INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ATORWASTETROL (ATORVASTEROL®)

Skład:

substancja czynna: atorwastatyna;

1 tabletka powlekana zawiera 10,36 lub 20,72 lub 41,44 mg wapnia atorwastatyny, co odpowiada 10 lub 20 lub 40 mg atorwastatyny odpowiednio;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), celuloza mikrokryształowa, węglan wapnia, povidon, sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy, laurylosiarczan sodu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearyna magnezu, hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 6000, talk.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

10 mg: tabletki powlekane, białe, okrągłe, dwuwypukłe, o wymiarze 7 mm;

20 mg: tabletki powlekane, białe, okrągłe, dwuwypukłe, o wymiarze 9 mm;

40 mg: tabletki powlekane, białe, owalne, dwuwypukłe, o wymiarze 8,2×17 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki obniżające poziom cholesterolu i trójglicerydów w osoczu. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Kod ATC C10A A05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Atorwastetrol to syntetyczny lek hipolipidemiczny. Atorwastetrol jest inhibitorem 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA) reduktazy. Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonat – wczesny etap biosyntezy cholesterolu, który ogranicza szybkość jego powstawania.

Atorwastetrol jest selektywnym inhibitorem konkurencyjnym HMG-CoA reduktazy, enzymu, od którego zależy szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mewalonat, substancję-precursor steroli, w tym cholesterolu. Cholesterol i trójglicerydy krążą we krwi w postaci złożonej z lipoproteinami. Te kompleksy rozdzielane są za pomocą ultrawirowania na frakcje HDL (lipoproteiny o wysokiej gęstości), IDL (lipoproteiny o średniej gęstości), LDL (lipoproteiny o niskiej gęstości) oraz VLDL (lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości). Trójglicerydy (TG) i cholesterol w wątrobie są włączane do składu VLDL i uwalniane do osocza krwi w celu transportu do tkanek obwodowych. IDL powstają z VLDL i ulegają kataholizacji poprzez oddziaływanie z wysokoaflowymi receptorami LDL. Badania kliniczne i patoanatomiczne wskazują, że podwyższone stężenia całkowitego cholesterolu (TC), cholesterolu LDL (Ch-LDL) oraz apolipoproteiny B (apo B) we krwi przyczyniają się do rozwoju miażdżycy u człowieka i są czynnikami ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, podczas gdy podwyższone stężenia cholesterolu HDL są związane ze zmniejszonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.

Podwyższone stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL oraz apo B (kompleks błonowy dla cholesterolu LDL) wywołują rozwój miażdżycy. Podobnie obniżone stężenia cholesterolu HDL (oraz jego kompleksu transportowego – apo A) są związane z rozwojem miażdżycy.

Badania epidemiologiczne wykazały, że choroby sercowo-naczyniowe i śmiertelność zmieniają się wprost proporcjonalnie do poziomu całkowitego cholesterolu i cholesterolu LDL oraz odwrotnie proporcjonalnie do poziomu cholesterolu HDL.

Atorwastetrol obniża poziomy całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL oraz apo B u pacjentów z hipercholesterolemia rodzinną homozigotyczną i heterozygotyczną, nie-rodzinnymi formami hipercholesterolemii oraz z mieszaną dyslipidemią. Atorwastetrol obniża również poziomy cholesterolu VLDL i TG oraz powoduje nietrwałe podwyższenie poziomu cholesterolu HDL i apolipoproteiny A-1. Atorwastetrol obniża poziom całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, cholesterolu VLDL, apo B, trójglicerydów oraz cholesterolu niezwiązanego z HDL, a także zwiększa poziom cholesterolu HDL u pacjentów z izolowaną hipertriglicerydemią. Atorwastetrol obniża Ch-IDL u pacjentów z dysbetalipoproteinemią.

Podobnie jak LDL, lipoproteiny wzbogacone cholesterolem i trójglicerydami, w tym VLDL, IDL oraz resztki, mogą również przyczyniać się do rozwoju miażdżycy. Podwyższone stężenia trójglicerydów we krwi często występują w triadzie z niskimi poziomami Ch-HDL oraz małymi cząstkami LDL, a także w połączeniu z nielipidowymi czynnikami metabolicznymi ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca. Nie udowodniono jednoznacznie, że ogólne stężenie trójglicerydów we krwi samo w sobie jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca. Ponadto nie wykazano niezależnego wpływu podwyższenia poziomu HDL lub obniżenia poziomu trójglicerydów na ryzyko zachorowania i śmiertelności z powodu chorób wieńcowych i sercowo-naczyniowych.

Atorwastetrol, podobnie jak niektóre jego metabolity, jest farmakologicznie aktywny u ludzi. Głównym miejscem działania atorwastetrolu jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w syntezie cholesterolu i klirensie LDL. Dawkowanie leku, w przeciwieństwie do stężenia systemowego leku, lepiej koreluje ze zmniejszeniem poziomu cholesterolu LDL. Dobór dawki indywidualnej należy przeprowadzać w zależności od odpowiedzi terapeutycznej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Atorwastetrol jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, a maksymalne stężenia we krwi osiągane są w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki leku. Absolutna biodostępność atorwastetrolu (substancja czynna) wynosi około 14%, a biodostępność systemowa aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi około 30%. Niską dostępność systemową leku wiąże się z klirenssem przedsystemowym w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub przedsystemową biotransformacją w wątrobie. Choć jedzenie zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania leku o około 25% i 9% odpowiednio, według parametrów Cmax i AUC, obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest podobne niezależnie od tego, czy atorwastetrol jest przyjmowany z posiłkiem czy osobno. Po zastosowaniu atorwastetrolu wieczorem stężenie leku we krwi było niższe (o około 30% dla Cmax i AUC) niż po przyjęciu rano. Jednakże obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest takie samo niezależnie od czasu przyjęcia leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Średni objęt rozkładu leku wynosi około 381 litrów. Ponad 98% leku wiąże się z białkami osocza krwi. Stosunek stężeń krew/plazma, wynoszący około 0,25, wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów. Na podstawie obserwacji u szczurów uważa się, że atorwastetrol może przenikać do mleka matki (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Metabolizm. Atorwastetrol intensywnie metabolizuje się do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-utleniania. W badaniach in vitro hamowanie HMG-CoA reduktazy przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne hamowaniu przez atorwastetrol. Oколо 70% krążącej aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę związane jest z aktywnymi metabolitami. Badania in vitro wskazują na znaczenie metabolizmu leku przez cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4), co potwierdza podwyższone stężenia atorwastetrolu we krwi człowieka po jednoczesnym stosowaniu z erytromycyną, znanym inhibitorem tego izoenzymu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wydalanie. Atorwastetrol i jego metabolity wydzielane są głównie z żółcią po wątrobowym i/lub pozawątrobowym metabolizmie, jednakże ten lek najwyraźniej nie podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Średni okres półwylęgu leku z osocza krwi człowieka wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi od 20 do 30 godzin z powodu udziału aktywnych metabolitów. Po doustnym przyjęciu leku z moczem wydzielane jest mniej niż 2% dawki.

Atorwastetrol jest substratem transporterów wątrobowych, organicznego polipeptydu transportującego aniony 1B1 (OATP1B1) oraz transporterem 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastetrolu są substratami OATP1B1. Atorwastetrol identyfikowany jest również jako substrat białka wielolekoopornego 1 (MDR1) oraz białka oporności na raka piersi (BCRP), które może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastetrolu.

Pacjenci w wieku podeszłym. Stężenia atorwastetrolu we krwi są wyższe (około 40% dla Cmax i 30% dla AUC) u zdrowych pacjentów w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia) niż u młodych dorosłych. Dane kliniczne wskazują na większy stopień obniżenia LDL po zastosowaniu dowolnej dawki leku u pacjentów w wieku podeszłym w porównaniu z młodymi ludźmi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów w wieku dziecięcym.

Płeć. Stężenia atorwastetrolu we krwi u kobiet różnią się od stężeń u mężczyzn (około 20% wyższe dla Cmax i o 10% niższe dla AUC). Jednak nie ma klinicznie istotnej różnicy w obniżeniu poziomu cholesterolu LDL po zastosowaniu atorwastetrolu u mężczyzn i kobiet.

Naruszenie funkcji nerek. Choroby nerek nie wpływają na stężenia atorwastetrolu we krwi ani na obniżenie Ch-LDL, a zatem nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Hemodializa. Pomimo że badania nie były prowadzone u pacjentów z nerek w stadium końcowym, uważa się, że hemodializa nie zwiększa istotnie klirensu leku, ponieważ lek intensywnie wiąże się z białkami osocza krwi.

Niewydolność wątroby. Stężenia atorwastetrolu we krwi są znacznie podwyższone u pacjentów z przewlekłą alkoholową chorobą wątroby. Wartości parametrów Cmax i AUC są 4-krotnie wyższe u pacjentów z chorobą wątroby klasy A według skali Childa-Pugha. U pacjentów z chorobą wątroby klasy B według skali Childa-Pugha wartości Cmax i AUC są podwyższone odpowiednio około 16-krotnie i 11-krotnie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Badania interakcji leków. Atorwastetrol jest substratem transporterów wątrobowych, OATP1B1 i OATP1B3. Metabolity atorwastetrolu są substratami OATP1B1. Atorwastetrol identyfikowany jest również jako substrat transporterów eflluksowych białka oporności na raka piersi (BCRP), które może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastetrolu.

Wpływ współpodawanych leków na farmakokinetykę atorwastetrolu

Tabela 1

& Stosunek metod leczenia (stosowanie leku w połączeniu z atorwastatyną w porównaniu z samodzielnym stosowaniem atorwastatyny).

Aby uzyskać informacje dotyczące istotności klinicznej, należy zapoznać się z rozdziałami „Szczególne wskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

* Zgłaszano większe wzrosty AUC (stosunek AUC do 2,5) i/lub Cmax (stosunek Cmax do 1,71) przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (750 ml – 1,2 litra dziennie lub więcej).

** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8–16 godzin po podaniu dawki.

† Z powodu mechanizmu podwójnej interakcji ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione przyjmowanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

‡ Dawka kombinacji leków sakwinawir + rytonawir w tym badaniu nie jest dawką stosowaną klinicznie. Wzrost ekspozycji na atorwastatynę w warunkach klinicznych będzie prawdopodobnie wyższy niż zaobserwowany w tym badaniu. Dlatego należy stosować lek ostrożnie i w najniższej wymaganej dawce.

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę współpodawanych leków

Tabela 2

Aby uzyskać informacje dotyczące znaczenia klinicznego, zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych u dorosłych

U dorosłych pacjentów bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z kilkoma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom HDL-C lub wcześniejsza choroba niedokrwienna serca w wywiadzie rodzinnym, Atorwastetrol jest wskazany w celu:

– zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;

– zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;

– zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji i wystąpienia choroby wieńcowej.

U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu II i bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z kilkoma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek Atorwastetrol jest wskazany w celu:

– zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;

– zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

U dorosłych pacjentów z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwienną serca lek Atorwastetrol jest wskazany w celu:

– zmniejszenia ryzyka wystąpienia niezgonnego zawału mięśnia sercowego;

– zmniejszenia ryzyka wystąpienia zgonnego i niezgonnego udaru mózgu;

– zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji;

– zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;

– zmniejszenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej.

Hiperlipidemia

U dorosłych pacjentów

– Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonych poziomów cholesterolu całkowitego, cholesterolu LPNŻ, apolipoproteiny B i trójglicerydów, a także w celu podniesienia poziomu cholesterolu LPWŻ u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nieryzyczną) oraz z dyslipidemią mieszaną (typy IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona).

– Jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonymi poziomami trójglicerydów we krwi (typ IV według klasyfikacji Fredricksona).

– W leczeniu pacjentów z pierwotną dysbetalipoproteinemią (typ III według klasyfikacji Fredricksona), gdy odpowiednia dieta nie daje wystarczającego efektu.

– W celu obniżenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LPNŻ u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią jako uzupełnienie innych metod leczenia hipolipidemicznego (np. afereza LPNŻ) lub gdy takie metody leczenia są niedostępne.

U dzieci

– Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomów cholesterolu całkowitego, cholesterolu LPNŻ i apolipoproteiny B u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, jeśli po odpowiednim leczeniu dietetycznym wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LPNŻ nadal wynosi ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub

b) cholesterol LPNŻ ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:

• w wywiadzie rodzinnym występują wcześniejsze choroby sercowo-naczyniowe lub
• u dziecka występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Przeciwwskazania.

• Aktywne choroby wątroby, które mogą obejmować trwałe podwyższenie stężenia transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii.
• Nadwrażliwość na którykolwiek z komponentów tego leku.
• W leczeniu zapalenia wątroby C lekami przeciwwirusowymi – glekaprewir/pibrentaswir.
• Ciąża.
• Karmienie piersią.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Wpływ leków stosowanych równolegle na atorwastatynę

Atorwastatyna metabolizowana jest przez cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) i jest substratem transporterów wątrobowych, organicznego transportera anionowego polipeptydu 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat białka odporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), które może ograniczać wchłanianie jelitowe i wątrobowy klirens atorwastatyny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia statynami zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych kwasu fibrowego, lipidomodyfikujących dawek niazyyny, cyklosporyny lub silnych inhibitorów cytochromu P450 3A4 (CYP 3A4) (np. klaritromycyna, inhibitory proteazy HIV i wirusa zapalenia wątroby C oraz itrakonazol) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Właściwości farmakodynamiczne”).

Silne inhibitory CYP 3A4.

Jednoczesne stosowanie leku z silnymi inhibitorami CYP 3A4 może prowadzić do podwyższenia stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz szczegółowe informacje poniżej). Stopień interakcji i nasilenie działania zależy od zmienności wpływu na CYP 3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z cyklosporyną, telitromycyną, klaritromycyną, delawirdyną, stirypentolem, ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, posakonazolem, niektórymi lekami przeciwwirusowymi w leczeniu wirusa zapalenia wątroby C (np. elbaswir/grazoprewir) oraz inhibitorami proteazy HIV, w tym rytonawirem, lopinawirem, atazanawirem, indynawirem, darunawirem). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną, należy rozważyć zastosowanie niższej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny. Zaleca się również odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta (patrz tabela 3).

Średnie inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, dyltiazem, werapamil i flukenazol) mogą podnosić stężenie atorwastatyny w osoczu krwi (patrz tabela 1). Jednoczesne stosowanie erytromycyny i statyn wiąże się z zwiększeniem ryzyka rozwoju miopatii. Badania interakcji leków w celu oceny wpływu amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę nie były prowadzone. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a zatem jednoczesne przepisywanie tych leków z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na atorwastatynę. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i tych średnich inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć możliwość przepisania niższych maksymalnych dawek atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie monitorowania klinicznego stanu pacjenta. Po rozpoczęciu leczenia inhibitory lub po korekcie ich dawki zaleca się prowadzenie monitorowania klinicznego stanu pacjenta. Takie monitorowanie zaleca się również po rozpoczęciu leczenia inhibitory lub po korekcie ich dawki.

Cytryna grejpfrutowa. Zawiera jeden lub więcej składników hamujących CYP 3A4 i mogących podnosić stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, szczególnie przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (powyżej 1,2 litra na dobę).

Klaritromycyna. Wartości AUC atorwastatyny znacząco wzrastały przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 80 mg i klaritromycyny (500 mg 2 razy dziennie) w porównaniu z samym stosowaniem atorwastatyny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego pacjentom przyjmującym klaritromycynę należy ostrożnie stosować atorwastatynę w dawce powyżej 20 mg (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Kombinacje inhibitorów proteazy. Wartości AUC atorwastatyny znacząco wzrastały przy jednoczesnym stosowaniu leku z kilkoma kombinacjami inhibitorów proteazy HIV, a także z inhibitory proteazy wirusa zapalenia wątroby C telaprewirem w porównaniu z samym stosowaniem atorwastatyny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Pacjentom przyjmującym inhibitory proteazy HIV typranawir + rytonawir lub glekaprewir + pibrentaswir należy unikać jednoczesnego stosowania z atorwastatyną. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom przyjmującym inhibitory proteazy HIV lopinawir + rytonawir i stosować w najniższej koniecznej dawce. U pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy HIV sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprinawir lub fosamprinawir + rytonawir lub elbaswir + grazoprewir dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg, należy stosować te leki z ostrożnością. Przy stosowaniu pacjentom przyjmującym inhibitory proteazy HIV nelfinawir lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C boceprevir dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg, zaleca się również dokładne monitorowanie kliniczne pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Itrakonazol. Wartości AUC atorwastatyny znacząco wzrastały przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 40 mg i itrakonazolu w dawce 200 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących itrakonazol, jeśli dawka atorwastatyny przekracza 20 mg (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Cyklosporyna. Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych. Metabolity atorwastatyny są substratami transportera OATP1B1. Inhibitory OATP1B1 (np. cyklosporyna) mogą podnosić biodostępność atorwastatyny. Wartości AUC atorwastatyny znacząco wzrastały przy jednoczesnym stosowaniu leku w dawce 10 mg i cyklosporyny w dawce 5,2 mg/kg/doba w porównaniu z samym stosowaniem atorwastatyny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny i cyklosporyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Rekomendacje medyczne dotyczące stosowania leków oddziałujących podsumowano w tabeli 1 (patrz również sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Letermovir. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 20 mg i letermoviru w dawce 480 mg dziennie prowadziło do podwyższenia stężenia atorwastatyny (stosunek AUC: 3,29) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Letermovir jest inhibitory transporterów efluksem P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 oraz wątrobowego transportera OATP1B1/1B3, w związku z tym zwiększa stężenie atorwastatyny. Dawka leku atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stopień interakcji leków pośrednich CYP3A4 i OATP1B1/1B3 na współistniejące leki może być różny przy jednoczesnym stosowaniu letermoviru z cyklosporyną. Stosowanie atorwastatyny nie jest zalecane pacjentom przyjmującym letermovir jednoczesnie z cyklosporyną.

Glekaprewir i pibrentaswir, elbaswir i grazoprewir. Współistniejące stosowanie glekaprewiru i pibrentaswiru lub elbaswiru i grazoprewiru może prowadzić do podwyższenia stężenia atorwastatyny w osoczu krwi i zwiększonego ryzyka miopatii.

Przy jednoczesnym stosowaniu glekaprewiru i pibrentaswiru z atorwastatyną stężenie atorwastatyny w osoczu wzrasta do 8,3 razy, częściowo z powodu hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 i CYP3A4, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Atorwastetrol pacjentom przyjmującym leki zawierające glekaprewir i pibrentaswir.

Przy jednoczesnym stosowaniu elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną stężenie atorwastatyny w osoczu wzrasta do 1,9 razy, częściowo z powodu hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 i CYP3A4, dlatego dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg dziennie u pacjentów przyjmujących leki zawierające elbaswir i grazoprewir (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Rekomendacje medyczne dotyczące stosowania leków oddziałujących podsumowano w tabeli 3 (patrz również sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Właściwości farmakologiczne”).

Interakcje leków związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/ rabdomiolizy

Tabela 3

*Stosować w najmniejszej koniecznej dawce.

Gefibrozył. Ze względu na zwiększony ryzyko miopatii/ rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z gefibrozylem należy unikać współdziałania atorwastatyny z gefibrozylem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Inne fibryny. Ponieważ znane jest zwiększone ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia inhibitorami HMG-CoA-reduktazy przy jednoczesnym przyjmowaniu innych fibryn, atorwastatynę należy stosować z ostrożnością przy współstosowaniu z innymi fibrynami (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Niacyna. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni szkieletowych zwiększa się przy stosowaniu leku w połączeniu z niacyną, dlatego w takich warunkach należy rozważyć możliwość obniżenia dawki atorwastatyny (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ryfampicyna lub inne induktory cytochromu P450 3A4. Jednoczesne stosowanie leku z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenz, ryfampicyna) może prowadzić do niestabilnego zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na mechanizm podwójnego działania ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione podawanie leku po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężeń atorwastatyny w osoczu.

Dytilazem hydrochloran

Jednoczesne przyjmowanie atorwastatyny (40 mg) i dytyazemu (240 mg) wiąże się ze zwiększeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Cymetydyna

W wyniku przeprowadzonych badań nie wykryto oznak interakcji między atorwastatyną a cymetydyną.

Antacida

Jednoczesne doustne przyjmowanie atorwastatyny i zawiesiny leku przeciwwskazowego zawierającego magnez i wodorotlenek glinu wiąże się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi o około 35%. Przy tym działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie uległo zmianie.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi było niższe (o około 25%) przy jednoczesnym przyjmowaniu atorwastatyny i kolestypolu. Przy tym działanie hipolipidemiczne kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przewyższało efekt, który daje przyjmowanie każdego z tych leków oddzielnie.

Azytromycyna

Jednoczesne przepisanie atorwastatyny (10 mg raz dziennie) i azytromycyny (500 mg raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Inhibitory białek transportowych

Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna, letermowir) mogą zwiększać poziom ekspozycji systemowej na atorwastatynę. Wpływ hamowania białek transportowych gromadzących się w komórkach wątroby na stężenie atorwastatyny nie jest znane. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przepisywania tych leków, zaleca się obniżenie dawki oraz przeprowadzenie klinicznego monitorowania skuteczności atorwastatyny.

Ezetymiba

Stosowanie ezetymiby jako monoterapii wiąże się z rozwojem zjawisk ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiozy. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby i atorwastatyny ryzyko rozwoju tych zjawisk wzrasta. Zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu takich pacjentów.

Kwas fusydowy

Badania interakcji między atorwastatyną a kwasem fusydyowym nie były prowadzone. Jak i w przypadku innych statyn, w okresie postmarketingowym przy jednoczesnym przyjmowaniu atorwastatyny i kwasu fusydyowego obserwowano zjawiska ze strony układu mięśniowego (w tym rabdomiozę). Mechanizm tej interakcji pozostaje nieznany. Pacjenci wymagają pilnego nadzoru, może być konieczna tymczasowa przerwa w leczeniu atorwastatyną.

Dygoxyna. Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek atorwastatyny i dygoxyny stężenia równowagowe dygoxyny w osoczu krwi wzrastają o około 20%. Należy odpowiednio kontrolować stan pacjentów przyjmujących dygoxynę.

Środki zapobiegające ciążom doustne. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny ze środkami zapobiegającymi ciążom doustnym zwiększało wartości AUC dla noretynodrelu i etynylowy estradiolu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Te zwiększenia należy brać pod uwagę przy wyborze doustnego środka zapobiegającego ciążę dla kobiety przyjmującej atorwastatynę.

Warfaryna. Atorwastatyna nie wywierała klinicznie istotnego wpływu na czas protrombinowy przy stosowaniu pacjentom, którzy byli leczeni przez długi czas warfaryną.

Kolchicyna. Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchicyną donoszono o przypadkach miopatii, w tym rabdomiozy, dlatego należy ostrożnie przepisywać atorwastatynę z kolchicyną.

Daptomycyna. Donoszono o przypadkach miopatii i/lub rabdomiozy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Inne leki

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie atorwastatyny z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze oraz jej stosowanie w trakcie terapii zastępczej estrogenami nie wiązało się z klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi. Badania interakcji z innymi lekami nie były prowadzone.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Mięśnie szkieletowe

Donoszono o rzadkich przypadkach rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek w wyniku mioglobinurii podczas stosowania atorwastatyny i innych leków z tej samej grupy. W przypadłościach z przewlekłą niewydolnością nerek istnieje zwiększone ryzyko rozwoju rabdomiolizy. Pacjenci tacy wymagają dokładniejszej kontroli w celu wykrycia zaburzeń ze strony mięśni szkieletowych.

Atorwastatyna, podobnie jak inne leki z grupy statyn, może rzadko powodować miopatię, charakteryzującą się bólem mięśni lub osłabieniem mięśni w połączeniu ze wzrostem stężenia kinazy kreatynowej (CK) powyżej 10-krotnej górnej granicy normy. Jednoczesne stosowanie wyższych dawek atorwastatyny z niektórymi lekami, takimi jak cyklosporyna i silne inhibitory CYP3A4 (np. klarytromycyna, itrakonazol, inhibitory proteaz HIV i wirusa zapalenia wątroby C), zwiększa ryzyko miopatii/rabdomiolizy.

Donoszono o rzadkich przypadkach immunologicznie uwarunkowanej miopatii nekrotycznej (IMN) – autoimmunologicznej miopatii związanej ze stosowaniem statyn. IMN charakteryzuje się następującymi objawami: osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższone stężenie kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo zaprzestania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje miopatię nekrotyczną bez znaczącego zapalenia; po stosowaniu leków immunosupresyjnych obserwuje się pozytywną dynamikę.

Należy rozważyć możliwość rozwoju miopatii u każdego pacjenta z rozlanymi mialgiami, bólem lub osłabieniem mięśni i/lub istotnym wzrostem CK. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie przypadków bólu mięśni, uczucia bólu lub osłabienia mięśni o nieznanej przyczynie, szczególnie jeśli towarzyszą im uczucie niedobytu, podwyższona temperatura ciała lub jeśli objawy choroby mięśni utrzymują się po zaprzestaniu przyjmowania atorwastatyny. Leczenie lekiem należy przerwać w przypadku istotnego wzrostu stężenia CK, rozpoznania miopatii lub podejrzenia jej wystąpienia.

Ryzyko miopatii podczas leczenia lekami z tej grupy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu leków wymienionych w tabeli 3. Lekarze rozważający możliwość leczenia skojarzonego atorwastatyną i którymkolwiek z tych leków powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko oraz dokładnie monitorować stan pacjentów pod kątem objawów bólu, uczucia bólu lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii i w okresach korekty dawki w kierunku zwiększenia którejjkolwiek z substancji. Należy rozważyć możliwość stosowania niskich dawek początkowych i utrzymaniowych atorwastatyny przy jednoczesnym przyjmowaniu wyżej wymienionych leków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W takich sytuacjach można rozważyć możliwość okresowego oznaczania CK, jednak nie ma gwarancji, że taki monitoring pozwoli zapobiec przypadkom ciężkiej miopatii.

Donoszono o przypadkach miopatii, w tym rabdomiolizy, przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchicyną, dlatego atorwastatynę i kolchicynę należy przepisywać pacjentom z ostrożnością (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Leczenie atorwastatyną należy tymczasowo lub całkowicie przerwać każdemu pacjentowi z ostrym stanem ciężkim wskazującym na rozwój miopatii lub w obecności czynnika ryzyka rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (np. ciężka infekcja, hipotensja tętnicza, operacja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i elektrolitowe oraz niekontrolowane napady).

Po stosowaniu statyn donoszono o przypadkach wystąpienia de novo lub nasilenia już istniejącej miastenii gravis lub miastenii ocznej (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Stosowanie leku Atorwastetrol należy przerwać w przypadku nasilenia objawów. Donoszono o nawrotach po ponownym stosowaniu tego samego lub innego statyny.

Funkcja wątroby

Wykazano, że statyny, podobnie jak niektóre inne leki hipolipidemiczne, są związane z odchyleniami od normy biochemicznych wskaźników funkcji wątroby. Obserwowano trwałe podwyższenie stężenia aminotransferaz surowicy (powyżej 3-krotnej górnej granicy normy, występujące 2 lub więcej razy) u pacjentów przyjmujących atorwastatynę w trakcie badań klinicznych.

Zarejestrowano jeden przypadek żółtaczki. Podwyższone wartości testów funkcji wątroby (TFW) u innych pacjentów nie były związane z żółtaczką ani innymi objawami klinicznymi. Po zmniejszeniu dawki, przerwaniu stosowania leku lub całkowitym zaprzestaniu jego przyjmowania stężenia aminotransferaz wracały do poziomu przed leczeniem lub zbliżały się do tych wartości bez następstw. Ponad połowa pacjentów z trwałym podwyższeniem wskaźników funkcji wątroby kontynuowała leczenie atorwastatyną w niższych dawkach.

Przed rozpoczęciem terapii atorwastatyną zaleca się wykonanie badań enzymów wątrobowych i powtarzanie badań w razie potrzeby klinicznej. Donoszono o rzadkich przypadkach pośmiertnych i nieśmiertelnych przypadkach niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących leki z grupy statyn, w tym atorwastatynę. W przypadku ciężkiego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi, hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas stosowania atorwastatyny należy natychmiast przerwać leczenie. Jeśli nie stwierdzono alternatywnej etiologii, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia lekiem.

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom spożywającym duże ilości alkoholu i/lub z wywiadem chorób wątroby. Atorwastatyna jest przeciwwskazana w przypadku aktywnych chorób wątroby lub trwałego podwyższenia stężenia aminotransferaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja endokrynna

Donoszono o wzroście stężenia HbA1c i glukozy we krwi na czczo podczas stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym atorwastatyny.

Statyny hamują syntezę cholesterolu i teoretycznie mogą osłabiać wydzielanie sterydów kory nadnerczy i/lub gruczołów płciowych. Badania kliniczne wykazały, że atorwastatyna nie obniża stężenia podstawowego kortyzolu w osoczu ani nie uszkadza rezerwy nadnerczy. Wpływ statyn na płodność plemników nie został wystarczająco zbadany u odpowiedniej liczby pacjentów. Nie wiadomo, w jaki sposób lek wpływa, czy w ogóle wpływa, na układ „gruczoły płciowe–przysadka–podwzgórze” u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku z grupy statyn z lekami, które mogą obniżać stężenie lub aktywność endogennych hormonów steroidowych, takimi jak ketokonazol, spironolakton i cyklotydyna.

Stosowanie u pacjentów po niedawnym udarze mózgu lub przemijającym ataku niedokrwiennym

W badaniu klinicznym, w którym atorwastatynę w dawce 80 mg stosowano pacjentom bez choroby niedokrwiennego serca, którzy mieli w wywiadzie udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zaobserwowano większą częstość przypadków udaru mózgu krwotocznego w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Częstość śmiertelnych udarów mózgu krwotocznych była podobna we wszystkich grupach leczenia. Częstość nieśmiertelnych udarów mózgu krwotocznych była istotnie wyższa w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę w porównaniu z grupą placebo. Niektóre wstępne cechy, w tym wystąpienie udaru krwotocznego i lakunarnego podczas włączenia do badania, były związane z wyższą częstością udarów mózgu krwotocznych w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie i skuteczności leku między pacjentami w wieku od 65 do 75 lat a pacjentami w wieku powyżej 75 lat, tak samo jak nie odnotowano różnic w odpowiedzi na leczenie między pacjentami starszymi a młodymi, jednak nie można wykluczyć zwiększonej wrażliwości niektórych starszych pacjentów. Ponieważ starszy wiek (od 65 lat) jest czynnikiem predyspozycyjnym do rozwoju miopatii, atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością osobom starszym.

Niewydolność wątroby

Atorwastatyna jest przeciwwskazana pacjentom z aktywnymi chorobami wątroby, w tym trwałym podwyższeniem stężenia aminotransferaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy należy oznaczyć stężenie CK w przypadkach:

– zaburzeń funkcji nerek;

– niedoczynności tarczycy;

– chorób mięśni dziedzicznych w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;

– wcześniejszych przypadków toksycznego działania statyn lub fibratów na mięśnie;

– wcześniejszych chorób wątroby i/lub spożycia dużych ilości alkoholu.

Dla pacjentów starszych (od 70 lat) konieczność przeprowadzenia wyżej wymienionych działań należy ocenić z uwzględnieniem obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy.

Zwiększenie stężenia leku we krwi możliwe jest, w szczególności w przypadku interakcji i stosowania u specyficznych populacji pacjentów, w tym pacjentów z chorobami dziedzicznymi.

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do możliwej korzyści z leczenia i prowadzenie klinicznego monitorowania stanu pacjentów. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia stężenie CK jest istotnie podwyższone (powyżej 5-krotnej górnej granicy normy), nie należy rozpoczynać leczenia.

Oznaczanie stężenia kinazy kreatynowej

Stężenie kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności jakichkolwiek możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na poziomie wyjściowym obserwuje się istotne podwyższenie CK (przekroczenie górnej granicy normy o więcej niż 5 razy), należy przeprowadzić ponowne oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

Pacjenci powinni wiedzieć o konieczności natychmiastowego zgłaszania bólu mięśni, skurczów lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im uczucie niedobytu lub gorączka.

W przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy oznaczyć stężenie CK u tego pacjenta. Jeśli stężenie CK jest istotnie podwyższone (przekracza górna granicę normy o więcej niż 5 razy), leczenie należy przerwać.

Rozważenie przerwania leczenia należy również rozważyć, jeśli wzrost stężenia CK nie osiąga pięciokrotnego przekroczenia górnej granicy normy, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.

Po ustąpięciu objawów i normalizacji stężenia CK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcia leczenia alternatywną statyną przy jednoczesnym stosowaniu minimalnej możliwej dawki leku i dokładnym nadzorze nad stanem pacjenta.

Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli obserwuje się klinicznie istotne podwyższenie stężenia CK (przekroczenie górnej granicy normy o więcej niż 10 razy) lub w przypadku rozpoznania rabdomiolizy (lub podejrzenia jej rozwoju).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania stosowania leku Atorwastetrol pacjentom przyjmującym daptomycynę, jeśli tylko korzyść z jednoczesnego stosowania nie przeważa nad ryzykiem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy kontrolować stężenie kinazy kreatynowej 2–3 razy w tygodniu, a pacjenci powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi w celu wykrycia jakichkolwiek objawów lub symptomów wskazujących na miopatię.

Ryzyko rozwoju rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu. Przykładami takich leków są silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol, letermowir oraz inhibitory proteaz HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu zapalenia wątroby C (np. boceprevir, telaprevir, elbaswir/grazoprevir), erytromycyną, niacyną lub ezetymibem również zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki (nie oddziałujące z atorwastatyną) zamiast wyżej wymienionych.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wymienionymi lekami, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko wynikające z jednoczesnego leczenia. Jeśli pacjenci przyjmują leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, zaleca się zmniejszenie dawki atorwastatyny do minimalnej. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny. Ponadto zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu tych pacjentów.

Atorwastatyny nie można przepisywać jednoczesnie z kwasem fusydowym stosowanym systemowo ani w ciągu 7 dni po zaprzestaniu leczenia kwasem fusydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fusydowego systemowego uznaje się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres stosowania kwasu fusydowego. U pacjentów, którzy otrzymywali kwas fusydowy i statyny w kombinacji, zarejestrowano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub uczucia bólu w mięśniach.

Leczenie statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych sytuacjach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego systemowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania leku Atorwastetrol i kwasu fusydowego należy rozważyć indywidualnie i prowadzić pod dokładnym nadzorem lekarza.

Choroba śródmiąższowa płuc

Podczas leczenia niektórymi statynami (szczególnie w długotrwałym leczeniu) opisano pojedyncze przypadki rozwoju choroby śródmiąższowej płuc. Objawami tej choroby są duszność, nieproduktywny kaszel i ogólny zespół złego samopoczucia (zwiększona zmęczalność, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby śródmiąższowej płuc należy przerwać leczenie statynami.

Terapia lekami modyfikującymi lipidami powinna być jednym z elementów kompleksowego leczenia pacjentów z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób miażdżycowych naczyń spowodowanych hipercholesterolemią. Terapia lekowa jest zalecana jako uzupełnienie diety, jeśli efekt osiągnięty dzięki przestrzeganiu diety ograniczającej spożycie tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz dzięki stosowaniu innych nielikwidacyjnych środków był niewystarczający. Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z wieloma czynnikami ryzyka choroby niedokrwiennej serca, przyjmowanie atorwastatyny można rozpocząć równocześnie z przestrzeganiem diety.

Ograniczenia stosowania

Atorwastatyny nie badano w warunkach, gdy głównym odchyleniem od normy stężenia lipoprotein jest podwyższenie stężenia chylomikronów (typ I i V według klasyfikacji Fredricksona).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Atorwastatyna jest przeciwwskazana kobietom w ciąży i kobietom, które mogą zajść w ciążę, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa jej stosowania w ciąży i nie ma wyraźnej korzyści z przyjmowania leków obniżających poziom lipidów w okresie ciąży. Ponieważ inhibitory HMG-CoA-reduktazy obniżają syntezę cholesterolu i, być może, syntezę innych biologicznie aktywnych substancji pochodnych cholesterolu, Atorwastetrol może szkodliwie wpływać na płód. Stosowanie leku Atorwastetrol należy przerwać, gdy tylko potwierdzono ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Atorwastetrol jest przeciwwskazany kobietom w ciąży, obliczony ryzyko tła istotnych wad wrodzonych i poronień dla tej populacji nie jest znane. W ogólnej populacji USA obliczone ryzyko tła istotnych wad wrodzonych i poronień w klinicznie potwierdzonych ciążach wynosi odpowiednio 2–4% i 15–20%.

Kontrasepcja

Atorwastetrol może szkodliwie wpływać na rozwój płodu, gdy stosowany jest przez kobietę w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności skutecznej kontrasepcji podczas leczenia tym lekiem.

Dane kliniczne

Ograniczone opublikowane dane obserwacyjnych badań, metaanaliz i przypadków klinicznych dotyczących stosowania wapnia atorwastatyny nie wykazały zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych lub poronień.

Donoszono o rzadkich przypadkach wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Przyszłościowe badanie około 100 przypadków ciąż u kobiet leczonych symwatyną lub lowastatyną wykazało, że częstość wad wrodzonych płodu, poronień oraz śmierci wewnątrzmacicznych/urodzeń martwych nie przekraczała częstości oczekiwanej w populacji ogólnej. Liczba przypadków jest wystarczająca, aby wykluczyć 3–4-krotne zwiększenie wad wrodzonych płodu w porównaniu z częstością tła. W 89% ciąż, w których prowadzono przyszłościowe badanie, leczenie rozpoczynano przed ciążą i kończono w I trymestrze po wykryciu ciąży.

Okres karmienia piersią

Atorwastetrol jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Brak informacji o wpływie leku na dziecko karmione piersią lub na laktację. Nie wiadomo, czy atorwastatyna przenika do mleka matki, jednak wiadomo, że niewielka ilość innego leku z tej samej grupy przenika do mleka matki; atorwastatyna występuje w mleku szczurów. Ponieważ statyny potencjalnie mogą powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt karmionych piersią, kobietom wymagającym leczenia atorwastatyną nie należy karmić piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami jest niewielki.

Sposób stosowania i dawki.

Hiperlipidemia (heterozygotyczna rodzinna i nierycza) oraz mieszana dyslipidemia (typ IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona)

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 lub 20 mg raz dziennie. U pacjentów wymagających istotnego obniżenia poziomu cholesterolu LPNŻ (o więcej niż 45 %) leczenie można rozpocząć od dawki 40 mg raz dziennie. Zakres dawkowania leku wynosi od 10 do 80 mg raz dziennie. Lek można przyjmować jednorazowo o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku. Dawkę początkową i utrzymującą należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu leczenia i odpowiedzi organizmu. Po rozpoczęciu leczenia oraz po dostosowaniu dawki atorwastatyny należy przeanalizować poziomy lipidów po okresie od 2 do 4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u dzieci (10–17 lat)

Zalecaną dawką początkową leku jest 10 mg/dobę; maksymalna zalecana dawka to 20 mg/dobę (dawki przekraczające 20 mg nie były badane w tej grupie pacjentów). Dawki leku należy dobrać indywidualnie, zgodnie z zalecanym celem terapii. Korektę dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie.

Homozigotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Dawka leku u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią wynosi od 10 do 80 mg na dobę. Atorwastatyn należy stosować jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. afereza LPNŻ) lub jako terapię podstawową, jeśli metody hipolipidemiczne są niedostępne.

Jednoczesna terapia hipolipidemiczna

Atorwastatyn można stosować razem z wiązaczami kwasów żółciowych. Kombinację inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) i fibratów należy ogólnie stosować z ostrożnością (patrz punkty «Szczególne środki ostrożności», «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji»).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenia w osoczu krwi, ani na obniżenie poziomu cholesterolu LPNŻ przy stosowaniu atorwastatyny; w związku z tym nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (patrz punkty «Szczególne środki ostrożności», «Farmakokinetyka»).

Dawkowanie u pacjentów przyjmujących cyklosporynę, klaritromycynę, itrakonazol, letermovir lub niektóre inhibitory proteaz

Należy unikać leczenia atorwastatyną pacjentów przyjmujących cyklosporynę, inhibitory proteazy HIV (tipranawir + rytonawir) lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C (telaprewir). Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z HIV przyjmującym lopinawir + rytonawir i stosować w najniższej koniecznej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol oraz u pacjentów z HIV przyjmujących w połączeniu saquinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprynawir lub fosamprynawir + rytonawir, dawkę terapeutyczną atorwastatyny należy ograniczyć do 20 mg; zaleca się również odpowiednie badania kliniczne w celu ustalenia najniższej koniecznej dawki atorwastatyny. U pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C elbaswir/grazoprewir jednocześnie z atorwastatyną, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg/dobę (patrz punkt «Szczególne środki ostrożności» oraz «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji»). U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C boceprevir leczenie atorwastatyną należy ograniczyć do dawki 40 mg; zaleca się również odpowiednie badania kliniczne w celu ustalenia najniższej koniecznej dawki atorwastatyny (patrz punkt «Szczególne środki ostrożności» oraz «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji»).

Dzieci.

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Atorwastetrol zostały potwierdzone u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu LPNŻ oraz poziomu apolipoproteiny B, gdy po odpowiedniej próbie leczenia dietą stwierdza się:

• cholesterol LPNŻ ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub
• cholesterol LPNŻ ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz

o w wywiadzie rodzinnym występuje rodzinną hipercholesterolemia lub wcześniejsze choroby sercowo-naczyniowe u krewnych w I lub II stopniu pokrewieństwa lub

o występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.

Wskazania do stosowania leku Atorwastetrol zostały potwierdzone na podstawie badań:

• zrandomizowanego, placebo-kontrolowanego badania klinicznego trwającego 6 miesięcy z udziałem 187 chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji w wieku od 10 do 17 lat. Pacjenci otrzymujący leczenie lekiem Atorwastetrol w dawce 10 mg lub 20 mg dziennie mieli ogólnie podobny profil niepożądanych reakcji do pacjentów otrzymujących placebo. W tym ograniczonym, kontrolowanym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu leku na wzrost chłopców ani dojrzewanie płciowe ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt;
• trzyletniego, otwartego, niekontrolowanego badania z udziałem 163 dzieci w wieku od 10 do 15 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, u których dobierano dawkę w celu osiągnięcia docelowego poziomu cholesterolu LPNŻ < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Atorwastetrol w obniżaniu cholesterolu LPNŻ były zazwyczaj zgodne z wartościami obserwowanymi u dorosłych pacjentów, pomimo ograniczeń projektu niekontrolowanego badania.

Wymagana jest konsultacja dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji w kwestii antykoncepcji, jeśli jest to odpowiednie dla pacjentki.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności terapii lekiem Atorwastetrol rozpoczynanej w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w dorosłości.

Bezpieczeństwo i skuteczność terapii lekiem Atorwastetrol nie zostały ustalone u dzieci poniżej 10. roku życia z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią.

Homozigotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Kliniczną skuteczność leku w dawkach do 80 mg/dobę przez okres 1 roku oceniano w niekontrolowanym badaniu u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią, do którego włączono 8 dzieci.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo, stosując w razie potrzeby środki wspomagające. Z uwagi na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza krwi nie należy oczekiwać istotnego wzmocnienia klirensu atorwastatyny w wyniku hemodializy.

Działania niepożądane.

Najczęstszymi niepożadanymi reakcjami u pacjentów leczonych atorwastatyną, które prowadziły do przerwania stosowania leku i występowały częściej niż w grupie placebo, były: mialgia, biegunka, nudności, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) oraz enzymów wątrobowych.

U pacjentów leczonych atorwastatyną najczęściej obserwowane działania niepożądane (niezależnie od związku przyczynowego) to: zapalenie nosa i gardła, artrealgia, biegunka, ból kończyn oraz infekcja dróg moczowych.

Do innych działań niepożądanych należą:

Zaburzenia ogólne: uczucie niedoboru, piryksja;

Z układu pokarmowego: dyskomfort żołądkowo-jelitowy, odbijanie, wzdęcia, zapalenie wątroby, cholestaza, wzdęcia, dyspepsja;

Z układu mięśniowo-szkieletowego: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona zmęczalność mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, zerwanie mięśnia, tendynopatia (czasem komplikowana zerwaniem ścięgna), skurcze mięśni, zespół podobny do toczenia; częstość nieznana – miastenia gravis.

Z metabolizmu i odżywiania: podwyższenie transaminaz, odchylenie od normy badań czynności wątroby, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej, hiperglikemia;

Z układu nerwowego: koszmary sennne, bezsenność;

Z układu oddechowego: krwawienie z nosa;

Z skóry i jej przydatków: pokrzywka;

Z narządów wzroku: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia;

Z narządów słuchu i równowagi: szumy w uszach;

Z układu moczowo-płciowego: leukocyuria;

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: ginekomastia.

Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: częste (> 1/100, < 1/10); rzadkie (> 1/1000, < 1/100); bardzo rzadkie (> 1/10000, < 1/1000); niezwykle rzadkie (< 1/10000).

Z układu nerwowego: częste: ból głowy; rzadkie: zawroty głowy, parestezja, hipozestezja, dysgezja, amnezja; bardzo rzadkie: neuropatie obwodowe.

Z układu pokarmowego: częste: zaparcia; rzadkie: zapalenie trzustki, wymioty.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: częste: ból stawów, ból pleców; bardzo rzadkie: miopatia, mięsiak, rabdomioliza.

Zaburzenia ogólne: rzadkie: osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zwiększona zmęczalność.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: rzadkie: hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Z wątroby i pęcherza żółciowego: niezwykle rzadkie: niewydolność wątroby.

Z skóry i tkanki łącznej: wysypka skórna, świąd, łysienie; bardzo rzadkie: obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzowe (w tym rumień wielopostaciowy), zespół Stevensa–Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz, reakcja lichenoidalna wywołana lekiem.

Z układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: częste: ból w gardle i krtani.

Z układu naczyniowego: bardzo rzadkie: zapalenie naczyń.

Z układu krwi i limfatycznego: bardzo rzadkie: trombocytopenia.

Z układu odpornościowego: częste: reakcje alergiczne; niezwykle rzadkie: anafilaksja.

Z narządów wzroku: rzadkie: zamazanie widzenia; częstość nieznana – miastenia oczna.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: częste: odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi; rzadkie: dodatni wynik badania na obecność leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi. Zmiany te były zazwyczaj łagodne, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (przekroczenie górnej granicy normy więcej niż 3-krotnie) obserwowano u pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Podwyższenie to miało charakter zależny od dawki i u wszystkich pacjentów było odwracalne.

U niektórych pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności kinazy kreatynowej w surowicy krwi, przekraczający górną granicę normy więcej niż 3-krotnie. Zjawisko to obserwowano również przy stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. U innych pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano poziomy przekraczające górną granicę normy więcej niż 10-krotnie.

Działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych: infekcja dróg moczowych, cukrzyca, udar.

W badaniu ASCOT pacjenci otrzymywali leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg dziennie lub placebo; profil bezpieczeństwa i tolerancji leku u grupy pacjentów przyjmujących atorwastatynę był porównywalny z grupą placebo.

W badaniu CARDS pacjenci otrzymywali leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg na dobę lub placebo – nie zaobserwowano żadnej różnicy w ogólnej częstości działań niepożądanych ani poważnych działań niepożądanych między grupami. Nie zgłaszano przypadków rabdomiolizy.

W badaniu TNT u pacjentów z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwienną serca, którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę lub atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę, obserwowano bardziej poważne działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie pacjentów przyjmujących wysokie dawki atorwastatyny w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących niskie dawki leku. Utrzymane podwyższenia poziomu transaminaz (3-krotnie lub więcej powyżej górnej granicy normy, dwa razy w ciągu 4–10 dni) obserwowano u pacjentów przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg i 10 mg. Podwyższenia kinazy kreatynowej (10-krotnie lub więcej powyżej górnej granicy normy) były ogólnie rzadkie, ale występowały częściej w grupie pacjentów przyjmujących wysokie dawki atorwastatyny w porównaniu z grupą przyjmującą niskie dawki.

W badaniu IDEAL nie zaobserwowano żadnej różnicy w ogólnej częstości działań niepożądanych ani poważnych działań niepożądanych między grupami.

W badaniu SPARCL z udziałem pacjentów bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z wywiadem udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA) w ciągu poprzednich 6 miesięcy, którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 80 mg lub placebo, zaobserwowano wyższą częstość przypadków trwałego podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych (3-krotnie lub więcej powyżej górnej granicy normy, dwa razy w ciągu 4–10 dni) w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę w porównaniu z grupą placebo. Przypadki podwyższenia poziomu kinazy kreatynowej (10-krotnie powyżej górnej granicy normy) były rzadkie, ale występowały częściej w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę niż w grupie placebo. Cukrzyca została zarejestrowana jako działanie niepożądane u pacjentów w grupie otrzymującej atorwastatynę oraz u pacjentów w grupie placebo (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Analiza retrospektywna wykazała, że atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość udarów niedokrwiennych i zwiększała częstość przypadków udarów krwotocznych w porównaniu z placebo.

Istotnych różnic między grupami leczenia pod względem śmiertelności z dowolnej przyczyny nie zaobserwowano. Grupa pacjentów, którzy zmarli z przyczyn innych niż choroba układu sercowo-naczyniowego, była liczbowo większa w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg niż w grupie placebo.

Doświadczenie po rejestracji leku.

Podczas użytkowania po rejestracji atorwastatyny zaobserwowano poniższe działania niepożądane. Ponieważ o tych reakcjach zgłaszano dobrowolnie, a rozmiar populacji pacjentów jest nieznany, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego ze stosowaniem leku.

Do działań niepożądanych związanych z leczeniem atorwastatyną, zarejestrowanych po wprowadzeniu leku na rynek, niezależnie od oceny związku przyczynowego, należą reakcje: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, pęcherzyce (w tym wielopostaciowy rumień egzudatywny, zespół Stevensa–Johnsona i toksyczny nekroliz epidermalny), rabdomioliza, zwiększona zmęczalność, zerwanie ścięgna, śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki oraz choroba śródmiąższowa płuc.

Nadchodziły rzadkie doniesienia o przypadkach immunologicznie uwarunkowanej miopatii martwiczej związanej ze stosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nadchodziły rzadkie doniesienia po rejestracji o zaburzeniach poznawczych (np. utrata pamięci, bezpamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja), związanych ze stosowaniem statyn. Zaburzenia te odnotowano przy stosowaniu wszystkich statyn. Działania niepożądane były ogólnie nieseriozne i odwracalne po przerwaniu przyjmowania statyn, z różnym czasem do pojawienia się objawów (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia objawów (mediana trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisano następujące działania niepożądane: zaburzenia funkcji seksualnej; pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano następujące działania niepożądane:

Z układu krwionośnego i limfatycznego: trombocytopenia.

Z układu odpornościowego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: przyrost masy ciała.

Z układu nerwowego: ból głowy, hipozestezja, dysgezja.

Z układu pokarmowego: ból brzucha.

Z narządów słuchu i labiryntu: szumy w uszach.

Z skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artrealgia, ból pleców, zespół podobny do toczenia, zerwanie mięśnia.

Zaburzenia ogólne: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobór, zmęczenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie aktywności alaninotransaminazy, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi.

Dzieci (wiek 10–17 lat)

Podczas 26-tygodniowego kontrolowanego badania u chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny w dawkach od 10 mg do 20 mg na dobę był ogólnie podobny do profilu placebo (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Dzieci”).

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować po upływie terminu ważności.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze. Po 3 blistery w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Zakład Farmaceutyczny „Polpharma” S.A., Polska /
Pharmaceutical Works „Polpharma” S.A., Poland.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

ul. Pelplińska 19, 83-200, Starogard Gdański, Polska /
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.