INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO АТОРВАКОР® (ATORVAKOR)

Skład:

substancja czynna: atorwastatyna;

1 tabletka zawiera wapń atorwastatyny 10,82 mg lub 21,64 mg, lub 43,28 mg, lub 86,56 mg, przeliczając na substancję w 100 % (co jest równoważne atorwastatynie) 10 mg lub 20 mg, lub 40 mg, lub 80 mg;

substancje pomocnicze: węglan wapnia; laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; sodowa sól kroskarbokselulozy; polisorbat 80; hydroksypropyloceluloza; stearynian magnezu; Opadry II 85F18422 white (alkohol polowinylowy, polietylenoglikol, talk, dwutlenek tytanu (E 171)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, powlekane warstwą filmową, białe lub prawie białe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki obniżające poziom cholesterolu i trójglicerydów w surowicy krwi. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Kod ATC C10AA05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Atorvакор® jest syntetycznym lekiem hipolipidemicznym. Atorwastatyna jest inhibitorem 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A reduktazy (HMG-CoA reduktazy). Ten enzym katalizuje przekształcenie HMG-CoA w mewalonat – początkowy i limitujący etap biosyntezy cholesterolu.

Atorvакор® jest selektywnym, konkurencyjnym inhibitorem HMG-CoA reduktazy – enzymu, od którego zależy szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A w mewalonat, substancję prekursorową steroli, w tym cholesterolu.

W modelach eksperymentalnych u zwierząt atorwastatyna obniża poziom cholesterolu i lipoprotein we krwi poprzez hamowanie w wątrobie HMG-CoA reduktazy i syntezy cholesterolu oraz poprzez zwiększenie liczby wątrobowych receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek w celu wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL; atorwastatyna zmniejsza również produkcję LDL i liczbę tych cząsteczek.

Atorwastatyna, tak jak niektóre jej metabolity, jest farmakologicznie aktywna u ludzi. Główne miejsce działania atorwastatyny to wątroba, która odgrywa kluczową rolę w syntezie cholesterolu i klirensie LDL. Dawkowanie leku, w przeciwieństwie do stężenia systemowego substancji czynnej, lepiej koreluje ze zmniejszeniem poziomu cholesterolu w LDL. Dobór indywidualnej dawki leku należy przeprowadzać w zależności od odpowiedzi terapeutycznej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie (Cmax) osiąga się w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki. Bezpośrednia biodostępność atorwastatyny (substancji czynnej) wynosi około 14%, a biodostępność systemowa aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi około 30%. Niską dostępność systemową leku wiąże się z klirenskiem przedsystemowym w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub z przedsystemową biotransformacją w wątrobie. Choć jedzenie zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania leku o około 25% i 9% odpowiednio dla Cmax i AUC (pole pod krzywą „stężenie-czas”), obniżenie poziomu cholesterolu w LDL jest podobne niezależnie od tego, czy atorwastatyna jest przyjmowana z posiłkiem czy osobno. Po podaniu atorwastatyny wieczorem stężenie leku we krwi było niższe (około 30% dla Cmax i AUC) niż po przyjęciu rano. Jednakże obniżenie poziomu cholesterolu w LDL jest takie samo niezależnie od godziny podania leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Średni objętość rozkładu atorwastatyny wynosi około 381 litrów. Ponad 98% leku wiąże się z białkami osocza krwi. Stosunek stężeń krew/plazma, wynoszący około 0,25, wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów. Na podstawie badań na zwierzętach uważa się, że atorwastatyna może przenikać do mleka matki (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Metabolizm. Atorwastatyna jest intensywnie metabolizowana do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-oksydacji. W badaniach in vitro hamowanie HMG-CoA reduktazy przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Około 70% krążącej aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wiąże się z aktywnymi metabolitami. Badania in vitro wskazują na istotną rolę metabolizmu atorwastatyny przez cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4), co potwierdza wzrost stężenia atorwastatyny we krwi po jednoczesnym stosowaniu z erytromycyną, znanym inhibitorem tego izoenzymu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wydalanie. Atorwastatyna i jej metabolity są wydalane głównie z żółcią po wątrobowym i/lub pozawątrobowym metabolizmie, jednakże lek ten najwyraźniej nie ulega enterohepatalnej recyrkulacji. Średni okres półwylu atorwastatyny z osocza krwi człowieka wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi od 20 do 30 godzin z powodu wpływu aktywnych metabolitów. Mniej niż 2% dawki leku wydaje się z moczem po doustnym podaniu.

Osobliwe populacje pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym. Stężenie atorwastatyny we krwi jest wyższe (około 40% dla Cmax i 30% dla AUC) u zdrowych ochotników w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia) w porównaniu z młodymi dorosłymi. Dane kliniczne wskazują na większy stopień obniżenia LDL przy stosowaniu dowolnej dawki leku u pacjentów w wieku podeszłym w porównaniu z młodymi pacjentami (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Dzieci. Wydajność pozornego klirensu atorwastatyny u dzieci okazała się podobna do klirensu u dorosłych po skalowaniu alometrycznym według masy ciała, ponieważ masa ciała była jedyną istotną kowariantą w populacyjnym modelu farmakokinetycznym atorwastatyny z danymi obejmującymi dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (wiek od 10 do 17 lat, n=29), w otwartym 8-tygodniowym badaniu.

Płeć. Stężenie atorwastatyny we krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (Cmax o około 20% wyższe, a AUC o 10% niższe). Jednak nie ma klinicznie istotnej różnicy w obniżeniu poziomu cholesterolu w LDL przy stosowaniu atorwastatyny u mężczyzn i kobiet.

Upośledzenie funkcji nerek. Choroby nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny we krwi ani na obniżenie cholesterolu w LDL, dlatego nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Hemodializa. Choć badania z udziałem pacjentów z nerek w stadium końcowym nie były prowadzone, uważa się, że hemodializa nie zwiększa istotnie klirensu atorwastatyny, ponieważ silnie wiąże się z białkami osocza krwi.

Niewydolność wątroby. Stężenie atorwastatyny we krwi jest znacznie podwyższone u pacjentów z przewlekłą alkoholową chorobą wątroby. Wskaźniki Cmax i AUC są 4-krotnie wyższe u pacjentów z chorobami wątroby klasy A według skali Childa-Pugha. U pacjentów z chorobami wątroby klasy B według skali Childa-Pugha wskaźniki Cmax i AUC są podwyższone odpowiednio około 16-krotnie i 11-krotnie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Badania interakcji leków. Atorwastatyna jest substretem wątrobowych transporterów OATP1B1 i OATP1B3. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna została również zidentyfikowana jako substrat efluksemowego transportera białka oporności nowotworu piersi (BCRP), który może ograniczać wchłanianie jelitowe i żółciowy klirens atorwastatyny.

Tabela 1

Wpływ współcześnie stosowanych leków na farmakokinetykę atorwastatyny

& Stosunek metod leczenia (stosowanie leku w połączeniu z atorwastatyną w porównaniu ze stosowaniem samej atorwastatyny).

Aby uzyskać informacje dotyczące istotności klinicznej, zobacz rozdziały „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

* Zgłaszano większe zwiększenie AUC (stosunek AUC do 2,5) i/lub Cmax (stosunek Cmax do 1,71) przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (750 ml – 1,2 litra na dobę lub więcej).

** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8–16 godzin po podaniu dawki.

† Ze względu na mechanizm podwójnej interakcji ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

‡ Dawka kombinacji leków sakwinawir + rytonawir w tym badaniu nie jest dawką stosowaną klinicznie. Zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę w warunkach klinicznych będzie najprawdopodobniej wyższe niż zaobserwowane w tym badaniu. Dlatego należy stosować lek z ostrożnością w najniższej wymaganej dawce.

Tabela 2

Wpływ atorwакор® na farmakokinetykę leków stosowanych jednocześnie

W celu uzyskania informacji dotyczących klinicznego znaczenia zobacz punkt „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego u dorosłych

Dla dorosłych pacjentów bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwotnej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka jej rozwoju, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) lub występowanie wcześniejszej choroby niedokrwotnej serca w wywiadzie rodzinnym, lek Atorvакор® wskazany jest do:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji i wystąpienia dławicy piersiowej.

Dla dorosłych pacjentów z cukrzycą typu II i bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwotnej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka jej rozwoju, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek Atorvакор® wskazany jest do:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Dla dorosłych pacjentów z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwotną serca lek Atorvакор® wskazany jest do:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia niemortalnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i niemortalnego udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji;
• zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia dławicy piersiowej.

Hyperlipidemia u dorosłych pacjentów

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonego poziomu całkowitego cholesterolu, cholesterolu LPNŻ, apolipoproteiny B oraz trójglicerydów, a także w celu podniesienia poziomu cholesterolu HDL u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nieryzyczną) oraz z dyslipidemią mieszaną (typ IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona).
• Jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonym poziomem trójglicerydów we krwi (typ IV według klasyfikacji Fredricksona).
• W leczeniu pacjentów z pierwotną dysbetalipoproteinemią (typ III według klasyfikacji Fredricksona), gdy dieta nie daje wystarczającego efektu.
• W celu obniżenia całkowitego cholesterolu i cholesterolu LPNŻ u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (takich jak afereza LPNŻ) lub gdy te metody leczenia są niedostępne.

U dzieci

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomu całkowitego cholesterolu, cholesterolu LPNŻ i apolipoproteiny B u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, jeśli po odpowiednim leczeniu dietetycznym wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LPNŻ pozostaje ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub

b) cholesterol LPNŻ ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:

• wcześniejsze choroby sercowo-naczyniowe w wywiadzie rodzinnym lub
• występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych

u dziecka.

Przeciwwskazania.

• Aktywne choroby wątroby, które mogą obejmować trwałe podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii.
• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik tego leku.
• Okres ciąży i karmienia piersią.
• Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu zapalenia wątroby typu C: glekaprevir/pibrentasvir.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia statynami wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych kwasu fibrowego, lipidomodyfikacyjnych dawek niacyny, cyklosporyny lub silnych inhibitorów cytochromu P450 3A4 CYP 3A4 (np. klaritromycyna, inhibitory proteazy HIV i wirusa zapalenia wątroby C oraz itrakonazol) (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Silne inhibitory CYP 3A4. Atorvакор® metabolizowany jest przez cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie leku Atorvакор® z silnymi inhibitorami CYP 3A4 może prowadzić do podwyższenia stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1 oraz szczegółowe informacje poniżej). Stopień interakcji i nasilenie działania zależy od wpływu na CYP 3A4. Należy, o ile to możliwe, unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z cyklosporyną, telitromycyną, klaritromycyną, delawirdyną, stiripentolem, ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, posakonazolem, niektórymi lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu HCV (np. elbasvir/grazoprevir) oraz inhibitorami proteazy HIV, w tym rytonawirem, lopinawirem, atazanawirem, indynawirem, darunawirem). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny. Zaleca się również odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz tabela 1).

Średnie inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, dyltiazem, werapamil i fluconazol) mogą podnosić stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Jednoczesne stosowanie erytromycyny i statyn wiąże się z zwiększeniem ryzyka rozwoju miopatii. Badania interakcji leków oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę nie były prowadzone. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie tych leków z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na atorwastatynę. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i tych średnich inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć możliwość zastosowania niższych maksymalnych dawek atorwastatyny oraz prowadzenie monitorowania klinicznego pacjenta. Po rozpoczęciu leczenia inhibitorem lub po dostosowaniu jego dawki zaleca się również monitorowanie kliniczne pacjenta.

Grapefruit. Zawiera jeden lub więcej składników hamujących CYP 3A4 i mogących podnosić stężenie atorwastatyny w osoczu, szczególnie przy nadmiernym spożyciu soku z grejpfruta (więcej niż 1,2 litra dziennie).

Klaritromycyna. Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu dawki 80 mg atorwastatyny i klaritromycyny (500 mg 2 razy dziennie) w porównaniu z samą atorwastatyną (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego pacjentom przyjmującym klaritromycynę należy ostrożnie stosować Atorvакор® w dawkach przekraczających 20 mg (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Kombinacje inhibitorów proteazy. Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kilkoma kombinacjami inhibitorów proteazy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Pacjentom przyjmującym typrenawir + rytonawir lub glekaprevir + pibrentasvir należy unikać jednoczesnego stosowania leku Atorvакор®. Pacjentom przyjmującym lopinawir + rytonawir lub simeprevir lek Atorvакор® należy stosować w najniższej koniecznej dawce. Dla pacjentów przyjmujących saquinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosampranawir lub fosampranawir + rytonawir lub elbaswir + grazoprewir dawka leku Atorvакор® nie powinna przekraczać 20 mg. W przypadku stosowania pacjentom przyjmującym nelfinawir dawka leku Atorvакор® nie powinna przekraczać 40 mg, zaleca się również dokładne monitorowanie kliniczne pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Itrakonazol. Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 40 mg i itrakonazolu w dawce 200 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących itrakonazol, jeśli dawka atorwastatyny przekracza 20 mg (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Cyklosporyna. Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów. Metabolity atorwastatyny są substratami transportera OATP1B1. Inhibitory OATP1B1 (np. cyklosporyna) mogą zwiększać biodostępność atorwastatyny. AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu leku w dawce 10 mg z cyklosporyną w dawce 5,2 mg/kg/dzień w porównaniu z samą atorwastatyną (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Atorvакор® i cyklosporyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Letermovir. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 20 mg i letermoviru w dawce 480 mg dziennie prowadziło do podwyższenia wpływu atorwastatyny (stosunek AUC: 3,29) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Letermovir jest inhibitory efliuksowych transporterów P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 oraz wątrobowego transportera OATP1B1/1B3, w związku z czym zwiększa poziom wpływu atorwastatyny. Dawka leku Atorvакор® nie powinna przekraczać 20 mg dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stopień interakcji leków pośrednich przez CYP3A i OATP1B1/1B3 może być różny przy jednoczesnym stosowaniu letermoviru z cyklosporyną. Stosowanie leku Atorvакор® nie jest zalecane u pacjentów przyjmujących letermovir jednocześnie z cyklosporyną.

Glekaprevir i pibrentasvir, elbasvir i grazoprevir. Jednoczesne stosowanie glekapreviru i pibrentasviru lub elbaswiru i grazopreviru może prowadzić do podwyższenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii.

Przy jednoczesnym stosowaniu glekapreviru i pibrentasviru z atorwastatyną stężenie atorwastatyny w osoczu wzrasta do 8,3 raza, częściowo z powodu hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 oraz CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Atorvакор® pacjentom przyjmującym jednocześnie leki zawierające glekaprevir i pibrentasvir.

Przy jednoczesnym stosowaniu elbaswiru i grazopreviru z atorwastatyną stężenie atorwastatyny w osoczu wzrasta do 1,9 raza, częściowo z powodu hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 oraz CYP3A, dlatego dawka leku Atorvакор® nie powinna przekraczać 20 mg dziennie u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki zawierające elbaswir i grazoprevir (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Rekomendacje medyczne dotyczące stosowania leków oddziałujących wzajemnie przedstawiono w tabeli 3 (patrz również sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Tabela 3

Interakcje leków związane z zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy

*Stosować w najmniejszej niezbędnej dawce.

Gefibrozył. Ze względu na zwiększony ryzyko miopatii/ rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z gefibrozylem należy unikać współdziałania leku Atorvакор® z gefibrozylem (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Inne fibryty. Ponieważ wiadomo, że ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia inhibitorami HMG-CoA-reduktazy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu innych fibrytów, Atorvакор® należy stosować ostrożnie w połączeniu z innymi fibrytami (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niacyna. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni szkieletowych zwiększa się przy stosowaniu leku Atorvакор® w połączeniu z niacyną, dlatego w takich warunkach należy rozważyć możliwość obniżenia dawki tego leku (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ryfampicyna lub inne induktory cytochromu P450 3A4. Jednoczesne stosowanie leku z induktorami cytochromu P450 3A4 (takimi jak efawirenz, ryfampicyna) może prowadzić do niestabilnego zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Z powodu mechanizmu podwójnego oddziaływania ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie leku Atorvакор® z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione stosowanie leku po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Chlorydek dyltiazemu. Jednoczesne przyjmowanie atorwastatyny (40 mg) i dyltiazemu (240 mg) wiąże się ze zwiększeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Cymetydyna. Podczas badań nie wykryto objawów interakcji między atorwastatyną a cymetydyną.

Antacida. Jednoczesne doustne przyjmowanie atorwastatyny i zawiesiny leku antacjdującego zawierającego magnez i wodorotlenek glinu wiąże się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi o około 35%. Przy tym działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie zmieniało się.

Kolestypol. Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi było niższe (stosunek stężenia atorwastatyny 0,74) przy jednoczesnym przyjmowaniu atorwastatyny i kolestypolu. Przy tym działanie hipolipidemiczne kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przekraczało efekt, który daje przyjmowanie każdego z tych leków oddzielnie.

Azytromycyna. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg raz dziennie) i azytromycyny (500 mg raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Inhibitory transportu. Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna, letermowir) mogą zwiększać poziom ekspozycji systemowej na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania białek transportowych nagromadzających się na stężenie atorwastatyny w komórkach wątroby jest nieznany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przepisywania tych leków, zaleca się obniżenie dawki oraz przeprowadzenie klinicznego monitorowania skuteczności atorwastatyny (patrz tabela 1).

Ezetymiba. Stosowanie ezetymiby jako monoterapii wiąże się z rozwojem objawów ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby i atorwastatyny ryzyko rozwoju tych objawów wzrasta. Zaleca się odpowiedni kliniczny monitoring stanu takich pacjentów.

Kwas fusydowy. Przy jednoczesnym systemowym stosowaniu kwasu fusydowego ze statynami może wzrastać ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy oba jednocześnie) jest do tej pory nieznany. Zanotowano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiertelnie) u pacjentów, którzy otrzymywali kombinację tych leków.

Jeśli konieczne jest systemowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres stosowania kwasu fusydowego (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dygonina. Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek leku Atorvакор® i dygoniny stężenia równowagowe dygoniny w osoczu krwi wzrastają (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Należy odpowiednio kontrolować stan pacjentów przyjmujących dygoninę.

Preparaty antykoncepcyjne doustne. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zwiększało wartość AUC noretynodrelu i etynylowy estradiolu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). To zwiększenie należy brać pod uwagę przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego dla kobiet przyjmujących Atorvакор®.

Warfaryna. Atorvакор® nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie warfaryną.

Kolchicyna. Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchycyną zgłaszano przypadki miopatii, w tym rabdomiolizy, dlatego należy ostrożnie przepisywać atorwastatynę z kolchycyną.

Daptomycyna. Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się odpowiedni monitoring kliniczny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Inne leki. Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie atorwastatyny i leków przeciwnadciśnieniowych oraz jej stosowanie w trakcie terapii zastępczej estrogenami nie wiązało się z klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi. Nie przeprowadzono badań interakcji z innymi lekami.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Mięśnie szkieletowe

Donoszono o rzadkich przypadkach rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek w wyniku mioglobinurii podczas stosowania atorwastatyny i innych leków z tej samej grupy. Obecność w wywiadzie zaburzeń funkcji nerek może być czynnikiem ryzyka rozwoju rabdomiolizy. Pacjenci tacy wymagają dokładniejszej obserwacji w celu wykrycia zaburzeń ze strony mięśni szkieletowych.

Atorwastatyna, podobnie jak inne leki z grupy statyn, może powodować miopatię, charakteryzującą się bólem mięśni lub osłabieniem mięśni w połączeniu z podwyższeniem stężenia kreatynofosfokinazy (CK) powyżej 10-krotnej wartości górnej granicy normy. Jednoczesne stosowanie wyższych dawek atorwastatyny z niektórymi lekami, takimi jak cyklosporyna i silne inhibitory CYP3A4 (np. klaritromycyna, itrakonazol, inhibitory proteazy HIV i wirusa zapalenia wątroby typu C), zwiększa ryzyko miopatii/rabdomiolizy.

Donoszono o rzadkich przypadkach immunologicznie uwarunkowanej miopatii martwiczej (IMN) – autoimmunologicznej miopatii związanej ze stosowaniem statyn. IMN charakteryzuje się objawami takimi jak osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższony poziom kreatyniny kinazy w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje miopatię martwiczą bez znaczącego stanu zapalnego; stosowanie leków immunosupresyjnych prowadzi do pozytywnej dynamiki.

Należy rozważyć możliwość rozwoju miopatii u każdego pacjenta z rozlanym mięśniowym bólem, uczuleniem mięśni lub osłabieniem mięśni i/lub istotnym wzrostem CK. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie przypadków bólu mięśni, uczulenia mięśni lub osłabienia mięśni o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im uczucie niedoboru sił lub podwyższenie temperatury ciała, lub jeśli objawy choroby mięśni utrzymują się po przerwaniu leczenia lekiem Atorvакор®. Leczenie lekiem należy przerwać w przypadku istotnego wzrostu stężenia CK, rozpoznania lub podejrzenia miopatii.

Ryzyko miopatii podczas stosowania leków z tej grupy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu leków wymienionych w tabeli 3. Lekarze rozważający możliwość leczenia skojarzonego lekiem Atorvакор® i którymkolwiek z tych leków powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyka oraz dokładnie monitorować stan pacjentów pod kątem występowania objawów bólu, uczulenia mięśni lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii i w okresach dozowania dawek w kierunku zwiększenia któregokolwiek z leków. Należy rozważyć możliwość zastosowania niskich dawek początkowych i utrzymujących atorwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu z powyższymi lekami (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). W takich sytuacjach może być rozważana potrzeba okresowego oznaczania CK, jednak nie ma gwarancji, że taki monitoring pomoże zapobiec przypadkom ciężkiej miopatii.

Lecenie lekiem Atorvакор® należy tymczasowo przerwać lub całkowicie odstawić każdemu pacjentowi z ostrym, poważnym stanem wskazującym na rozwój miopatii lub w przypadku istnienia czynnika ryzyka rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (np. ciężkiej infekcji, hipotensji, operacji chirurgicznej, urazu, ciężkich zaburzeń metabolicznych, endokrynnych i elektrolitowych oraz niekontrolowanych napadów drgawkowych).

Zaburzenia funkcji wątroby

Wykazano, że statyny, podobnie jak niektóre inne leki hipolipidemiczne, są związane z odchyleniami od normy biochemicznych wskaźników funkcji wątroby. Utrwale podwyższone stężenie transaminaz surowicy krwi (powyżej 3-krotnej wartości górnej granicy normy, występujące dwukrotnie lub więcej) obserwowano u 0,7 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę w badaniach klinicznych. Częstość występowania tych odchyleń od normy wynosiła odpowiednio 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % i 2,3 % dla dawek leku 10 mg, 20 mg, 40 mg i 80 mg.

W trakcie badań klinicznych u jednego pacjenta rozwinęła się żółtaczka. Podwyższone wartości testów funkcji wątroby (TFW) u innych pacjentów nie były związane z żółtaczką ani innymi objawami klinicznymi. Po zmniejszeniu dawki, przerwaniu stosowania leku lub całkowitym odstawieniu leku stężenia transaminaz powracały do poziomów sprzed leczenia lub zbliżonych do tych poziomów bez negatywnych konsekwencji. 18 spośród 30 pacjentów z utrwalonym wzrostem wartości TFW kontynuowało stosowanie atorwastatyny w niższych dawkach.

Przed rozpoczęciem stosowania leku Atorvакор® zaleca się uzyskać wyniki badań enzymów wątrobowych i powtarzać je w razie potrzeby klinicznej. Donoszono o rzadkich przypadkach po rejestracji o śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym atorwastatynę. W przypadku poważnego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas stosowania leku Atorvакор® należy natychmiast przerwać leczenie. Jeśli nie ustalono alternatywnej etiologii, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia tym lekiem.

Atorvакор® należy przepisywać z ostrożnością pacjentom nadużywającym alkoholu i/lub z wywiadem chorób wątroby. Lek jest przeciwwskazany w przypadku aktywnych chorób wątroby lub utrwalonego podwyższenia stężenia transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja endokrynna

Donoszono o wzroście stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo podczas stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym atorwastatyny.

Statyny hamują syntezę cholesterolu i teoretycznie mogą osłabiać wydzielanie steroidów nadnerczy i/lub gonad. Badania kliniczne wykazały, że atorwastatyna nie obniża stężenia podstawowego kortyzolu w osoczu ani nie zaburza rezerwy nadnerczy. Wpływ statyn na płodność nasienia nie był badany u wystarczającej liczby pacjentów. Nie wiadomo, w jaki sposób lek wpływa lub czy w ogóle wpływa na układ „gruczoły płciowe – przysadka – podwzgórze” u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku z grupy statyn z lekami, które mogą obniżać stężenie lub aktywność endogennych hormonów steroidowych, takimi jak ketokonazol, spironolakton i cymetydyna.

Stosowanie u pacjentów po niedawnych przypadkach udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego

W analizie post-hoc badania SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – Zapobieganie udarom mózgu przez intensywne obniżenie poziomu cholesterolu), w którym atorwastatynę w dawce 80 mg stosowano w porównaniu do placebo 4731 pacjentom bez niedokrwiennej choroby serca, którzy mieli w wywiadzie przypadki udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zaobserwowano wyższą częstość przypadków udaru mózgu krwotocznego w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo (55 przypadków, 2,3 % w grupie atorwastatyny w porównaniu z 33 przypadkami, 1,4 % w grupie placebo; HR: 1,68, 95 % CI: 1,09, 2,59; p=0,0168). Częstość przypadków śmiertelnego udaru mózgu krwotocznego była podobna we wszystkich grupach leczenia (17 i 18 odpowiednio dla grup atorwastatyny i placebo). Częstość przypadków nieśmiertelnego udaru mózgu krwotocznego była istotnie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (38, 1,6 %) w porównaniu z grupą placebo (16, 0,7 %). Niektóre wstępne cechy, w tym obecność przypadków udaru krwotocznego i udaru lakunarnego w momencie włączenia do badania, były związane z wyższą częstością przypadków udaru mózgu krwotocznego w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Spośród 39828 pacjentów, którzy otrzymywali atorwastatynę w badaniach klinicznych, 15813 (40 %) pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 2800 (7 %) pacjentów miało 75 lat lub więcej. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności leku między tymi pacjentami a młodszych pacjentów, tak samo jak nie odnotowano żadnych różnic w odpowiedzi na leczenie między pacjentami starszymi a młodszych pacjentów zgodnie z innym doświadczeniem klinicznym, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych pacjentów. Ponieważ pacjenci w wieku 65 lat są skłonni do rozwoju miopatii, należy z ostrożnością przepisywać im Atorvакор®.

Niewydolność wątroby

Atorvакор® jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnymi chorobami wątroby, w tym z utrwalonym podwyższeniem stężenia transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Przeciwwskazania”).

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy należy oznaczyć poziom kreatyniny kinazy (CK) w przypadkach:

• zaburzeń funkcji nerek;
• hipofunkcji tarczycy;
• dziedzicznych zaburzeń układu mięśniowego w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;
• wcześniejszych przypadków toksycznego działania statyn lub fibratów na mięśnie;
• wcześniejszych chorób wątroby i/lub nadużywania alkoholu.

Dla pacjentów w wieku starszym (70 lat lub więcej) konieczność przeprowadzenia tych działań należy ocenić z uwzględnieniem obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy.

Podwyższenie stężenia leku we krwi możliwe jest, w szczególności w przypadku interakcji (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”) oraz przy stosowaniu u szczególnych populacji pacjentów, w tym pacjentów z chorobami dziedzicznymi.

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do możliwej korzyści z leczenia i prowadzenie klinicznego monitorowania stanu pacjentów. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia poziom CK jest istotnie podwyższony (przekracza górny limit normy (GLN) więcej niż 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia.

Oznaczanie poziomu kreatyniny kinazy

Poziom kreatyniny kinazy nie powinien być oznaczany po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności jakichkolwiek możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na poziomie wyjściowym występuje istotne podwyższenie CK (przekroczenie GLN więcej niż 5-krotnie), należy przeprowadzić ponowne oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

Pacjenci powinni wiedzieć o konieczności natychmiastowego zgłaszania rozwoju bólu mięśni, drgawek lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedobór siły lub gorączka.

W przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy oznaczyć poziom CK u tego pacjenta. Jeśli poziom CK jest istotnie podwyższony (przekracza GLN więcej niż 5-krotnie), leczenie należy przerwać.

Należy również rozważyć możliwość przerwania leczenia, jeśli wzrost poziomu CK nie osiąga pięciokrotnego przekroczenia GLN, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.

Po zniknięciu objawów i normalizacji poziomu CK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcia leczenia alternatywną statyną przy jednoczesnym stosowaniu minimalnej możliwej dawki leku i dokładnym nadzorze nad stanem pacjenta.

Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli występuje klinicznie istotne podwyższenie poziomu CK (przekroczenie GLN więcej niż 10-krotnie) lub w przypadku rozpoznania rabdomiolizy (lub podejrzenia rozwoju rabdomiolizy).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko rozwoju rabdomiolizy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny we krwi. Przykładami takich leków mogą być silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir. Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, boceprevirem, erytromycyną, niacyną i ezetymibem, telaprewirem lub kombinacją telaprewir/rytonawir również zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki (nie oddziałujące z atorwastatyną) zamiast powyższych.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wspomnianymi lekami, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyka wynikające z takiego leczenia. Jeśli pacjenci przyjmują leki, które zwiększają stężenie atorwastatyny we krwi, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do minimalnej. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego klinicznego monitorowania stanu tych pacjentów.

Atorwastatyny nie można przepisywać jednoczesnie z kwasem fusydowym stosowanym doustnie lub w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fusydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fusydowego doustnie jest uznawane za konieczne, leczenie statynami należy wstrzymać na cały okres stosowania kwasu fusydowego. U pacjentów, którzy otrzymywali kwas fusydowy i statyny w połączeniu, odnotowano przypadki rabdomiolizy, w tym śmiertelne (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastowe zwrócenie się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub uczulenia mięśni.

Lecenie statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych sytuacjach, gdy konieczne jest długotrwałe doustne stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania leku Atorvакор® i kwasu fusydowego należy rozważyć indywidualnie i prowadzić pod dokładnym nadzorem lekarza.

Choroba płuc międzywistowata

Podczas leczenia niektórymi statynami (szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia) opisano rzadkie przypadki rozwoju choroby płuc międzywistowatej. Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, suchy kaszel i ogólny zły stan samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby płuc międzywistowatej należy przerwać leczenie statynami.

Wypełniacze

Lek Atorvакор® zawiera laktozę. W przypadku stwierdzenia nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Lek Atorvакор® zawiera mniej niż 1 mmol/dawkę sodu, tj. jest praktycznie pozbawiony sodu.

Terapia lekami modyfikującymi lipidami powinna być jednym z elementów kompleksowego leczenia pacjentów z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób miażdżycowych naczyń spowodowanym hipercholesterolemią. Terapia farmakologiczna jest zalecana jako uzupełnienie diety, jeśli efekt osiągnięty dzięki przestrzeganiu diety ograniczającej spożycie tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz stosowanie innych nieliekowych środków był niewystarczający. Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca przyjmowanie leku Atorvакор® można rozpocząć jednoczesnie z przestrzeganiem diety.

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Należy rozważyć możliwość tymczasowego wstrzymania stosowania leku Atorvакор® pacjentom, którzy przyjmują daptomycynę, jeśli tylko korzyść z jednoczesnego stosowania nie przeważa ryzyka. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy kontrolować poziom kreatyniny kinazy 2–3 razy w tygodniu, a pacjenci powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi w celu wykrycia jakichkolwiek objawów lub sygnałów mogących wskazywać na miopatię.

Ograniczenia stosowania

Atorvакор® nie był badany w warunkach, gdy głównym odchyleniem od normy stężenia lipoprotein był wzrost poziomu chylomikronów (typ I i V według klasyfikacji Fredricksona).

W pojedynczych przypadkach donoszono, że statyny indukują „de novo” lub nasilają istniejącą miastenię posoczną lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać przyjmowanie leku Atorvакор®. Donoszono o nawrotach po ponownym stosowaniu tego samego lub innego statyny.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Atorvакор® jest przeciwwskazany w czasie ciąży, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa jego stosowania u kobiet w ciąży i nie ma wyraźnej korzyści z przyjmowania leków obniżających poziom lipidów w czasie ciąży. Ponieważ inhibitory HMG-CoA-reduktazy obniżają syntezę cholesterolu i, być może, syntezę innych biologicznie aktywnych substancji pochodnych cholesterolu, Atorvакор® może szkodliwie wpływać na płód. Przyjmowanie leku Atorvакор® należy przerwać, gdy tylko stwierdzono ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Szacowane tło ryzyka znaczących wad wrodzonych i poronień dla tej populacji nie jest znane. W ogólnej populacji USA szacowane tło ryzyka znaczących wad wrodzonych i poronień w klinicznie potwierdzonych ciążach wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Antykoncepcja

Lek Atorvакор® może szkodzić płodowi, gdy jest stosowany przez kobietę w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinstruowane o konieczności skutecznej antykoncepcji podczas stosowania tego leku.

Dane kliniczne

Ograniczone opublikowane dane z badań obserwacyjnych, metaanaliz i przypadków klinicznych dotyczących stosowania wapnia atorwastatyny nie wykazały zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych lub poronień.

Donoszono o rzadkich przypadkach wad wrodzonych po narażeniu wewnątrzmaczynowym na inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Przyszłe obserwacje około 100 przypadków ciąż u kobiet leczonych symwastatyną lub lowastatyną wykazały, że częstość przypadków wad wrodzonych płodu, poronień oraz śmierci wewnątrzmaczynowych/urodzeń martwych nie przekraczała częstości oczekiwanej w populacji ogólnej. Liczba przypadków jest wystarczająca, aby wykluczyć ≥ 3–4-krotne zwiększenie wad wrodzonych rozwoju płodu w porównaniu z częstością tła. W 89 % ciąż, za którymi prowadzono przyszłe obserwacje, leczenie lekiem rozpoczynano przed ciążą i kończono w I trymestrze po wykryciu ciąży.

Okres karmienia piersią

Atorvакор® jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią. Brak informacji o wpływie leku na dziecko karmione piersią lub na laktację. Nie wiadomo, czy atorwastatyna przenika do mleka matki, jednak wykazano, że inny lek z tej samej grupy przenika do mleka matki; atorwastatyna występuje w mleku szczurów. Ponieważ statyny potencjalnie mogą powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt karmionych piersią, kobietom wymagającym leczenia lekiem Atorvакор® nie należy karmić piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Lek ma bardzo nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Hyperlipidemia i mieszana dyslipidemia

Zalecana dawka początkowa leku Atorvакор® wynosi 10 mg lub 20 mg raz dziennie. U pacjentów wymagających znacznego obniżenia stężenia cholesterolu LDL (powyżej 45%), leczenie można rozpocząć od dawki 40 mg raz dziennie. Zakres dawkowania leku Atorvакор® wynosi od 10 mg do 80 mg raz dziennie. Lek można przyjmować w dowolnym czasie dnia, niezależnie od posiłków. Dawki początkową i utrzymaniową leku Atorvакор® dobiera się indywidualnie, w zależności od celu leczenia i odpowiedzi na terapię. Po rozpoczęciu leczenia i/lub po dobowaniu dawki leku Atorvакор® należy przeanalizować poziomy lipidów w okresie od 2 do 4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci (wiek 10–17 lat)

Zalecana dawka początkowa leku Atorvакор® wynosi 10 mg dziennie; maksymalna zalecana dawka to 20 mg dziennie (dawki przekraczające 20 mg nie były badane w tej grupie pacjentów). Dawki leku należy dobierać indywidualnie, zgodnie z celem terapii. Korektę dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka leku Atorvакор® u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 mg do 80 mg dziennie. Atorvакор® należy stosować jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. afereza LDL) lub w przypadku, gdy inne metody hipolipidemiczne nie są dostępne.

Jednoczesna terapia hipolipidemiczna

Atorvакор® można stosować razem z wiązaczami kwasów żółciowych. Kombinację inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) i fibratów należy ogólnie stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Choroby nerek nie wpływają ani na stężenie leku Atorvакор® w osoczu, ani na obniżenie poziomu cholesterolu LDL, dlatego nie jest wymagana korekta dawki tego leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dawkowanie u pacjentów przyjmujących cyklosporynę, klaritromycynę, itrakonazol, letermowir lub pewne inhibitory proteaz

Należy unikać leczenia lekiem Atorvакор® u pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitory proteazy HIV (tipranawir + rytonawir), lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C glekaprewir + pibrentaswir, lub letermowir w połączeniu z cyklosporyną. U pacjentów z HIV przyjmujących lopinawir + rytonawir lek Atorvакор® należy stosować w najniższej wymaganej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol, elbaswir + grazoprewir oraz u pacjentów z HIV przyjmujących w kombinacji saquinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprynawir, fosamprynawir + rytonawir lub letermowir, dawkę terapeutyczną leku Atorvакор® należy ograniczyć do 20 mg; zaleca się również odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej wymaganej dawki leku Atorvакор®. U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir leczenie lekiem Atorvакор® należy ograniczyć do dawki 40 mg. W przypadku jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi inhibitorami proteazy zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej wymaganej dawki leku Atorvакор® (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny zostały potwierdzone u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu LDL i poziomu apolipoproteiny B, gdy po odpowiedniej próbie leczenia dietą stwierdzono:

• cholesterol LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub
• cholesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz

o w wywiadzie rodzinnym występuje hipercholesterolemia rodzinna lub wcześniejsze choroby układu sercowo-naczyniowego u krewnych w pierwszym lub drugim stopniu pokrewieństwa lub

o obecność dwóch lub więcej innych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego.

Wskazania do stosowania atorwastatyny potwierdzono na podstawie badań:

• Badanie kliniczne kontrolowane placebo, trwające 6 miesięcy, z udziałem 187 chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania w wieku od 10 do 17 lat. Pacjenci przyjmujący atorwastatynę w dawkach 10 mg lub 20 mg dziennie mieli ogólnie podobny profil działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W tym wąskim kontrolowanym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu leku na wzrost ani dojrzewanie płciowe chłopców ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt.
• Trzyletnie otwarte, niekontrolowane badanie z udziałem 163 dzieci w wieku od 10 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których dobierano dawkę w celu osiągnięcia docelowego poziomu cholesterolu LDL <130 mg/dl (3,36 mmol/l). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny w obniżaniu cholesterolu LDL są zazwyczaj zgodne z wartościami obserwowanymi u dorosłych pacjentów, pomimo ograniczeń wynikających z projektu niekontrolowanego badania.

U dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania należy przeprowadzić konsultację w sprawie antykoncepcji, jeśli jest to odpowiednie.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności terapii atorwastatyną rozpoczętej w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w dorosłości.

Bezpieczeństwo i skuteczność terapii atorwastatyną nie zostały ustalone u dzieci poniżej 10. roku życia z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Kliniczną skuteczność leku w dawkach do 80 mg dziennie przez okres 1 roku oceniano w niekontrolowanym badaniu u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, w które włączono 8 dzieci.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania lekiem Atorvакор®. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i w razie potrzeby stosować środki wspomagające. Ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza nie należy oczekiwać istotnego zwiększenia klirensu leku Atorvакор® za pomocą hemodializy.

Reakcje niepożądane

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w warunkach różniących się szerokim zakresem, częstość występowania reakcji niepożądanych obserwowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z danymi uzyskanymi w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

W bazie danych z randomizowanego, podwójnie ślepego badania klinicznego z udziałem 16 066 pacjentów (8755 otrzymywało atorwastatynę, a 7311 – placebo; zakres wieku 10–93 lata, 39 % to kobiety; 91 % rasy europejskiej, 3 % rasy czarnej, 2 % rasy mongolskiej, 4 % – inne), przy średnim czasie leczenia wynoszącym 53 tygodnie, u 9,7 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę oraz u 9,5 % pacjentów otrzymujących placebo leczenie zostało przerwane z powodu reakcji niepożądanych, niezależnie od związku przyczynowego z lekiem. Zarejestrowano pięć najczęściej występujących reakcji niepożądanych u pacjentów leczonych atorwastatyną, które prowadziły do przerwania leczenia i występowały częściej niż w grupie placebo: mialgia (0,7 %), biegunka (0,5 %), nudności (0,4 %), podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) (0,4 %) oraz enzymów wątrobowych (0,4 %).

U pacjentów przyjmujących atorwastatynę w badaniach kontrolowanych placebo (n=8755), najczęściej obserwowane reakcje niepożądane (częstość występowania > 2 % i wyższa niż w grupie placebo), niezależnie od związku przyczynowego, to: zapalenie nosa i gardła (8,3 %), ból stawów (6,9 %), biegunka (6,8 %), ból kończyn (6,0 %), infekcje dróg moczowych (5,7 %).

W Tabeli 4 podsumowano częstość występowania reakcji klinicznych niepożądanych, niezależnie od związku przyczynowego, zaobserwowanych u > 2 % pacjentów i częściej niż w grupie placebo, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę (n=8755), na podstawie danych z 17 badań kontrolowanych placebo.

Tabela 4

Reakcje kliniczne niepożądane występujące u > 2 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę w dowolnej dawce i częściej niż w grupie placebo, niezależnie od związku przyczynowego (% pacjentów).

* У > 2 % pacjentów stosujących atorwastatynę w dowolnej dawce częstość działań niepożądanych była wyższa niż w grupie placebo.

Do innych działań niepożądanych zgłaszanych podczas badań kontrolowanych placebo należą:

Zaburzenia ogólne: uczucie niedoboru sił, gorączka.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: dyskomfort przewodu pokarmowego, odbijanie, wzdęcia, zapalenie wątroby, cholestaza.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona męczliwość mięśni, ból w karku, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem powikłana pęknięciem ścięgna).

Zaburzenia metaboliczne i związane z odżywianiem: podwyższenie transaminaz, odchylenie od normy badań czynności wątroby, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności CK, hiperglikemia.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: przerażające sny.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego: krwawienie z nosa.

Zaburzenia ze strony skóry i jej przydatków: pokrzywka.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i równowagi: szumy w uszach.

Zaburzenia ze strony układu moczowo-płciowego: leukocyuria.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: ginekomastia.

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: często (>1/100, <1/10); rzadko (>1/1000, <1/100); rzadko (>1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: często: ból głowy; rzadko: zawroty głowy, parestezja, hipestezja, dysgezja, amnezja; rzadko: neuropatia obwodowa; częstość nieznana: miastenia gravis.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: często: zaparcia; rzadko: zapalenie trzustki, wymioty.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często: ból stawów, ból pleców; rzadko: miopatia, miączak, rabdomioliza, pęknięcie mięśnia; bardzo rzadko: zespół stwardnień.

Zaburzenia ogólne: rzadko: osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie.

Zaburzenia metaboliczne i związane z odżywianiem: rzadko: hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Zaburzenia ze strony wątroby i pęcherza żółciowego: bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki łącznej: rzadko: wysypka skórna, świąd, alopecia; rzadko: obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzykowe (w tym rumień wielopostaciowy), zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze zetlanie nabłonka, reakcja lichenoidalna wywołana lekiem.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy piersiowej: często: ból gardła i krtani.

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego: rzadko: trombocytopenia.

Zaburzenia ze strony naczyń: rzadko: zapalenie naczyń.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: często: reakcje alergiczne; bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: rzadko: zamazanie widzenia; częstość nieznana: miastenia oczna.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: często: odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie aktywności CK we krwi; rzadko: dodatni wynik badania na obecność leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi. Zmiany te były zazwyczaj niewielkie, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (przekraczające ULN więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 0,8 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Podwyższenie to miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

U 2,5 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności CK w surowicy krwi przekraczający ULN więcej niż 3-krotnie. Odpowiada to obserwacjom podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w trakcie badań klinicznych. U 0,4 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę zaobserwowano poziom przekraczający ULN więcej niż 10-krotnie.

Działania niepożądane występujące podczas badań klinicznych:

infekcje dróg moczowych, cukrzyca, udar.

W badaniu obejmującym 10305 uczestników (wiek od 40 do 80 lat, 19 % kobiet; 94,6 % przedstawicieli rasy europejskiej, 2,6 % przedstawicieli rasy czarnej, 1,5 % pochodzenia południowoazjatyckiego oraz 1,3 % mieszane pochodzenie/inne), którzy otrzymywali leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg dziennie (n=5168) lub placebo (n=5137), profil bezpieczeństwa i tolerancji leku u pacjentów otrzymujących atorwastatynę był porównywalny z grupą placebo w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 3,3 roku.

W badaniu obejmującym 2838 pacjentów (wiek od 39 do 77 lat, 32 % kobiet; 94,3 % przedstawicieli rasy europejskiej, 2,4 % pochodzenia południowoazjatyckiego, 2,3 % pochodzenia afro-karaibskiego oraz 1 % innych) z cukrzycą typu II, którzy otrzymywali leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg dziennie (n=1428) lub placebo (n=1410), nie zaobserwowano różnic w ogólnej częstości działań niepożądanych ani poważnych działań niepożądanych między grupami leczenia w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 3,9 roku. Nie zgłoszono żadnych przypadków rabdomiolizy.

W badaniu obejmującym 10001 pacjentów (wiek od 29 do 78 lat, 19 % kobiet; 94,1 % przedstawicieli rasy europejskiej, 2,9 % przedstawicieli rasy czarnej, 1,0 % przedstawicieli rasy mongolskiej oraz 2,0 % innych) z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwienną serca, którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg dziennie (n=5006) lub atorwastatynę w dawce 80 mg dziennie (n=4995), obserwowano więcej poważnych działań niepożądanych oraz przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie pacjentów otrzymujących wysokie dawki atorwastatyny (92, 1,8 %; 497, 9,9 % odpowiednio) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących niskie dawki leku (69, 1,4 %; 404, 8,1 % odpowiednio) w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 4,9 roku. Trwałe podwyższenia poziomu transaminaz (3-krotnie lub więcej powyżej górnej granicy normy, dwa razy w odstępie 4–10 dni) obserwowano u 62 (1,3 %) osób otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg oraz u 9 (0,2 %) osób otrzymujących atorwastatynę w dawce 10 mg. Podwyższenia poziomu CK (10-krotnie lub więcej powyżej górnej granicy normy) były ogólnie rzadkie, ale występowały częściej w grupie pacjentów otrzymujących wysokie dawki atorwastatyny (13, 0,3 %) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących niskie dawki atorwastatyny (6, 0,1 %).

W badaniu obejmującym 8888 pacjentów (wiek od 26 do 80 lat, 19 % kobiet; 99,3 % przedstawicieli rasy europejskiej, 0,4 % przedstawicieli rasy mongolskiej, 0,3 % przedstawicieli rasy czarnej oraz 0,04 % innych), którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę (n=4439) lub symwastatynę w dawce 20–40 mg dziennie (n=4449), nie zaobserwowano różnic w ogólnej częstości działań niepożądanych ani poważnych działań niepożądanych między grupami leczenia w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 4,8 roku.

W badaniu obejmującym 4731 pacjentów (wiek od 21 do 92 lat, 40 % kobiet; 93,3 % przedstawicieli rasy europejskiej, 3,0 % przedstawicieli rasy czarnej, 0,6 % przedstawicieli rasy mongolskiej oraz 3,1 % innych) bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z wywiadem udaru lub przejściowego ataku niedokrwiennego (TIA) w ciągu ostatnich 6 miesięcy, którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 80 mg (n=2365) lub placebo (n=2366), w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 4,9 roku zaobserwowano wyższą częstość przypadków trwałego podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych (3-krotnie lub więcej powyżej górnej granicy normy dwa razy w odstępie 4–10 dni) w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (0,9 %) w porównaniu z grupą placebo (0,1 %). Przypadki podwyższenia poziomu kinazy kreatynowej (10-krotnie powyżej górnej granicy normy) były rzadkie, ale obserwowano je częściej w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (0,1 %) niż w grupie placebo (0,0 %). Cukrzyca została zarejestrowana jako działanie niepożądane u 144 pacjentów (6,1 %) w grupie otrzymującej atorwastatynę oraz u 89 pacjentów (3,8 %) w grupie placebo (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W analizie post-hoc wykazano, że atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość udarów niedokrwiennych (218 z 2365, 9,2 %, vs 274 z 2366, 11,6 %) i zwiększała częstość przypadków udarów krwotocznych (55 z 2365, 2,3 %, vs 33 z 2366, 1,4 %) w porównaniu z placebo. Częstość przypadków śmiertelnych udarów krwotocznych była podobna między grupami (17 przypadków w grupie atorwastatyny vs 18 przypadków w grupie placebo). Częstość przypadków nieśmiertelnych udarów krwotocznych była istotnie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (38 przypadków nieśmiertelnych udarów krwotocznych) w porównaniu z grupą placebo (16 przypadków nieśmiertelnych udarów krwotocznych). U pacjentów wchodzących do badania z wywiadem udaru krwotocznego stwierdzono zwiększone ryzyko udaru krwotocznego (7 (16 %) atorwastatyna vs 2 (4 %) placebo).

Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami leczenia pod względem śmiertelności z przyczyn wszystkich: 216 (9,1 %) w grupie otrzymującej atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę vs 211 (8,9 %) w grupie placebo. Część pacjentów zmarłych z przyczyn kardiologicznych była liczbowo mniejsza w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg (3,3 %) niż w grupie placebo (4,1 %). Część pacjentów zmarłych z przyczyn niekardiologicznych była liczbowo większa w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg (5,0 %) niż w grupie placebo (4,0 %).

Działania niepożądane podczas badań klinicznych stosowania atorwastatyny u dzieci:

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym u chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (wiek od 10 do 17 lat) (n=140, 31 % płci żeńskiej; 92 % przedstawicieli rasy europejskiej, 1,6 % przedstawicieli rasy czarnej, 1,6 % przedstawicieli rasy mongolskiej oraz 4,8 % innych grup etnicznych) profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny w dawkach od 10 mg do 20 mg dziennie jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu cholesterolu LDL i poziomu apoB był ogólnie podobny do profilu placebo.

Doświadczenie po rejestracji leku.

Podczas okresu po rejestracji atorwastatyny wykryto poniższe działania niepożądane. Ponieważ o te reakcje zgłaszane jest dobrowolnie z populacji o nieznanej liczebności, nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstość ani ustalić związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem leku.

Do działań niepożądanych związanych z leczeniem atorwastatyną zgłaszanych po wprowadzeniu leku na rynek, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypki pęcherzykowe (w tym rumień wielopostaciowy wysiękowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze zetlanie nabłonka), rabdomioliza, miączak, zwiększona męczliwość, pęknięcie ścięgna, niewydolność wątroby śmiertelna i nieśmiertelna, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki i choroba śródmiąższowa płuc.

Nadeszły rzadkie doniesienia o przypadkach immunologicznie uwarunkowanej miopatii nekrotycznej związanej ze stosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Nadeszły rzadkie doniesienia po rejestracji o zaburzeniach poznawczych (utrata pamięci, bez pamięci, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja), związanych ze stosowaniem statyn. Zaburzenia te zostały zarejestrowane przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie nie należą do poważnych działań niepożądanych i są odwracalne po odstawieniu statyn, mają różny czas od początku objawów (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia objawów (mediana trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisano takie działania niepożądane jak: zaburzenia funkcji seksualnej; pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano następujące działania niepożądane:

Zaburzenia ze strony układu krążenia i limfatycznego: trombocytopenia.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Zaburzenia metaboliczne i związane z odżywianiem: przyrost masy ciała.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: ból głowy, hipestezja, dysgezja.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i labiryntu: szumy w uszach.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artralgia, ból pleców; rzadko: pęknięcie mięśnia; bardzo rzadko: zespół stwardnień.

Zaburzenia ogólne: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobór sił, zmęczenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie aktywności ALT, podwyższenie aktywności CK we krwi.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 10 mg: nr 30 (10x3), nr 60 (10x6) w blisterach, umieszczonych w pudełku.

Tabletki 20 mg: nr 30 (10x3), nr 40 (10x4) w blisterach, umieszczonych w pudełku.

Tabletki 40 mg: nr 30 (10x3) w blisterach, umieszczonych w pudełku.

Tabletki 80 mg: nr 30 (6x5) w blisterach, umieszczonych w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. A.T. „Farmak”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylivska 74.