w formie wstrzyknięcia trwającego od 1 do 5 minut, w zależności od dawki leku. Pacjentom poddawanym hemodializie wstrzyknięcie bolusowe można podać bezpośrednio podczas zabiegu przez odpowiedni port w linii dializacyjnej. Lek można również podać bezpośrednio po zakończeniu hemodializy przez cewnik fistulowy, a następnie przepłukać układ 10 ml izotonicznego roztworu sodu chloridum w celu zapewnienia odpowiedniego rozprowadzenia leku w krążeniu. Wstrzyknięcie powolne należy stosować głównie u pacjentów z objawami infekcji górnych dróg oddechowych. Binokryt® nie można stosować w formie dożylnej infuzji ani mieszać z innymi lekami.

Wprowadzenie podskórne.

Maksymalna objętość leku podawanego podskórnie w jednym miejscu wynosi 1 ml. W przypadku konieczności podania większej objętości, wstrzyknięcie należy wykonać w kilku miejscach. Lek podaje się podskórnie w kończynach lub w przedniej ścianie brzucha. Jeżeli lekarz uzna, że pacjent lub opiekun może bezpiecznie i skutecznie samodzielnie podawać Binokryt® podskórnie, należy ich odpowiednio poinstruować w zakresie właściwego dawkowania i stosowania.

Leczenie anemii objawowej u dorosłych pacjentów i dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek.

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, gdy istnieje możliwość stosowania drogi dożylnej (pacjenci poddawani hemodializie), droga ta jest preferowana. W przypadku trudności z zastosowaniem leku drogą dożylną (pacjenci, u których hemodializa nie jest jeszcze wskazana lub pacjenci poddawani dializie otrzewnowej), epoetynę alfa można stosować podskórnie.

Objawy anemii i powikłania mogą się różnić w zależności od wieku, płci i stanów chorobowych; ocena indywidualnego przebiegu klinicznego i stanu pacjenta przez lekarza jest konieczna.

Binokryt® należy stosować w celu podniesienia stężenia hemoglobiny nie wyższego niż do 12 g/dL (7,5 mmol/L). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dL (1,25 mmol/L) w ciągu 4-tygodniowego okresu. W takim przypadku należy zmniejszyć dawkę, zgodnie z poniższymi wskazówkami.

Ze względu na indywidualną zmienność, okresowe wartości stężenia hemoglobiny u poszczególnych pacjentów mogą być wyższe lub niższe niż pożądany poziom.

Poziom hemoglobiny należy kontrolować poprzez dobrać dawkę tak, aby utrzymywał się w zakresie od 10 g/dL (6,2 mmol/L) do 12 g/dL (7,5 mmol/L). U dzieci zalecany optymalny poziom hemoglobiny to od 9,5 do 11 g/dL (5,9–6,8 mmol/L).

Należy unikać trwałego poziomu hemoglobiny powyżej 12 g/dL (7,5 mmol/L). Jeżeli stężenie hemoglobiny wzrasta o co najmniej 2 g/dL (1,25 mmol/L) miesięcznie lub trwały poziom hemoglobiny przekracza 12 g/dL (7,5 mmol/L), dawkę epoetyny można zmniejszyć o 25%. Jeżeli stężenie hemoglobiny przekracza 13 g/dL (8,1 mmol/L), leczenie należy wstrzymać do czasu spadku stężenia hemoglobiny do 12 g/dL (7,5 mmol/L), a następnie wznowić leczenie epoetyną alfa w dawce o 25% niższej niż poprzednia.

Stan pacjentów należy dokładnie monitorować, aby zapewnić, że najniższa zatwierdzona dawka leków stymulujących erytropoetynę zapewnia odpowiednią kontrolę objawów anemii.

Stężenie ferrytyny (lub stężenie żelaza w surowicy krwi) należy oznaczyć u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie terapii lekiem Binokryt®. W razie potrzeby należy dodatkowo stosować leki żelazne. Inne rodzaje anemii (takie jak niedobór witaminy B12 lub niedobór kwasu foliowego) należy wykluczyć przed rozpoczęciem terapii lekiem Binokryt®. Brak odpowiedzi klinicznej na leczenie Binokrytem® wymaga poszukiwania potencjalnych przyczyn, takich jak: niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B12, zatrucie glinem, infekcje współwystępujące, procesy zapalne lub urazy, hemoliza, włóknienie szpiku o dowolnej etiologii.

Pacjenci dorośli poddawani hemodializie.

U pacjentów poddawanych hemodializie, w przypadku możliwości dostępu dożylnego, droga ta jest preferowana.

Leczenie dzieli się na dwa etapy.

Faza korekcyjna.

50 JМE/kg 3 razy w tygodniu.

W razie potrzeby dawkę można stopniowo zwiększać (nie częściej niż raz na 4 tygodnie) o 25 JМE/kg 3 razy w tygodniu, aż do osiągnięcia optymalnego stężenia hemoglobiny w zakresie 10–12 g/dL (6,2–7,5 mmol/L).

Faza utrzymania.

Dawkę należy dostosować w celu utrzymania pożądanego poziomu hemoglobiny w zakresie 10–12 g/dL (6,2–7,5 mmol/L).

Zalecana całkowita dawka tygodniowa wynosi od 75 do 300 JМE/kg.

Dostępne dane wskazują, że pacjenci, u których początkowe stężenie hemoglobiny jest stosunkowo niskie (< 6 g/dL, lub < 3,75 mmol/L), mogą wymagać wyższych dawek w celu utrzymania stężenia niż pacjenci z mniej nasilonymi objawami anemii (hemoglobina > 8 g/dL, lub > 5 mmol/L).

Dzieci poddawane hemodializie.

U pacjentów poddawanych hemodializie, w przypadku możliwości dostępu dożylnego, droga ta jest preferowana.

Leczenie dzieli się na dwa etapy.

Faza korekcyjna.

50 JМE/kg 3 razy w tygodniu.

W razie potrzeby można stopniowo zwiększać dawkę (nie częściej niż raz na 4 tygodnie) o 25 JМE/kg 3 razy w tygodniu, aż do osiągnięcia optymalnego stężenia hemoglobiny w zakresie 9,5–11 g/dL (5,9–6,8 mmol/L).

Faza utrzymania.

Dawkę należy dostosować w celu utrzymania pożądanego poziomu hemoglobiny w zakresie 9,5–11 g/dL (5,9–6,8 mmol/L).

Dzieci o masie ciała do 30 kg wymagają wyższej dawki utrzymania niż dorośli i dzieci o masie ciała powyżej 30 kg. Ustalono następujące dawki utrzymania epoetyny alfa:

Dostępne dane wskazują, że pacjenci z bardzo niskim początkowym poziomem hemoglobiny (< 6,8 g/dL lub < 4,25 mmol/L) mogą wymagać wyższych dawek w celu utrzymania stężenia w porównaniu z pacjentami z mniej nasilonymi formami anemii (Hb > 6,8 g/dL lub > 4,25 mmol/L).

Anemia u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek przed rozpoczęciem dializy lub na dializie opłucnowej

Bezpieczeństwo i skuteczność Binokrytu® u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i anemią przed rozpoczęciem dializy lub na dializie opłucnowej nie zostały ustalone.

Dorośli pacjenci z niewydolnością nerek w okresie dializy

Pacjentom z niewydolnością nerek, którzy są w okresie dializy, w przypadku braku dostępu do drogi dożylnego podania leku, można stosować lek podskórnie.

Leczenie dzieli się na dwa etapy.

Faza korygująca.

50 JMi/kg 3 razy w tygodniu.

W razie potrzeby dawkę można korygować, zwiększając o 25 JMi/kg 3 razy w tygodniu, przy czym odstępy między zwiększeniami dawki nie powinny być krótsze niż 4 tygodnie, aż do osiągnięcia poziomu hemoglobiny w zakresie 10–12 g/dL (6,2–7,5 mmol/L).

Faza utrzymująca.

W trakcie fazy utrzymującej Binokryt® można stosować 3 razy w tygodniu lub, w przypadku podania podskórnego, 1 raz w tygodniu lub 1 raz na 2 tygodnie. Dawkę i odstępy między podaniami należy korygować w celu utrzymania pożądanego poziomu hemoglobiny w zakresie 10–12 g/dL (6,2–7,5 mmol/L). Wydłużenie odstępów między podaniami może wymagać zwiększenia dawki. Maksymalna dawka nie powinna przekraczać 150 JMi/kg 3 razy w tygodniu, 240 JMi/kg (maksymalnie do 20000 JMi) 1 raz w tygodniu lub 480 JMi/kg (maksymalnie do 40000 JMi) 1 raz na 2 tygodnie.

Dorośli pacjenci poddawani dializie opłucnowej

Pacjentom poddawanym dializie opłucnowej, w przypadku braku dostępu do drogi dożylnego podania, lek można stosować podskórnie.

Leczenie dzieli się na dwa etapy.

Faza korygująca.

50 JMi/kg 2 razy w tygodniu.

Faza utrzymująca.

Zwykle dawka utrzymująca pożądanego poziomu hemoglobiny w zakresie 10–12 g/dL (6,2–7,5 mmol/L) wynosi 25–50 JMi/kg 2 razy w tygodniu, poprzez podanie dwóch równoważnych wstrzyknięć.

Leczenie pacjentów z anemią spowodowaną chemioterapią

Pacjentom z anemią (np. stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dL (6,2 mmol/L)) Binokryt® należy podawać podskórnie. Objawy anemii i powikłania mogą się różnić w zależności od wieku, płci i stanów spowodowanych chorobą; ocena indywidualnego przebiegu klinicznego i stanu pacjenta przez lekarza jest konieczna.

Ze względu na indywidualną zmienność okresowe wartości poziomu hemoglobiny u każdego pacjenta mogą być wyższe lub niższe niż pożądany poziom. Poziom hemoglobiny należy kontrolować poprzez dobrać dawkę, biorąc pod uwagę, że jego wartość powinna utrzymywać się w zakresie od 10 g/dL (6,2 mmol/L) do 12 g/dL (7,5 mmol/L). Należy unikać utrzymywania się poziomu hemoglobiny powyżej 12 g/dL (7,5 mmol/L). Wskazówki dotyczące korekty dawki przy poziomach hemoglobiny przekraczających 12 g/dL (7,5 mmol/L) opisano poniżej.

Leczenie epoetyną alfa należy kontynuować przez 1 miesiąc po zakończeniu chemioterapii. Początkowa dawka leczenia anemii u tej grupy pacjentów wynosi 150 JMi/kg 3 razy w tygodniu. Epoetynę alfa można stosować jako alternatywę w dawce początkowej 450 JMi/kg podskórnie 1 raz w tygodniu.

Jeśli po 4 tygodniach stosowania dawki początkowej poziom hemoglobiny wzrósł o co najmniej 1 g/dL (0,6 mmol/L) (lub poziom retikulocytów wzrósł do ≥ 40 000 komórek/mL), dawkę należy pozostawić na poziomie 150 JMi/kg 3 razy w tygodniu lub 450 JMi/kg podskórnie 1 raz w tygodniu.

Jeśli po 4 tygodniach stosowania dawki początkowej poziom hemoglobiny wzrósł o 1 g/dL (0,62 mmol/L) lub poziom retikulocytów wzrósł do < 40 000 komórek/mL, dawkę należy zwiększyć do 300 JMi/kg 3 razy w tygodniu. Jeśli po 4 tygodniach leczenia zwiększoną dawką 300 JMi/kg 3 razy w tygodniu poziom hemoglobiny wzrósł o ≥ 1 g/dL (≥ 0,62 mmol/L) lub poziom retikulocytów wzrósł do ≥ 40 000 komórek/mL, dawkę nie należy zmieniać.

Jednak jeśli poziom hemoglobiny wzrósł o < 1 g/dL (< 0,62 mmol/L) lub poziom retikulocytów wzrósł o < 40 000 komórek/mL, odpowiedź kliniczna jest uznawana za negatywną i leczenie należy przerwać.

Zalecany schemat dawkowania:

150 JMi/kg 3 razy w tygodniu

lub 450 JMi/kg podskórnie 1 raz w tygodniu