INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU BENEFIX (BeneFIX®)

Skład:

substancja czynna: rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia krwi IX (nonakog alfa);

każdy fiolka zawiera 250 JМ, lub 500 JМ, lub 1000 JМ, lub 2000 JМ, lub 3000 JМ nonakogu alfa;

substancje pomocnicze: L-histydyna, glicyna, sacharoza, polisorbat 80.

roztwornik: 0,234% roztwór chlorku sodu w wodzie do wstrzykiwań.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: liofilizat biały, praktycznie wolny od wyraźnie widocznych cząstek obcych, wilgoci oraz wad uszczelnienia fiolki. Przygotowany roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, praktycznie wolny od widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwkrwotoczne. Czynnik krzepnięcia krwi IX.

Kod ATC B02BD04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX to jednopierścieniowy glikoproteina o masie cząsteczkowej około 55 kDa, należąca do rodziny witaminok-dependentnych serynowych proteaz czynników krzepnięcia krwi. Rekombinowany czynnik krzepnięcia krwi IX to lek białkowy, uzyskany metodą rekombinowanego DNA, który ma cechy strukturalne i funkcjonalne podobne do czynnika IX endogennego. Czynnik IX jest aktywowany przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy (w przypadku aktywacji zewnętrznego szlaku krzepnięcia krwi) lub przez czynnik XIa (w przypadku aktywacji wewnętrznego szlaku krzepnięcia krwi). Aktywowany czynnik IX, w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII, aktywuje czynnik X. Ostatecznie prowadzi to do przekształcenia protrombiny w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co umożliwia powstanie skrzepu. U pacjentów z hemofilią typu B aktywność czynnika IX jest obniżona lub całkowicie nieobecna, w związku z czym mogą oni wymagać terapii zastępczej.

Hemofilia typu B to warunkowana genetycznie, sprzężona z płcią choroba krwotoczna, spowodowana obniżonym poziomem czynnika IX, prowadząca do krwotok spontanicznych lub wywołanych urazem lub zabiegiem chirurgicznym w stawach, mięśniach lub narządach wewnętrznych. Dzięki terapii zastępczej poziom czynnika IX we krwi wzrasta, co pozwala na tymczasową korektę niedoboru tego czynnika i zmniejszenie skłonności do krwawień.

Analiza skuteczności w badaniu 3090A1-301-WW opierała się na ocenie danych 22 dzieci leczonych profilaktycznie, w tym 4 dzieci, u których zmieniono leczenie na żądanie na leczenie profilaktyczne. U dwóch pacjentów przeprowadzono zabiegi chirurgiczne (circumcisio oraz implantacja portu dożylnej systemu katetera). Analiza bezpieczeństwa, oparta na danych 25 pacjentów, potwierdziła oczekiwany profil bezpieczeństwa. Zarejestrowano tylko jedną ciężką niepożądane reakcję towarzyszącą – nadwrażliwość i rozwój inhibitorów – związaną z lekiem BeneFIX, która wystąpiła u jednego pacjenta wcześniej nieleczonego (PUN).

W dwóch otwartych badaniach klinicznych leku BeneFIX wykazano bezpieczeństwo jego stosowania w dawce 100 J/ kg raz w tygodniu. Jednak okres półtrwania leku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”) oraz ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące schematu podawania raz w tygodniu ogólnie nie pozwalają na zalecenie tej metody stosowania w długoterminowej profilaktyce u pacjentów z ciężką hemofilią typu B.

Farmakokinetyka.

W randomizowanym, krzyżowym badaniu farmakokinetycznym, w którym lek BeneFIX odtwarzano za pomocą roztworu 0,234 % chlorku sodu, wykazano, że farmakokinetyka leku nie różni się od farmakokinetyki już dostępnej na rynku formy leku BeneFIX (odtwarzanej za pomocą wody do wstrzykiwań) u 24 pacjentów (w wieku ≥ 12 lat), którzy wcześniej byli leczeni w dawce 75 J/kg. Ponadto parametry farmakokinetyczne monitorowano u 23 z tych pacjentów po wielokrotnym podaniu leku BeneFIX w ciągu sześciu miesięcy i stwierdzono, że nie różnią się one od wartości wyjściowych. Zestawione dane oceny farmakokinetyki przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Obliczone wartości parametrów farmakokinetycznych leku BeneFIX (75 J/kg) na poziomie wyjściowym i po 6 miesiącach u pacjentów z hemofilią typu B, którzy wcześniej otrzymywali leczenie

Wskaźnik	Poziom wyjściowy, n = 24 Średnia ± odchylenie standardowe	Miesiąc 6, n = 23 Średnia ± odchylenie standardowe
Cmax (jednostki/dl)	54,5 ± 15,0	57,3 ± 13,2
AUC∞ (jednostki∙godz/dl)	940 ± 237	923 ± 205
t1/2 (godz)	22,4 ± 5,3	23,8 ± 6,5
Klirens (ml/godz/kg)	8,47 ± 2,12	8,54 ± 2,04
Odzysk (jednostki/dl na jednostkę/kg)	0,73 ± 0,20	0,76 ± 0,18
AUC∞ – pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie w osoczu–czas” od początku pomiaru do nieskończoności; Cmax – maksymalne stężenie; t1/2 – okres półtrwania w osoczu.

Została opracowana farmakokinetyczna model populacyjny, uwzględniający zebrane dane 73 pacjentów w wieku od 7 miesięcy do 60 lat. Parametry szacowane przy użyciu końcowego modelu dwukamerowego przedstawiono w tabeli 2. W porównaniu z dorosłymi i młodzieżą, niemowlęta i dzieci mają wyższy klirens, większą objętość rozkładu, krótszy okres półwyladowania i niższe odbudowanie. Faza końcowa nie była jednoznacznie objęta ze względu na brak danych (po czasie dłuższym niż 24 godziny) u dzieci poniżej 6 roku życia.

Tabela 2

Średnia wartość ± odchylenie standardowe parametrów farmakokinetycznych na podstawie indywidualnych reguł bayesowskich z analizy farmakokinetyki populacyjnej

Grupa wiekowa (lata)	Dzieci < 2	Dzieci od 2 do < 6	Dzieci od 6 do < 12	Dzieci od 12 do < 18	Dorosli od 18 do 60
Liczba pacjentów	7	16	1	19	30
Klirens (ml/godz/kg)	13,1 ± 2,1	13,1 ± 2,9	15,5	9,2 ± 2,3	8,0 ± 0,6
V_ss (ml/kg)	252 ± 35	257 ± 25	303	234 ± 49	225 ± 59
Okres półtrwania (godz.)	15,6 ± 1,2	16,7 ± 1,9	16,3	21,5 ± 5,0	23,9 ± 4,5
Odzysk (j.m./dl na j.m./kg)	0,61 ± 0,10	0,60 ± 0,08	0,47	0,69 ± 0,16	0,74 ± 0,20

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią typu B (wrodzony niedobór czynnika IX).

BeneFIX może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

Przeciwwskazania.

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy, a także u pacjentów z podwyższoną wrażliwością na białka chomika.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Nie stwierdzono doniesień o interakcjach leków zawierających ludzki czynnik krzepnięcia krwi IX (rekombinowany DNA) z innymi lekami.

Szczególne środki ostrożności.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych, nazwa i numer serii podawanego leku powinny być dokładnie dokumentowane. Pacjenci mogą przykleić jeden z odklejanych nalepek z fiolki, aby zanotować numer serii w swoim dzienniku lub w celu zgłoszenia ewentualnych działań niepożądanych.

Nadwrażliwość.

Lek BeneFIX może powodować reakcje nadwrażliwościowe typu alergicznego. Lek zawiera śladowe ilości białek chomika. Podczas stosowania leków zawierających czynnik IX, w tym leku BeneFIX, obserwowano przypadki potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych/anafilakso-podobnych. Pacjenci powinni natychmiast przerwać stosowanie leku i skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Pacjenci powinni być informowani o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwościowych: trudności w oddychaniu, duszności, obrzęki, wysypkę lokalną i ogólną, swędzenie, uczucie ściskania w klatce piersiowej, skurcz oskrzeli, skurcz krtani, świsty podczas oddychania, hipotensję tętniczą, zaburzenia widzenia i anafilaksję.

W niektórych przypadkach takie reakcje mogą postępować do ciężkiej anafilaksji. W przypadku wystąpienia wstrząsu należy stosować aktualne standardy medyczne postępowania w takiej sytuacji. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych należy rozważyć zastosowanie alternatywnych metod hemostazy.

Inhibitory

Powstawanie inhibitorów u wcześniejszych pacjentów leczonych (WPL), którzy otrzymują leki zawierające czynnik IX, w tym lek BeneFIX, obserwuje się rzadko. Ponieważ w trakcie badań klinicznych u jednego WPL otrzymującego BeneFIX stwierdzono klinicznie istotne powstawanie inhibitorów, które wiązało się z niewystarczającą odpowiedzią pacjenta na leczenie, a także biorąc pod uwagę, że doświadczenie w zakresie właściwości antygenowych rekombinowanego czynnika IX jest nadal ograniczone, należy dokładnie monitorować pacjentów otrzymujących lek BeneFIX pod kątem powstawania inhibitorów czynnika IX. Titer inhibitorów w jednostkach Bethesda określa się za pomocą odpowiednich metod biologicznych.

Opublikowane dane wskazują na korelację między powstawaniem inhibitorów czynnika IX a rozwojem reakcji alergicznych. Dlatego pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne na lek, należy przebadać pod kątem obecności inhibitorów. Należy zaznaczyć, że pacjenci, u których pojawiły się inhibitory czynnika IX, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia anafilaksji po podaniu czynnika IX. Wstępne dane wskazują na możliwy związek między obecnością znacznych mutacji typu delecji w genie kodującym syntezę czynnika IX a zwiększone ryzyko powstawania inhibitorów oraz rozwoju ostrych reakcji nadwrażliwościowych na lek. Wymagana jest staranna opieka nad pacjentami z dużymi mutacjami typu delecji w genie kodującym syntezę czynnika IX pod kątem wystąpienia objawów ostrych reakcji nadwrażliwościowych, szczególnie na wczesnych etapach stosowania leku.

Z uwagi na istniejące ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych na stężenia czynnika IX, pierwsze podanie leku BeneFIX zgodnie z zaleceniem lekarza powinno być przeprowadzone pod opieką medyczną z zapewnieniem dostępu do niezbędnych środków leczenia reakcji alergicznych.

Zakrzepica

Chociaż BeneFIX zawiera wyłącznie czynnik IX, należy uwzględnić ryzyko zakrzepicy i rozsianej wewnątrzgałgowej krzepliwości (DIC). Ponieważ stosowanie skomplikowanych stężeń zawierających czynnik IX historycznie kojarzy się z wystąpieniem powikłań zakrzepowo-zatorowych, stosowanie leków zawierających czynnik IX może stanowić potencjalne zagrożenie dla pacjentów z objawami fibrynolizy oraz dla pacjentów z zespołem DIC. Z uwagi na potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych podczas stosowania tego leku, u pacjentów z chorobami wątroby, po zabiegach operacyjnych, u noworodków, u pacjentów z zwiększonym ryzykiem zdarzeń zakrzepowych lub z zespołem DIC wymagany jest kliniczny nadzór pod kątem wczesnych objawów powikłań zakrzepowych i koagulopatii zużyciowej, z wykorzystaniem odpowiednich metod biologicznych. W każdej z tych sytuacji należy ocenić stosunek korzyści z leczenia lekiem BeneFIX do ryzyka wystąpienia takich powikłań.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku BeneFIX w trybie ciągłej infuzji nie zostały ustalone. W okresie nadzoru pogwarancyjnego po zastosowaniu ludzkiego czynnika krzepnięcia IX zgłoszono przypadki powikłań zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (SVCS) u ciężko chorych noworodków, w kontekście stosowania leku BeneFIX w trybie ciągłej infuzji przez cewnik dożylny centralny (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zjawiska sercowo-naczyniowe

U pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego terapia zastępcza z zastosowaniem czynnika IX może zwiększyć to ryzyko.

Zespół nerczycowy

U pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX oraz z alergicznymi reakcjami w wywiadzie opisano przypadki wystąpienia zespołu nerczycowego po próbie leczenia metodą indukcji tolerancji immunologicznej. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku BeneFIX w celu indukcji tolerancji immunologicznej nie zostały ustalone.

Osobliwe grupy pacjentów

W badaniach klinicznych dotyczących stosowania leku BeneFIX u pacjentów wcześniej nieleczonych nie uzyskano wystarczającej liczby danych.

Zawartość sodu

Po rozpuszczeniu BeneFIX zawiera 0,2 mmol sodu (4,6 mg) na fiolkę, czyli praktycznie nie zawiera sodu. W zależności od masy ciała pacjenta i dawki leku BeneFIX pacjenci mogą otrzymać kilka fiolki tego leku w jednej infuzji. Należy to wziąć pod uwagę, jeśli pacjent przestrzega diety o niskiej zawartości soli.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Badania wpływu czynnika IX na funkcję rozrodczą u zwierząt nie były prowadzone. Ponieważ hemofilia B rzadko występuje u kobiet, brak doświadczenia w stosowaniu czynnika IX w czasie ciąży i karmienia piersią. Dlatego czynnik IX należy stosować kobietom w czasie ciąży i karmienia piersią tylko w razie nagłej potrzeby.

Wpływ leku na płodność nie został określony.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

BeneFIX nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie należy przeprowadzać pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu hemofilii.

Monitorowanie leczenia

W trakcie leczenia zaleca się badanie poziomu czynnika IX w celu ustalenia odpowiedniej dawki i częstotliwości powtórzonych infuzji. Różni pacjenci mogą różnie reagować na podanie czynnika IX, co objawia się różnymi okresami półwydalenia i poziomami odbudowy. Obliczenie dawki według masy ciała może wymagać korekty u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. W przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych konieczne jest staranne monitorowanie terapii zastępczej poprzez analizę krzepliwości (aktywność czynnika IX w osoczu).

Jeśli do oznaczania aktywności czynnika IX w osoczu pacjentów stosuje się metodę analizy jednoetapowej krzepliwości opartej na czasie protromboplastyny częściowej (aPTT) in vitro, na wyniki testu może znacząco wpływać zarówno rodzaj odczynnika aPTT, jak i stosowany wzorzec standardowy. Należy szczególnie brać to pod uwagę w przypadku zmiany laboratorium i/lub odczynników stosowanych do analizy.

Dawkowanie

Dawkowanie leku oraz długość trwania terapii zastępczej zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta.

Ilość podanych jednostek czynnika IX wyraża się w MI powiązanych ze standardem WHO dla leków zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu krwi podaje się w procentach (w stosunku do normalnej ludzkiej osoczu) lub w jednostkach międzynarodowych (w stosunku do międzynarodowego standardu czynnika IX w osoczu).

1 MI aktywności czynnika IX odpowiada ilości czynnika IX zawartemu w 1 ml normalnego ludzkiego osoczu.

Leczenie na żądanie

Obliczenie wymaganej dawki leku BeneFIX opiera się na danych empirycznych wskazujących, że 1 jednostka aktywności czynnika IX na 1 kg masy ciała powinna podnosić poziom czynnika IX we krwi średnio o 0,8 MI/dl (w zakresie od 0,4 do 1,4 MI/dl) u pacjentów w wieku od 12 lat (dalsze informacje w sekcji „Farmakokinetyka”).

Wymaganą dawkę oblicza się według następującego wzoru:

wymagana liczba jednostek czynnika IX (MI) =

masa ciała (kg) × pożądane zwiększenie stężenia czynnika IX (% lub MI/dl) × odwrotność stopniowego odbudowania obserwowanego po infuzji czynnika;

dla odbudowy na poziomie 0,8 MI/dl (średnie zwiększenie czynnika IX) stosuje się następujący wzór:

wymagana liczba jednostek czynnika IX (MI) =

masa ciała (kg) × pożądane zwiększenie stężenia czynnika IX (% lub MI/dl) × 1,3 MI/kg.

Przy ustalaniu dawki i częstotliwości podania leku należy zawsze uwzględniać skuteczność kliniczną w każdym przypadku.

W przypadku wystąpienia krwawień aktywność czynnika IX w osoczu krwi nie powinna spadać poniżej poziomów podanych w tabeli 3 (w % lub MI/dl) w odpowiednim okresie. Poniższą tabelę można wykorzystać jako wytyczne do ustalenia dawkowania leku w przypadku krwawień i zabiegów chirurgicznych.

Tabela 3

Stopień krwawienia/ rodzaj zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziom czynnika IX (% normy lub j.m./ml osocza)	Częstotliwość podawania (godziny)/czas trwania terapii (dni)
Krwawienie
Początkowe objawy krwawienia do stawów, do mięśni lub krwawienia z jamy ustnej	20–40	Podawanie powtarzać co 24 godziny przez co najmniej 1 dzień do ustąpienia krwawienia, o czym świadczy brak bólu lub widoczne gojenie
Krwawienia do stawów i mięśni średniego nasilenia lub siniaki	30–60	Podawanie powtarzać co 24 godziny przez 3–4 dni lub dłużej, aż do ustąpienia bólu i przywrócenia ruchomości kończyn
Krwawienia zagrożone dla życia	60–100	Podawanie powtarzać co 8–24 godziny do ustąpienia zagrożenia dla życia
Zabiegi chirurgiczne
Niewielkie zabiegi chirurgiczne, w tym usuwanie zęba	30–60	Podawanie powtarzać co 24 godziny przez co najmniej 1 dzień do momentu gojenia
Uciążliwe zabiegi chirurgiczne	80–100 (przed i po zabiegu chirurgicznym)	Podawanie powtarzać co 8–24 godziny do skutecznego gojenia rany, następnie kontynuować terapię przez co najmniej 7 dni w celu utrzymania aktywności czynnika IX na poziomie 30–60 % (j.m./ml)

Profilaktyka

BeneFIX może być stosowany w długoterminowej profilaktyce zjawisk krwotocznych u pacjentów z hemofilią B. W badaniu klinicznym średnia dawka leku na potrzeby typowej wtórnej profilaktyki u dorosłych wynosiła 40 J/mkg (od 13 do 78 J/mkg) z odstępami podawania od 3 do 4 dni.

W niektórych przypadkach, szczególnie u młodszych pacjentów, może wystąpić konieczność skrócenia odstępów między podaniami lub zwiększenia dawki.

Pacjenci w wieku podeszłym

Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat, którzy brali udział w badaniach klinicznych leku BeneFIX, nie jest wystarczająca, aby ocenić różnic w reakcjach na lek w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dawkę leku BeneFIX dla pacjentów starszych, tak jak i dla pozostałych pacjentów, należy dobierać indywidualnie.

Sposób stosowania

BeneFIX podaje się dożylnie w formie infuzji po przygotowaniu roztworu do wstrzykiwań z użyciem sterylnego 0,234% roztworu chlorku sodu.

BeneFIX należy podawać powoli. W większości przypadków szybkość infuzji nie powinna przekraczać 4 ml/min. Szybkość podania określa się na podstawie komfortu pacjenta.

W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości, które mogą być związane ze stosowaniem leku BeneFIX, należy zmniejszyć szybkość infuzji lub całkowicie ją przerwać (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Niepożądane działania”).

Aglutynacja erytrocytów w układzie do wlewu dożylnego/szczycie

Zgłaszano przypadki aglutynacji erytrocytów w układzie do wlewu dożylnego/szczycie podczas stosowania leku BeneFIX. Nie odnotowano żadnych następstw klinicznych związanych z tym obserwowanym zjawiskiem. W celu zminimalizowania ryzyka aglutynacji ważne jest ograniczenie ilości krwi dostającej się do układu do wlewu dożylnego oraz wykluczenie dostania się krwi do szpryca. W przypadku wystąpienia aglutynacji erytrocytów w układzie do wlewu dożylnego/szczycie wszystkie materiały używane do podania leku (układ do wlewu dożylnego, szpryc i roztwór BeneFIX) należy zutylizować i kontynuować podawanie leku z nowej opakowania.

Infuzja ciągła

Podawanie leku w formie ciągłej infuzji nie jest zatwierdzone i nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Roztwór proszku liofilizowanego przygotowuje się za pomocą sterylnego adaptera z rozpuszczalnikiem zawartym w szprycy wstępnie napełnionej. Fiolkę należy ostrożnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Proszek i rozpuszczalnik należy wcześniej ogrzać do temperatury pokojowej. Otrzymany roztwór ponownie pobiera się do szpryca. Roztwór powinien być klarowny i bezbarwny. Należy zutylizować roztwór, jeśli obserwuje się obce cząstki lub zmianę koloru.

Roztwór leku BeneFIX zawiera polisorbat 80, który może przyspieszać ekstrakcję di-(2-etyloheksylu) ftalanu z poliwinylochloru (PVC). Należy wziąć pod uwagę tę właściwość podczas przygotowywania i stosowania leku.

Przygotowanie roztworu

Doprowadź temperaturę liofilizatu i rozpuszczalnika w szprycy wstępnie napełnionej do temperatury pokojowej.
Zdejmij plastikową pokrywkę typu flip-top z fiolki leku BeneFIX, aby odsłonić środkową część gumowej przekładki.
Przetrzyj górną część fiolki tamponem z alkoholem zawartym w opakowaniu lub użyj innego środka antyseptycznego i pozostaw do wyschnięcia. Po oczyszczeniu nie dotykaj gumowej przekładki rękami ani nie dopuszczaj, by dotykała ona jakichkolwiek powierzchni.
Odepnij ochronną osłonę przezroczystej plastikowej opakowania adaptera do fiolki. Nie wyciągaj adaptera z opakowania.
Postaw fiolkę na płaskiej powierzchni. Trzymając opakowanie z adapterem, nasadź adapter na fiolkę. Silnie naciśnij, aż adapter zatrzasnie się na górze fiolki, a jego ostrze przejdzie przez przekładkę fiolki.
Zdejmij opakowanie z adaptera i zutylizuj je.
Podłącz tłoczek strzykawki do szpryca z rozpuszczalnikiem: włóż tłoczek do otworu w zatyczce strzykawki, silnie naciskaj i obracaj tłoczek, aż będzie pewnie osadzony w zatyczce.
Odlamaj plastikowy kapturz z wskaźnikiem pierwszego otwarcia ze strzykawki z rozpuszczalnikiem, niszcząc integralność perforacji na kapturze. Robi się to, kołysząc kapturkiem, aż perforacja się złamie. Nie dotykaj wewnętrznej powierzchni kapturka ani końcówki strzykawki. Może być konieczne ponowne założenie kapturka (jeśli przygotowany roztwór leku nie zostanie natychmiast użyty), dlatego odłóż go, ustawiając otworem do góry.
Postaw fiolkę na płaskiej powierzchni. Podłącz strzykawkę z rozpuszczalnikiem do adaptera fiolki, wstawiając końcówkę strzykawki do otworu adaptera, silnie naciskając i obracając strzykawkę zgodnie z ruchem wskazówek zegara, aż do uzyskania pewnego połączenia.
Powoli naciśnij tłoczek, aby wprowadzić cały rozpuszczalnik do fiolki z lekiem.
Pozostawiając strzykawkę podłączoną do adaptera, ostrożnie obracaj fiolkę aż do całkowitego rozpuszczenia proszku.
Przed zastosowaniem przygotowany roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności obcych cząstek. Otrzymany roztwór powinien być klarowny lub lekko opalescencyjny i bezbarwny.

Jeśli do jednej infuzji stosuje się więcej niż jedną fiolkę leku BeneFIX, każdą fiolkę należy przygotować zgodnie z powyższymi instrukcjami. Następnie strzykawkę z rozpuszczalnikiem należy usunąć, pozostawiając adapter do fiolki na miejscu, a do pobrania roztworu z każdej fiolki można użyć jednej dużej strzykawki z zamkiem Luer.

Upewnij się, że tłoczek pozostaje całkowicie włożony do cylindra strzykawki, a następnie odwróć fiolkę. Powoli wyciągnij cały roztwór przez adapter fiolki do strzykawki.
Odłącz strzykawkę od adaptera fiolki, ostrożnie odciągając i obracając strzykawkę przeciwnie do ruchu wskazówek zegara. Wyrzuć fiolkę z dołączonym adapterem.

Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast użyty, kapturz strzykawki należy ostrożnie ponownie założyć. Nie dotykaj końcówki strzykawki ani wewnętrznej powierzchni kapturza.

Przygotowany roztwór należy użyć natychmiast lub w ciągu 3 godzin od przygotowania, pod warunkiem przechowywania w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Zastosowanie (wstrzyknięcie dożylne)

BeneFIX należy podawać, używając strzykawki wstępnie napełnionej rozpuszczalnikiem, zawartej w opakowaniu, lub sterylną jednorazową strzykawkę plastikową z zamkiem Luer. Do pobierania roztworu z fiolki należy użyć adaptera.

Nieużywany roztwór, pustą fiolkę(-ki) oraz używane igły i strzykawki należy zutylizować w odpowiednim pojemniku do utylizacji odpadów medycznych, ponieważ te materiały mogą stanowić zagrożenie dla innych osób, jeśli nie zostaną odpowiednio zutylizowane.

Dzieci.

Istnieją ograniczone informacje dotyczące leczenia w trybie nagłym i zabiegów chirurgicznych u dzieci w wieku poniżej 6 lat leczonych lekiem BeneFIX.

Średnia dawka (± odchylenie standardowe) na potrzeby profilaktyki wynosiła 63,7 (± 19,1) J/mkg z odstępami od 3 do 7 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne skrócenie odstępów między podaniami lub zwiększenie dawek. Całkowita ilość podanego czynnika IX w ramach typowej profilaktyki u 22 pacjentów w badaniu wynosiła 4607 (± 1849) J/mkg rocznie i 378 (± 152) J/mkg miesięcznie.

W przypadku potrzeby korekty dawki zaleca się dokładne monitorowanie aktywności czynnika IX oraz obliczanie parametrów farmakokinetycznych (takich jak czas półtrwania i poziom odbudowy).

Przedawkowanie.

Nie zgłaszano objawów przedawkowania związanych z lekami rekombinowanego czynnika krzepnięcia krwi ludzkiej IX.

Niepożądane działania

Podsumowanie bezpieczeństwa.

Obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (wśród których mogą występować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i mrowienia w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie twarzy, zwykła i uogólniona pokrzywka, ból głowy, hipotensja tętnicza, letargia, nudności, niepokój, tachykardia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, szum lub dzwonienie w uszach, wymioty, świsty podczas oddychania), które w niektórych przypadkach mogą postępować do ciężkiej anafilaksji, w tym do szoku. Czasami te reakcje postępowały do ciężkiej anafilaksji i występowały w ścisłym związku czasowym z powstawaniem inhibitorów czynnika IX (zob. sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zgłaszano zespół nerczycowy, który pojawiał się po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią typu B z inhibitorami czynnika IX i z wywiadem alergicznymi reakcjami.

Bardzo rzadko obserwowano powstawanie przeciwciał przeciwko białkom chomika towarzyszące reakcjom nadwrażliwości.

U pacjentów z hemofilią typu B mogą powstawać przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi IX. Powstawanie inhibitorów może objawiać się brakiem wystarczającej odpowiedzi klinicznej. W takich przypadkach zaleca się skonsultowanie się ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii.

Istnieje ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu leków zawierających czynnik IX (zob. sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Lista niepożądanych działań.

Poniższa tabela odpowiada klasyfikacji MedDRA według systemu-organy-klasa. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych). W tabeli 4 przedstawiono niepożądane działania obserwowane podczas badań klinicznych u pacjentów wcześniej leczonych oraz wykryte po wprowadzeniu leku na rynek. Częstość oparto na wszystkich terapeutycznie związanych, nagłych niepożądanych działaniach z połączonych badań klinicznych u 224 pacjentów.

W ramach każdej grupy działania niepożądane wymieniono w kolejności malejącej ich powagi.

Tabela 4

Układ-organ-klasa	Bardzo często	Często	Nieczęsto	Nieznane
Infekcje i inwazje			Zapalenie tkanki podskórnej w miejscu infuzji^a
Z boku układu krwi i układu limfatycznego			Hamowanie czynnika IX^b
Z boku układu odpornościowego		Nadwrażliwość^v		Reakcja anafilaktyczna*
Z boku układu nerwowego	Ból głowy^g	Zawroty głowy, dysgezja	Senność, drżenie
Z boku narządów wzroku			Utrudnienie widzenia^ґ
Z boku serca			Tachykardia^d
Z boku naczyń		Żylakowiec, zaczerwienienie twarzy^e	Obniżenie ciśnienia tętniczego^є	Zespół żyły głównej górnej^ż, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica, tromboflebita
Z boku układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej	Kaszel^z
Z boku przewodu pokarmowego		Nudności; wymioty
Z boku skóry i tkanki podskórnej		Wysypkaⁱ, pokrzywka
Z boku nerek i układu moczowego			Przykrucie nerkiⁱ
Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania	Podwyższona temperatura ciała	Nieprzyjemne uczucie w okolicy klatki piersiowej^j, reakcja w miejscu infuzji^k, ból w miejscu infuzji^l		Niewystarczająca odpowiedź na leczenie*
Badania				Niewystarczający poziom regeneracji czynnika IX^m*
*Efekty uboczne wykryte po wprowadzeniu leku na rynek. a W tym zapalenie tkanki podskórnej. b Powstawanie tymczasowych inhibitorów o niskim mianie. v W tym reakcje nadwrażliwości na leki, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, świsty w płucach, duszność i skurcz krtani. g W tym migrenę i ból zatokowy. ґ W tym migotanie skotom i nieostre widzenie. d W tym przyspieszone bicie serca i tachykardię zatokową. e W tym napływy, uczucie gorąca i podwyższenie temperatury skóry. є W tym obniżenie ciśnienia tętniczego. ż Zespół żyły głównej górnej u noworodków z ciężkimi chorobami podczas trwania ciągłej infuzji BeneFIX za pomocą cewnika dożylnego centralnego. z W tym kaszel produktywny. i W tym wysypkę plamikową, grudkową i plamikowo-grudkową. i Przypadek u pacjenta seropozytywnego zakażonego wirusem zapalenia wątroby typu C, 12 dni po podaniu dawki leku BeneFIX w trakcie epizodu krwawienia. j W tym ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu infuzji. k W tym swędzenie w miejscu infuzji i zaczerwienienie w miejscu infuzji. l W tym ból i uczucie ucisku w klatce piersiowej. m Dosłowny termin. MedDRA 17.1 PT nie został uzyskany.

Reakcje nadwrażliwości / reakcje alergiczne

W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości, które mogą być związane z zastosowaniem leku BeneFIX, patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” powyżej.

Wytwarzanie inhibitorów

Wytwarzanie inhibitorów, które miało niewielkie znaczenie kliniczne i objawiało się niewystarczającą odpowiedzią na leczenie, zaobserwowano u 1 pacjenta spośród 65, którzy otrzymywali lek BeneFIX (w tym 9 pacjentów, którzy brali udział wyłącznie w badaniu chirurgicznym) i wcześniej leczono preparatami wytworzonymi z osocza krwi. Pacjent ten mógł kontynuować leczenie lekiem BeneFIX bez ponownego wzrostu poziomu inhibitorów ani rozwoju anafilaksji (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne środki ostrożności”).

Dzieci

U dzieci reakcje alergiczne mogą występować częściej niż u dorosłych.

Nie ma wystarczających danych dotyczących częstości występowania inhibitorów u dzieci z hemofilią B (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po zarejestrowaniu leku bardzo ważne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Pozwala to na kontynuowanie długotrwałego nadzoru nad stosunkiem korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Osoby pracujące zawodowo w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane.

Okres ważności.

Dla liofilizatu – 2 lata.

Dla rozpuszczalnika – 4 lata.

(od producenta: Wetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG, Schützenstraße 87 oraz 99-101, 88212 Ravensburg, Niemcy).

Dla rozpuszczalnika – 5 lat.

(od producenta: Wetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG, Eisenbahnstraße 2-4, Langenargen, Badenia-Wirtembergia, 88085, Niemcy).

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze od 2 do 30 °C. Nie zamrażać, aby uniknąć uszkodzenia wstępnie napełnionego strzykawki.

Przygotowany roztwór należy użyć natychmiast lub w ciągu 3 godzin od przygotowania, pod warunkiem przechowywania w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Niezgodność.

Leku nie wolno mieszać z innymi lekami, w tym innymi roztworami do wlewu. Do podania leku można używać wyłącznie zestawu do wlewu dołączonego do opakowania, ponieważ nonakog alfa może adsorbować się na wewnętrznych powierzchniach innego sprzętu do wlewów.

Opakowanie.

1 fiolka z liofilizatem, 1 wstępnie napełniona strzykawka z rozpuszczalnikiem, 1 adapter do fiolki, 1 zestaw do wlewu, 2 tampony alkoholowe, 1 plaster, 1 wacik gazowy – wszystko w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Wyeth Farma S.A.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Autovia del Norte A1, Km 23, desvío Algete, Km. 1, San Sebastián de los Reyes, 28700 Madryt, Hiszpania / Autovia del Norte A1, Km 23, desvío Algete, Km. 1, San Sebastián de los Reyes, 28700 Madrid, Spain.