INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ATORWASTATYNA-DARNYTSIA (ATORVASTATIN–DARNITSA)

Skład:

substancja czynna: atorwastatyna;

1 tabletka zawiera wapnia atorwastatynę, przeliczając na atorwastatynę 10 mg lub 20 mg;

substancje pomocnicze: węglan wapnia z powidonym, celuloza mikrokryształowa, laktoza jednowodna, laurylosiarczan sodu, krosplawdon, stearyna magnezu, Opadry II 85F biały.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, powlekane, białe lub prawie białe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki obniżające poziom cholesterolu i trójglicerydów w surowicy krwi. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Atorwastatyna.

Kod ATC C10A A05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Atorwastatyna-Darnytsia jest syntetycznym lekiem hipolipidemicznym. Atorwastatyna jest inhibitorem 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA) reduktazy – enzymu katalizującego przekształcenie HMG-CoA w mewalonat, co jest początkowym i limitującym etapem biosyntezy cholesterolu.

Atorwastatyna jest selektywnym inhibitorem konkurencyjnym HMG-CoA reduktazy, enzymu odpowiedzialnego za szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mewalonat, substancję-precursor steroli, w tym cholesterolu.

W modelach eksperymentalnych u zwierząt atorwastatyna obniża poziom cholesterolu i lipoprotein w osoczu krwi poprzez hamowanie w wątrobie HMG-CoA reduktazy i syntezy cholesterolu oraz poprzez zwiększenie liczby wątrobowych receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek, co prowadzi do wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL; atorwastatyna zmniejsza również produkcję LDL i liczbę tych cząstek.

Atorwastatyna, jak również niektóre jej metabolity, są farmakologicznie aktywne u ludzi. Głównym miejscem działania atorwastatyny jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w syntezie cholesterolu i klirensie LDL. Dawkowanie leku, w przeciwieństwie do stężenia systemowego substancji czynnej, lepiej koreluje z obniżeniem poziomu cholesterolu LDL. Dobór dawki leku należy przeprowadzać indywidualnie w zależności od odpowiedzi terapeutycznej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym, maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Biodostępność absolutna atorwastatyny (substancja czynna) wynosi około 14%, a systemowa biodostępność aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę – około 30%. Niską dostępność systemową leku wiąże się z klirensą przedsystemowym w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub przedsystemową biotransformacją w wątrobie. Chociaż jedzenie zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania leku odpowiednio o około 25% i 9% w oparciu o parametry Cmax i AUC (pole pod krzywą „stężenie-czas”), obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest podobne niezależnie od tego, czy lek jest stosowany z posiłkiem czy oddzielnie. Po podaniu atorwastatyny wieczorem stężenie leku w osoczu krwi było niższe (o około 30% dla Cmax i AUC) niż po podaniu rano. Jednakże obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest takie samo niezależnie od czasu podania leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład.

Średni objętość rozkładu atorwastatyny wynosi około 381 litrów. Ponad 98% leku wiąże się z białkami osocza krwi. Stosunek stężeń krew/osocze wynoszący około 0,25 wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów. Na podstawie obserwacji u zwierząt uważa się, że atorwastatyna może przenikać do mleka matki (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Metabolizm.

Atorwastatyna jest intensywnie metabolizowana do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów β-utleniania. W badaniach in vitro hamowanie HMG-CoA reduktazy przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Oколо 70% krążącej aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wiąże się z aktywnymi metabolitami. Badania in vitro wskazują na istotną rolę cytochromu P450 3A4 w metabolizmie atorwastatyny, co potwierdza zwiększone stężenie leku w osoczu krwi po jednoczesnym stosowaniu z erytromycyną, znanym inhibitorem tego izoenzymu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wydalanie.

Atorwastatyna i jej metabolity są wydalane głównie z żółcią po wątrobowym i/lub pozawątrobowym metabolizmie, jednakże lek ten najwyraźniej nie ulega enterohepatalnej recyrkulacji. Średni okres półwydalenia leku z osocza krwi człowieka wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi od 20 do 30 godzin ze względu na udział aktywnych metabolitów. Po doustnym podaniu leku z moczem wydala się mniej niż 2% dawki.

Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów, organicznego polipeptydu transportującego aniony 1B1 (OATP1B1) i transportera 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat transporterów efliuksowych – białka wielolekooporności 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), które mogą ograniczać wchłanianie jelitowe i żółciowy klirens atorwastatyny.

Grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Stężenia atorwastatyny w osoczu krwi są wyższe (około 40% dla Cmax i 30% dla AUC) u zdrowych ochotników w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) niż u młodszych pacjentów. Istnieją dane wskazujące na większy stopień obniżenia LDL przy stosowaniu dowolnej dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci. Wyobrażalny klirens atorwastatyny po doustnym podaniu u dzieci okazał się podobny do klirensu u dorosłych po skalowaniu alometrycznym według masy ciała, ponieważ masa ciała była jedyną istotną kowariantą w populacyjnym modelu farmakokinetycznym atorwastatyny na podstawie danych otwartego 8-tygodniowego badania obejmującego wyniki dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (w wieku od 10 do 17 lat, n=29).

Płeć. Stężenia atorwastatyny w osoczu krwi u kobiet różnią się od stężeń u mężczyzn (około 20% wyższe dla Cmax i o 10% niższe dla AUC). Jednak nie ma klinicznie istotnej różnicy w obniżeniu poziomu cholesterolu LDL przy stosowaniu leku u mężczyzn i kobiet.

Uszkodzenie funkcji nerek. Choroby nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny w osoczu krwi ani na obniżenie cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (HDL-LDL), dlatego nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Hemodializa. Mimo że u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym nie przeprowadzono badań, uważa się, że hemodializa nie zwiększa istotnie klirensu atorwastatyny, ponieważ lek intensywnie wiąże się z białkami osocza krwi.

Niewydolność wątroby. Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi jest znacząco podwyższone u pacjentów z przewlekłą alkoholową chorobą wątroby. Wartości parametrów Cmax i AUC są 4-krotnie wyższe u pacjentów z chorobami wątroby klasy A według skali Childa-Puga. U pacjentów z chorobami wątroby klasy B według skali Childa-Puga wartości Cmax i AUC są podwyższone odpowiednio około 16 i 11 razy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym u dorosłych.

Dla dorosłych pacjentów bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwotnej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwotnej serca, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) lub występowanie wczesnej choroby niedokrwotnej serca w wywiadzie rodzinnym, atorwastatyna jest wskazana do:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji i wystąpienia choroby wieńcowej.

Dla pacjentów z cukrzycą typu II i bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwotnej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwotnej serca, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek jest wskazany do:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Dla pacjentów z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwotną serca lek jest wskazany do:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i nieśmiertelnego udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji;
• zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej.

Hyperlipidemia.

U dorosłych pacjentów.

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonego poziomu cholesterolu całkowitego, cholesterolu LPNHC, apolipoproteiny B oraz trójglicerydów, a także w celu zwiększenia poziomu cholesterolu LPWHC u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nieryzyczną) oraz z dyslipidemią mieszaną (typ IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona).
• Jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonym poziomem trójglicerydów w surowicy krwi (typ IV według klasyfikacji Fredricksona).
• W leczeniu pacjentów z pierwotną dysbetalipoproteinemią (typ III według klasyfikacji Fredricksona), w przypadkach, gdy przestrzeganie diety nie jest wystarczająco skuteczne.
• W celu zmniejszenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LPNHC u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią jako uzupełnienie innych metod leczenia hipolipidemicznego (np. afereza LPNHC), lub gdy takie metody leczenia są niedostępne.

U dzieci.

• Jako uzupełnienie diety w celu zmniejszenia poziomu cholesterolu całkowitego, cholesterolu LPNHC i apolipoproteiny B u chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, jeśli po odpowiednim leczeniu dietetycznym wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LPNHC pozostaje ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub;

b) cholesterol LPNHC ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:

• w wywiadzie rodzinnym występują wczesne choroby sercowo-naczyniowe;
• u dziecka występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Przeciwwskazania.

• Aktywne choroby wątroby, które mogą obejmować trwałe podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych o nieznanej etiologii.
• Nadwrażliwość na którykolwiek z komponentów tego leku.
• Leczenie wirusowego zapalenia wątroby C lekami przeciwwirusowymi glekaprewir/pibrentaswir.
• Ciąża.
• Okres karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ współadministracji leków na atorwastatynę

Atorwastatyna metabolizowana jest przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transporterów wątrobowych, organicznego transportera anionowego polipeptydu 1B1 (OATP1B1) i transportera 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat białka wielolekoopornego 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), które mogą ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Jednoczesne podawanie leków, które są inhibitorami CYP3A4 lub białkami transportowymi, może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko zwiększa się również w przypadku jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi lekami, które mogą potencjalnie wywoływać miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrowego i ezetymiba (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Silne inhibitory CYP 3A4. Jednoczesne stosowanie leku z silnymi inhibitorami CYP 3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu krwi (patrz Tabela 1 oraz szczegółowe informacje podane poniżej). Stopień interakcji i nasilenie działania zależy od zmienności wpływu na CYP 3A4. Należy, jeśli to możliwe, unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP 3A4 (np. z cyklosporyną, telitromycyną, klaritromycyną, delawirdyną, stiripentolem, ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, posakonazolem, niektórymi lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu HCV (np. elbaswir/grazoprevir) oraz inhibitorami proteazy HIV, w szczególności rytonawirem, lopinawirem, atazanawirem, indynawirem, darunawirem). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny. Zaleca się również przeprowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego stanu pacjenta (patrz Tabela 1).

Średnie inhibitory CYP 3A4 (np. erytromycyna, dyltiazem, werapamil i fluconazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu krwi (patrz Tabela 1). Jednoczesne stosowanie erytromycyny i statyn wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju miopatii. Badania interakcji leków oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę nie były prowadzone. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP 3A4, dlatego jednoczesne stosowanie tych leków z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na atorwastatynę. W związku z tym, przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i tych średnich inhibitorów CYP 3A4, należy rozważyć możliwość przepisania niższych maksymalnych dawek atorwastatyny i przeprowadzenia monitorowania klinicznego stanu pacjenta. Monitorowanie kliniczne stanu pacjenta zaleca się również po rozpoczęciu leczenia inhibitory lub po skorygowaniu ich dawki.

Cytryna limonka. Zawiera jeden lub więcej składników hamujących CYP 3A4 i mogących zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, szczególnie przy nadmiernym spożyciu soku z cytryny limonki (powyżej 1,2 litra dziennie).

Klaritromycyna. Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu leku w dawce 80 mg i klaritromycyny (500 mg 2 razy dziennie) w porównaniu ze stosowaniem samej atorwastatyny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego pacjentom przyjmującym klaritromycynę należy stosować atorwastatynę w dawce powyżej 20 mg z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Kombinacja inhibitorów proteazy. Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu leku z kilkoma kombinacjami inhibitorów proteazy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Pacjentom przyjmującym typrenawir + rytonawir lub glekaprewir + pibrentaswir należy unikać jednoczesnego stosowania z atorwastatyną. Pacjentom przyjmującym lopinawir + rytonawir lub simeprevir lek należy stosować w najniższej wymaganej dawce. Dla pacjentów przyjmujących sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprinawir, fosamprinawir + rytonawir lub elbaswir + grazoprevir dawka leku nie powinna przekraczać 20 mg. Przy stosowaniu pacjentom przyjmującym nelfinawir dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg, zaleca się również przeprowadzenie dokładnego monitorowania klinicznego pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Itrakonazol. Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 40 mg i itrakonazolu w dawce 200 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego pacjentom przyjmującym itrakonazol należy zachować ostrożność, jeśli dawka atorwastatyny przekracza 20 mg (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Cyklosporyna. Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych. Metabolity atorwastatyny są substratami transportera OATP1B1. Inhibitory OATP1B1 (np. cyklosporyna) mogą zwiększać biodostępność atorwastatyny. Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 10 mg i cyklosporyny w dawce 5,2 mg/kg/dzień w porównaniu ze stosowaniem samej atorwastatyny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny i cyklosporyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Letermowir. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 20 mg i letermowiru w dawce 480 mg dziennie prowadziło do wzrostu wpływu atorwastatyny (stosunek AUC: 3,29) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Letermowir jest inhibitory eflluksowych transporterów P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 oraz wątrobowego transportera OATP1B1/1B3, w związku z czym zwiększa poziom wpływu atorwastatyny. Dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stopień pośrednich interakcji leków CYP3A i OATP1B1/1B3 na współistniejące leki może być różny przy jednoczesnym stosowaniu letermowiru z cyklosporyną. Stosowanie atorwastatyny nie jest zalecane pacjentom przyjmującym letermowir jednoczesnie z cyklosporyną.

Glekaprewir i pibrentaswir, elbaswir i grazoprevir. Współistniejące stosowanie glekaprewiru i pibrentaswiru lub elbaswiru i grazopreviru może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu krwi i zwiększonego ryzyka miopatii.

Przy jednoczesnym stosowaniu glekaprewiru i pibrentaswiru z atorwastatyną stężenie atorwastatyny w osoczu krwi wzrasta do 8,3 razy, częściowo z powodu hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 i CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania atorwastatyny pacjentom przyjmującym jednocześnie leki zawierające glekaprewir i pibrentaswir.

Przy jednoczesnym stosowaniu elbaswiru i grazopreviru z atorwastatyną stężenie atorwastatyny w osoczu krwi wzrasta do 1,9 razy, częściowo z powodu hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 i CYP3A, dlatego dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg dziennie przy stosowaniu pacjentom przyjmującym jednocześnie leki zawierające elbaswir i grazoprevir (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Gemfibrozyl. Z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii/rozpadu mięśniowego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z gemfibrozylem należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny z gemfibrozylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne fibraty. Ponieważ wiadomo, że ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia inhibitorami HMG-CoA-reduktazy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu innych fibratów, atorwastatynę należy stosować z ostrożnością przy jednoczesnym przepisywaniu z innymi fibratami (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niacyna. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni szkieletowych może wzrastać przy stosowaniu leku w połączeniu z niacyną, dlatego należy rozważyć możliwość obniżenia dawki atorwastatyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ryfampicyna lub inne induktory cytochromu P450 3A4. Jednoczesne stosowanie leku z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenz, ryfampicyna) może prowadzić do niestabilnego zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu krwi. Z powodu mechanizmu podwójnej interakcji ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie leku z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione stosowanie leku po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Dyltiazem chlorowodorek. Jednoczesne przyjmowanie atorwastatyny (40 mg) i dyltiazemu (240 mg) wiąże się ze wzrostem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Cymetydyna. W wyniku przeprowadzonych badań nie wykryto oznak interakcji między atorwastatyną a cymetydyną.

Antacida. Jednoczesne doustne przyjmowanie atorwastatyny i zawiesiny leku antykwaskowego zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu wiąże się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi o około 35%. W tym czasie działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie ulega zmianie.

Kolestypol. Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi było niższe (stosunek stężenia atorwastatyny 0,74) przy jednoczesnym przyjmowaniu atorwastatyny i kolestypolu. W tym czasie działanie hipolipidemiczne kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przewyższało efekt uzyskany przy przyjmowaniu każdego z tych leków oddzielnie.

Azitromycyna. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg 1 raz dziennie) i azitromycyny (500 mg 1 raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Inhibitory transportu. Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna, letermowir) mogą zwiększać poziom ekspozycji systemowej na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania białek transportowych akumulacyjnych na stężenie atorwastatyny w komórkach wątroby jest nieznany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przepisywania tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki i przeprowadzenie monitorowania klinicznego skuteczności atorwastatyny (patrz Tabela 1).

Ezetymiba. Stosowanie ezetymiby jako monoterapii wiąże się z rozwojem zjawisk ze strony układu mięśniowego, w tym rozpadu mięśniowego. W związku z tym, przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby i atorwastatyny ryzyko rozwoju tych zjawisk wzrasta. Zaleca się przeprowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego stanu takich pacjentów.

Kwas fusydowy. Przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fusydowego z statynami może wzrastać ryzyko rozwoju miopatii, w tym rozpadu mięśniowego. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy obu typów jednocześnie) jest do tej pory nieznany. Opisywano przypadki rozpadu mięśniowego (w tym zakończone śmiertelnie) u pacjentów otrzymujących kombinację tych leków.

Jeśli konieczne jest systemowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres stosowania kwasu fusydowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dygonina. Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek atorwastatyny i dygoniny stężenia równowagowe dygoniny w osoczu krwi wzrastały (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Należy odpowiednio kontrolować stan pacjentów przyjmujących dygoninę.

Antykoncepcje doustne. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z antykoncepcjami doustnymi zwiększało wartość AUC dla noretynodrelu i etynylesztradiolu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Należy wziąć pod uwagę te zwiększenia przy wyborze antykoncepcji doustnej dla kobiety przyjmującej atorwastatynę.

Warfaryna. Atorwastatyna nie wywierała klinicznie istotnego wpływu na czas protrombinowy u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu warfaryną.

Kolchicyna. Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchycyną opisywano przypadki miopatii, w tym rozpadu mięśniowego, dlatego należy z ostrożnością przepisywać atorwastatynę z kolchycyną.

Daptomycyna. Opisywano przypadki miopatii i/lub rozpadu mięśniowego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne leki. Wiadomo, że jednoczesne stosowanie atorwastatyny z lekami obniżającymi ciśnienie oraz jej stosowanie w trakcie terapii zastępczej estrogenami nie wiąże się z klinicznie istotnymi skutkami ubocznymi.

Badania interakcji z innymi lekami nie były prowadzone.

Tabela 1

Wpływ jednoczesnie stosowanych leków na farmakokinetykę atorwastatyny

& Stosunek według metod leczenia (stosowanie leku jednocześnie z atorwastatyną w porównaniu z samodzielnym stosowaniem atorwastatyny).

Aby uzyskać informację na temat znaczenia klinicznego, zobacz rozdziały „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

* Zawiera jeden lub więcej składników hamujących CYP3A4, które mogą zwiększyć stężenie leków metabolizowanych przez CYP3A4 we krwi. Spożycie jednej szklanki soku grejpfrutowego o pojemności 240 ml również spowodowało zmniejszenie AUC aktywnego orto-hydroksy-metabolitu o 20,4%. Duża ilość soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększała AUC atorwastatyny 2,5-krotnie oraz AUC aktywnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (atorwastatyny i jej metabolitów) 1,3-krotnie.

** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8–16 godzin po podaniu dawki.

*** Towarzyszy zmniejszeniu stężenia atorwastatyny we krwi o około 35%, jednak działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie ulega zmianie.

Tabela 2

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę współpodawanych leków

& Stosunek według metod leczenia (stosowanie leku jednocześnie z atorwastatyną w porównaniu ze stosowaniem atorwastatyny oddzielnie).

Przy jednoczesnym stosowaniu wielu dawek atorwastatyny i antypiryny zmiany klirensu antypiryny są nieznaczne lub nieodnotowane.

Zalecenia medyczne dotyczące stosowania leków oddziałujących wzajemnie podsumowano w Tabeli 3 (patrz także sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Tabela 3

Interakcje leków związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/ rabdomiolizy

* Stosować w najniższej koniecznej dawce.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Mięśnie szkieletowe

Znane są rzadkie przypadki rozwoju rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek w wyniku mioglobinurii podczas stosowania leków zawierających atorwastatynę oraz innych leków z tej samej grupy. Obecność w wywiadzie zaburzeń funkcji nerek może być czynnikiem ryzyka rozwoju rabdomiolizy. Pacjenci tacy wymagają dokładniejszego monitorowania w celu wykrycia zaburzeń ze strony mięśni szkieletowych.

Atorwastatyna, podobnie jak inne leki z grupy statyn, może czasem powodować miopatię, charakteryzującą się bólem mięśni lub osłabieniem mięśni w połączeniu z wzrostem stężenia kreatynofosfokinazy (CK) powyżej 10-krotnej górnej granicy normy (GGN). Jednoczesne stosowanie wyższych dawek atorwastatyny z niektórymi lekami, takimi jak cyklosporyna i silne inhibitory CYP3A4 (np. klaritromycyna, itrakonazol oraz inhibitory proteaz HIV i wirusa zapalenia wątroby typu C), zwiększa ryzyko miopatii/rabdomiolizy.

Znane są również rzadkie doniesienia o przypadkach immunologicznie uwarunkowanej miopatii nekrotycznej (IMN) – autoimmunologicznej miopatii związanej ze stosowaniem statyn. IMN charakteryzuje się następującymi objawami: osłabienie mięśni proksymalnych oraz podwyższony poziom kinazy kreatynowej (CK) w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśnia wykazuje miopatię nekrotyczną bez istotnego zapalenia; po zastosowaniu leków immunosupresyjnych obserwuje się pozytywną dynamikę.

Możliwość rozwoju miopatii należy rozważyć u każdego pacjenta z uogólnionymi mięśniowymi bólami, bolesnością mięśni lub osłabieniem mięśni oraz/lub istotnym wzrostem CK. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie przypadków bólu mięśni, bolesności mięśni lub osłabienia mięśni o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im uczucie niedowolności lub podwyższenie temperatury ciała, lub jeśli objawy i dolegliwości związane z chorobą mięśni utrzymują się po przerwaniu stosowania atorwastatyny. Stosowanie leku należy przerwać w przypadku istotnego wzrostu stężenia CK, rozpoznania lub podejrzenia miopatii.

Ryzyko miopatii podczas stosowania leków z tej grupy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu leków wymienionych w Tabeli 3. Lekarze rozważający możliwość terapii skojarzonej atorwastatyny z którymkolwiek z tych leków powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko oraz dokładnie monitorować stan pacjentów pod kątem objawów bólu, bolesności lub osłabienia mięśni, szczególnie w początkowych miesiącach terapii oraz w trakcie każdego okresu doboru dawki w kierunku zwiększenia dawki któregokolwiek z leków. Należy rozważyć możliwość zastosowania niskich dawek początkowych i utrzymujących atorwastatyny przy jednoczesnym przyjmowaniu wymienionych wyżej leków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W takich sytuacjach może być rozważane okresowe oznaczanie CK, jednak nie ma gwarancji, że taki monitoring pomoże zapobiec przypadkom ciężkiej miopatii.

Terapię lekiem zawierającym atorwastatynę należy tymczasowo lub całkowicie przerwać każdemu pacjentowi z ostrym, poważnym stanem wskazującym na rozwój miopatii lub w przypadku występowania czynnika ryzyka rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (np. ciężka infekcja ostra, hipotensja, zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i elektrolitowe oraz niekontrolowane napady).

Funkcja wątroby

Wykazano, że statyny, podobnie jak niektóre inne leki hipolipidemiczne, są związane z odchyleniami od normy biochemicznych wskaźników funkcji wątroby. Utrwale podwyższone stężenia transaminaz surowiczych (powyżej 3-krotnej GGW, występujące dwa lub więcej razy) obserwowano u 0,7 % pacjentów leczonych atorwastatyną w trakcie badań klinicznych. Częstość występowania tych odchyleń od normy wynosiła odpowiednio 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % i 2,3 % dla dawek leku 10, 20, 40 i 80 mg.

Znane są przypadki wystąpienia żółtaczki podczas przyjmowania atorwastatyny oraz wzrostu wskaźników funkcji wątroby (FW), które nie są związane z żółtaczką ani innymi objawami klinicznymi. Po zmniejszeniu dawki, przerwaniu stosowania leku lub całkowitym jego odstawieniu stężenia transaminaz powracają do poziomu przed leczeniem lub do poziomów zbliżonych do tych wartości bez negatywnych konsekwencji.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem zaleca się wykonanie badań enzymów wątrobowych oraz powtarzanie badań w razie potrzeby klinicznej. Znane są również rzadkie przypadki śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących leki z grupy statyn, w tym atorwastatynę. W przypadku poważnego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas stosowania leku zawierającego atorwastatynę, leczenie należy natychmiast przerwać. Jeśli nie zostanie ustalona alternatywna etiologia, nie należy ponownie rozpoczynać stosowania leku.

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom nadużywającym alkoholu i/lub mającym w wywiadzie choroby wątroby. Lek jest przeciwwskazany w aktywnych chorobach wątroby lub utrzymującym się podwyższeniu stężenia transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja endokrynologiczna

Zgłaszano podwyższenie stężenia HbA1c oraz glukozy w surowicy krwi na czczo podczas stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym atorwastatyny.

Statyny przeszkadzają w syntezie cholesterolu i teoretycznie mogą osłabiać wydzielanie steroidów nadnerczowych i/lub gonadalnych. Wiadomo, że atorwastatyna nie obniża stężenia podstawowego kortyzolu w osoczu ani nie uszkadza rezerwy nadnerczowej. Wpływ statyn na płodność nasienia nie był badany. Nie wiadomo, w jaki sposób atorwastatyna wpływa na układ „gruczoły płciowe–przysadka–podwzgórze” u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku z grupy statyn z lekami, które mogą obniżać stężenie lub aktywność endogennych hormonów steroidowych, takimi jak ketokonazol, spironolakton czy cyklotydyna.

Stosowanie u pacjentów z niedawnymi przypadkami udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego

W analizie post-hoc badania SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – Zapobieganie udarom mózgu przez intensywne obniżenie poziomu cholesterolu), w którym atorwastatynę w dawce 80 mg stosowano w porównaniu z placebo u 4731 pacjentów bez choroby niedokrwiennego serca, którzy mieli w wywiadzie przypadki udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zaobserwowano większą częstość występowania udarów mózgu krwotocznych w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo (55 przypadków, 2,3 % w grupie atorwastatyny w porównaniu z 33 przypadkami, 1,4 % w grupie placebo; HR: 1,68, 95 % CI: 1,09, 2,59; p=0,0168). Częstość występowania śmiertelnych udarów mózgu krwotocznych była podobna we wszystkich grupach leczenia (17 i 18 odpowiednio dla grup atorwastatyny i placebo). Częstość występowania nieśmiertelnych udarów mózgu krwotocznych była istotnie wyższa w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (38; 1,6 %) w porównaniu z grupą placebo (16; 0,7 %). Niektóre wstępne cechy, w tym obecność przypadków udaru krwotocznego i niedokrwiennego w momencie włączenia do badania, były związane z wyższą częstością udarów mózgu krwotocznych w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Spośród 39828 pacjentów, którzy otrzymywali atorwastatynę w badaniach klinicznych, 15813 (40 %) pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 2800 (7 %) pacjentów miało 75 lat lub więcej. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności stosowania leku między tymi pacjentami a młodszych pacjentami, podobnie jak nie odnotowano różnic w odpowiedzi na leczenie między starszymi pacjentami a młodszych pacjentami zgodnie z innym doświadczeniem klinicznym, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych pacjentów. Ponieważ wiek (ponad 65 lat) jest czynnikiem predyspozycyjnym do rozwoju miopatii, atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom starszym.

Niewydolność wątroby

Lek jest przeciwwskazany pacjentom z aktywnymi chorobami wątroby, w tym z utrzymującym się podwyższeniem stężenia transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Przeciwwskazania”).

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów predysponowanych do rozwoju rabdomiolizy należy oznaczyć poziom CK w przypadku:

• zaburzeń funkcji nerek;
• hipofunkcji tarczycy;
• chorób mięśni dziedzicznych w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;
• poprzednich przypadków toksycznego wpływu statyn lub fibratów na mięśnie;
• poprzednich chorób wątroby i/lub nadużywania alkoholu.

Dla pacjentów starszych (w wieku 70 lat lub więcej) konieczność przeprowadzenia wyżej wymienionych działań należy ocenić z uwzględnieniem obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy.

Podwyższenie stężenia leku we krwi możliwe jest, w szczególności w przypadku interakcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) oraz u określonych populacji pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), w tym u pacjentów z chorobami dziedzicznymi.

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do możliwej korzyści z leczenia oraz prowadzenie klinicznego monitorowania stanu pacjentów. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia poziom CK jest istotnie podwyższony (przekracza GGW więcej niż 5-krotnie), leczenia nie należy rozpoczynać.

Oznaczanie poziomu CK

Poziom CK nie powinien być oznaczany po intensywnym wysiłku fizycznym ani przy obecności jakichkolwiek możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na poziomie wyjściowym występuje istotne podwyższenie CK (przekroczenie GGW więcej niż 5-krotnie), należy przeprowadzić ponowne oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

Pacjenci powinni wiedzieć, że muszą natychmiast zgłaszać rozwój bólu mięśni, skurczy mięśni lub osłabienia mięśni, szczególnie jeśli towarzyszą im niedowolność lub gorączka.

W przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy oznaczyć poziom CK u tego pacjenta. Jeśli poziom CK jest istotnie podwyższony (przekracza GGW więcej niż 5-krotnie), leczenie należy przerwać.

Rozważenie przerwania leczenia należy również rozważyć, jeśli podwyższenie poziomu CK nie osiąga pięciokrotnego przekroczenia GGW, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.

Po ustąpieniu objawów i normalizacji poziomu CK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcie leczenia alternatywną statyną przy założeniu stosowania minimalnej możliwej dawki leku i dokładnego nadzoru nad stanem pacjenta.

Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli występuje klinicznie istotne podwyższenie poziomu CK (przekroczenie GGW więcej niż 10-krotnie) lub stwierdzono rozpoznanie rabdomiolizy (lub podejrzenie jej rozwoju).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko rozwoju rabdomiolizy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny we krwi. Przykładami takich leków mogą być silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportujących: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol oraz inhibitory proteaz HIV, w szczególności rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typrenawir/rytonawir itd. Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), erytromycyną, niacyną lub ezetymibem również zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki (nie oddziałujące z atorwastatyną) zamiast wymienionych.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wymienionymi lekami, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko takiego stosowania. Jeśli pacjenci przyjmują leki, które zwiększają stężenie atorwastatyny we krwi, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do minimalnej. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny. Zaleca się również odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu tych pacjentów.

Atorwastatyny nie można przepisywać jednoczesnie z kwasem fuzydowym stosowanym systemowo ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fuzydowym. Pacjentom, u których konieczne jest systemowe stosowanie kwasu fuzydowego, leczenie statynami należy wstrzymać na cały okres leczenia kwasem fuzydowym.

U pacjentów, którzy otrzymywali kwas fuzydowy i statyny w połączeniu, odnotowano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastowe zgłoszenie się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni.

Leczenie statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fuzydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe systemowe stosowanie kwasu fuzydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fuzydowego należy rozważać indywidualnie i prowadzić pod dokładnym nadzorem lekarza.

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy rozważyć możliwość tymczasowego wstrzymania stosowania leku Atorwastatyna-Darnytsia pacjentom, którzy przyjmują daptomycynę, jeśli tylko korzyści z jednoczesnego stosowania nie przeważają nad ryzykiem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy kontrolować poziom kinazy kreatynowej 2–3 razy w tygodniu i dokładnie monitorować stan pacjentów w celu wykrycia jakichkolwiek objawów lub symptomów mogących wskazywać na miopatię.

Choroba płuc międzykomórkowych

Podczas leczenia niektórymi statynami (szczególnie w długotrwałym leczeniu) opisano przypadki rozwoju choroby płuc międzykomórkowych. Objawami tej choroby mogą być duszność, kaszel nieproduktywny oraz ogólny zły stan samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby płuc międzykomórkowych należy przerwać leczenie statynami.

Miastenia gravis / miastenia oczna

W pojedynczych przypadkach zgłaszano, że statyny indukują de novo lub nasilają już istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać przyjmowanie leku Atorwastatyna-Darnytsia. Zgłaszano nawroty po ponownym stosowaniu tego samego lub innego leku z grupy statyn.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Skład leku zawiera laktozę. Ten lek nie powinien być stosowany przez pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy.

Terapia lekami modyfikującymi lipidemia powinna być jednym z komponentów kompleksowego leczenia pacjentów z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób naczyń związanego z hipercholesterolemią. Leczenie farmakologiczne zaleca się jako uzupełnienie diety, jeśli efekt osiągnięty dzięki przestrzeganiu diety ograniczającej spożycie tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz stosowaniu innych nieliekowych środków był niewystarczający. Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z wieloma czynnikami ryzyka choroby niedokrwiennego serca można rozpocząć przyjmowanie leku jednocześnie z przestrzeganiem diety.

Ten lek zawiera związki sodu, dlatego pacjenci przestrzegający diety z kontrolowaną zawartością sodu powinni zachować ostrożność podczas stosowania tego leku.

Ograniczenia stosowania

Atorwastatyny nie badano w warunkach, gdy głównym odchyleniem od normy dotyczącym lipoprotein jest podwyższenie stężenia chylomikronów (typ I i V według klasyfikacji Fredricksona).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ocena ryzyka

Atorwastatyna jest przeciwwskazana w ciąży, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa jej stosowania u kobiet w ciąży i nie ma wyraźnej korzyści z przyjmowania leków obniżających poziom lipidów podczas ciąży. Ponieważ inhibitory HMG-CoA-reduktazy obniżają syntezę cholesterolu i, być może, syntezę innych biologicznie aktywnych substancji pochodnych cholesterolu, atorwastatyna może szkodliwie wpływać na płód. Przyjmowanie atorwastatyny należy przerwać, gdy tylko stwierdzono ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Obliczone tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień dla tej populacji nie jest znane. W ogólnej populacji USA obliczone tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień przy klinicznie rozpoznanych ciążach wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Kontrasepcja

Atorwastatyna może szkodzić płodowi, gdy stosowana jest przez kobietę w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinstruowane o konieczności skutecznej kontrasepcji podczas leczenia tym lekiem.

Dane kliniczne

Ograniczone opublikowane dane obserwacyjnych badań, metaanaliz i przypadków klinicznych dotyczących stosowania wapnia atorwastatyny nie wykazały zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych lub poronień.

Nadchodziły rzadkie doniesienia o wadach wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Perspektywne obserwacje około 100 przypadków ciąż u kobiet leczonych symwastatyną lub lowastatyną wykazały, że częstość występowania wad wrodzonych płodu, poronień oraz śmierci wewnątrzmacicznych/urodzeń martwych nie przekraczała częstości oczekiwanej dla ogólnej populacji. Liczba przypadków jest wystarczająca, aby wykluczyć ≥ 3–4-krotne zwiększenie wad wrodzonych płodu w porównaniu z częstością tła. U 89 % ciężarnych, których obserwowano perspektywicznie, stosowanie leku rozpoczęto przed ciążą i przerwano w I trymestrze po wykryciu ciąży.

Okres karmienia piersią.

Atorwastatyna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią. Brak informacji o wpływie leku na niemowlę karmione piersią lub na laktację. Nie wiadomo, czy atorwastatyna przenika do mleka matki, jednak stwierdzono, że inny lek z tej grupy przenika do mleka matki; atorwastatyna występuje w mleku szczurów. Ponieważ statyny potencjalnie mogą powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt karmionych piersią, kobietom wymagającym leczenia atorwastatyną nie należy karmić piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Wywiera bardzo nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Hyperlipidemia i mieszana dyslipidemia

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg lub 20 mg raz na dobę. U pacjentów wymagających znacznego obniżenia stężenia cholesterolu LP(a) (powyżej 45%), leczenie może być rozpoczynane od dawki 40 mg raz na dobę. Zakres dawkowania leku wynosi od 10 mg do 80 mg raz na dobę. Lek można stosować w jednej dawce w dowolnym czasie dnia, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Dawkę początkową i utrzymującą atorwastatyny należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu leczenia i odpowiedzi organizmu. Po rozpoczęciu leczenia i/lub po dobowym dozowaniu należy przeanalizować poziomy lipidów w ciągu 2–4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci (wiek 10–17 lat)

Zalecana dawka początkowa leku wynosi 10 mg na dobę; typowy zakres dawek to od 10 mg do 20 mg doustnie raz na dobę. Dawki leku należy dobrać indywidualnie zgodnie z zalecanym celem terapii. Korektę dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę. Atorwastatynę należy stosować jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. afereza LP(a)), lub wtedy, gdy metody hipolipidemiczne nie są dostępne.

Jednoczesna terapia hipolipidemiczna

Atorwastatynę można stosować w połączeniu z wiązaczami kwasów żółciowych. Połączenia inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) i fibratów należy ogólnie stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenie w osoczu krwi, ani na obniżenie stężenia cholesterolu LP(a) przy stosowaniu leku, dlatego nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Dawkowanie u pacjentów przyjmujących cyklosporynę, klaritromycynę, itrakonazol lub pewne inhibitory proteaz

Należy unikać stosowania leku u pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitory proteazy HIV typranawir + rytonawir, lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C glekaprewir + pibrentaswir, lub letermowir przy jednoczesnym stosowaniu z cyklosporyną. U pacjentów z HIV przyjmujących lopinawir + rytonawir atorwastatynę należy stosować w najniższej wymaganej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol, elbaswir + grazoprewir, lub u pacjentów z HIV przyjmujących w połączeniu saquinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprynawir lub fosamprynawir + rytonawir lub letermowir, dawkę terapeutyczną leku należy ograniczyć do 20 mg; zaleca się również odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej wymaganej dawki atorwastatyny. U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir leczenie atorwastatyną należy ograniczyć do dawki 40 mg. W przypadku jednoczesnego przepisywania atorwastatyny z innymi inhibitorami proteazy zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej wymaganej dawki leku (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Dzieci.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku zostały potwierdzone u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu LP(a) i poziomu apolipoproteiny B, gdy po odpowiedniej próbie leczenia dietą stwierdza się:

• cholesterol LP(a) ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub
• cholesterol LP(a) ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:
  • w wywiadzie rodzinnym występuje hipercholesterolemia rodzinna lub wczesne choroby sercowo-naczyniowe u krewnych pierwszego lub drugiego stopnia;
  • występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.

Wskazania do stosowania atorwastatyny potwierdzono na podstawie badań:

• Badanie kliniczne kontrolowane placebo trwające 6 miesięcy z udziałem 187 chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji w wieku od 10 do 17 lat. Pacjenci otrzymujący leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg lub 20 mg dziennie mieli ogólnie podobny profil działań niepożądanych do takiego, jaki wystąpił u pacjentów otrzymujących placebo. W tym wąskim kontrolowanym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu leku na wzrost ani dojrzewanie płciowe chłopców ani na długość cyklu miesięcznego u dziewcząt.
• Trzyletnie otwarte, niekontrolowane badanie z udziałem 163 dzieci w wieku od 10 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których doborano dawkę w celu osiągnięcia docelowego poziomu cholesterolu LP(a) <130 mg/dl (3,36 mmol/l). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny w obniżaniu cholesterolu LP(a) są zazwyczaj zgodne z wartościami obserwowanymi u dorosłych pacjentów, mimo ograniczeń projektu niekontrolowanego badania.

Wymagana jest konsultacja dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji w sprawie antykoncepcji, jeśli jest to odpowiednie dla pacjentki.

Nie potwierdzono długoterminowej skuteczności terapii atorwastatyną rozpoczętej w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w dorosłości.

Bezpieczeństwo i skuteczność terapii atorwastatyną nie zostały ustalone u dzieci poniżej 10 roku życia z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Kliniczną skuteczność atorwastatyny w dawkach do 80 mg na dobę przez 1 rok oceniano w niekontrolowanym badaniu pacjentów z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną, w którym wzięło udział 8 dzieci.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania atorwastatyną. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i w razie potrzeby stosować środki wspomagające. Ze względu na wysoki stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza krwi nie należy oczekiwać istotnego wzmocnienia klirensu leku za pomocą hemodializy.

Niepożądane reakcje.

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w różnych warunkach, częstość występowania niepożądanych reakcji obserwowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z danymi uzyskanymi podczas badań klinicznych innego leku i może nie odpowiadać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

Zgodnie z danymi z badań klinicznych atorwastatyny wśród 16 066 pacjentów (8755 otrzymywało atorwastatynę, a 7311 placebo; zakres wieku 10–93 lata, 39 % kobiet, 91 % rasy europejskiej, 3 % rasy czarnej, 2 % rasy mongolskiej, 4 % innych) z medianą czasu leczenia wynoszącą 53 tygodnie, 9,7 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę oraz 9,5 % pacjentów otrzymujących placebo przerwało stosowanie leku z powodu niepożądanych reakcji, niezależnie od związku przyczynowego z lekiem.

Pięć najczęściej występujących niepożądanych reakcji u pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną, które prowadziły do przerwania stosowania atorwastatyny i występowały częściej niż w grupie placebo: mialgia (0,7 %), biegunka (0,5 %), nudności (0,4 %), podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) (0,4 %) oraz enzymów wątrobowych (0,4 %).

U pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną w badaniach kontrolowanych placebo (n=8755) najczęściej obserwowane niepożądane reakcje (częstość wystąpień 2 % lub więcej i wyższa niż w grupie placebo), niezależnie od związku przyczynowego, to: zapalenie nosa i gardła (8,3 %), artralgia (6,9 %), biegunka (6,8 %), ból kończyn (6,0 %) oraz infekcja dróg moczowych (5,7 %).

W Tabeli 4 podsumowano częstość klinicznych niepożądanych reakcji, niezależnie od związku przyczynowego, odnotowanych u 2 % lub więcej pacjentów i częściej niż w grupie placebo, u pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną (n=8755), na podstawie 17 badań kontrolowanych placebo.

Tabela 4

Kliniczne niepożądane reakcje występujące u 2 % lub więcej pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną w dowolnej dawce i częściej niż placebo, niezależnie od związku przyczynowego (% pacjentów)

Do doświadczeń niepożądanych zgłaszanych podczas badań należą:

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i przedsionkowego aparatu: szumy w uszach.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej: krwawienie z nosa.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: dyskomfort w przewodzie pokarmowym, odbijanie, wzdymanie, zapalenie wątroby, cholestaza.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego: leukocyty w moczu.

Zaburzenia ze strony przemiany materii i metabolizmu: podwyższenie transaminaz, odchylenie od normy badań czynności wątroby, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności CK, hiperglikemia.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: przerażające sny.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona męczliwość mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, tendinopatia (czasem komplikowana zerwaniem ścięgna).

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i funkcji gruczołów mlekowych: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne: uczucie niedoboru samopoczucia, gorączka.

Wszystkie działania niepożądane podano według systemu klas organów i częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 – <1/10), rzadko (≥1/1 000 – <1/100), rzadko (≥1/10000 – <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: rzadko – zamglenie widzenia.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej: często – ból w gardle i krtani.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: często – zaparcia; rzadko – zapalenie trzustki, wymioty.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych: bardzo rzadko – niewydolność wątroby.

Zaburzenia ze strony przemiany materii i metabolizmu: rzadko – hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – zawroty głowy, parestezje, hipozestezja, dysgezja, amnezja; rzadko – neuropatia obwodowa.

Zaburzenia ze strony układu krążenia: rzadko – zapalenie naczyń.

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego: rzadko – trombocytopenia.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: często – reakcje alergiczne; bardzo rzadko – anafilaksja.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko – wysypka skórna, swędzenie, łysienie; rzadko – obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzowe (w tym rumień wielopostaciowy), zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się nabłonka, reakcja typu lixenoidowa wywołana lekiem.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – ból stawów, ból pleców; rzadko – miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza.

Zaburzenia ogólne: rzadko – osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie.

Wskaźniki laboratoryjne: często – odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie aktywności CK we krwi; rzadko – dodatni wynik badania na obecność leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi. Te zmiany były zazwyczaj słabo wyrażone, tymczasowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (przekroczenie WSN więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 0,8 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. To podwyższenie miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

U 2,5 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności CK w surowicy krwi przekraczający WSN więcej niż 3-krotnie. Odpowiada to obserwacjom uzyskanym podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w trakcie badań klinicznych. U 0,4 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę obserwowano poziomy przekraczające WSN więcej niż 10-krotnie.

Działania niepożądane występujące podczas badań: infekcja dróg moczowych, cukrzyca, udar.

W badaniu ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), które obejmowało 10305 uczestników (wiek od 40 do 80 lat, 19 % kobiet; 94,6 % rasy europejskiej, 2,6 % rasy czarnej, 1,5 % pochodzenia południowoazjatyckiego oraz 1,3 % pochodzenia mieszanego/innych), którzy otrzymywali leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg dziennie (n=5168) lub placebo (n=5137), profil bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów otrzymujących atorwastatynę był porównywalny z grupą placebo w okresie dalszego obserwowania o medianie trwania 3,3 roku.

W badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które obejmowało 2838 pacjentów (wiek od 39 do 77 lat, 32 % kobiet; 94,3 % rasy europejskiej, 2,4 % pochodzenia południowoazjatyckiego, 2,3 % pochodzenia afro-karaibskiego oraz 1 % innych) z cukrzycą typu II, którzy otrzymywali leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410), nie zaobserwowano żadnej różnicy w ogólnej częstości działań niepożądanych ani poważnych działań niepożądanych między grupami leczenia w okresie dalszego obserwowania o medianie trwania 3,9 roku. Nie zgłoszono żadnych przypadków rabdomiolizy.

W badaniu TNT (Treating to New Targets Study), które obejmowało 10001 pacjentów (wiek od 29 do 78 lat, 19 % kobiet; 94,1 % rasy europejskiej, 2,9 % rasy czarnej, 1,0 % rasy mongolskiej oraz 2,0 % innych) z wyraźną klinicznie chorobą niedokrwienną serca, którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5006) lub atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę (n=4995), zaobserwowano więcej poważnych działań niepożądanych oraz przypadków przerwania stosowania atorwastatyny z powodu działań niepożądanych w grupie pacjentów otrzymujących wysokie dawki atorwastatyny (92, 1,8 %; 497, 9,9 % odpowiednio), w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących niskie dawki atorwastatyny (69, 1,4 %; 404, 8,1 % odpowiednio), w okresie dalszego obserwowania o medianie trwania 4,9 roku. Utrzymujące się podwyższenia poziomu transaminaz (3-krotnie lub więcej powyżej WSN, dwukrotnie w ciągu 4–10 dni) zaobserwowano u 62 (1,3 %) osób otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg oraz u 9 (0,2 %) osób otrzymujących atorwastatynę w dawce 10 mg. Podwyższenia poziomu CK (10-krotnie lub więcej powyżej WSN) były ogólnie rzadkie, ale występowały częściej w grupie pacjentów otrzymujących wysokie dawki atorwastatyny (13, 0,3 %), w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących niskie dawki atorwastatyny (6, 0,1 %).

W badaniu IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), które obejmowało 8888 pacjentów (wiek od 26 do 80 lat, 19 % kobiet; 99,3 % rasy europejskiej, 0,4 % rasy mongolskiej, 0,3 % rasy czarnej oraz 0,04 % innych), którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę (n=4439) lub symwastatynę w dawce 20–40 mg na dobę (n=4449), nie zaobserwowano żadnej różnicy w ogólnej częstości działań niepożądanych ani poważnych działań niepożądanych między grupami leczenia w okresie dalszego obserwowania o medianie trwania 4,8 roku.

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), które obejmowało 4731 pacjentów (wiek od 21 do 92 lat, 40 % kobiet; 93,3 % rasy europejskiej, 3,0 % rasy czarnej, 0,6 % rasy mongolskiej oraz 3,1 % innych) bez wyraźnej klinicznie choroby niedokrwiennej serca, ale z historią udaru mózgu lub przejściowego ataku niedokrwiennego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 80 mg (n=2365) lub placebo (n=2366), w okresie dalszego obserwowania o medianie trwania 4,9 roku zaobserwowano wyższą częstość przypadków trwałego podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych (3-krotnie lub więcej powyżej WSN, dwukrotnie w ciągu 4–10 dni) w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (0,9 %), w porównaniu z grupą placebo (0,1 %). Przypadki podwyższenia poziomu CK (10-krotnie powyżej WSN) były rzadkie, ale występowały częściej w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (0,1 %), niż w grupie placebo (0,0 %). Cukrzyca została zarejestrowana jako działanie niepożądane u 144 pacjentów (6,1 %) w grupie otrzymującej atorwastatynę oraz u 89 pacjentów (3,8 %) w grupie placebo (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W analizie post-hoc wykazano, że atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość udaru niedokrwiennego (218 z 2365, 9,2 %, kontra 274 z 2366, 11,6 %) i zwiększała częstość przypadków udaru krwotocznego (55 z 2365, 2,3 %, kontra 33 z 2366, 1,4 %) w porównaniu z placebo. Częstość przypadków śmiertelnego udaru krwotocznego była podobna między grupami (17 przypadków w grupie atorwastatyny w porównaniu z 18 przypadkami w grupie placebo). Częstość przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego była istotnie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (38 przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego), w porównaniu z grupą placebo (16 przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego). Okazało się, że pacjenci wchodzący do badania z historią udaru krwotocznego mieli zwiększone ryzyko udaru krwotocznego (7 (16 %) w grupie atorwastatyny, kontra 2 (4 %) w grupie placebo).

Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami leczenia pod względem śmiertelności z powodu wszystkich przyczyn: 216 (9,1 %) w grupie otrzymującej atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę, kontra 211 (8,9 %) w grupie placebo. Odsetek pacjentów zmarłych z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego był liczbowo niższy w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg (3,3 %), niż w grupie placebo (4,1 %). Odsetek pacjentów zmarłych z innych przyczyn był liczbowo wyższy w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg (5,0 %), niż w grupie placebo (4,0 %).

Działania niepożądane podczas badań klinicznych stosowania atorwastatyny u dzieci

W trakcie 26-tygodniowego kontrolowanego badania u chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (w wieku od 10 do 17 lat) (n=140, 31 % płci żeńskiej; 92 % rasy europejskiej, 1,6 % rasy czarnej, 1,6 % rasy mongolskiej oraz 4,8 % innych grup etnicznych) profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny w dawkach od 10 mg do 20 mg na dobę jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu cholesterolu LDL i poziomu apoB był ogólnie podobny do profilu placebo.

Doświadczenie po rejestracji atorwastatyny.

W okresie po rejestracji atorwastatyny wykryto poniższe działania niepożądane. Ponieważ o te działania zgłaszane są dobrowolnie z populacji o nieznanej liczebności, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku.

Do działań niepożądanych związanych z leczeniem atorwastatyną, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa (w tym rumień wielopostaciowy wysiękowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się nabłonka), rabdomioliza, zapalenie mięśni, zwiększona męczliwość, zerwanie ścięgna, śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki i choroba śródmiąższowa płuc.

Nadchodziły rzadkie doniesienia o przypadkach immunologicznie uwarunkowanej miopatii martwiczej związanej ze stosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Nadchodziły rzadkie doniesienia po rejestracji o zaburzeniach poznawczych (np. utrata pamięci, bez pamięci, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja), związanych ze stosowaniem statyn. Te zaburzenia poznawcze zostały zarejestrowane przy stosowaniu wszystkich statyn. Zgłoszenia ogólnie nie dotyczyły poważnych działań niepożądanych i objawy te były odwracalne po przerwaniu przyjmowania statyn, miały różny czas od początku wystąpienia objawów (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia objawów (mediana trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisano takie działania niepożądane jak zaburzenia funkcji seksualnej; wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano następujące działania niepożądane.

Wszystkie działania niepożądane podano według systemu klas organów i częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1 000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: częstość nieznana: miastenia oczna.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i przedsionkowego aparatu: szumy w uszach.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha.

Zaburzenia ze strony przemiany materii i metabolizmu: przyrost masy ciała.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: ból głowy, hipozestezja, dysgezja; częstość nieznana: miastenia gravis.

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego: trombocytopenia.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artrodynia, ból pleców.

Zaburzenia ogólne: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobór samopoczucia, zmęczenie.

Wskaźniki laboratoryjne: podwyższenie aktywności ALT, podwyższenie aktywności CK we krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym procederem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka dla danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3 blisterach w pudełku; po 14 tabletek w blistrze; po 2 blisterach w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Przedsiębiorstwo Akcyjne „Firma Farmaceutyczna „Darnytsia”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Borispielska 13.