INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Atorwastatyna-Teva (Atorvastatin-Teva)

Skład:

substancja czynna: atorwastatyna;

1 tabletka powlekana zawiera atorwastatyny 10 mg lub 20 mg, lub 40 mg, lub 80 mg (w postaci wapnia atorwastatyny);

substancje pomocnicze:

jądro: celuloza mikrokryształyczna, sód węglany, maltoza, sodowa sol kroskarboksymetylocelulozy, stearyna magnezu;

powłoka: hipromeloza (E 464), hydroksypropyloceluloza, cytrynian trietylu (E 1505), polisorbat 80, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

10 mg: białe lub prawie białe, eliptyczne, dwuwypukłe, gładkie tabletki o wymiarach około 9,7 mm × 5,2 mm.

20 mg: białe lub prawie białe, eliptyczne, dwuwypukłe, gładkie tabletki o wymiarach około 12,5 mm × 6,6 mm.

40 mg: białe lub prawie białe, eliptyczne, dwuwypukłe, gładkie tabletki o wymiarach około 15,6 mm × 8,3 mm.

80 mg: białe lub prawie białe, eliptyczne, dwuwypukłe, gładkie tabletki o wymiarach około 18,8 mm × 10,3 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki obniżające stężenie cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Kod ATX C10A A05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Atorwastatyna jest syntetycznym lekiem hipolipidemicznym. Atorwastatyna jest selektywnym inhibitorem konkurencyjnym HMG-CoA reduktazy – enzymu, od którego zależy szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w kwas mewalonowy, substancję-precursor steroli, w tym cholesterolu.

W modelach eksperymentalnych u zwierząt atorwastatyna obniża poziom cholesterolu i lipoprotein we krwi poprzez hamowanie w wątrobie aktywności HMG-CoA reduktazy i syntezy cholesterolu oraz poprzez zwiększenie liczby wątrobowych receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek, co prowadzi do wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL; atorwastatyna zmniejsza również produkcję LDL i liczbę tych cząstek.

Atorwastatyna oraz niektóre jej metabolity są farmakologicznie aktywne u ludzi. Głównym miejscem działania atorwastatyny jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w syntezie cholesterolu i klirensie LDL. Dawkowanie leku, w przeciwieństwie do stężenia systemowego, lepiej koreluje z obniżeniem poziomu cholesterolu LDL. Dobór dawki leku należy przeprowadzać indywidualnie, w zależności od odpowiedzi terapeutycznej.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po doustnym podaniu, maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Bezpośrednia biodostępność atorwastatyny (substancji czynnej) wynosi około 14%, a biodostępność systemowa aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę – około 30%. Niską dostępność systemową leku wiąże się z klirensą przedsystemowym w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub przedsystemową biotransformacją w wątrobie. Choć jedzenie zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania leku o około 25% i 9% odpowiednio, według parametrów Cmax i AUC (pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas”), obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest podobne niezależnie od tego, czy atorwastatyna jest stosowana z posiłkiem czy oddzielnie. Po zastosowaniu atorwastatyny wieczorem stężenie leku we krwi było niższe (o około 30% dla Cmax i AUC) niż po podaniu rano. Jednakże obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest jednakowe niezależnie od godziny przyjęcia leku.

Rozkład. Średni objętość rozkładu atorwastatyny wynosi około 381 litrów. Ponad 98% leku wiąże się z białkami osocza. Stosunek stężeń krew/osocze wynoszący około 0,25 wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów. Na podstawie obserwacji u szczurów uważa się, że atorwastatyna może przenikać do mleka matki.

Metabolizm. Atorwastatyna jest intensywnie metabolizowana do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. W badaniach in vitro hamowanie HMG-CoA reduktazy przez orto- i parahydroksylowe metabolity było równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Oколо 70% krążącej aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wiąże się z aktywnymi metabolitami. Badania in vitro wskazują na istotną rolę cytochromu P450 3A4 w metabolizmie atorwastatyny, co potwierdza zwiększone stężenie atorwastatyny we krwi człowieka po jednoczesnym podaniu z erytromycyną, znanym inhibitorem tego izoenzymu.

Wydalanie. Atorwastatyna i jej metabolity są wydalane głównie z żółcią po metabolizmie wątrobowym i/lub pozawątrobowym, jednakże lek ten wydaje się nie podlegać krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Średni okres półtrwania atorwastatyny we krwi człowieka wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi od 20 do 30 godzin, co wynika z udziału aktywnych metabolitów. Po doustnym podaniu mniej niż 2% dawki wydala się z moczem.

Grupy pacjentów

Pacjenci starsi. Stężenie atorwastatyny we krwi jest wyższe (Cmax – o około 40%, AUC – o 30%) u zdrowych ochotników starszych (powyżej 65 roku życia) w porównaniu z młodymi dorosłymi ochotnikami. Dane kliniczne wskazują na większy stopień obniżenia LDL przy stosowaniu dowolnej dawki leku u pacjentów starszych w porównaniu z młodymi.

Dzieci. Wydajność przewodu pokarmowego („apparent clearance”) atorwastatyny u dzieci okazała się podobna do tej u dorosłych po skalowaniu alometrycznym według masy ciała, ponieważ masa ciała była jedyną istotną kowariantą w populacyjnym modelu farmakokinetycznym atorwastatyny, w danych obejmujących dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (wiek 10–17 lat, n = 29), w otwartym badaniu trwającym 8 tygodni.

Płeć. Stężenie atorwastatyny we krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (Cmax – o około 20% wyższe, AUC – o 10% niższe). Jednak nie ma klinicznie istotnych różnic w obniżeniu poziomu cholesterolu LDL przy stosowaniu atorwastatyny u mężczyzn i kobiet.

Zaburzenia funkcji nerek. Choroby nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny we krwi ani na obniżenie cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (cholesterol LDL), dlatego nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Hemodializa. Mimo że badania nie były prowadzone u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym, uważa się, że hemodializa nie zwiększa istotnie klirensu atorwastatyny, ponieważ lek silnie wiąże się z białkami osocza.

Niewydolność wątroby. Stężenie atorwastatyny we krwi jest znacząco podwyższone u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby alkoholowej. Wartości parametrów Cmax i AUC są 4-krotnie wyższe u pacjentów z chorobą wątroby klasy A według skali Childa-Puga. U pacjentów z chorobą wątroby klasy B według skali Childa-Puga wartości Cmax i AUC są podwyższone odpowiednio około 16- i 11-krotnie.

Badania interakcji leków. Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów, OATP1B1 i OATP1B3. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat efluksemowego transportera białka oporności nowotworów piersi (BCRP), który może ograniczać wchłanianie jelitowe i wydalanie żółciowe atorwastatyny.

Tabela 1

Wpływ jednoczesnie stosowanych leków na farmakokinetykę atorwastatyny

&Stosunek metod leczenia (stosowanie leku w połączeniu z atorwastatyną w porównaniu ze stosowaniem atorwastatyny oddzielnie).

O klinicznej istotności patrz w punktach „Szczególne wskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

* Zgłaszano większe wzrosty AUC (stosunek AUC do 2,5) i/lub Cmax (stosunek Cmax do 1,71) przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (750 ml – 1,2 litra dziennie lub więcej).

** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8–16 godzin po podaniu dawki.

† Ze względu na mechanizm podwójnej interakcji ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione przyjmowanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

‡ Dawkowanie kombinacji leków saquinawir + rytonawir w tym badaniu nie jest dawkowaniem stosowanym klinicznie. Wzrost ekspozycji na atorwastatynę w warunkach klinicznych będzie prawdopodobnie wyższy niż zaobserwowany w tym badaniu. Dlatego należy stosować lek z ostrożnością w najniższej koniecznej dawce.

Tabela 2

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę współprowadzanych leków

Zobacz informacje dotyczące istotności klinicznej w punkcie „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Stosowanie atorwastatyny-Teva nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie warfaryną.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego u dorosłych

Dorośli pacjenci bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwotnej serca (CHNS), ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju CHNS, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) lub występowanie wcześniejszej CHNS w wywiadzie rodzinnym, powinni stosować atorwastatynę w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji i wystąpienia dławicy piersiowej.

Dorośli pacjenci z cukrzycą typu II i bez klinicznie wyrażonej CHNS, ale z kilkoma czynnikami ryzyka rozwoju CHNS, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, powinni stosować lek Atorwastatyna-Teva w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Dorośli pacjenci z klinicznie wyrażoną CHNS powinni stosować lek Atorwastatyna-Teva w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i nieśmiertelnego udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji;
• zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia dławicy piersiowej.

Hiperypidermia

U dorosłych pacjentów

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonego poziomu cholesterolu ogólnego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i trójglicerydów oraz w celu zwiększenia poziomu cholesterolu-HDL u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (rodzinną heterozygotyczną i nieryzyczną) oraz z mieszana dyslipidemią (typy IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona).
• Jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonym poziomem trójglicerydów we krwi (typ IV według klasyfikacji Fredricksona).
• W leczeniu pacjentów z pierwotną dysbetalipoproteinemią (typ III według klasyfikacji Fredricksona), gdy przestrzeganie diety nie przynosi wystarczającego efektu.
• W celu obniżenia cholesterolu ogólnego i cholesterolu-LDL u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną jako uzupełnienie innych hipolipidemicznych metod leczenia (np. afereza LDL) lub gdy takie metody leczenia są niedostępne.

U dzieci

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomu cholesterolu ogólnego, cholesterolu-LDL i apolipoproteiny B u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną, jeśli po odpowiedniej terapii dietetycznej wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LDL pozostaje ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub

b) cholesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:

• w wywiadzie rodzinnym występują wcześniejsze choroby układu sercowo-naczyniowego lub
• u dziecka występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku; aktywne choroby wątroby, które mogą obejmować trwałe podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii; ciąża i okres karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Atorwastatyna jest substytutem CYP3A4 i transporterów (np. OATP1B1/1B3, P-gp lub BCRP). Stężenie atorwastatyny w osoczu może istotnie wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 i transporterów. Poniżej przedstawiono listę leków, które mogą zwiększyć ekspozycję na atorwastatynę i ryzyko wystąpienia miopatii oraz rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu, oraz rekomendacje dotyczące postępowania i zapobiegania takim ryzykom.

Interakcje z innymi lekami, które mogą zwiększyć ryzyko miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania atorwastatyny

Cyklosporyna lub gemfibrozyl. Wpływ kliniczny. Stężenie atorwastatyny w osoczu znacząco wzrastało przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i cyklosporyny, inhibitora CYP3A4 i OATP1B1. Monoterapia gemfibrozylem może powodować miopatię. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny lub gemfibrozylu z atorwastatyną. Zalecenia. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny lub gemfibrozylu z atorwastatyną.

Leki przeciwwirusowe. Wpływ kliniczny. Stężenie atorwastatyny w osoczu znacząco wzrastało przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z wieloma lekami przeciwwirusowymi, które są inhibitorami CYP3A4 i/lub transporterów (np. BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2 i/lub OAT2). Opisywano przypadki miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu kombinacji ledipiwir + sofosbubir z atorwastatyną. Zalecenia. · Nie zaleca się jednoczesnego stosowania kombinacji tipranawir + rytonawir lub glekaprewir + pibrentaswir z atorwastatyną. · U pacjentów przyjmujących lopinawir + rytonawir lub simprepewir należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka jednoczesnego stosowania z atorwastatyną. · U pacjentów przyjmujących saquinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fozamprenawir, fozamprenawir + rytonawir, elbaswir + grazoprewir lub letermowir dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg. · U pacjentów przyjmujących nelfinawir dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg. · Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka jednoczesnego stosowania kombinacji ledipiwir + sofosbubir z atorwastatyną. · Należy monitorować objawy i objawy miopatii u wszystkich pacjentów, szczególnie na początku leczenia i podczas zwiększania dawki któregokolwiek leku. Przykłady. Tipranawir + rytonawir, glekaprewir + pibrentaswir, lopinawir + rytonawir, simprepewir, saquinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fozamprenawir, fozamprenawir + rytonawir, elbaswir + grazoprewir, letermowir, nelfinawir oraz ledipiwir + sofosbubir.

Odpowiednie azolowe leki przeciwgrzybicze lub antybiotyki makrolidowe. Wpływ kliniczny. Stężenie atorwastatyny w osoczu znacząco wzrastało przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi lub antybiotykami makrolidowymi z powodu hamowania CYP3A4 i/lub transporterów. Zalecenia. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę lub itrakonazol dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg. Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka jednoczesnego stosowania niektórych azolowych leków przeciwgrzybiczych lub antybiotyków makrolidowych z atorwastatyną. Należy monitorować objawy i objawy miopatii u wszystkich pacjentów, szczególnie na początku terapii i podczas zwiększania dawki któregokolwiek leku. Przykłady. Erytromycyna, klaritromycyna, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol i worykonazol.

Niacyna. Wpływ kliniczny. Obserwowano przypadki miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu lipidomodyfikujących dawek niacyny (>1 g niacyny na dobę) z atorwastatyną. Zalecenia. Należy rozważyć, czy korzyści z jednoczesnego stosowania lipidomodyfikujących dawek niacyny z atorwastatyną przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Jeśli podjęto decyzję o jednoczesnym stosowaniu, należy obserwować występowanie objawów i objawów miopatii u pacjentów, szczególnie na początku terapii i podczas zwiększania dawki któregokolwiek leku.

Fibraty (poza gemfibrozylem). Wpływ kliniczny. Stosowanie fibratów jako monoterapii może powodować miopatię. Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu fibratów z atorwastatyną. Zalecenia. Należy rozważyć, czy korzyści z jednoczesnego stosowania fibratów z atorwastatyną przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Jeśli podjęto decyzję o jednoczesnym stosowaniu, należy obserwować występowanie objawów i objawów miopatii u pacjentów, szczególnie na początku terapii i podczas zwiększania dawki któregokolwiek leku.

Kolchicyna. Wpływ kliniczny. Obserwowano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny z atorwastatyną. Zalecenia. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka jednoczesnego stosowania kolchicyny z atorwastatyną. Jeśli podjęto decyzję o jednoczesnym stosowaniu, należy obserwować występowanie objawów i objawów miopatii u pacjentów, szczególnie na początku terapii i podczas zwiększania dawki któregokolwiek leku.

Sok grejpfrutowy. Wpływ kliniczny. Spożycie soku grejpfrutowego, szczególnie w dużych ilościach (ponad 1,2 litra dziennie), może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu krwi i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Zalecenia. Należy unikać spożycia dużej ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 litra dziennie) podczas stosowania atorwastatyny.

Interakcje z lekami, które mogą obniżać ekspozycję na atorwastatynę

Ryfampicyna. Wpływ kliniczny. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, induktorem cytochromu P450 3A4 i inhibitorem OATP1B1, może prowadzić do niestabilnego obniżenia stężenia atorwastatyny w osoczu krwi. Z powodu mechanizmu podwójnej interakcji ryfampicyny opóźnione stosowanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się ze znaczącym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi. Zalecenia. Zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny i ryfampicyny.

Wpływ atorwastatyny na inne leki

Antykoncepcja doustna. Wpływ kliniczny. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększało stężenie noretynodrelu i etynylowej estradiolu w osoczu krwi. Zalecenia. Należy wziąć pod uwagę ten fakt przy doborze doustnego środka antykoncepcyjnego dla pacjentów przyjmujących atorwastatynę.

Digoksyna. Wpływ kliniczny. Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek atorwastatyny i digoksyny stężenia równowagowe digoksyny w osoczu krwi wzrastały. Zalecenia. Należy odpowiednio monitorować stan pacjentów przyjmujących digoksynę.

Dyldiazem hydrochloran. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (40 mg) i dyldiazemu (240 mg) wiązało się ze zwiększeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Cymetydyna. W wyniku przeprowadzonych badań nie stwierdzono objawów interakcji między atorwastatyną a cymetydyną.

Antacida. Jednoczesne doustne stosowanie atorwastatyny i zawiesiny antykwashowej zawierającej wodorotlenki magnezu i glinu wiązało się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi o około 35%. Hipolipidemiczne działanie atorwastatyny nie zmieniało się.

Kolestypol. Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi było niższe (o około 25%) przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i kolestypolu. Hipolipidemiczne działanie kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przekraczało efekt osiągany przy stosowaniu każdego z tych leków oddzielnie.

Azitromycyna. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg raz dziennie) i azitromycyny (500 mg raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Inhibitory transporterów. Inhibitory białek transporterowych (np. cyklosporyna, letermowir) mogą zwiększać poziom ekspozycji systemowej na atorwastatynę. Wpływ hamowania białek transporterowych akumulujących na stężenie atorwastatyny w komórkach wątroby jest nieznany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przepisywania tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki i przeprowadzenie klinicznego monitorowania skuteczności atorwastatyny (patrz tabela 1).

Ezetymiba. Stosowanie ezetymiby jako monoterapii wiązano z występowaniem działań niepożądanych ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby i atorwastatyny ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych wzrasta. Zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu takich pacjentów.

Kwas fusydowy. Przy jednoczesnym systemowym stosowaniu kwasu fusydowego z statynami może wzrosnąć ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji jest nieznany. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka śmiertelnych) u pacjentów stosujących tę kombinację. Jeśli konieczne jest systemowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres stosowania kwasu fusydowego.

Inne leki. Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie atorwastatyny z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze i jej stosowanie w ramach terapii zastępczej estrogenami nie wiązało się z klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi. Nie przeprowadzono badań interakcji z innymi lekami.

Особliwości stosowania.

Miopatia i rabdomioliza

Atorwastatyna może powodować miopatię (ból mięśni, bolesność lub osłabienie w połączeniu ze wzrostem stężenia kinazy kreatynowej (CK) powyżej 10-krotnej górnej granicy normy (GGN)) oraz rabdomiolizę (z ostrym niewydolnością nerek lub bez niej, spowodowaną mioglobinurią). Zgłaszano rzadkie przypadki śmiertelne w wyniku rabdomiolizy podczas stosowania statyn, w tym atorwastatyny.

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii. Czynniki ryzyka rozwoju miopatii obejmują wiek powyżej 65 roku życia, niekontrolowany hipotyreozę, zaburzenia funkcji nerek, jednoczesne stosowanie z niektórymi innymi lekami oraz podawanie wysokich dawek atorwastatyny.

Ograniczanie ryzyka rozwoju miopatii i rabdomiolizy lub zapobieganie temu ryzyku. Ekspozycja na atorwastatynę może wzrosnąć w wyniku interakcji z innymi lekami poprzez hamowanie enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i/lub transporterów (np. białka oporności nowotworu piersi [BCRP], organicznego transportera polipeptydowego anionów [OATP1B1/OATP1B3] oraz glikoproteiny P [P-gp]), co prowadzi do zwiększonego ryzyka rozwoju miopatii i rabdomiolizy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atorwastatyny z cyklosporyną, gemfibrozylem, kombinacjami telaprewir + rytonawir lub glekaprewir + pibrentaswir. Modyfikacja dawki atorwastatyny jest zalecana pacjentom przyjmującym pewne leki przeciwwirusowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli lub antybiotyki z grupy makrolidów. Zgłaszano przypadki miopatii/rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z lipidomodyfikującymi dawkami (> 1 g na dobę) niacyny, fibratami, kolchicyną oraz kombinacją ledipaswir + sofosbubir. Należy ocenić, czy korzyści z leczenia tymi lekami przewyższają zwiększone ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy.

Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania dużych ilości soku grejpfrutowego (powyżej 1,2 litra na dobę) pacjentom przyjmującym atorwastatynę.

Należy przerwać stosowanie atorwastatyny, jeśli stwierdza się wyraźny wzrost stężenia CK lub zdiagnozowano miopatię lub istnieje podejrzenie jej wystąpienia. Objawy ze strony mięśni oraz wzrost CK ustępują po odstawieniu atorwastatyny. Należy tymczasowo odstawić atorwastatynę pacjentom z ostrym lub ciężkim stanem z wysokim ryzykiem rozwoju niewydolności nerek spowodowanej rabdomiolizą (np. sepsa, wstrząs, ciężka hipowolemia, poważna operacja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe, niekontrolowana padaczka).

Pacjentów należy poinformować o ryzyku rozwoju miopatii i rabdomiolizy na początku leczenia lub przy zwiększeniu dawki atorwastatyny. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie wszelkich niezwykłych bóli mięśni, bolesności lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszy im niedyspozycja lub podwyższona temperatura ciała.

Miopatia nekrotyczna o podłożu immunologicznym. Zgłaszano rzadkie przypadki miopatii nekrotycznej o podłożu immunologicznym (MIOP) – autoimmunologicznej miopatii związanej ze stosowaniem statyn. MIOP charakteryzuje się następującymi objawami: osłabienie mięśni proksymalnych oraz podwyższone stężenie kinazy fosfokreatynowej (CK) we krwi, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami; dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko HMG-CoA-reduktazie; w badaniu biopsji mięśni stwierdza się miopatię nekrotyczną oraz poprawę pod wpływem terapii immunosupresyjnej. Może być konieczność wykonania dodatkowych badań nerwowo-mięśniowych i serologicznych. Może być wymagana terapia immunosupresyjna. Należy dokładnie ocenić ryzyko rozwoju MIOP przed rozpoczęciem stosowania innego statyny. Jeśli rozpoczęto terapię innym statynem, konieczna jest kontrola objawów i oznak MIOP.

Miastenia gravis, miastenia oczna. W kilku przypadkach zgłaszano, że statyny mogą wywoływać de novo lub nasilać istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Stosowanie leku należy przerwać w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano nawroty po (ponownym) stosowaniu tego samego lub innego statyny.

Przed rozpoczęciem leczenia. Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy należy oznaczyć poziom CK w przypadku: zaburzeń funkcji nerek, niedoczynności tarczycy, chorób mięśni o podłożu genetycznym w wywiadzie osobistym lub rodzinnym, wcześniejszych przypadków toksycznego działania statyn lub fibratów na mięśnie, wcześniejszych chorób wątroby i/lub nadużywania alkoholu.

U pacjentów starszych (powyżej 70 roku życia) konieczność wykonania tych czynności należy ocenić z uwzględnieniem obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy.

Wzrost stężenia leku we krwi może wystąpić, w szczególności w wyniku interakcji lub stosowania u określonych grup pacjentów, w tym u pacjentów z chorobami genetycznymi.

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do możliwej korzyści z leczenia oraz przeprowadzenie monitorowania klinicznego stanu pacjenta. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia stężenie CK jest znacznie podwyższone (> 5-krotnie GGN), leczenie nie należy rozpoczynać.

Oznaczenie stężenia CK. Poziom CK nie powinien być oznaczany po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności jakichkolwiek możliwych przyczyn alternatywnych podwyższenia CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na początku stwierdza się znaczny wzrost stężenia CK (> 5-krotnie GGN), należy powtórzyć oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia. Pacjenci powinni wiedzieć, że muszą natychmiast zgłaszać ból mięśni, skurcze lub osłabienie, szczególnie jeśli towarzyszy im niedyspozycja lub gorączka. W przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy oznaczyć poziom CK u tego pacjenta. Jeśli stężenie CK jest znacznie podwyższone (> 5-krotnie GGN), leczenie należy przerwać. Rozważenie przerwania leczenia należy również wziąć pod uwagę, jeśli wzrost CK nie przekracza pięciokrotnej GGN, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia. Po ustąpieniu objawów i normalizacji poziomu CK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcie leczenia alternatywnym statynem przy jednoczesnym zastosowaniu minimalnej możliwej dawki leku i dokładnej kontroli stanu pacjenta. Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli stwierdza się klinicznie istotny wzrost stężenia CK (> 10-krotnie GGN) lub jeśli rozpozna się rabdomiolizę (lub istnieje podejrzenie jej rozwoju).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami. Ryzyko rozwoju rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny we krwi. Przykładami takich leków są silne inhibitory CYP3A4 lub białek transporterów: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawirydyna, stirypentol, ketokonazol, worykonazol, itraconazol, posakonazol, lettermowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir. Ryzyko wystąpienia miopatii wzrasta również przy jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, boceprevirem, erytromycyną, niacyną i ezetymibem, telaprewirem lub kombinacją telaprewir/rytonawir. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki (nie oddziałujące z atorwastatyną) zamiast wymienionych wyżej.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wspomnianymi lekami, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko. Jeśli pacjenci przyjmują leki, które zwiększają stężenie atorwastatyny we krwi, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do najniższej możliwej. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny. Zaleca się również odpowiednie monitorowanie kliniczne tych pacjentów.

Atorwastatyny nie można przepisywać jednoczesnie z kwasem fusydowym stosowanym systemowo ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fusydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fusydowego systemowego uznaje się za konieczne, leczenie statynami należy wstrzymać na cały okres stosowania kwasu fusydowego. U pacjentów, którzy otrzymywali kwas fusydowy i statyny w połączeniu, odnotowano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne). Pacjentowi należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni. Terapię statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego. W pojedynczych przypadkach, gdy istnieje potrzeba długotrwałego stosowania kwasu fusydowego w postaci systemowej, np. w leczeniu ciężkich infekcji, możliwość jednoczesnego przyjmowania atorwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć indywidualnie dla każdego pacjenta, a takie leczenie wymaga dokładnego nadzoru medycznego.

Zaburzenia funkcji wątroby. Udowodniono, że terapia statynami, podobnie jak niektórych innych leków hipolipidemicznych, wiąże się z odchyleniem od normy biochemicznych wskaźników funkcji wątroby. Przed rozpoczęciem terapii atorwastatyną zaleca się otrzymanie wyników badań enzymów wątrobowych i powtarzanie badań w razie potrzeby klinicznej. Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy uszkodzenia wątroby, należy określić stan jej funkcji. Pacjenci, u których stwierdza się podwyższenie stężenia transaminaz, powinni być pod nadzorem lekarza aż do normalizacji wskaźników. W przypadku wzrostu stężenia transaminaz powyżej 3-krotnej GGN zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie przyjmowania atorwastatyny. Zgłaszano przypadki śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących leki z grupy statyn, w tym atorwastatynę. W przypadku poważnego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas stosowania atorwastatyny należy natychmiast przerwać leczenie. Jeśli nie ustali się alternatywnej etiologii, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia atorwastatyną. Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, którzy nadużywają alkoholu i/lub mają w wywiadzie choroby wątroby. Atorwastatyna jest przeciwwskazana w aktywnych chorobach wątroby lub trwałym podwyższeniu stężenia transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii.

Funkcja endokrynna. Zgłaszano podwyższenie stężenia HbA1c i glukozy we krwi na czczo podczas stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym atorwastatyny. Statyny hamują syntezę cholesterolu i teoretycznie mogą osłabiać wydzielanie steroidów nadnerczy i/lub gonadalnych. Badania kliniczne wykazały, że atorwastatyna nie obniża stężenia podstawowego kortyzolu we krwi ani nie zaburza rezerwy nadnerczowej. Wpływ statyn na płodność nasienia nie został wystarczająco zbadany u pacjentów. Nie wiadomo, w jaki sposób lek wpływa lub czy w ogóle wpływa na układ „gruczoły płciowe – przysadka – podwzgórze” u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków z grupy statyn z lekami, które mogą obniżać stężenie lub aktywność endogennych hormonów steroidowych, takimi jak ketokonazol, spironolakton i cyklosporyna.

Stosowanie u pacjentów, którzy niedawno przebyli udar mózgu lub przejściowy atak niedokrwienny (TIA). W retrospektywnym analizie podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, którzy niedawno przebyli udar mózgu lub TIA, obserwowano zwiększoną częstość występowania udaru krwotocznego przy początkowym stosowaniu atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z placebo. W szczególności zauważono szczególnie zwiększone ryzyko u pacjentów, którzy przebyli udar krwotoczny lub infarkt lakunarny w momencie ich włączenia do badania. Dla tych pacjentów stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie ocenić potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego.

Nie odnotowano różnic w odpowiedzi na leczenie między pacjentami starszymi a młodszy, jednak nie można wykluczyć zwiększonej wrażliwości niektórych pacjentów starszych. Ponieważ pacjenci starsi (powyżej 65 roku życia) są bardziej narażeni na miopatię, należy przepisywać im atorwastatynę z ostrożnością.

Choroba śródmiąższowa płuc. Podczas leczenia niektórymi statynami (szczególnie przy długotrwałym leczeniu) opisano wyjątkowe przypadki rozwoju choroby śródmiąższowej płuc. Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, kaszel nieproduktywny oraz ogólną pogorszenie samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączkę). W przypadku podejrzenia choroby śródmiąższowej płuc należy przerwać leczenie statynami.

Cukrzyca. Istnieją dowody, że statyny jako klasa leków zwiększają stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą prowadzić do hiperglikemii wymagającej leczenia. Jednak to ryzyko nie powinno być powodem do przerwania leczenia statynami, ponieważ zmniejszenie ryzyka naczyniowego podczas stosowania statyn przeważa nad tym ryzykiem. Pacjenci z grupy ryzyka (glukoza na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI (wskaźnik masy ciała) >30 kg/m², podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) wymagają zarówno monitorowania klinicznego, jak i biochemicznego.

Składniki pomocnicze. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Ograniczenia stosowania. Atorwastatyna nie była badana w warunkach, gdy głównym odchyleniem od normy poziomu lipoprotein jest podwyższenie stężenia chylomikronów (typy I i V według klasyfikacji Fredricksona).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ocena ryzyka. Atorwastatyna jest przeciwwskazana w ciąży, ponieważ nie została potwierdzona bezpieczeństwo jej stosowania u kobiet w ciąży i nie ma oczywistych korzyści z przyjmowania leków obniżających poziom lipidów w czasie ciąży. Ponieważ inhibitory HMG-CoA-reduktazy zmniejszają syntezę cholesterolu i, być może, syntezę innych biologicznie aktywnych substancji pochodnych cholesterolu, atorwastatyna może szkodliwie wpływać na płód. Stosowanie atorwastatyny należy przerwać, gdy tylko potwierdzi się ciążę. Obliczone tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień dla tej populacji nie jest znane. W ogólnej populacji USA obliczone tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień przy klinicznie potwierdzonych ciążach wynosi odpowiednio 2–4% i 15–20%.

Antykoncepcja. Atorwastatyna może szkodzić płodowi, gdy stosowana jest przez kobietę w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas przyjmowania tego leku.

Dane kliniczne. Ograniczone opublikowane dane z badań obserwacyjnych, metaanaliz i przypadków klinicznych dotyczących stosowania wapnia atorwastatyny nie wykazały zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych lub poronień. Zgłaszano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Przyszłe badanie około 100 przypadków ciąż u kobiet leczonych simwastatyną lub lowastatyną wykazało, że częstość wad wrodzonych płodu, poronień oraz wewnątrzmacicznego zgonu/niemowląt martwo urodzonych nie przekraczała częstości oczekiwanej w populacji ogólnej. Liczba przypadków jest wystarczająca, aby wykluczyć ≥3–4-krotne zwiększenie wad wrodzonych płodu w porównaniu z częstością tła. W 89% ciężarnych, u których prowadzono przyszłe badanie, leczenie lekiem rozpoczęło się przed ciążą i zostało przerwane w I trymestrze po wykryciu ciąży.

Okres karmienia piersią. Atorwastatyna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią. Brak informacji o wpływie leku na dziecko karmione piersią lub na laktację. Nie wiadomo, czy atorwastatyna przenika do mleka matki, jednak wykazano, że inny lek tej klasy przenika do mleka matki; atorwastatyna występuje w mleku szczurów. Ponieważ statyny mogą potencjalnie powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt karmionych piersią, kobiety wymagające leczenia atorwastatyną nie powinny karmić piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Atorwastatyna ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Atorwastatyna-Teva jest przeznaczona do doustnego stosowania. Dawka powinna być przyjmowana jednorazowo, w całości, 1 raz dziennie, o dowolnej porze dnia, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Przed rozpoczęciem stosowania atorwastatyny pacjent powinien rozpocząć standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu i kontynuować ją w trakcie leczenia atorwastatyną.

Dawkę dobiera się indywidualnie, zgodnie z wyjściowym poziomem cholesterolu LDL, celem terapeutycznym i odpowiedzią pacjenta. Maksymalna dawka wynosi 80 mg 1 raz dziennie.

Hyperlipidemia i mieszana dyslipidemia

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg lub 20 mg 1 raz dziennie. U pacjentów wymagających znacznego obniżenia poziomu cholesterolu LDL (powyżej 45%) leczenie można rozpocząć od dawki 40 mg 1 raz dziennie. Zakres dawkowania atorwastatyny wynosi od 10 mg do 80 mg 1 raz dziennie. Lek można przyjmować jako pojedynczą dawkę o dowolnej porze dnia, niezależnie od spożycia posiłków. Dawkę początkową i utrzymującą atorwastatyny należy dobierać indywidualnie, z uwzględnieniem celu terapii i odpowiedzi pacjenta. Po rozpoczęciu leczenia i/lub po dostosowaniu dawki atorwastatyny należy przeanalizować poziom lipidów po 2–4 tygodniach i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat)

Zalecaną dawką początkową atorwastatyny jest 10 mg dziennie, typowy zakres dawkowania to 10–20 mg doustnie 1 raz dziennie. Dawki leku należy dobierać indywidualnie, zgodnie z celem terapii. Korekty dawki należy dokonywać w odstępach co najmniej 4 tygodnie.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 mg do 80 mg dziennie. Atorwastatynę należy stosować jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. aferezy LDL) lub w przypadku braku dostępności innych metod leczenia hipolipidemicznego.

Jednoczesne leczenie hipolipidemiczne

Atorwastatynę można stosować w połączeniu z wiązaczami kwasów żółciowych. Ogólnie rzecz biorąc, połączenie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) i fibratów należy stosować ostrożnie.

Dawkowanie u pacjentów przyjmujących cyklosporynę, klaritromycynę, itrakonazol, letermowir lub pewne inhibitory proteaz

Należy unikać leczenia atorwastatyną u pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitor proteazy HIV typrenawir + rytonawir, lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C glekaprewir + pibrentaswir, lub letermowir w połączeniu z cyklosporyną. U pacjentów z HIV przyjmujących lopinawir + rytonawir atorwastatynę należy stosować w najniższej koniecznej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol, elbaswir + grazoprewir lub u pacjentów z HIV przyjmujących kombinacje sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprynawir, fosamprynawir + rytonawir lub letermowir, dawkę terapeutyczną atorwastatyny należy ograniczyć do 20 mg; zaleca się również odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej koniecznej dawki atorwastatyny. U pacjentów przyjmujących inhibitora proteazy HIV nelfinawir leczenie atorwastatyną należy ograniczyć do dawki 40 mg.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Choroba nerek nie wpływa ani na stężenie w osoczu, ani na obniżenie poziomu cholesterolu LDL przy stosowaniu atorwastatyny, dlatego nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Atorwastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby. Atorwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z aktywnym schorzeniem wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym. Nie stwierdzono różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u pacjentów powyżej 70. roku życia w porównaniu z populacją ogólną przy zalecanych dawkach.

Dzieci.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny zostały potwierdzone u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu LDL i poziomu apolipoproteiny B, gdy po odpowiedniej próbie leczenia dietetycznego stwierdzono:

• cholesterol LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub
• cholesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz
  • w wywiadzie rodzinnym występuje hipercholesterolemia rodzinna lub wcześniejsze choroby sercowo-naczyniowe u krewnych w pierwszym lub drugim stopniu pokrewieństwa lub
  • występują dwa lub więcej inne czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.

Wskazania do stosowania atorwastatyny zostały potwierdzone na podstawie badań:

• 6-miesięczne, placebo-kontrolowane badanie kliniczne z udziałem 187 chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji w wieku od 10 do 17 lat. Pacjenci przyjmujący atorwastatynę w dawkach 10 mg lub 20 mg dziennie mieli ogólnie podobny profil działań niepożądanych jak pacjenci przyjmujący placebo. W tym ograniczonym, kontrolowanym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu leku na wzrost ani dojrzewanie płciowe chłopców ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt.
• 3-letnie, otwarte, niekontrolowane badanie z udziałem 163 dzieci w wieku od 10 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których dobierano dawkę w celu osiągnięcia docelowego poziomu cholesterolu LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny w obniżaniu cholesterolu LDL odpowiadały ogólnie wynikom obserwowanym u dorosłych pacjentów, pomimo ograniczeń wynikających z charakteru niekontrolowanego badania.

U dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji należy przeprowadzić konsultację w zakresie antykoncepcji, jeśli jest to odpowiednie dla pacjentki. Długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną rozpoczętego w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowań i śmiertelności w dorosłości nie potwierdzono. Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia atorwastatyną nie zostały potwierdzone u dzieci poniżej 10. roku życia z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Kliniczną skuteczność leku w dawkach do 80 mg dziennie przez okres 1 roku oceniono w badaniu u pacjentów z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną, w którym wzięło udział 8 dzieci.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i w razie potrzeby stosować środki wspomagające. Należy przeprowadzić analizę funkcji wątroby i monitorować poziom CK w osoczu. Ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza nie należy oczekiwać istotnego wzmocnienia klirensu atorwastatyny w wyniku hemodializy.

Niepożądane działania.

Najczęstsze niepożądane działania u pacjentów leczonych atorwastatyną, które prowadziły do zaprzestania stosowania leku i występowały częściej niż w grupie placebo, to: mialgia, biegunka, nudności, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) oraz enzymów wątrobowych.

Niepożądane działania zgłaszane podczas badań klinicznych i badań pozarejestrowych obejmują następujące zaburzenia:

Zaburzenia ogólne: uczucie niedoboru sił, gorączka, osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego: dyskomfort w przewodzie pokarmowym, ból brzucha, odbijanie, wzdęcia, zaparcia, biegunka, zapalenie trzustki, nudności, wymioty, wzdęcia, dyspepsja.

Zaburzenia ze strony wątroby i pęcherza żółciowego: zapalenie wątroby, cholestaza, niewydolność wątroby (letalna i nielatalna).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyn, skurcze mięśni, zwiększona zmęczliwość mięśni, ból w szyi i plecach, miopatia, miozyt, rabdomioliza, ból stawów, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem komplikowana zerwaniem ścięgna), zerwanie mięśnia, zespół podobny do toczenia układowego, immunologicznie pośredniczona miopatia martwicza.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiperglikemia, hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie poziomu transaminaz, odchylenia od normy w próbach czynności wątroby, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności CK. Jak również przy stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz osocza krwi. Zmiany te były zazwyczaj słabo wyrażone, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz osocza krwi (przekroczenie GGR więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Podwyższenie to miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów. Podwyższenie poziomu CK w osoczu krwi o więcej niż 3-krotność GGR stwierdzono u 2,5% pacjentów w grupie atorwastatyny, podobnie jak przy innych inhibitorach reduktazy HMG-CoA w badaniach klinicznych. Poziomy przekraczające GGR 10-krotnie obserwowano u 0,4% pacjentów w grupie atorwastatyny.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, parestezje, hipestezja, dysgezja, amnezja, neuropatia obwodowa, koszmary sennne, depresja, bezsenność, miastenia gravis.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej: krwawienie z nosa, ból gardła i krtani, zapalenie nosa i gardła, choroba międzywistowata płuc.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka, wysypka skórna, świąd, łysienie; obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzowe (w tym rumień wielopostaciowy), zespół Stevensa–Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolyz.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: nieostrość widzenia, zaburzenia widzenia, zamglenie widzenia, miastenia oczna.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i równowagi: szumy w uszach, utrata słuchu.

Zaburzenia ze strony układu moczowego: leukocyturia.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: ginekomastia.

Zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego: trombocytopenia.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: reakcje alergiczne; anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Niepożądane działania, które wystąpiły podczas badań klinicznych: infekcja dróg moczowych, cukrzyca, udar mózgu.

Rzadko zgłaszano doniesienia po rejestracji o zaburzeniach poznawczych (np. utrata pamięci, bezpamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja), związane ze stosowaniem statyn. Zaburzenia te odnotowano przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie nie należą do poważnych niepożądanych działań i są odwracalne po zaprzestaniu przyjmowania statyn, z różnym czasem od początku objawów (od 1 dnia do kilku lat) do ustąpienia objawów (mediana czasu trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisano następujące niepożądane działania: zaburzenia funkcji seksualnych; pojedyncze przypadki choroby międzywistowatej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Dzieci. W kontrolowanym badaniu u chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (w wieku od 10 do 17 lat) profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny w dawce od 10 mg do 20 mg dziennie jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu cholesterolu LPNŻ oraz poziomu apoB był ogólnie podobny do profilu placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań. O wszystkich przypadkach podejrzewanych niepożądanych działań oraz braku skuteczności leku należy zgłaszać pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie. Tabletki powlekane o zawartości 10 mg lub 20 mg: po 10 tabletek w blistrze; po 3 lub 6, lub 9 blisterów w pudełku; lub po 15 tabletek w blistrze; po 2 lub 4, lub 6 blisterów w pudełku.

Tabletki powlekane o zawartości 40 mg lub 80 mg: po 10 tabletek w blistrze; po 3 lub 9 blisterów w pudełku.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. Teva Pharma S.L.U.

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzącego działalność.

Polígono Industrial Malpica c/C nº 4, 50016, Saragossa, Hiszpania.