Bendamustyna hydrochloride do wstrzykiwań

INSTRUKCJA dotyczÄ cza zastosowania leku Bendamustyna hydrochloride do wstrzykiwań (Bendamustine hydrochloride for injection)

SkÅad:

substancja czynna: bendamustyny hydrochloride;

1 butelka zawiera 25 mg lub 100 mg bendamustyny hydrochloride;

substancja pomocnicza: manitol (E 421).

PostaÄ c leku. Proszek do przygotowania koncentratu do sporzÄ dzenia roztworu do infuzji.

GÅówne cechy fizykochemiczne: sproszkowany produkt liofilizowany lub proszek o barwie od biaÅej do prawie biaÅej.

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki przeciwnowotworowe. ZwiÄ zki alkilujÄ ce. Bendamustyna. Kod ATC L01A A09.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Bendamustyna jest bifunkcyjnym pochodnym chlorambucylu zawierającym pierścień benzimidazolowy przypominający purynę. Chlorambucyl i jego pochodne tworzą elektrofilowe grupy alkilujące. Te grupy tworzą wiązania kowalencyjne z bogatymi w elektrony strukturami nukleofilowymi, co prowadzi do powstawania międzyłańcuchowych wiązań poprzecznych w DNA. Bifunkcyjne połączenie kowalencyjne może prowadzić do śmierci komórek na kilka sposobów. Bendamustyna jest aktywna zarówno wobec komórek w stanie spoczynku, jak i tych, które się dzielą. Dokładny mechanizm działania bendamustyny pozostaje nieznany.

Na podstawie analizy farmakokinetyki/farmakodynamiki u dorosłych pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym (NHL), częstość występowania nudności wzrastała wraz ze zwiększaniem się Cmax bendamustyny.

Elektrofizjologia serca

Wpływ bendamustyny na interwał QTc oceniano u 53 pacjentów z chłoniakiem NHL o niskim tempie wzrostu oraz chłoniakiem typu grudkowego po podaniu w pierwszym cyklu w dniu pierwszym, po wewnątrzżylnym wlewie rytymuksymabu w dawce 375 mg/m², po którym przeprowadzano 30-minutowy wewnątrzżylny wlew bendamustyny w dawce 90 mg/m²/dobę. Średnie zmiany przekraczające 20 milisekund nie były obserwowane w ciągu godziny po wlewie. Potencjalnego późnego wpływu na interwał QT po upływie jednej godziny nie oceniano.

Farmakokinetyka

Absorpcja

Po jednorazowym wstrzyknięciu wewnątrzżylnym bendamustyny hydrochloride maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane było zazwyczaj na końcu wlewu. Proporcjonalność dawki bendamustyny nie była badana.

Rozkład

Stopień wiązania bendamustyny z białkami osocza wynosił od 94% do 96% i nie zależał od stężenia w zakresie od 1 do 50 μg/ml. Stosunek stężeń w krwi do osocza u człowieka wynosił od 0,84 do 0,86 w zakresie stężeń od 10 do 100 μg/ml. Średni wolumin rozkładu w stanie równowagi (Vss) dla bendamustyny wynosił około 20–25 l.

Eliminacja

Po jednorazowym wstrzyknięciu wewnątrzżylnym bendamustyny w dawce 120 mg/m² przez 1 godzinę, okres półtrwania (t½) związku wyjściowego wynosił około 40 minut. Średni końcowy okres półtrwania dwóch aktywnych metabolitów, γ-hydroksybendamustyny (M3) i N-desmetylobendamustyny (M4), wynosił odpowiednio około 3 godzin i 30 minut. Klirens bendamustyny u człowieka wynosi około 700 ml/min.

Metabolizm

Bendamustyna jest intensywnie metabolizowana drogą hydrolizy, utleniania i koniugacji. Główną drogą metabolizmu jest hydroliza, prowadząca do powstania monohydroksybendamustyny (HP1) i dihydroksybendamustyny (HP2), które in vitro wykazują niską aktywność cytotoksyczną. Dwa aktywne metabolity, M3 i M4, powstają głównie przy udziale CYP1A2 in vitro. Stężenia M3 i M4 w osoczu wynoszą odpowiednio około 1/10 i 1/100 stężenia związku wyjściowego.

Wydalenie

Po wewnątrzżylnym wlewie znakowanej radioaktywnie bendamustyny hydrochloride u pacjentów z nowotworami złośliwymi odzyskano około 76% podanej dawki. Z tej ilości około 50% dawki wydalało się z moczem (z czego 3,3% w niezmienionej postaci), a około 25% dawki — z kałem. Mniej niż 1% dawki wykryto w moczu w postaci metabolitów M3 i M4, a mniej niż 5% dawki — w postaci HP2.

Populacje specyficzne

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych wpływu na farmakokinetykę bendamustyny w zależności od wieku (31–84 lata), płci, lekkiego i umiarkowanego uszkodzenia nerek (Clcr ≥30 ml/min) lub zaburzeń funkcji wątroby przy całkowitym bilirubinie ≤1,5 × górna granica normy (GGN) oraz AST lub ALT <2,5 × GGN. Wpływ ciężkiego uszkodzenia nerek (Clcr <30 ml/min) lub zaburzeń funkcji wątroby przy całkowitym bilirubinie 1,5–3 × GGN oraz AST lub ALT 2,5–10 × GGN, lub przy całkowitym bilirubinie >3 × GGN na farmakokinetykę bendamustyny hydrochloride jest nieznany.

Przynależność rasowa/etniczna

Ekspozycja na bendamustynę u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego (n=6) była o 40% wyższa niż u pacjentów innych ras otrzymujących tę samą dawkę. Kliniczne znaczenie tej różnicy dla bezpieczeństwa i skuteczności bendamustyny hydrochloride u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego nie zostało ustalone.

Badania interakcji leków

*Badania in vitro

Wpływ bendamustyny na substraty CYP

Bendamustyna nie hamuje CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1 ani 3A4/5. Bendamustyna nie indukuje metabolizmu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ani CYP3A4/5.

Wpływ transporterów na bendamustynę hydrochloride

Bendamustyna jest substratem białka P-glikoproteiny oraz białka odpowiadającego za oporność na nowotwory piersi (BCRP).

Właściwości kliniczne

Wskazania

Bendamustyna hydrochloride do wstrzykiwań to lek przeciwnowotworowy o działaniu alkilującym, wskazany u pacjentów z:

• przewlekłym limfocytowym białaczką limfoidalną (CLL). Skuteczność w porównaniu z terapią pierwszego rzutu, z wyjątkiem chlorambucylo, nie została ustalona;
• leniwą limfomą nieziarniczą typu B (NHL), u których doszło do postępu choroby podczas lub w ciągu 6 miesięcy po leczeniu rytyksymabem lub terapii zawierającej rytyksymab.

Przeciwwskazania

Bendamustyna hydrochloride jest przeciwwskazana u pacjentów znaną nadwrażliwością (np. reakcjami anafilaktycznymi i anafilakto-idnymi) na bendamustynę (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych leków na bendamustynę hydrochloride

Inhibitory CYP1A2

Stosowanie bendamustyny hydrochloride w połączeniu z inhibitorami CYP1A2 może zwiększyć stężenie bendamustyny w osoczu krwi i prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych związanych z bendamustyną hydrochloride (patrz dział „Farmakokinetyka”). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych terapii lekami, które nie są inhibitorami CYP1A2, podczas leczenia bendamustyną hydrochloride.

Induktory CYP1A2

Jednoczesne stosowanie bendamustyny hydrochloride z induktorami CYP1A2 może zmniejszyć stężenie bendamustyny w osoczu krwi i prowadzić do obniżenia skuteczności bendamustyny hydrochloride (patrz dział „Farmakokinetyka”). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych terapii lekami, które nie są induktorami CYP1A2, podczas leczenia bendamustyną hydrochloride.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania

Mezosupresja

Bendamustyna hydrochloride powodowała ciężką mezosupresję (stopień 3–4) u 98% pacjentów w dwóch badaniach klinicznych przeprowadzonych w przypadku chłoniaków nie-Hodgkina (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zarejestrowano trzy przypadki śmiertelne (2%) spowodowane reakcjami niepożądanymi związanymi z mezosupresją: sepsa neutropenijna, rozlana krwawica pęcherzykowa na tle trzeciego stopnia trombocytopenii oraz zapalenie płuc spowodowane infekcją oportunistyczną. Zaleca się regularne monitorowanie ogólnego badania krwi, w tym poziomu leukocytów, płytek krwi, hemoglobiny (Hgb) oraz bezwzględnego poziomu neutrofili. W badaniach klinicznych kontrola krwi była wykonywana co tydzień. Najniższe wartości hematologiczne obserwowano głównie w trzecim tygodniu terapii.

W przypadku ciężkiej mezosupresji może być konieczne odłożenie dawki lub jej zmniejszenie, jeśli wartości nie wrócą do zalecanych poziomów przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii. Przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1 × 10⁹/l, a liczba płytek krwi ≥ 75 × 10⁹/l (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Infekcje

Zgłaszano przypadki infekcji, w tym zapalenia płuc, sepsy, szoku septycznego, zapalenia wątroby oraz skutków śmiertelnych u dorosłych i dzieci zarówno w trakcie badań klinicznych, jak i w doniesieniach po rejestracji (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Pacjenci z mezosupresją po leczeniu bendamustyną hydrochloride mają zwiększone ryzyko rozwoju infekcji. Pacjenci z mezosupresją spowodowaną stosowaniem bendamustyny hydrochloride powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów lub oznak infekcji.

Pacjenci otrzymujący bendamustynę hydrochloride mogą mieć zwiększone ryzyko reaktywacji ukrytych infekcji, w tym (ale nie ograniczając się do) wirusa zapalenia wątroby typu B, infekcji cytomegalowirusa, infekcji spowodowanej Mycobacterium tuberculosis oraz opryszczki pospolitej. Przed rozpoczęciem leczenia należy podjąć odpowiednie działania zapobiegawcze w celu kontroli infekcji i ich reaktywacji, w tym monitorowanie kliniczne i laboratoryjne, profilaktykę oraz leczenie w razie potrzeby.

Postępujące wielofocalne zapalenie istoty białej (PML)

Zgłaszano przypadki postępującego wielofocalnego zapalenia istoty białej (PML), w tym przypadki śmiertelne, po stosowaniu bendamustyny, głównie w połączeniu z rytyksymabem lub obinutuzumabem (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). PML należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub pogarszającymi się objawami neurologicznymi, kognitywnymi lub zachowawczymi. W przypadku podejrzenia rozwoju postępującego wielofocalnego zapalenia istoty białej (PML) należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne i wstrzymać leczenie do ustalenia diagnozy.

U pacjentów z potwierdzonym rozwojem PML należy rozważyć przerwanie lub zmniejszenie dawki wszelkiej towarzyszącej chemioterapii lub terapii immunosupresyjnej.

Anafilaksja i reakcje infuzyjne

Reakcje infuzyjne na bendamustynę występowały często w badaniach klinicznych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Objawy były zazwyczaj łagodne i obejmowały gorączkę, dreszcze, swędzenie i wysypkę. Rzadko występują ciężkie reakcje anafilaktyczne i anafilakto-idowe, szczególnie w drugim i kolejnych cyklach terapii. Należy prowadzić kliniczne monitorowanie stanu pacjenta i przerwać stosowanie leku w przypadku wystąpienia ciężkich reakcji niepożądanych. Po pierwszym cyklu terapii pacjent powinien zostać zapytany o wcześniejsze występowanie objawów charakterystycznych dla reakcji infuzyjnych. Pacjentom, u których wystąpiły reakcje alergiczne stopnia III lub wyższego, nie należy ponownie przepisywać tego leku. U pacjentów, u których wcześniej występowały reakcje infuzyjne stopnia I lub II, należy rozważyć podjęcie działań zapobiegających tym reakcjom, w tym stosowanie leków przeciwhistaminowych, leków przeciwgorączkowych i kortykosteroidów w kolejnych cyklach leczenia. Pacjentom, u których wystąpiły reakcje infuzyjne stopnia IV, należy przerwać stosowanie bendamustyny hydrochloride. W przypadku reakcji infuzyjnych stopnia III możliwe jest przerwanie leczenia, jeśli jest to klinicznie uzasadnione, z uwzględnieniem indywidualnego stosunku korzyści do ryzyka oraz podjętej terapii wspomagającej.

Zespół rozpadu nowotworowego

Zespół rozpadu nowotworowego związany z leczeniem bendamustyną obserwowano u pacjentów w trakcie badań klinicznych i w okresie po rejestracji (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zespół ten rozwija się zazwyczaj w pierwszym cyklu leczenia bendamustyną hydrochloride i w przypadku braku leczenia może prowadzić do ostrej niewydolności nerek i skutku śmiertelnego. Działania zapobiegawcze obejmują intensywne nawadnianie organizmu oraz staranne monitorowanie biochemicznych parametrów krwi, szczególnie poziomu potasu i kwasu moczowego. Na początku terapii bendamustyną można rozważyć stosowanie allopurinolu. Jednak jednoczesne stosowanie bendamustyny i allopurinolu może zwiększyć ryzyko ciężkiej toksyczności skórnej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Reakcje skórne

Zgłaszano poważne i śmiertelne reakcje skórne podczas leczenia bendamustyną w badaniach klinicznych i w doniesieniach po rejestracji, w tym toksyczne uszkodzenia skóry [zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego epidermalnego nekroliozy (TEN) i reakcji lekowej z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołu DRESS)], egzantem pęcherzowy oraz wysypkę (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Niektóre z tych reakcji wystąpiły zarówno przy stosowaniu bendamustyny hydrochloride w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub allopurinolem.

W przypadku wystąpienia reakcji skórnych mogą one nasilać się i postępować przy kontynuacji leczenia. Pacjentów z reakcjami skórnymi należy dokładnie monitorować. W przypadku postępujących lub ciężkich reakcji skórnych należy wstrzymać lub przerwać stosowanie bendamustyny hydrochloride.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano śmiertelne i poważne przypadki uszkodzenia wątroby przy stosowaniu bendamustyny hydrochloride (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). U niektórych pacjentów na wynik wpływała terapia kombinowana, postęp choroby lub reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych trzech miesięcy od rozpoczęcia terapii. Zaleca się monitorowanie biochemicznych parametrów funkcji wątroby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia bendamustyną hydrochloride.

Inne nowotwory

Istnieją doniesienia o rozwoju stanów przednowotworowych i nowotworów złośliwych u pacjentów, którzy otrzymywali bendamustynę hydrochloride, w tym o zespole mielodysplastycznym, zaburzeniach mieloproliferacyjnych, ostrym białaczce szpikowej, raku oskrzeli, niemelanocyticznym raku skóry, w tym rakowi podstawnokomórkowemu i płaskokomórkowemu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zaleca się staranne monitorowanie rozwoju wtórnych nowotworów złośliwych u pacjentów. Regularne badania skóry powinny być przeprowadzane u wszystkich pacjentów w trakcie i po zakończeniu leczenia.

Niemelanocyticzny rak skóry

W badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększone ryzyko niemelanocyticznego raka skóry (rak podstawnokomórkowy i płaskokomórkowy) u pacjentów otrzymujących terapię bendamustyną. Regularne badania skóry zaleca się wszystkim pacjentom, szczególnie tym z czynnikami ryzyka raka skóry.

Ekstrawazacja

Zgłaszano przypadki ekstrawazacji bendamustyny hydrochloride, prowadzące do hospitalizacji z powodu zaczerwienienia, silnego obrzęku i bólu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Przed rozpoczęciem infuzji bendamustyny hydrochloride należy zapewnić niezawodny dostęp do żyły oraz stale monitorować miejsce wstrzyknięcia pod kątem zaczerwienienia, obrzęku, bólu, oznak infekcji i martwicy podczas i po infuzji.

Toxyczność dla zarodka i płodu

Na podstawie badań toksyczności rozrodczej na zwierzętach oraz mechanizmu działania leku bendamustyna hydrochloride może szkodzić płodowi, gdy jest stosowana u ciężarnych kobiet. Jednorazowe wstrzykiwania do jamy brzusznej bendamustyny (w dawkach przybliżonych do maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka według powierzchni ciała) ciężarnym myszom i szczurom w okresie organogenezy powodowały niekorzystne skutki dla rozwoju płodu, w tym zwiększoną częstość resorpcji, wady rozwojowe układu szkieletowego i wewnętrznych narządów oraz obniżenie masy ciała płodu.

Kobietom należy przekazać informację o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w celu zapobiegania ciążom w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce. Mężczyźni z partnerkami o potencjale rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie terapii i przez 3 miesiące po ostatniej dawce bendamustyny hydrochloride (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Ogólne ryzyko

W badaniach funkcji rozrodczych u zwierząt wstrzykiwanie bendamustyny do jamy brzusznej ciężarnym myszom i szczurom w okresie organogenezy w dawkach przekraczających maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka od 0,6 do 1,8 raza powodowało efekty embrionalne/fetolne, wady strukturalne i zaburzenia wzrostu.

Brak danych dotyczących stosowania bendamustyny hydrochloride u ciężarnych kobiet, dlatego nie można oszacować ryzyka poważnych wad wrodzonych, poronienia lub niekorzystnych skutków dla matki lub płodu związanych z lekiem. Należy poinformować kobietę o potencjalnym ryzyku dla przyszłego dziecka. Oczekiwane tło ryzyka poważnych wad wrodzonych i poronienia dla tej populacji jest nieznane. Wszystkie ciąże wiążą się z pewnym ryzykiem wad wrodzonych, utraty ciąży lub innych niekorzystnych skutków. W ogólnej populacji USA szacowane tło ryzyka poważnych wad wrodzonych w potwierdzonych klinicznie ciążach wynosi 2–4%, a ryzyko poronienia – 15–20%.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących obecności bendamustyny hydrochloride lub jej metabolitów w mleku matki, wpływu na niemowlę karmione piersią lub wpływu na laktację. Ze względu na ryzyko poważnych reakcji niepożądanych u niemowlęcia karmienie piersią nie jest zalecane w trakcie leczenia bendamustyną hydrochloride i przez 1 tydzień po ostatniej dawce leku.

Antykoncepcja

Przed rozpoczęciem leczenia bendamustyną hydrochloride kobietom w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego.

Kobiety

Bendamustyna hydrochloride może szkodzić embrionowi i płodowi, gdy stosowana jest u ciężarnych kobiet. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce bendamustyny hydrochloride.

Mężczyźni

Na podstawie danych dotyczących genotoksyczności bendamustyny hydrochloride mężczyźni z partnerkami o potencjale rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce leku.

Fertylność

Mężczyźni

Na podstawie wyników badań klinicznych bendamustyna hydrochloride może pogarszać męską płodność. U mężczyzn otrzymujących leki alkilujące, szczególnie w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, zgłaszano zaburzenia spermatogenezy, azoospermię i pełną aplazję zarodkową. U niektórych pacjentów regeneracja spermatogenezy jest możliwa w fazie remisji, ale może to nastąpić dopiero po kilku latach od zakończenia intensywnej chemioterapii. Pacjentów należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla ich zdolności rozrodczych.

Badania na zwierzętach wykazały, że bendamustyna hydrochloride może pogarszać męską płodność, w tym poprzez zwiększenie liczby morfologicznie nieprawidłowych plemników. Długoterminowy wpływ bendamustyny hydrochloride na męską płodność, w tym odwracalność efektów niepożądanych, nie został zbadany.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn

Bendamustyna ma istotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Podczas leczenia bendamustyną zgłaszano ataksję, neuropatię obwodową i senność (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Pacjentów należy ostrzec, że w przypadku wystąpienia tych reakcji należy unikać prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki

Bendamustyna hydrochloride do wstrzykiwań dostępna jest w postaci proszku liofilizowanego. Stężenie bendamustyny hydrochloride w odtworzonym roztworze z proszku liofilizowanego wynosi 5 mg/ml.

Monoterapia przewlekłej białaczki limfocytowej

Zalecana dawka

Lek stosuje się w dawce 100 mg/m² dożylnie przez 30 minut w 1. i 2. dniu 28-dniowego cyklu; do 6 cykli.

Opóźnienie podania, modyfikacja dawki i wznawianie terapii w CLL

Należy przerwać podawanie bendamustyny hydrochloride w przypadku toksyczności hematologicznej stopnia IV lub klinicznie istotnej toksyczności niehematologicznej ≥ stopnia II. Po ustąpieniu toksyczności niehematologicznej do poziomu ≤ stopnia I oraz/lub poprawie wskaźników krwi (limfocyty ≥1 × 10⁹/l, płytki krwi ≥75 × 10⁹/l) można wznowić podawanie bendamustyny hydrochloride według uznania lekarza. W razie potrzeby rozważa się możliwość zmniejszenia dawki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Korekta dawki w przypadku toksyczności hematologicznej

W przypadku toksyczności stopnia III lub wyższego — zmniejszyć dawkę do 50 mg/m² w 1. i 2. dniu każdego cyklu.

W przypadku ponownego wystąpienia toksyczności stopnia III lub wyższego — zmniejszyć dawkę do 25 mg/m² w 1. i 2. dniu każdego cyklu.

Korekta dawki w przypadku toksyczności niehematologicznej

W przypadku klinicznie istotnej toksyczności stopnia III lub wyższego — zmniejszyć dawkę do 50 mg/m² w 1. i 2. dniu każdego cyklu.

Możliwe jest ponowne zwiększenie dawki w kolejnych cyklach według uznania lekarza. Monoterapia chłonnych limfom nieziarniczych o niskim stopniu złośliwości, opornych na rytymab (rituximab)

Zalecana dawka

Lek stosuje się w dawce 120 mg/m² dożylnie przez 60 minut w 1. i 2. dniu 21-dniowego cyklu; do 8 cykli.

Opóźnienie podania, modyfikacja dawki i wznawianie terapii w NHL

Należy przerwać podawanie bendamustyny hydrochloride w przypadku toksyczności hematologicznej stopnia IV lub klinicznie istotnej toksyczności niehematologicznej ≥ stopnia II. Po ustąpieniu toksyczności niehematologicznej do poziomu ≤ stopnia I oraz/lub poprawie wskaźników krwi (limfocyty ≥1 × 10⁹/l, płytki krwi ≥75 × 10⁹/l) należy wznowić podawanie leku według uznania lekarza. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Korekta dawki w przypadku toksyczności hematologicznej

W przypadku toksyczności stopnia IV — zmniejszyć dawkę do 90 mg/m² w 1. i 2. dniu każdego cyklu. W przypadku ponownego wystąpienia toksyczności stopnia IV lub wyższego — zmniejszyć dawkę do 60 mg/m² w 1. i 2. dniu każdego cyklu.

Korekta dawki w przypadku toksyczności niehematologicznej

W przypadku toksyczności stopnia III lub wyższego — zmniejszyć dawkę do 90 mg/m² w 1. i 2. dniu każdego cyklu.

W przypadku ponownego wystąpienia toksyczności stopnia III lub wyższego — zmniejszyć dawkę do 60 mg/m² w 1. i 2. dniu każdego cyklu.

Zalecenia dotyczące przygotowania roztworu do infuzji

Bendamustyna hydrochloride jest potencjalnie niebezpiecznym lekiem. Należy przestrzegać szczególnych procedur przygotowania, stosowania i utylizacji leku. Każda fiolka bendamustyny hydrochloride do wstrzykiwań przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

Fiolę bendamustyny hydrochloride do wstrzykiwań należy rozpuścić w sposób aseptyczny w następujący sposób:

• do fiolki zawierającej 25 mg bendamustyny hydrochloride dodać 5 ml wody do wstrzykiwań, a następnie fiolkę wstrząsnąć;
• do fiolki zawierającej 100 mg bendamustyny hydrochloride dodać 20 ml wody do wstrzykiwań, a następnie fiolkę wstrząsnąć.
• Fiolę należy dokładnie wstrząsnąć, aż do uzyskania przezroczystego roztworu bezbarwnego lub bladoróżowego o stężeniu 5 mg/ml. Proszek liofilizowany powinien całkowicie się rozpuścić w ciągu 5 minut. Roztwór należy przenieść do worka do infuzji w ciągu 30 minut od przygotowania. Jeśli widoczne są cząstki, lek nie należy stosować.
• Aseptycznie odmierzyć niezbędną objętość roztworu (na podstawie stężenia 5 mg/ml) i natychmiast przenieść do worka do infuzji zawierającego 500 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu. Alternatywnie można użyć worka do infuzji o pojemności 500 ml zawierającego 2,5 % roztwór glukozy / 0,45 % roztwór chlorku sodu. Ostateczne stężenie bendamustyny hydrochloride w worku do infuzji powinno wynosić 0,2–0,6 mg/ml. Po przeniesieniu dokładnie wymieszać roztwór.
• Przed podaniem należy przeprowadzić wizualną kontrolę roztworu pod kątem obecności widocznych cząstek. Gotowy roztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółtawy i praktycznie wolny od widocznych cząstek.

Do rozpuszczenia należy używać wyłącznie sterylnej wody do wstrzykiwań, a do rozcieńczenia — 0,9 % roztworu chlorku sodu lub 2,5 % roztworu glukozy / 0,45 % roztworu chlorku sodu. Inne rozpuszczalniki nie zostały przebadane pod kątem zgodności.

Środki do stosowania dożylnej należy przed podaniem sprawdzić pod kątem obecności cząstek i zmiany koloru, o ile pozwala na to forma leku i opakowanie. Nieużywany roztwór należy zutylizować zgodnie z procedurami postępowania z cytostatykami.

Stabilność gotowego roztworu

Bendamustyna hydrochloride do wstrzykiwań nie zawiera środków konserwujących przeciwbakteryjnych. Gotowy roztwór należy przygotowywać jak najbliżej czasu podania pacjentowi.

Po rozcieńczeniu 0,9 % roztworem chlorku sodu lub 2,5 % roztworem glukozy / 0,45 % roztworem chlorku sodu końcowy roztwór jest stabilny przez 24 godziny podczas przechowywania w lodówce w temperaturze 2–8 °C lub przez 3 godziny w temperaturze pokojowej (15–30 °C) i przy zwykłym oświetleniu. Podanie leku powinno zostać zakończone w tym czasie.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa między pacjentami w wieku ≥65 lat a młodszych pacjentami. Skuteczność była niższa u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z CLL, którzy otrzymywali bendamustynę hydrochloride, na podstawie ogólnego poziomu odpowiedzi wynoszącego 47 % u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i 70 % u młodszych pacjentów. Przeżycie bez postępu choroby było również dłuższe u młodszych pacjentów z CLL, którzy otrzymywali bendamustynę hydrochloride (19 miesięcy vs. 12 miesięcy). Nie zaobserwowano ogólnych różnic w skuteczności u pacjentów z NHL między pacjentami geriatrycznymi a młodszymi pacjentami.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Nie stosować bendamustyny hydrochloride u pacjentów z poziomem asparaginianaminotransferazy (AST) lub alaninianaminotransferazy (ALT) w granicach 2,5–10 × górna granica normy (GGN) i ogólnym bilirubinie w granicach 1,5–3 × GGN lub ogólnym bilirubinie > 3 × GGN.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Nie stosować bendamustyny hydrochloride u pacjentów z klirem kreatyniny <30 ml/min.

Dzieci

Nie stosować leku u dzieci ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa jego stosowania.

Przedawkowanie

Śmiertelna dawka wewnętrzna (LD₅₀) bendamustyny hydrochloride wynosi 240 mg/m² u myszy i szczurów. Główne objawy toksyczności to działanie uspokajające, drżenie, ataksja, drgawki i niewydolność oddechowa.

Według danych z doświadczenia klinicznego, najwyższą zarejestrowaną pojedynczą dawką była dawka 280 mg/m². U trzech spośród czterech pacjentów, którzy otrzymali tę dawkę, obserwowano zmiany na EKG uznawane za ograniczające dawkę, 7 i 21 dni po podaniu dawki. Zmiany te obejmowały wydłużenie odcinka QT (u jednego pacjenta), tachykardię zatokową (u jednego pacjenta), odchylenia odcinka ST i fali T (u dwóch pacjentów) oraz blokadę przedniej gałęzi lewej nogi pęczka Hisa (u jednego pacjenta). Enzymy sercowe i frakcja wyrzutu pozostawały w normie we wszystkich przypadkach. Leczenie. Nie ma specyficznego antidotum. Leczenie przedawkowania powinno obejmować ogólne środki wspierające, w tym monitorowanie parametrów hematologicznych i EKG.

Niepożądane reakcje

Następujące klinicznie istotne niepożądane reakcje obserwowano podczas stosowania bendamustyny hydrochloride w badaniach klinicznych i zostały szczegółowo opisane w innych sekcjach instrukcji: mielosupresja, infekcje, postępująca wielofocalna leukoencefalopatia, anafilaksja oraz reakcje związane z wlewem dożylnym, zespół lizy nowotworu, reakcje skórne, hepatotoksyczność, inne nowotwory złośliwe, uszkodzenia spowodowane ekstrawazacją (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w różnych warunkach, częstość niepożądanych reakcji wykrytych podczas badań klinicznych konkretnego leku nie zawsze może być bezpośrednio porównywana z częstością zarejestrowaną w innych badaniach i niekoniecznie odzwierciedla wskaźniki obserwowane w codziennej praktyce medycznej. Przewlekły białaczka limfocytarna (CLL)

Poniższe dane oparte są na doświadczeniu z zastosowania bendamustyny hydrochloride u 153 pacjentów uczestniczących w randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym. Badana populacja obejmowała pacjentów w wieku od 45 do 77 lat; 63% stanowili mężczyźni, wszyscy byli przedstawicielami rasy europejskiej, z nowo zdiagnozowaną przewlekłą białaczką limfocytarną (CLL), którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia. Leczenie wstępną dawką prowadzono w dawce 100 mg/m² dożylnie przez 30 minut w dniu 1. i 2. każdego 28-dniowego cyklu.

Niepożądane reakcje oceniano zgodnie z Kryteriami Ogólnej Toksyczności Narodowego Instytutu Raka (NCI CTC). W randomizowanym badaniu u pacjentów z CLL najczęstszymi niehematologicznymi niepożądanymi reakcjami dowolnego stopnia nasilenia, występującymi z częstością >15% w grupie bendamustyny hydrochloride, były: gorączka (24%), nudności (20%), wymioty (16%).

Inne częste niepożądane reakcje obserwowane w jednym lub kilku badaniach obejmowały: osłabienie, zwiększoną zmęczalność, niedobór samopoczucia i słabość; suchość w ustach; senność; kaszel; zaparcia; ból głowy; zapalenie błon śluzowych i stomatytę. Nasilenie przebiegu nadciśnienia tętniczego odnotowano u 4 pacjentów otrzymujących bendamustynę hydrochloride (w grupie chlorambucylo takich przypadków nie zaobserwowano). U 3 z 4 pacjentów niepożądane działanie sklasyfikowano jako stan nadciśnieniowy; wszystkie przypadki zostały skutecznie kontrolowane za pomocą doustnych leków przeciwnadciśnieniowych i ustąpiły. Najczęstszymi przyczynami przerwania leczenia bendamustyną hydrochloride były: nadwrażliwość (2%), gorączka (1%).

Tabela 1 zawiera dane dotyczące niehematologicznych niepożądanych reakcji obserwowanych u ≥5% pacjentów w każdej z grup leczenia w randomizowanym badaniu klinicznym CLL.

Tabela 1

Niehematologiczne niepożądane reakcje występujące w randomizowanym badaniu klinicznym CLL u ≥5% pacjentów

Wartości hematologicznych badań laboratoryjnych stopnia III i IV według grup leczenia w randomizowanym badaniu klinicznym CLL przedstawiono w tabeli 2. Wyniki te potwierdzają obserwowane działanie mielosupresyjne u pacjentów otrzymujących bendamustynę hydrochloride. Transfuzje erytrocytów przeprowadzono u 20 % pacjentów otrzymujących bendamustynę hydrochloride, w porównaniu z 6 % pacjentów otrzymujących chlorambucil.

Tabela 2

Częstotliwość zaburzeń hematologicznych badań laboratoryjnych u pacjentów z CLL

W randomizowanym badaniu CLL podwyższenie poziomu bilirubiny obserwowano u 34 % pacjentów, niektóre bez towarzyszącego istotnego wzrostu poziomu AST i ALT. Podwyższenie poziomu bilirubiny stopnia III lub IV obserwowano u 3 % pacjentów. Podwyższenia poziomu AST i ALT stopnia III lub IV występowały odpowiednio u 1 % i 3 % pacjentów. U pacjentów leczonych bendamustyną hydrochloride mogą również występować zmiany stężenia kreatyniny. W przypadku stwierdzenia odchyleń należy kontynuować monitorowanie tych parametrów, aby upewnić się, że nie ma dalszego pogorszenia stanu.

Chłoniak nieziarniczy (NHL)

Poniższe dane odzwierciedlają wpływ bendamustyny hydrochloride na 176 pacjentów z indolentnym chłoniakiem B-komórkowym NHL, leczonych w dwóch badaniach z jedną grupą. Wiek pacjentów wynosił od 31 do 84 lat, 60 % stanowili mężczyźni, 40 % kobiety. Podział ze względu na rasę był następujący: 89 % białych, 7 % czarnoskórych, 3 % Latynosów, 1 % innych oraz <1 % Azjatów. Pacjenci ci otrzymywali bendamustynę hydrochloride w dawce 120 mg/m² dożylnie w dniu 1. i 2. przez maksymalnie osiem 21-dniowych cykli.

Efekty niepożądane występujące u co najmniej 5 % pacjentów z NHL, niezależnie od nasilenia, przedstawiono w tabeli 3. Najczęstszymi niehematologicznymi efektami niepożądanymi (≥30 %) były nudności (75 %), zmęczenie (57 %), wymioty (40 %), biegunka (37 %) i gorączka (34 %). Najczęstszymi niehematologicznymi efektami niepożadanymi stopnia III lub IV (≥5 %) były zmęczenie (11 %), gorączka neutropenicza (6 %), zapalenie płuc, hipokaliemia i odwodnienie, każde z nich obserwowane u 5 % pacjentów.

Tabela 3

Niehematologiczne efekty niepożądane występujące u co najmniej 5 % pacjentów z NHL, którzy otrzymywali bendamustynę hydrochloride (N=176).

* Pacjenci mogli zgłaszać więcej niż jedną reakcję niepożądaną.

Uwaga. Każdy pacjent był uwzględniany tylko jeden raz w każdej kategorii reakcji niepożądanych oraz tylko jeden raz w każdej kategorii narządów i układów organizmu.

Toksykość hematologiczna oceniana na podstawie badań laboratoryjnych i stopnia nasilenia według klasyfikacji CTC (Common Toxicity Criteria – Ogólne Kryteria Toksyczności opracowane przez National Cancer Institute w USA) u pacjentów z NHL, którzy otrzymywali leczenie w połączonym analizie dwóch badań z jedną grupą, przedstawiono w tabeli 4.

Klinicznie istotne wyniki badań biochemicznych, które były nowe lub pogorszyły się w porównaniu z poziomem wyjściowym i występowały u >1% pacjentów z NHL (stopień III lub IV) w połączonej analizie, obejmowały:

• hiperglikemię (3%),
• podwyższenie stężenia kreatyniny (2%),
• hipozmiemię (2%),
• hipokalcemię (2%).

Tabela 4

Częstość odchyleń hematologicznych wyników badań laboratoryjnych u pacjentów, którzy otrzymywali bendamustynę hydrochloride w badaniach NHL.

W obu badaniach poważne działania niepożądane niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego obserwowano u 37 % pacjentów leczonych bendamustyną hydrochloride. Najczęstszymi poważnymi działaniami niepożądanymi występującymi u ≥5 % pacjentów były gorączkowa neutropenia i zapalenie płuc.

Inne klinicznie istotne poważne działania niepożądane odnotowane w badaniach klinicznych i/lub w okresie użytkowania po rejestracji to: ostre niewydolność nerek, niewydolność serca, nadwrażliwość, reakcje skórne, włóknienie płuc, zespół mielodysplastyczny. Poważne działania niepożądane związane z terapią lekiem, odnotowane w badaniach klinicznych, obejmowały mielosupresję, infekcje, zapalenie płuc, zespół lizy guza oraz reakcje związane z wlewem. Rzadziej obserwowane działania niepożądane potencjalnie związane z terapią bendamustyną hydrochloride to m.in. hemoliza, dysgezja (zaburzenia smaku), zapalenie płuc atypowe, sepsa, odrzut płaski, rumień, zapalenie skóry, martwica skóry.

Doświadczenie z okresu użytkowania po rejestracji bendamustyny

W trakcie użytkowania po rejestracji bendamustyny hydrochloride zauważono następujące działania niepożądane. Ze względu na dobrowolny charakter zgłaszania z populacji o nieokreślonej liczebności nie jest możliwe wiarygodne oszacowanie częstości ani ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z zastosowaniem leku.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego: pancytopenia.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: migotanie przedsionków, przewlekła niewydolność serca (niektóre przypadki zakończone śmiertelnie), zawał mięśnia sercowego (niektóre przypadki zakończone śmiertelnie), kołatanie serca.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym zapalenie żyły, swędzenie, podrażnienie, ból, obrzęk), reakcje w miejscu infuzji (w tym zapalenie żyły, swędzenie, podrażnienie, ból, obrzęk).

Zaburzenia układu odpornościowego: anafilaksja.

Infekcje i inwazje: zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jiroveci; postępujące wielofocalne leukoencefalopatia (PML).

Zaburzenia nerek i układu moczowego: niefogenny cukrzycę nerkową (NDI). Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy międzyprzestrzeniowej: zapalenie płuc. Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: reakcja lekowa z eozynofilami i objawami systemowymi (DRESS), rak skóry nieczerniakowy, zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczny epidermalny nekrolioza (TEN).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 1 buteleczka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent

Yugia Pharma Specialities Limited

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności

Unit-1, Survey No. 550, 551 i 552, Koltur Village, Shamirpet Mandal, Medchal – Malkajgiri, District Medchal, Telangana 500101 – Indie.