Betmiga

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU BETMIGA (BETMIGA)

Skład:

substancja czynna: mirabegron;

1 tabletka zawiera 25 mg lub 50 mg mirabegronu;

substancje pomocnicze: makrogol 8000, makrogol 2000000, hydroksypropyloceluloza, butylohydroksytoluen (E 321), stearyna magnezu;

otoczka filmowa: dla tabletek 25 mg – Opadry 03F43159 (hipromeloza, makrogol 8000, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172)); dla tabletek 50 mg – Opadry 03F42192 (hipromeloza, makrogol 8000, tlenek żelaza żółty (E 172)).

Postać leku. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 25 mg – tabletka owalna, dwuwypukła, pokryta otoczką filmową, koloru brązowego, z grawerem „325” oraz graficznym przedstawieniem logo firmy „Astellas” po jednej stronie;

tabletki 50 mg – tabletka owalna, dwuwypukła, pokryta otoczką filmową, koloru żółtego, z grawerem „355” oraz graficznym przedstawieniem logo firmy „Astellas” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki stosowane w urologii. Środki do leczenia nadczynności pęcherza. Kod ATC G04B D12.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Mirabegron jest silnym, selektywnym agonistą β3-adrenoreceptorów. Pod wpływem mirabegronu obserwuje się rozkurcz mięśni gładkich pęcherza moczowego u zwierząt oraz w izolowanych tkankach ludzkich, wzrost stężenia cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w tkankach pęcherza moczowego zwierząt oraz rozkurczający wpływ na pęcherz moczowy w działających modelach pęcherza moczowego u zwierząt.

Mirabegron zwiększa średnią objętość oddawanego moczu podczas mikcji oraz zmniejsza częstotliwość mikcji bez skurczów mięśni pęcherza moczowego poza mikcją, bez wpływu na ciśnienie lub resztkową objętość moczu w jamie pęcherza moczowego w modelu nadaktywnego pęcherza moczowego u zwierząt. W modelach pęcherza moczowego u zwierząt mirabegron wykazywał zmniejszenie częstotliwości mikcji. Wyniki te wskazują, że mirabegron poprawia funkcję zatrzymywania moczu poprzez stymulację β3-adrenoreceptorów w mięśniach pęcherza moczowego.

Stymulacja sympatyczna receptorów nerwowych dominuje w fazie zatrzymywania moczu, kiedy mocz gromadzi się w pęcherzu moczowym. Noradrenalina uwalniana z zakończeń nerwowych stymuluje głównie β-adrenoreceptory w tkance mięśniowej pęcherza moczowego, co prowadzi do rozkurczu mięśni gładkich pęcherza moczowego. W fazie gromadzenia się moczu pęcherz moczowy znajduje się głównie pod kontrolą układu nerwowego przywspółczulnego. Acetylocholina uwalniana z zakończeń nerwów miednicznych stymuluje cholinergiczne receptory M2 i M3, powodując skurcz pęcherza moczowego. Aktywacja szlaku M2 dodatkowo hamuje β3-adrenoreceptory, co zwiększa poziom cAMP. Stymulacja β3-adrenoreceptorów nie wpływa zatem na proces gromadzenia się moczu. Potwierdzono to w modelach z częściową obturacją cewki moczowej, gdzie mirabegron zmniejszał częstotliwość skurczów pęcherza moczowego bez skurczów mięśni pęcherza poza mikcją, bez wpływu na ciśnienie lub resztkową objętość moczu w jamie pęcherza moczowego.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po doustnym podaniu u zdrowych ochotników mirabegron jest wchłaniany do krwiobiegu i osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po 3–4 godzinach od przyjęcia. Bezpośrednia biodostępność wzrasta z 29% do 35% po zwiększeniu dawki z 25 mg do 50 mg. Wartości średnie Cmax i AUC wzrosły w sposób ponadproporcjonalny w zakresie tych dawek. W ogólnej populacji mężczyzn i kobiet przy dwukrotnym zwiększeniu dawki mirabegronu z 50 mg do 100 mg zaobserwowano wzrost Cmax i AUCtau odpowiednio o około 2,9 i 2,6 raza, natomiast czterokrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 200 mg indukuje wzrost Cmax i AUCtau o około 8,4 i 6,5 raza. Stężenie stacjonarne osiągane jest w ciągu 7 dni (przyjmowanie mirabegronu raz na dobę). Po wielokrotnym stosowaniu raz na dobę stężenie mirabegronu w osoczu krwi w stanie równowagi jest około dwa razy wyższe niż po pojedynczej dawce.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie objawowe nagłych parcień do miczenia, zwiększonej częstości micia i/lub nietrzymania moczu, które mogą występować u dorosłych pacjentów z zespołem nadaktywnego pęcherza moczowego (SNPM).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych. Ciężka, niekontrolowana nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥ 180 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 110 mmHg).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Dane badań in vitro.

Mirabegron jest transportowany i metabolizowany różnymi drogami. Mirabegron jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylocholinesterazy, uridylofosfodoglikonozylotransferazy (UGT), białka transportowego P-glikoproteiny (P-gp) oraz transporterów kationów organicznych (OC) OCT1, OCT2 i OCT3. Badania mirabegronu z wykorzystaniem mikrosom wątroby ludzkiej oraz rekombinowanych enzymów CYP u człowieka wykazały, że mirabegron jest umiarkowanym, zależnym od czasu inhibitory CYP2D6 oraz słabym inhibitorem CYP3A. Mirabegron w wysokich stężeniach hamował transport leków zależny od P-glikoproteiny.

Dane badań in vivo.

Polimorfizm CYP2D6.

Polimorfizm genetyczny CYP2D6 wykazuje minimalny wpływ na średnią stężenie mirabegronu w osoczu (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Nie przewiduje się i nie badano interakcji mirabegronu z znanym inhibitorem CYP2D6. U pacjentów przyjmujących inhibitory CYP2D6 oraz u pacjentów z opóźnionym metabolizmem CYP2D6 nie jest wymagana korekta dawki mirabegronu.

Interakcje z lekami.

Wpływ jednoczesnego stosowania leków na farmakokinetykę mirabegronu oraz wpływ mirabegronu na farmakokinetykę innych leków badano po podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnej. Większość interakcji lekowych badano przy podawaniu mirabegronu w dawce 100 mg w postaci doustnych tabletek z kontrolowanym uwalnianiem (OCAS). W badaniach interakcji mirabegronu z metoprololem i metforminą stosowano mirabegron w postaci z natychmiastowym uwalnianiem (IR) w dawce 160 mg. Nie przewiduje się klinicznie istotnej interakcji lekowej między mirabegronem a lekami, które są inhibitorami, induktorami lub substratami lub transporterami jednego z enzymów CYP, z wyjątkiem hamującego wpływu mirabegronu na metabolizm substratów CYP2D6.

Wpływ na inhibitory enzymów.

U zdrowych ochotników w obecności ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A/P-glikoproteiny, ekspozycja na mirabegron (AUC) zwiększała się 1,8-krotnie. Przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A i/lub P-glikoproteiny nie jest wymagana korekta dawki leku Betmiga. Jednak u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i średnim stopniu nasilenia (eGFR od 30 do 89 ml/min/1,73 m²) lub z niewydolnością wątroby o lekkim stopniu nasilenia (klasa A wg skali Childa-Pugh) przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak itrakonazol, ketokonazol, rytonawir i klaritromycyna, zalecana dawka wynosi 25 mg jednorazowo na dobę niezależnie od przyjęcia pokarmu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A nie zaleca się stosowania leku Betmiga u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR od 15 do 29 ml/min/1,73 m²) ani u pacjentów z niewydolnością wątroby o średnim stopniu nasilenia (klasa B wg skali Childa-Pugh) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ na induktory enzymów.

Substancje, które są induktorami CYP3A lub P-glikoproteiny, obniżają stężenie mirabegronu w osoczu krwi. Przy stosowaniu ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A w dawkach terapeutycznych lub P-glikoproteiny nie jest wymagana korekta dawki mirabegronu.

Wpływ mirabegronu na substraty CYP2D6.

U zdrowych ochotników mirabegron umiarkowanie hamuje CYP2D6, którego aktywność odnawia się po 15 dniach od zaprzestania stosowania mirabegronu. Codzienne jednorazowe podawanie mirabegronu w postaci z natychmiastowym uwalnianiem prowadziło do zwiększenia Cmax i AUC jednorazowo podawanego metoprololu o 90% i 229% odpowiednio. Codzienne jednorazowe podawanie mirabegronu prowadziło do zwiększenia Cmax o 79% i AUC desipraminy o 241% przy jej jednorazowym podaniu.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu mirabegronu z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym i silnym wpływem na metabolizm CYP2D6, takimi jak tiorydazyna, leki przeciwarytmiczne typu 1C (np. flekainid, propafenon) i trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, desipramina). Należy również ostrożnie stosować mirabegron jednocześnie z substratami CYP2D6, dla których wymagane jest indywidualne dozowanie.

Wpływ mirabegronu na transportery enzymów.

Mirabegron jest słabym inhibitorem P-glikoproteiny (P-GP). Przy podawaniu doustnym digoksyny u zdrowych ochotników mirabegron może zwiększyć jej parametry Cmax i AUC o 29% i 27% odpowiednio. U pacjentów, którzy jednocześnie rozpoczynają stosowanie leku Betmiga i digoksyny, należy zastosować najniższą dawkę digoksyny. W celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego należy monitorować stężenie digoksyny we krwi i odpowiednio dozować digoksynę. Należy wziąć pod uwagę potencjalne hamowanie P-glikoproteiny przez mirabegron przy jednoczesnym stosowaniu leku Betmiga z lekami, które są wrażliwymi substratami P-GP, np. dabigatranem.

Inne interakcje. Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych interakcji mirabegronu przy jednoczesnym stosowaniu w dawkach terapeutycznych z solifenacyną, tamsulozyną, warfaryną, metforminą ani z połączonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynylestradiol i lewonorgestrel. Nie jest wymagana korekta dawki.

Wzmożony wpływ mirabegronu przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami może objawiać się zwiększeniem częstości akcji serca.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Niewydolność nerek.

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania leku Betmiga u pacjentów w terminalnym stadium niewydolności nerek (eGFR <15 ml/min/1,73 m² lub pacjenci wymagający hemodializy), dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u takich pacjentów. Dane dotyczące stosowania leku Betmiga u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR od 15 do 29 ml/min/1,73 m²) są ograniczone; ze względu na wyniki badań farmakokinetyki (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”), pacjentom tym zaleca się zmniejszenie dawki do 25 mg. Leku Betmiga nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (eGFR od 15 do 29 ml/min/1,73 m²) w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Niewydolność wątroby.

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania leku Betmiga u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh), dlatego nie zaleca się stosowania leku u tej grupy pacjentów. Leku Betmiga nie należy stosować pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugh) w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Hipertensja tętnicza.

Mirabegron może powodować wzrost ciśnienia tętniczego. Należy mierzyć ciśnienie tętnicze przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie jego trwania, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym II stopnia (ciśnienie skurczowe ≥160 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥100 mm Hg) są ograniczone.

Pacjenci z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT.

W trakcie badań klinicznych stosowanie mirabegronu w dawkach terapeutycznych nie powodowało klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG. Ponieważ nie prowadzono badań dotyczących stosowania mirabegronu u pacjentów przyjmujących leki mogące wydłużać odstęp QT ani u pacjentów z wywiadem wydłużonego odstępu QT, wpływ mirabegronu na tych pacjentów pozostaje nieznany. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu mirabegronu u tej grupy pacjentów.

Pacjenci z obturacją pęcherza moczowego oraz pacjenci przyjmujący leki antymuskarynowe w leczeniu zespołu nadczynnego pęcherza moczowego.

W okresie po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki zatrzymania moczu u pacjentów z obturacją pęcherza moczowego oraz u pacjentów przyjmujących leki antymuskarynowe w leczeniu zespołu nadczynnego pęcherza moczowego. Kontrolowane badania kliniczne dotyczące bezpieczeństwa nie wykazały zwiększonej liczby przypadków zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących lek Betmiga, jednak lek Betmiga należy stosować z ostrożnością u pacjentów z klinicznie istotną obturacją pęcherza moczowego. Lek Betmiga należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących leki antymuskarynowe w leczeniu zespołu nadczynnego pęcherza moczowego.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Dane dotyczące stosowania mirabegronu w czasie ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Nie zaleca się stosowania leku Betmiga w czasie ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym nie stosującym środków antykoncepcyjnych.

U gryzoniów mirabegron wydzielany jest z mlekiem, istnieje więc ryzyko przenikania leku do mleka matki. Nie prowadzono badań oceniających wpływu mirabegronu na produkcję mleka u człowieka ani jego wpływu na karmienie piersią. Mirabegronu nie należy przepisywać kobietom w okresie karmienia piersią.

Niepłodność.

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu mirabegronu stosowanego w dawkach niebędących dawkami terapeutycznymi. Nie oceniano wpływu mirabegronu na płodność człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Betmiga nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli, w tym pacjenci w wieku podeszłym.

Zalecana dawka wynosi 50 mg jeden raz dziennie niezależnie od przyjęcia pokarmu.

Niewydolność nerek i wątroby

Nie badano stosowania leku Betmiga u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (GFR <15 ml/min/1,73 m² lub u pacjentów wymagających przeprowadzenia dializy hemodializacyjnej) ani u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh), dlatego lek Betmiga nie powinien być stosowany u tych grup pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”, „Właściwości farmakokinetyczne”).

W tabeli 1 przedstawiono zalecenia dotyczące dobowej dawki leku dla pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby, w obecności lub bez silnych inhibitorów CYP3A (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Właściwości farmakokinetyczne”).

Tabela 1

1 Lekki: eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²; umiarkowany: eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²; ciężki: eGFR 15–29 ml/min/1,73 m².

2 Lekki: klasa A wg skali Childa-Pugha; umiarkowany: klasa B wg skali Childa-Pugha.

3 Silne inhibitory CYP3A, patrz sekcja „Interakcja z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Tabletki należy przyjmować raz dziennie, popijając płynem; tabletkę połyka się całą; nie należy żuć, dzielić ani rozdrabniać tabletki.

Płeć

Nie ma potrzeby zmiany dawki w zależności od płci.

Dzieci

Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mirabegronu u dzieci (w wieku do 18 lat).

Przedawkowanie.

Mirabegron podawano w dawce pojedynczej 400 mg zdrowym ochotnikom; zaobserwowano uczucie kołatania serca (u 1 z 6 ochotników) oraz zwiększenie częstości pulsu powyżej 100 uderzeń na minutę (u 3 z 6 ochotników). Przy codziennym przyjmowaniu mirabegronu w dawce 300 mg na dobę przez 10 dni u zdrowych ochotników zaobserwowano zwiększenie częstości pulsu i ciśnienia tętniczego skurczowego.

Leczenie przedawkowania jest objawowe i wspierające. W przypadku przedawkowania zaleca się kontrolowanie częstości pulsu, ciśnienia tętniczego oraz prowadzenie monitorowania EKG.

Efekty uboczne

Większość efektów ubocznych była łagodnego lub umiarkowanego nasilenia.

Najczęstszymi efektami ubocznymi były tachykardia i infekcje dróg moczowych. Częstość występowania tachykardii wynosiła 1,2% i prowadziła do przerwania leczenia u 0,1% pacjentów. Częstość infekcji dróg moczowych wynosiła 2,9%. Infekcje dróg moczowych nie prowadziły do przerwania leczenia u żadnego z pacjentów. Poważne efekty uboczne obejmowały migotanie przedsionków (0,2%).

Częstość występowania efektów ubocznych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); nieczęsto (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania ze względu na niewystarczającą ilość danych). W każdej grupie efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Tabela 2

*Zdarzenia zgłaszane w okresie pozarejestracyjnym.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze. Po 1 lub 3 blistry w tece kartonowej.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Delpharm Meppel B.V., Holandia / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, Holandia / Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Właściciel zezwolenia na dopuszczenie do obrotu. Astellas Pharma Europe B.V./Astellas Pharma Europe B.V.

Lokalizacja właściciela zezwolenia na dopuszczenie do obrotu. Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Holandia/Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.