Atazawir

Lek na podstawie grupy terapeutycznej

Interakcja

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania

LEKI PRZECIWZAPALNE DLA LECZENIA WZW

Grazoprewir 200 mg 1 raz na dobę

(atazawir 300 mg / rytonawir 100 mg 1 raz na dobę)

Atazawir AUC ↑43 % (↑30 % ↑57 %)

Atazawir Cmax ↑12 % (↑1 % ↑24 %)

Atazawir Cmin ↑23 % (↑13 % ↑134 %)

Grazoprewir AUC: ↑958 % (↑678 % ↑1339 %)

Grazoprewir Cmax: ↑524 % (↑342 % ↑781 %)

Grazoprewir Cmin: ↑1064 % (↑696 % ↑1602 %)

Stężenia grazoprewiru znacznie wzrosły przy jednoczesnym stosowaniu z atazawirem / rytonawirem.

Jednoczesne stosowanie Atazawiru i elbaswiru / grazoprewiru jest przeciwwskazane ze względu na znaczne zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu krwi i związane z tym potencjalne zwiększenie ryzyka podwyższenia poziomu ALT (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Elbaswir 50 mg 1 raz na dobę

(atazawir 300 mg / rytonawir 100 mg 1 raz na dobę)

Atazawir AUC ↑7 % (↓2 % ↑17 %)

Atazawir Cmax ↑2 % (↓4 % ↑8 %)

Atazawir Cmin ↑15 % (↑2 % ↑29 %)

Elbaswir AUC: ↑376 % (↑307 % ↑456 %)

Elbaswir Cmax: ↑315 % (↑246 % ↑397 %)

Elbaswir Cmin: ↑545 % (↑451 % ↑654 %)

Stężenia elbaswiru wzrosły przy jednoczesnym stosowaniu z atazawirem / rytonawirem.

Sofosbuwir 400 mg / welpataswir 100 mg / woksilaprewir 100 mg dawka pojedyncza*

(atazawir 300 mg / rytonawir 100 mg 1 raz na dobę)

Sofosbuwir AUC: ↑40 % (↑25 % ↑57 %)

Sofosbuwir Cmax:↑29 % (↑9 % ↑52 %)

Welpataswir AUC: ↑93 % (↑58 % ↑136 %) Welpataswir Cmax: ↑29 % (↑7 % ↑56 %)

Woksilaprewir AUC: ↑331 % (↑276 % ↑393 %)

Woksilaprewir Cmax: ↑342 % (↑265 % ↑435%)

*Brak granic interakcji farmakokinetycznej 70-143 %

Wpływ na ekspozycję atazawiru i rytonawiru nie był badany.

Oczekiwane:

↔ Atazawir

↔ Rytonawir

Mechanizm interakcji między atazawirem / rytonawirem a sofosbuwirem / welpataswirem / woksilaprewirem polega na inhibicji OATP1B, P-gp i CYP3A.

Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie Atazawiru z lekami zawierającymi woksilaprewir zwiększy stężenie woksilaprewiru. Jednoczesne stosowanie Atazawiru ze schematami zawierającymi woksilaprewir nie jest zalecane.

Glekaprewir 300 mg / pibrentaswir 120 mg jeden raz na dobę

(atazawir 300 mg / rytonawir 100 mg 1 raz na dobę)

Glekaprewir AUC: ↑553 % (↑424 % ↑714 %)

Glekaprewir Cmax: ↑306 % (↑215 % ↑423 %)

Glekaprewir Cmin: ↑1330 % (↑885 % ↑1970 %)

Pibrentaswir AUC: ↑64 % (↑48 % ↑82 %)

Pibrentaswir Cmax: ↑29 % (↑15 % ↑45 %)

Pibrentaswir Cmin: ↑129 % (↑95 % ↑168 %)

*Zgłaszany wpływ atazawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru i pibrentaswiru.

Jednoczesne stosowanie Atazawiru z glekaprewirem / pibrentaswirem jest przeciwwskazane ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka podwyższenia ALT poprzez znaczne zwiększenie stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu krwi (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

LEKI ANTYTROMBOCYTARNE

Tykagrelor

Mechanizm interakcji polega na inhibicji CYP3A4 przez atazawir i/lub rytonawir.

Jednoczesne stosowanie Atazawiru z tykagrelorem nie jest zalecane ze względu na możliwe zwiększenie aktywności przeciwzakrzepowej tykagreloru.

Klopidogrel

Mechanizm interakcji polega na inhibicji CYP3A4 przez atazawir i/lub rytonawir.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z klopidogrelem ze względu na możliwe zmniejszenie aktywności przeciwzakrzepowej klopidogrelu.

Prasugrel

Mechanizm interakcji polega na inhibicji CYP3A4 przez atazawir i/lub rytonawir.

Przy jednoczesnym stosowaniu prasugrelu z Atazawirem (z rytonawirem lub bez) nie jest wymagana korekta dawki.

LEKI ANTYRETROWIRUSOWE

Inhibitory proteazy: jednoczesne stosowanie kombinacji atazawir / rytonawir z innymi inhibitorami proteazy nie było badane, ale oczekuje się wzmocnienia działania inhibitorów proteazy. Dlatego ta kombinacja nie jest zalecana.

Rytonawir 100 mg 1 raz na dobę

(atazawir 300 mg 1 raz na dobę)

Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV.

Atazawir AUC: ↑250 % (↑144 % ↑403 %)*

Atazawir Cmax: ↑120 % (↑56 % ↑211 %)*

Atazawir Cmin: ↑713 % (↑359 % ↑1339 %)*

*W analizie połączonej atazawir 300 mg i rytonawir 100 mg (n = 33) porównywano z atazawirem 400 mg bez rytonawiru (n = 28).
Mechanizm interakcji atazawiru i rytonawiru – inhibicja CYP3A4.

Rytonawir 100 mg 1 raz na dobę stosować w celu wzmocnienia farmakokinetyki atazawiru.

Indynawir

Działanie indynawiru związane jest z pośrednią nieprzekonującą hiperbilirubinemią związaną z hamowaniem UGT (UDP-glukuronozylotransferazy).

Jednoczesne stosowanie Atazawiru i indynawiru nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Inhibitory odwróconej transkryptazy nukleozydowej / nukleotydowej (NRTI)

Lamiwudyna 150 mg 2 razy na dobę + zydowudyna 300 mg 2 razy na dobę

(atazawir 400 mg 1 raz na dobę)

Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenie lamiwudyny i zydowudyny.

Na podstawie tych danych i oczekiwania, że rytonawir nie będzie miał istotnego wpływu na farmakokinetykę NRTI, jednoczesne podawanie tych leków i atazawiru, jak się oczekuje, nie będzie istotnie zmieniać wpływu leków podawanych jednocześnie.

Abakawir

Nie oczekuje się istotnego wpływu kombinacji atazawir / rytonawir na ekspozycję na abakawir.

Didanozyna (tabletki z buforowanym pokryciem) 200 mg / stawudyna 40 mg, dawka pojedyncza

(atazawir 400 mg dawka pojedyncza)

Atazawir, jednoczesne podanie z ddI+d4T (na czczo)

Atazawir AUC ↓87 % (↓92 % ↓79 %)

Atazawir Cmax ↓89 % (↓94 % ↓82 %)

Atazawir Cmin ↓84 % (↓90 % ↓73 %)

Atazawir, dawka 1 godzinę po ddI+d4T (na czczo)

Atazawir AUC ↔3 % (↓36 % ↑67 %)

Atazawir Cmax ↑12 % (↓33 % ↑18 %)

Atazawir Cmin ↔3 % (↓39 % ↑73 %)

Stężenia atazawiru były znacznie zmniejszone przy jednoczesnym stosowaniu z didanozyną (tabletki buforowane) i stawudyną. Mechanizm interakcji to zmniejszona rozpuszczalność atazawiru z podniesionym pH, związane z obecnością środków przeciwwskazowych w tabletkach didanozyny z buforem. Nie zaobserwowano istotnego wpływu na stężenie didanozyny i stawudyny.

Didanozynę należy przyjmować na czczo, 2 godziny po przyjęciu Atazawiru z posiłkiem. Jednoczesne stosowanie stawudyny z Atazawirem nie powinno istotnie zmieniać wpływu stawudyny.

Didanozyna (kapsułki o opóźnionym uwalnianiu) 400 mg dawka pojedyncza

(atazawir 300 mg 1 raz na dobę z rytonawirem 100 mg 1 raz na dobę)

Didanozyna (z posiłkiem)

Didanozyna AUC ↓34 % (↓41 % ↓27 %)

Didanozyna Cmax ↓38 % (↓48 % ↓26 %)

Didanozyna Cmin ↑25 % (↓8 % ↑69 %)

Nie zaobserwowano istotnego wpływu na stężenie atazawiru przy podawaniu z didanozyną o opóźnionym uwalnianiu, ale przy stosowaniu z posiłkiem zmniejszało się stężenie didanozyny.

Tenofovir disoproksyl fumarian 300 mg 1 raz na dobę

(atazawir 300 mg 1 raz na dobę z rytonawirem 100 mg 1 raz na dobę)

Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV.

Atazawir AUC ↓22 % (↓35 % ↓6 %)*

Atazawir Cmax ↓16 % (↓30 % ↔0 %)*

Atazawir Cmin ↓23 % (↓43 % ↑2 %)*

*W połączonej analizie z kilku badań klinicznych ustalono, że atazawir / rytonawir 300/100 mg podawany razem z tenofowirem disoproksyl fumarianem 300 mg porównywano z 300/100 mg atazawiru / rytonawiru. Efektywność atazawiru / rytonawiru w kombinacji z tenofowirem disoproksyl fumarianem u pacjentów z doświadczeniem leczenia i bez doświadczenia leczenia została wykazana w badaniach klinicznych. Mechanizm interakcji między atazawirem a tenofowirem disoproksyl fumarianem jest nieznany.

Przy jednoczesnym stosowaniu z tenofowirem disoproksyl fumarianem zaleca się stosowanie leku Atazawir 300 mg z rytonawirem 100 mg i tenofowirem disoproksyl fumarianem 300 mg (wszystko jako dawkę pojedynczą z posiłkiem).

Tenofovir disoproksyl fumarian 300 mg 1 raz na dobę

(atazawir 300 mg 1 raz na dobę z rytonawirem 100 mg 1 raz na dobę)

Tenofovir disoproksyl fumarian AUC ↑37 % (↑30 % ↑45 %)

Tenofovir disoproksyl fumarian Cmax ↑34 % (↑20 % ↑51 %)

Tenofovir disoproksyl fumarian Cmin ↑29 % (↑21 % ↑36 %)

Należy przeprowadzać dokładne monitorowanie stanu pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia reakcji niepożądanych zależnych od tenofowiru, w tym zaburzeń nerek.

Nienukleozydowe inhibitory odwróconej transkryptazy (NNRTI)

Efawiorenc 600 mg 1 raz na dobę

(atazawir 400 mg 1 raz na dobę z rytonawirem 100 mg 1 raz na dobę)

Atazawir (wieczorem): wszystko przyjmowane z posiłkiem

Atazawir AUC ↔0 % (↓9 % ↑10 %)*

Atazawir Cmax ↑17 % (↑8 % ↑27 %)*

Atazawir Cmin ↓42 % (↓51 % ↓31 %)*

Jednoczesne stosowanie efawiorencu i Atazawiru nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Efawiorenc 600 mg 1 raz na dobę

(atazawir 400 mg 1 raz na dobę z rytonawirem 200 mg 1 raz na dobę)

Atazawir (wieczorem): wszystko przyjmowane z posiłkiem

Atazawir AUC ↔6 % (↓10 % ↑26 %)*/**

Atazawir Cmax ↔9 % (↓5 % ↑26 %)*/**

Atazawir Cmin ↔12 % (↓16 % ↑49 %)*/**

*W porównaniu z atazawirem 300 mg / rytonawirem 100 mg 1 raz na dobę wieczorem bez efawiorencu. To zmniejszenie atazawiru Cmin może negatywnie wpłynąć na skuteczność atazawiru. Mechanizm interakcji efawiorencu / atazawiru to indukcja CYP3A4.

**Na podstawie historycznego porównania.

Neiwirapin 200 mg 2 razy na dobę

(atazawir 400 mg 1 raz na dobę z rytonawirem 100 mg 1 raz na dobę)

Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV.

Neiwirapin AUC ↑26 % (↑17 % ↑36 %)

Neiwirapin Cmax ↑21 % (↑11 % ↑32 %)

Neiwirapin Cmin ↑35 % (↑25 % ↑47 %)

Atazawir AUC ↓19 % (↓35 % ↑2 %)*

Atazawir Cmax ↔2 % (↓15 % ↑24 %)*

Atazawir Cmin ↓59 % (↓73 % ↓40 %)*

*W porównaniu z atazawirem 300 mg / rytonawirem 100 mg bez neiwirapinu. To zmniejszenie atazawiru Cmin, może negatywnie wpłynąć na skuteczność atazawiru. Mechanizm interakcji neiwirapinu / atazawiru to indukcja CYP3A4.

Jednoczesne stosowanie neiwirapinu i Atazawiru nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Inhibitory integracji

Raltegrawir 400 mg 2 razy na dobę

(atazawir / rytonawir)

Raltegrawir AUC ↑41 %

Raltegrawir Cmax ↑24 %

Raltegrawir C12hr ↑77 %

Mechanizm – inhibicja UGT1A1.

Korekta dawki raltegrawiru nie jest wymagana.

ANTYBIOTYKI

Klaritromycyna 500 mg 2 razy na dobę

(atazawir 400 mg 1 raz na dobę)

Klaritromycyna AUC ↑94 % (↑75 % ↑116 %)

Klaritromycyna Cmax ↑50 % (↑32 % ↑71 %)

Klaritromycyna Cmin ↑160 % (↑135 % ↑188 %)

14-OH klaritromycyna

14-OH klaritromycyna AUC ↓70 % (↓74 % ↓66 %)

14-OH klaritromycyna Cmax ↓72 % (↓76 % ↓67 %)

14-OH klaritromycyna Cmin ↓62 % (↓66 % ↓58 %)

Atazawir AUC ↑28 % (↑16 % ↑43 %)

Atazawir Cmax ↔6 % (↓7 % ↑20 %)

Atazawir Cmin ↑91 % (↑66 % ↑121 %)

Zmniejszenie dawki klaritromycyny może prowadzić do stężenia podterapeutycznego 14-OL klaritromycyny. Mechanizm interakcji klaritromycyny / atazawiru – inhibicja CYP3A4.

Brak zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, należy ostrożnie stosować kombinację atazawir / rytonawir z klaritromycyną.

LEKI PRZECIWGRZYBICZE

Ketonokonazol 200 mg 1 raz na dobę

(atazawir 400 mg 1 raz na dobę)

Nie zaobserwowano istotnego wpływu na stężenie atazawiru.

Należy ostrożnie stosować ketonokonazol i itraconazol razem z atazawirem / rytonawirem, wysokie dawki ketonokonazolu i itraconazolu (>200 mg/dobę) nie są zalecane.

Itraconazol

Itraconazol, podobnie jak ketonokonazol, jest silnym inhibitorem, a także substratem CYP3A4.

Na podstawie danych uzyskanych z innymi wzmocnionymi inhibitorami proteazy i ketonokonazolem, gdzie AUC ketonokonazolu wykazało trzykrotne zwiększenie, oczekuje się, że atazawir / rytonawir zwiększy stężenia ketonokonazolu lub itraconazolu.

Worykonazol 200 mg 2 razy na dobę (atazawir 300 mg / rytonawir 100 mg 1 raz na dobę)

Podmioty mające co najmniej jeden funkcjonalny allel CYP2C19.

Worykonazol AUC ↓33 % (↓42 % ↓22 %)

Worykonazol Cmax ↓10 % (↓22 % ↓4 %)

Worykonazol Cmin ↓39 % (↓49 % ↓28 %)

Atazawir AUC ↓12 % (↓18 % ↓5 %)

Atazawir Cmax ↓13 % (↓20 % ↓4 %)

Atazawir Cmin ↓20 % (↓28 % ↓10%)

Rytonawir AUC ↓12 % (↓17 % ↓7 %)

Rytonawir Cmax ↓9 % (↓17 % ↔0 %)

Rytonawir Cmin ↓25 % (↓35 % ↓14 %)

U większości pacjentów, co najmniej z jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19, oczekuje się zmniejszenie stężenia worykonazolu i atazawiru.

Jednoczesne stosowanie worykonazolu i kombinacji atazawir / rytonawir nie jest zalecane, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Podczas leczenia worykonazolem zaleca się określenie genotypu CYP2C19 pacjenta. Jeśli taka kombinacja jest konieczna, dla pacjentów co najmniej z jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 zaleca się kontrolę kliniczną skuteczności obu leków: atazawiru (odpowiedź wirusologiczna) i worykonazolu (objawy kliniczne).

Dla pacjentów bez funkcjonalnego allela CYP2C19 zaleca się kontrolę kliniczną i laboratoryjną skuteczności worykonazolu w celu wykrycia reakcji niepożądanych.

Jeśli genotypowanie jest niemożliwe, wymagana jest pełna kontrola bezpieczeństwa i skuteczności.

Worykonazol 50 mg 2 razy na dobę (atazawir 300 mg / rytonawir 100 mg 1 raz na dobę)

Podmioty bez funkcjonalnego allela CYP2C19.

Worykonazol AUC ↑561 % (↑451 % ↑699 %)

Worykonazol Cmax ↑438 % (↑355 % ↑539 %)

Worykonazol Cmin ↑765 % (↑571 % ↑1020 %)

Atazawir AUC ↓20 % (↓35 % ↓3 %)

Atazawir Cmax ↓19 % (↓34 % ↔0,2 %)

Atazawir Cmin ↓31 % (↓46 % ↓13 %)

Rytonawir AUC ↓11 % (↓20 % ↓1 %)

Rytonawir Cmax ↓11 % (↓24 % ↑4 %)

Rytonawir Cmin ↓19 % (↓35 % ↑1 %)

U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allela CYP2C19 oczekuje się znaczne zwiększenie stężenia worykonazolu.

Fluconazol 200 mg 1 raz na dobę

(atazawir 300 mg i rytonawir 100 mg 1 raz na dobę)

Stężenia atazawiru i fluconazolu nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu kombinacji atazawir / rytonawir.

Korekta dawek nie jest wymagana dla fluconazolu i atazawiru.

LEKI PRZECIWGRUŹLICZE

Ryfabutyna 150 mg 2 razy na dobę

(atazawir 300 mg i rytonawir 100 mg 1 raz na dobę)

Ryfabutyna AUC ↑48 % (↑19 % ↑84 %)**

Ryfabutyna Cmax ↑149 % (↑103 % ↑206 %)**

Ryfabutyna Cmin ↑40 % (↑5 % ↑87 %)**

25-O-dezacetylo-ryfabutyna AUC ↑990 % (↑714 % ↑1361 %)**

25-O-dezacetylo-ryfabutyna Cmax ↑677 % (↑513 % ↑883 %)**

25-O-dezacetylo-ryfabutyna Cmin ↑1045 % (↑715 % ↑1510 %)**

** W porównaniu z ryfabutyną po 150 mg 1 raz na dobę. Ogólne ryfabutyna i 25-O-dezacetylo-ryfabutyna AUC ↑119 % (↑78 % ↑169 %).

W poprzednich badaniach farmakokinetyka atazawiru nie była zmieniona przez ryfabutynę.

Dawka ryfabutyny powinna wynosić 150 mg 3 razy w tygodniu w wyznaczone dni (np.: poniedziałek, środa, piątek). Wymagany jest dokładny nadzór stanu pacjenta ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych, w tym neutropenii i uweitu; może być konieczna korekta dawki ryfabutyny. Dalsze zmniejszenie do 150 mg 2 razy w tygodniu w wyznaczone dni jest zalecane dla pacjentów, dla których dawka ryfabutyny 150 mg 3 razy w tygodniu nie jest odpowiednia. Dawka 150 mg 2 razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji ryfabutyny; istnieje ryzyko rozwoju oporności i nieskutecznego leczenia. Nie ma potrzeby korekty dawki atazawiru / rytonawiru.

Ryfampicyna

Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i wykazano, że powoduje zmniejszenie AUC atazawiru o 72 %, co może prowadzić do wirusologicznej porażki i rozwoju oporności. Podczas prób przezwyciężenia zmniejszonego wpływu, zwiększając dawkę atazawiru lub innych inhibitorów proteazy z rytonawirem, obserwowano wysoką częstość reakcji wątrobowych.

Kombinacja ryfampicyny i atazawiru jest przeciwwskazana (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

NEUROLEPTYKI

Kwetiapina

Z powodu hamowania przez lek CYP3A4 stężenie kwetiapiny wzrasta.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i atazawiru jest przeciwwskazane ze względu na zwiększenie toksyczności zależnej od kwetiapiny. Zwiększenie stężenia kwetiapiny w osoczu krwi może prowadzić do śpiączki (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Lurasidon

Oczekuje się, że atazawir zwiększy poziom lurasidonu w osoczu krwi poprzez inhibicję CYP3A4.

Jednoczesne stosowanie lurasidonu z Atazawirem jest przeciwwskazane, ponieważ może nasilić związaną z lurasidonom toksyczność (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

LEKI ODDZIAŁUJĄCE NA WYTWARZANIE KWASU

Antagoniści receptora H2

Bez tenofowiru disoproksyl fumarianu

U pacjentów zakażonych HIV z atazawirem / rytonawirem w zalecanej dawce 300/100 mg 1 raz na dobę

Dla pacjentów, którzy nie przyjmują tenofowiru disoproksyl fumarianu, przy jednoczesnym stosowaniu atazawiru 300 mg / rytonawiru 100 mg i antagonistów receptora H2, dawka równoważna famotydynie 20 mg 2 razy na dobę nie powinna być przekroczona. Jeśli wymagana jest wyższa dawka antagonisty receptora H2 (np. famotydyna 40 mg 2 razy na dobę lub równoważnik), można rozważyć zwiększenie dawki atazawiru / rytonawiru z 300/100 mg do 400/100 mg.

Famotydyna 20 mg 2 razy na dobę

Atazawir AUC ↓18 % (↓25 % ↑1 %)

Atazawir Cmax ↓20 % (↓32 % ↓7 %)

Atazawir Cmin ↔1 % (↓16 % ↑18 %)

Famotydyna 40 mg 2 razy na dobę

Atazawir AUC ↓23 % (↓32 % ↓14 %)

Atazawir Cmax ↓23 % (↓33 % ↓12 %)

Atazawir Cmin ↓20 % (↓31 % ↓8 %)

U zdrowych ochotników z atazawirem / rytonawirem w zwiększonej dawce 400/100 mg 1 raz na dobę

Famotydyna 40 mg 2 razy na dobę

Atazawir AUC ↔3 % (↓14 % ↑22 %)

Atazawir Cmax ↔2 % (↓13 % ↑8 %)

Atazawir Cmin ↓14 % (↓32 % ↑8 %)

Z tenofowirem disoproksyl fumarianem 300 mg 1 raz na dobę

U pacjentów zakażonych HIV z atazawirem / rytonawirem w zalecanej dawce 300/100 mg 1 raz na dobę

Dla pacjentów, którzy przyjmują tenofowir disoproksyl fumarian, przy jednoczesnym stosowaniu atazawiru / rytonawiru razem z tenofowirem disoproksyl fumarianem i antagonistami receptora H2 zaleca się zwiększenie dawki atazawiru do 400 mg i 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawki równoważnej famotydynie po 40 mg 2 razy na dobę.

Famotydyna 20 mg 2 razy na dobę

Atazawir AUC ↓21 % (↓34 % ↓4 %)*

Atazawir Cmax ↓21 % (↓36 % ↓4 %)*

Atazawir Cmin ↓19 % (↓37 % ↑5 %)*

Famotydyna 40 mg 2 razy na dobę

Atazawir AUC ↓24 % (↓36 % ↓11 %)*

Atazawir Cmax ↓23 % (↓36 % ↓8 %)*

Atazawir Cmin ↓25 % (↓47 % ↑7 %)*

U pacjentów zakażonych HIV z atazawirem / rytonawirem w zwiększonej dawce 400/100 mg 1 raz na dobę

Famotydyna 20 mg 2 razy na dobę

Atazawir AUC ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)*

Atazawir Cmax ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)*

Atazawir Cmin ↑24 % (↑10 % ↑39 %)*

Famotydyna 40 mg 2 razy na dobę

Atazawir AUC ↔2,3 % (↓13 % ↑10 %)*

Atazawir Cmax ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)*

Atazawir Cmin ↔1,3 % (↓10 % ↑15 %)*

* W porównaniu z atazawirem po 300 mg 1 raz na dobę z rytonawirem po 100 mg 1 raz na dobę i tenofowirem disoproksyl fumarianem 300 mg wszystko jako dawkę pojedynczą z posiłkiem. W porównaniu z 300 mg atazawiru i 100 mg rytonawiru bez tenofowiru disoproksyl fumarianu oczekuje się, że stężenia atazawiru dodatkowo zmniejszą się o około 20 %. Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazawiru w wyniku podniesienia pH w przewodzie pokarmowym przy stosowaniu blokerów receptora H2.

Inhibitory pompy protonowej

Omeprazol 40 mg 1 raz na dobę

(atazawir 400 mg z rytonawirem 100 mg 1 raz na dobę)

Atazawir (rano): 2 godziny po omeprazolu

Atazawir AUC ↓61 % (↓65 % ↓55 %)

Atazawir Cmax ↓66 % (↓62 % ↓49 %)

Atazawir Cmin ↓65 % (↓71 % ↓59 %)

Jednoczesne stosowanie Atazawiru z rytonawirem i inhibitorami pompy protonowej nie jest zalecane. Jeśli taka kombinacja jest uważana za konieczną, zaleca się kontrolę stanu pacjenta przy zwiększeniu dawki atazawiru do 400 mg razem z rytonawirem 100 mg; dawki inhibitorów pompy protonowej, porównywalne z omeprazolem 20 mg, nie powinny być przekraczane (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Omeprazol 20 mg 1 raz na dobę

(atazawir 400 mg 1 raz na dobę z rytonawirem 100 mg 1 raz na dobę)

Atazawir (rano): 1 godzina po omeprazolu

Atazawir AUC ↓30 % (↓43 % ↓14 %)*

Atazawir Cmax ↓31 % (↓42 % ↓17 %)*

Atazawir Cmin ↓31 % (↓46 % ↓12 %)*

* W porównaniu z atazawirem 300 mg 1 raz na dobę z rytonawirem 100 mg 1 raz na dobę.

Zmniejszenie parametrów AUC, Cmax i Cmin nie zmniejszało się przy zwiększeniu dawki atazawiru / rytonawiru (400 mg/100 mg 1 raz na dobę), które stosowano oddzielnie od omeprazolu przez 12 godzin. Analogiczne wyniki oczekuje się przy stosowaniu innych inhibitorów pompy protonowej. Zmniejszenie ekspozycji atazawiru może negatywnie wpływać na skuteczność leku. Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazawiru w wyniku podniesienia pH w przewodzie pokarmowym przy stosowaniu inhibitorów pompy protonowej.

Antacidy

Antacidy i leki zawierające bufory

Zmniejszenie stężenia atazawiru w osoczu krwi może być skutkiem podwyższonego pH żołądka, jeśli antacidy lub inne środki buforujące stosuje się jednocześnie z lekiem.

Atazawir należy stosować 2 godziny przed lub 1 godzinę po zastosowaniu antacydów lub leków buforowych.

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW α1-ADRENERGICZNYCH

Alfuzozyna

Zwiększenie stężenia alfuzozyny w osoczu krwi może prowadzić do hipotensji tętniczej. Mechanizm interakcji to inhibicja CYP3A4 za pomocą atazawiru i/lub rytonawiru.

Jednoczesne stosowanie alfuzozyny i Atazawiru jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

ANTYKOAGULANTY

Bezpośrednie doustne antykoagulanty (DOAC)

Apiksaban

Rywaroksaban

Możliwe zwiększenie stężenia apiksabanu i rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.

Mechanizm interakcji polega na inhibicji CYP3A4/i P-gp przez atazawir / rytonawir. Rytonawir jest silnym inhibitorem zarówno CYP3A4, jak i P-gp.

Atazawir jest inhibitorem CYP3A4. Potencjalna inhibicja P-gp przez atazawir jest nieznana i nie może być wykluczona.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu lub rywaroksabanu i Atazawiru z rytonawirem nie jest zalecane.

Dabigatran

Możliwe zwiększenie stężenia dabigatranu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Mechanizm interakcji polega na inhibicji P-gp.

Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.

Możliwa inhibicja P-gp przez atazawir jest nieznana i nie może być wykluczona.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dabigatranu i Atazawiru z rytonawirem.

Edoksaban

Możliwe zwiększenie stężenia edoksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Mechanizm interakcji polega na inhibicji P-gp przez atazawir / rytonawir.

Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.

Możliwa inhibicja P-gp przez atazawir jest nieznana i nie może być wykluczona.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu edoksabanu z Atazawirem.

Wymagane jest odwołanie się do instrukcji dla lekarza dotyczącej leku edoksaban w celu uzyskania odpowiednich zaleceń dotyczących dawkowania edoksabanu przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami P-gp.

Antagoniści witaminy K

Warczawir

Jednoczesne stosowanie z atazawirem ma potencjał do zwiększenia lub zmniejszenia stężenia warczawiru.

Zaleca się regularne monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) podczas leczenia Atazawirem, szczególnie na początku terapii.

LEKI PRZECIWEPIDYPTYCZNE

Karbamazepina

Atazawir może zwiększyć poziom karbamazepiny w osoczu krwi poprzez inhibicję CYP3A4.
Z powodu efektu indukcyjnego karbamazepiny zmniejszenie ekspozycji atazawiru nie może być wykluczone.

Karbamazepinę należy stosować z ostrożnością w kombinacji z Atazawirem. W razie potrzeby należy kontrolować stężenia karbamazepiny w surowicy krwi i odpowiednio skorygować dawkę. Należy prowadzić ścisły monitoring wirusologicznej reakcji pacjenta.

Fenytoina, fenobarbital

Rytonawir może zmniejszyć poziom fenytoiny i/lub fenobarbitalu w osoczu krwi poprzez indukcję CYP2C9 i CYP2C19.
Z powodu efektu indukcyjnego fenytoiny / fenobarbitalu nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji atazawiru.

Fenobarbital i fenytoinę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z atazawirem / rytonawirem. Jeśli atazawir / rytonawir stosuje się jednoczesnie z fenytoiną lub fenobarbital, może być konieczna korekta dawki fenytoiny lub fenobarbitalu. Należy prowadzić dokładny monitoring wirusologicznej reakcji pacjenta.

Lamotrygina

Jednoczesne stosowanie lamotryginy i atazawiru / rytonawiru może prowadzić do zmniejszenia stężenia lamotryginy w osoczu krwi poprzez indukcję UGT1A4.

Lamotryginę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z atazawirem / rytonawirem. W razie potrzeby należy kontrolować stężenia lamotryginy i odpowiednio skorygować dawkę.

LEKI PRZECIWNOŚCIORNE I IMMUNODEPRESYJNE

Leki przeciwnowotworowe

Apalutamid

Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez apalutamid i inhibicji CYP3A4 przez atazawir / rytonawir.

Jednoczesne stosowanie z Atazawirem (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zmniejszenia stężenia atazawiru i rytonawiru w osoczu krwi z dalszą utratą wirusologicznej odpowiedzi i możliwą opornością na klasę inhibitorów proteazy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ponadto, stężenia surowicze apalutamidu mogą wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu z atazawirem / rytonawirem, co może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym drgawek.

Enkorafenib

Mechanizm interakcji polega na inhibicji CYP3A4 przez atazawir i/lub rytonawir.

Jednoczesne stosowanie enkorafenibu z Atazawirem (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty wirusologicznej odpowiedzi, rozwoju oporności, zwiększenia stężenia enkorafenibu w osoczu krwi i dalszego ryzyka poważnych działań niepożądanych, takich jak wydłużenie interwału QT (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Iwosidenib

Mechanizm interakcji polega na inhibicji CYP3A4 przez atazawir i/lub rytonawir.

Jednoczesne stosowanie iwosidenibu z Atazawirem (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty wirusologicznej odpowiedzi, rozwoju oporności, zwiększenia stężenia iwosidenibu w osoczu krwi i dalszego ryzyka poważnych działań niepożądanych, takich jak wydłużenie interwału QT (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Irynotekan

Atazawir inhibuje UGT i może przeszkadzać w metabolizmie irynotekanu, w wyniku czego zwiększa się toksyczność irynotekanu.

Pacjenci wymagają dokładnego nadzoru ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z irynotekanem.

Immunodepresanty

Cyklosporyna

Takrolimus

Syrolimus

Stężenie tych leków może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu z atazawirem ze względu na inhibicję CYP3A4

Zalecany jest regularny monitoring terapeutycznego stężenia tych leków do ustabilizowania poziomów osocza.

LEKI NA CHOROBY UKŁADU SERCOWO-NACZYNIOWEGO

Leki przeciwarytmiczne

Amiodaron, lidokaina do stosowania ogólnego, chinidyna

Może wzrastać stężenie tych leków przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem. Mechanizm interakcji amiodaronu lub lidokainy do stosowania ogólnego i atazawiru – hamowanie CYP3A. Chinidyna ma wąski zakres terapeutyczny i jest przeciwwskazana ze względu na możliwe hamowanie CYP3A leku.

Wymagana jest ostrożność i terapeutyczny monitoring stężenia tych leków. Jednoczesne przepisywanie chinidyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Blokery kanału wapniowego

Beprydydyl

Atazawir nie powinien być stosowany w kombinacji z lekami, które są substratami CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny.

Jednoczesne stosowanie z beprydydylem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Dyltiazem

180 mg 1 raz na dobę

(atazawir 400 mg 1 raz na dobę)

Dyltiazem AUC ↑125 % (↑109 % ↑141 %)

Dyltiazem Cmax ↑98 % (↑78 % ↑119 %)

Dyltiazem Cmin ↑142 % (↑114 % ↑173 %)

Dezacytylo-dyltiazem AUC ↑165 %

(↑145 % ↑187 %)

Dezacytylo-dyltiazem Cmax ↑172 % (↑144 % ↑203 %)

Dezacytylo-dyltiazem Cmin ↑121 % (↑102 % ↑142 %)

Nie zaobserwowano istotnego wpływu na stężenia atazawiru. Zwiększono maksymalny interwał PR w porównaniu z samym atazawirem. Jednoczesne podawanie dyltiazemu i atazawiru / rytonawiru nie zostało zbadane. Mechanizm interakcji dyltiazemu z atazawirem – inhibicja CYP3A4.

Zaleca się początkowe zmniejszenie dawki dyltiazemu o 50 %, z późniejszym dozowaniem, w razie potrzeby, i monitorowaniem EKG.

Werapamil

Stężenia werapamilu w surowicy krwi mogą być podwyższone przez atazawir poprzez inhibicję CYP3A4.

Należy ostrożnie stosować kombinację werapamil i atazawir.

KORTYKOSTEROIDY

Deksmetazon i inne kortykosteroidy (wszystkie drogi podania)

Jednoczesne stosowanie z deksametazonem lub innymi kortykosteroidami, które indukują CYP3A, może prowadzić do utraty efektu terapeutycznego atazawiru i rozwoju oporności na atazawir i/lub rytonawir. Należy rozważyć alternatywne kortykosteroidy.

Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez deksametazon i inhibicji CYP3A4 przez atazawir i/lub rytonawir.

Jednoczesne stosowanie z kortykosteroidami (wszystkie drogi podania), które metabolizują się przez CYP3A, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu, może zwiększyć ryzyko rozwoju efektów systemowych kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i hamowania nadnerczy. Należy wziąć pod uwagę potencjalną korzyść leczenia w porównaniu z ryzykiem efektów systemowych kortykosteroidów. W przypadku wspólnego podawania kortykosteroidów podskórnych, wrażliwych na inhibicję CYP3A, należy odnieść się do krótkiego opisu produktu kortykosteroidu w odniesieniu do stanu lub sposobów stosowania, które zwiększają jego wchłanianie systemowe.

Propionian flutikazonu do nosa 50 µg

4 razy na dobę przez 7 dni

(rytonawir,

kapsułki po 100 mg 2 razy na dobę)

i

Leki przeciwzapalne do inhalacji / do nosa

Poziomy propionianu flutikazonu w osoczu krwi znacznie wzrosły, podczas gdy poziom kortyzolu zmniejszył się o około 86 % (90 % przedział ufności 82–89 %). Można oczekiwać większego efektu przy stosowaniu inhalacyjnym propionianu flutikazonu. Przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru i leków inhalacyjnych (lub do nosa) propionianu flutikazonu obserwowano rozwój systemowych działań niepożądanych systemowych kortykosteroidów (zespół Cushinga, hamowanie kory nadnerczy); podobne efekty są możliwe przy jednoczesnym stosowaniu z innymi systemowymi kortykosteroidami, które metabolizują się przez izoenzym CYP3A4, np. z budesonidem. Systemowy wpływ propionianu flutikazonu na poziomy rytonawiru w osoczu krwi jest nieznany. Mechanizm interakcji związany jest z indukcją CYP3A4.

Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie atazawiru (z rytonawirem lub bez) i innych leków przeciwzapalnych do inhalacji / do nosa doprowadzi do takich samych efektów.

Wspólne stosowanie propionianu flutikazonu i atazawiru / rytonawiru nie jest zalecane, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść terapii przewyższa ryzyko systemowych działań niepożądanych systemowych kortykosteroidów (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Należy rozważyć potrzebę zmniejszenia dawki glikokortykosteroidów, biorąc pod uwagę lokalne i systemowe działania niepożądane, lub należy stosować glikokortykosteroidy, które nie są substratami CYP3A4 (np. beklometazon). Ponadto, w przypadku odstawienia terapii glikokortykosteroidami, dawkę należy zmniejszać stopniowo przez dłuższy czas.

Jednoczesne stosowanie leków przeciwzapalnych do inhalacji / do nosa i Atazawiru (z lub bez rytonawiru) może zwiększyć stężenia leków przeciwzapalnych do inhalacji / do nosa w osoczu krwi. Stosować z ostrożnością. Należy rozważyć alternatywy dla leków przeciwzapalnych do inhalacji / do nosa, szczególnie do długotrwałego stosowania.

LEKI STOSOWANE PRZY ZABURZENIACH FUNKCJI EREKTYLNEJ

Inhibitory PDE-5

Syldenafil, tadalafil, wardenafil

Syldenafil, tadalafil i wardenafil metabolizują się drogą CYP3A4. Przy jednoczesnym stosowaniu atazawiru z inhibitorami PDE-5 możliwe jest znaczne zwiększenie stężenia inhibitorów PDE-5 i nasilenie ich działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, zaburzenia wzroku, priapizm. Mechanizm tej interakcji – inhibicja CYP3A4.

Pacjentów należy poinformować o wystąpieniu działań niepożądanych przy stosowaniu

W przypadku odstawienia rytonawiru z zalecanego trybu leczenia atazanawirem wzmocnionym, patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Te same zalecenia dotyczące interakcji leków będą stosowane, z wyjątkiem:

• jednoczesnego stosowania, które nie jest zalecane z tenofowirem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną; jest przeciwwskazane z karbamazepiną, fenytoiną i fenobarbitalą;
• jednoczesne stosowanie z famotydyną nie jest zalecane, ale w razie potrzeby atazanawir bez rytonawiru należy podawać 2 godziny po lub 12 godzin przed famotydyną; pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a całkowita dzienna dawka famotydyny nie powinna przekraczać 40 mg;
• należy wziąć pod uwagę, że:
• jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaryoksabanu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenie apiksabanu, dabigatranu lub rywaryoksabanu;
• jednoczesne stosowanie worykonazolu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru;
• jednoczesne stosowanie flutykazonu z atazanawirem bez rytonawiru może zwiększyć stężenie flutykazonu w porównaniu z samodzielnie podawanym flutykazonem;
• jeśli doustny środek antykoncepcyjny stosuje się razem z atazanawirem bez rytonawiru, zaleca się, aby doustny środek antykoncepcyjny nie zawierał więcej niż 30 µg etyniloestradiolu;
• lamotrygina nie wymaga dostosowania dawki.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania

Przed zastosowaniem leku należy zbadać indywidualną oporność wirusa oraz wywiad pacjenta.

Chociaż wykazano, że skuteczne hamowanie wirusa dzięki terapii przeciwwirusowej znacząco zmniejsza ryzyko przeniesienia infekcji drogą seksualną, nie można wykluczyć ryzyka resztkowego. Pacjentów należy ostrzec, że terapia przeciwwirusowa nie eliminuje ryzyka przeniesienia HIV przez krew ani podczas kontaktów seksualnych, dlatego należy stosować środki ostrożności.

Nie oceniano klinicznie jednoczesnego stosowania atazanawiru z rytonawirem w dawkach przekraczających 100 mg raz dziennie. Stosowanie wyższych dawek rytonawiru może zmienić profil bezpieczeństwa atazanawiru (efekt sercowy, hiperbilirubinemia), dlatego nie jest zalecane. Tylko wtedy, gdy atazanawir z rytonawirem stosuje się jednocześnie z efawirenzem, można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz dziennie. W takim przypadku konieczne jest uzasadnione monitorowanie kliniczne (patrz „Interakcje z innymi lekami” poniżej).

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia funkcji wątroby. Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby obserwuje się podwyższony poziom stężenia w osoczu. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania atazanawiru u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy otrzymują skojarzoną terapię przeciwwirusową, są narażeni na zwiększone ryzyko poważnych i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania terapii przeciwwirusowej przeciwko zapaleniu wątroby B lub C należy również zapoznać się z odpowiednimi instrukcjami do stosowania dla tych leków.

Pacjenci z istniejącą dysfunkcją wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, mają zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwwirusowej; ich stan należy monitorować zgodnie ze standardową praktyką. W przypadku pogorszenia funkcji wątroby należy tymczasowo przerwać lub odstawić leki przeciwwirusowe.

Niewydolność nerek. Korekty dawki nie wymaga się. Jednakże atazanawir nie jest zalecany do stosowania u pacjentów poddawanych hemodializę.

Wydłużenie odcinka QT. Obserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odcinka PR przy stosowaniu atazanawiru. Należy ostrożnie stosować leki, które znane są z wywoływania wydłużenia odcinka PR. Atazanawir należy stosować z ostrożnością u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami przewodnictwa sercowego (blok przedsionkowo-komorowy II stopnia lub blok odnogi pęczka Hisa) i tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Szczególną ostrożność należy zachować przy przepisywaniu atazanawiru jednoczesnie z lekami, które mogą wydłużać odcinek QT oraz/lub u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odcinka QT, zaburzenia równowagi elektrolitowej).

Pacjenci z hemofilią. U pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy obserwowano krwawienia, w tym samoistne krwawienia podskórne i hemartrozy. Niektórym z tych pacjentów konieczne było podanie czynnika VIII. Więcej niż połowie tych pacjentów kontynuowano lub ponownie włączono leczenie inhibitorami proteazy po przerwie. Zakłada się związek przyczynowy krwawień z leczeniem, choć mechanizm działania inhibitorów proteazy nie został wyjaśniony. Pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwych powikłaniach.

Masa ciała i zaburzenia metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej może występować przyrost masy ciała oraz poziomu lipidów i glukozy we krwi. Te zmiany mogą częściowo wynikać z kontroli choroby i stylu życia. W przypadku lipidów istnieją dowody na wpływ leczenia, podczas gdy w przypadku przyrostu masy ciała nie ma istotnych dowodów dotyczących wpływu konkretnego leczenia. Należy monitorować poziom lipidów i glukozy we krwi zgodnie z ustalonymi zaleceniami dotyczącymi leczenia HIV. W celu wyeliminowania zaburzeń lipidowych konieczna jest konsultacja z ekspertem. W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir z rytonawirem rzadziej powoduje dyslipidemię niż lopinawir z rytonawirem u pacjentów wcześniej nieleczonych oraz u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie.

Hiperbilirubinemia

U pacjentów otrzymujących atazanawir obserwowano przypadki odwracalnego wzrostu poziomu bilirubiny niesprzężonej (wolnej) związanego z hamowaniem uridylofosfobisfosfo- glukuronosylotransferazy (UGT). Zaburzenia transaminaz wątrobowych, które pojawiają się przy podwyższonej bilirubinie u pacjentów przyjmujących atazanawir, należy oceniać pod kątem alternatywnych przyczyn. Jeśli żółtaczka lub żółknięcie twardówki są niepożądane dla pacjenta, można rozważyć stosowanie alternatywnej terapii przeciwwirusowej. Obniżania dawki leku nie zaleca się, ponieważ może to prowadzić do utraty efektu terapeutycznego lub rozwoju oporności.

Indynawir również wiąże się z hiperbilirubinemią niesprzężoną (niezwiązaną) poprzez hamowanie UGT. Kombinacja atazanawiru i indynawiru nie była badana, dlatego nie jest zalecana do stosowania.

Wyłączenie rytonawiru tylko w ograniczonych warunkach

Zalecaną standardową terapią jest atazanawir wzmocniony rytonawirem, zapewniający optymalne parametry farmakokinetyczne i poziom supresji wirusologicznej.

Wyłączenie rytonawiru z wzmocnionego schematu leczenia atazanawirem nie jest zalecane, ale może być rozważane u dorosłych pacjentów w dawce 400 mg raz dziennie z posiłkiem tylko w przypadku wystąpienia następujących połączonych ograniczających warunków:

• brak poprzednich niepowodzeń terapii wirusologicznej;
• brak wykrywalnego obciążenia wirusem w ciągu ostatnich 6 miesięcy przy obecnym schemacie;
• wirusowe szczepy nie zawierające mutacji związanych z HIV (RAM) w odniesieniu do obecnego schematu.

Leczenia atazanawirem bez rytonawiru nie należy rozważać u pacjentów leczonych głównymi schematami zawierającymi tenofowiru dysoproksyl fumaran oraz innymi współistniejącymi lekami, które obniżają biodostępność atazanawiru (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” dotycząca wycofania rytonawiru z zalecanego wzmocnionego schematu leczenia atazanawirem) lub w przypadku podejrzanego stymulującego działania.

Atazanawir bez rytonawiru nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, ponieważ może to prowadzić do nieoptymalnego działania, co budzi szczególne obawy dotyczące infekcji matki i przeniesienia pionowego.

Kamica żółciowa. Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano kamice żółciową. Niektórych pacjentów hospitalizowano w celu odpowiedniego leczenia, a niektórzy mieli powikłania. Jeśli objawy kamicy żółciowej nie ustępują, należy tymczasowo lub całkowicie przerwać terapię atazanawirem.

Przewlekła choroba nerek. O przewlekłej chorobie nerek u pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali atazanawir z rytonawirem lub bez niego, zgłaszano podczas nadzoru pozarejestrowego. Duże badanie obserwacyjne wykazało związek między wzrostem częstości przewlekłych chorób nerek a skumulowanym wpływem schematu zawierającego atazanawir/rytonawir u pacjentów zakażonych HIV z początkowo normalnym oszacowanym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej. Ten związek obserwowano niezależnie od wpływu tenofowiru dysoproksylu. Należy regularnie monitorować funkcję nerek u pacjentów przez cały okres leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Nefrolitioza. Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano nefrolitiozę. Niektórych pacjentów hospitalizowano w celu odpowiedniego leczenia, a niektórzy mieli powikłania. W niektórych przypadkach nefrolitioza była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy lub objawy nefrolitiozy, można rozważyć tymczasową przerwę lub przerwanie leczenia.

Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV na początku skojarzonej terapii przeciwwirusowej mogą pojawić się objawy zapalnej reakcji w odpowiedzi na infekcję o przebiegu bezobjawowym lub oportunistycznym, co może prowadzić do ciężkich stanów klinicznych lub nasilenia objawów. Takie objawy zazwyczaj obserwuje się w pierwszych tygodniach lub miesiącach leczenia lekami przeciwwirusowymi. Odpowiednimi przykładami są zapalenie siatkówki spowodowane wirusem cytomegalii, ogólnoustrojowe i/lub lokalne infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii. Należy ocenić ciężkość wszelkich objawów zapalnych i przepisać odpowiednie leczenie. Stwierdzono również, że zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) pojawiają się przy reaktywacji immunologicznej; jednak doniesienia dotyczące czasu wystąpienia są bardziej zmienne, a te zdarzenia mogą wystąpić kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Osteonekroza. Pomimo że etiologia jest uważana za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożycie alkoholu, ciężka immunosupresja, wskaźnik masy ciała), przypadki osteonekrozy odnotowano, w szczególności u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i/lub długotrwałym wpływem skojarzonej terapii przeciwwirusowej (KAART). Pacjentom należy zalecić kontakt z lekarzem w przypadku pojawienia się bólu stawów, sztywności stawów lub trudności z chodzeniem.

Wysypki i powiązane z nimi zespoły. Makulopapularne wysypki, zazwyczaj lekkiego lub umiarkowanego nasilenia, mogą występować w ciągu pierwszych 3 tygodni terapii lekiem Atazawir. Przy stosowaniu atazanawiru mogą występować zespół Stevensa-Johnsona, zakaźna czerwienica wielopostaciowa, wysypki lekowe z eozynofilią, toksyczne reakcje skórne (DRESS) oraz objawy systemowe. W przypadku pierwszych objawów jakichkolwiek reakcji skórnych należy przerwać stosowanie leku. Jeśli u pacjenta rozwinie się zespół Stevensa-Johnsona lub DRESS, leku Atazawir nie należy dalej stosować.

Interakcje z innymi lekami

Kombinacja Atazawiru z atorwastatyną nie jest zalecana.

Jednoczesne stosowanie Atazawiru z nevirapinem lub efawirenzem nie jest zalecane.

Jeśli konieczna jest kombinacja Atazawiru z niejukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, dawki Atazawiru i rytonawiru należy zwiększyć do odpowiednio 400 mg i 200 mg, w połączeniu z efawirenzem; terapię należy prowadzić z dokładnym nadzorem klinicznym.

Atazanawir jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Jednoczesne stosowanie Atazawiru z lekami, które hamują CYP3A4, nie jest zalecane.

Z szczególną ostrożnością należy przepisywać inhibitory PDE-5 (syldefanil, tadalafil, wardenafil) w leczeniu dysfunkcji erekcji; takim pacjentom Atazawir i rytonawir należy przepisywać w niskich dawkach. Przy jednoczesnym stosowaniu Atazawiru z tymi lekami możliwe jest znaczne zwiększenie stężenia inhibitorów PDE-5 oraz nasilenie działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, zaburzenia wzroku i stany trwale wzwodne.

Jednoczesne stosowanie worykonazolu i Atazawiru z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że korzyści z worykonazolu przewyższają ryzyko.

U większości pacjentów oczekuje się zmniejszenia ekspozycji zarówno worykonazolu, jak i atazanawiru. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 oczekuje się znacznego wzrostu ekspozycji na worykonazol.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru/rytonawiru z fluktykazonem lub innymi glikokortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A4, chyba że potencjalna korzyść z leczenia kortykosteroidami przewyższa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym zespołu Cushinga i hamowania funkcji kory nadnerczy.

Przy jednoczesnym stosowaniu salmeterolu z atazanawirem/rytonawirem zwiększa się ryzyko działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego związanych z salmeterolem. Kombinacja salmeterolu i Atazawiru nie jest zalecana.

Wchłanianie atazanawiru może być zmniejszone, gdy pH w żołądku wzrasta z dowolnej przyczyny.

Nie zaleca się kombinacji Atazawiru z inhibitorami pompy protonowej.

Jeśli kombinacja Atazawiru z inhibitorami pompy protonowej jest konieczna, zaleca się nadzór medyczny i zwiększenie dawki Atazawiru do 400 mg, a rytonawiru do 100 mg; dawki inhibitorów pompy protonowej nie powinny przekraczać odpowiednich dawek omeprazolu 20 mg.

Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny (z wyjątkiem norgestymatu). Dlatego taka kombinacja nie jest zalecana.

Dzieci

Bezpieczeństwo

Bezobjawowe wydłużenie odcinka PR obserwowano częściej u pacjentów pediatrycznych niż u dorosłych. Zarejestrowano bezobjawowe bloki przedsionkowo-komorowe I i II stopnia u pacjentów pediatrycznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy ostrożnie stosować leki, które znane są z wywoływania wydłużenia odcinka PR. Atazanawir należy stosować z ostrożnością u pacjentów pediatrycznych z istniejącymi zaburzeniami przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy II stopnia lub blok odnogi pęczka Hisa) i tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Monitorowanie kardiologiczne zaleca się na podstawie dostępnych danych klinicznych (np. bradykardii).

Skuteczność

Atazanawir/rytonawir jest nieskuteczny wobec szczepów wirusa zawierających wiele mutacji oporności.

Składniki pomocnicze

Laktoza. Leku nie należy stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktoazy, zespolem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Umiarkowana liczba danych u ciężarnych kobiet (od 300 do 1000 wyników ciąży) wskazuje na brak toksyczności wrodzonej atazanawiru. Badania na zwierzętach nie wskazują na toksyczność rozrodczą. Stosowanie atazanawiru z rytonawirem można rozważyć w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko.

W badaniu klinicznym atazanawir/rytonawir (300/100 mg lub 400/100 mg) w połączeniu z zidowudyną/lamiwudyną stosowano u ciężarnych kobiet w II lub III trymestrze. U 30% kobiet, które otrzymywały atazanawir/rytonawir 300/100 mg, i u 62% kobiet, które otrzymywały atazanawir/rytonawir 400/100 mg, wystąpiła hiperbilirubinemia III–IV stopnia. W innym badaniu klinicznym nie zaobserwowano przypadków kwasicy mleczanowej.

W badaniu oceniono 40 noworodków, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwwirusowe (nie zawierające atazanawiru) i były negatywne pod względem DNA HIV-1 podczas porodu i/lub w pierwszych 6 miesiącach po porodzie. U 15% noworodków urodzonych przez kobiety, które otrzymywały atazanawir/rytonawir 300/100 mg, i u 20% noworodków urodzonych przez kobiety, które otrzymywały atazanawir/rytonawir 400/100 mg, obserwowano bilirubinę III–IV stopnia. Nie stwierdzono żadnych objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 noworodków w tym badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie odnotowano przypadków żółtaczki jąder u noworodków.

Nie wiadomo, czy atazanawir z rytonawirem podany matce w czasie ciąży nasila fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzi do encefalopatii bilirubinowej u noworodków i niemowląt. W okresie poporodowym wymagany jest dodatkowy monitoring.

Karmienie piersią

Atazanawir wykryto w mleku kobiecym. Aby uniknąć przeniesienia HIV na niemowlęta, kobietom żyjącym z HIV nie zaleca się karmienia piersią swoich niemowląt.

W okresie poporodowym należy dokładnie monitorować stan pacjentek ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy podczas przyjmowania atazanawiru.

Sposób stosowania i dawki

Decyzję o rozpoczęciu terapii podejmuje lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV.

Lekarstwo stosuje się doustnie. Kapсуle należy połykać całe.

Dorośli

Zalecana dawka Atazawiru to 300 mg raz na dobę w połączeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Rytonawir stosuje się jako wzmacniacz farmakokinetyki atazanawiru (patrz sekcja „Szczególne wskazania”: Wycofanie rytonawiru – tylko w ograniczonych warunkach).

Dzieci (w wieku od 6 do 18 lat i o masie ciała nie mniejszej niż 15 kg)

Dawkę kapsułek atazanawiru dla dzieci należy ustalać na podstawie masy ciała zgodnie z tabelą poniżej, nie przekraczając zaleconej dawki dla dorosłych. Atazawir należy przyjmować razem z rytonawirem i podczas posiłku.

Dawka dla dzieci (w wieku od 6 do 18 lat i o masie ciała nie mniejszej niż 15 kg) atazanawiru w połączeniu z rytonawirem

Osobne populacje

Niewydolność nerek

Korekta dawkowania nie jest wymagana. Atazawiru z rytonawirem nie zaleca się pacjentom poddawanym hemodializie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność wątroby

Zastosowanie atazanawiru z rytonawirem nie zostało zbadane u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Atazawir z rytonawirem należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym uszkodzeniem wątroby. Atazawiru z rytonawirem nie należy stosować pacjentom z umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku odstawienia rytonawiru z pierwotnie zalecanego wzmocnionego rytonawirem reżimu, niezmocniony Atazawir może być kontynuowany u pacjentów z łagodnym uszkodzeniem wątroby w dawce 400 mg oraz u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz dziennie z posiłkiem. Niezmocnionego atazawiru nie należy stosować pacjentom z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby.

Ciąża i okres poporodowy

II i III trymestr ciąży

Atazawir 300 mg z rytonawirem 100 mg może nie zapewnić wystarczającego wpływu atazanawiru, szczególnie jeśli działanie atazanawiru lub całego reżimu może być skompromitowane przez oporność na leki. Ze względu na ograniczoną ilość dostępnych danych oraz różnorodność między pacjentami w okresie ciąży, monitorowanie terapeutyczne leków (MTL) może być rozważane jako zapewnienie odpowiedniego działania.

Oczekuje się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, gdy atazanawir jest podawany razem z lekami, które znane są z obniżania jego ekspozycji (np. tenofovir disoproxil fumarian lub antagonisty receptorów H2).

• Jeśli konieczne jest stosowanie tenofoviru disoproxil fumaranu lub antagonistów receptorów H2, należy rozważyć zwiększenie dawki leku Atazawir 400 mg z rytonawirem 100 mg z wykorzystaniem MTL.
• Nie zaleca się stosowania atazawiru z rytonawirem u ciężarnych, które otrzymują zarówno tenofovir disoproxil fumarian, jak i antagonisty receptorów H2.

(Patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” Odstawienie rytonawiru tylko w ograniczonych warunkach).

W okresie poporodowym

Po możliwym zmniejszeniu wpływu atazanawiru w II i III trymestrze ciąży, działanie atazanawiru może wzrosnąć w pierwszych 2 miesiącach po porodzie. Dlatego należy dokładnie monitorować pacjentki w okresie poporodowym pod kątem działań niepożądanych.

• W tym czasie pacjentki w okresie poporodowym powinny stosować te same zalecane dawki, co pacjenci nieciężarni, w tym te dotyczące jednoczesnego podawania leków, które znane są z wpływu na ekspozycję na atazanawir.

Dzieci

Stosować dzieciom od 6 roku życia.

Przedawkowanie

Doświadczenie dotyczące ostrego przedawkowania atazanawiru u pacjentów jest ograniczone. Jednorazowe dawki do 1200 mg przyjmowano przez zdrowych ochotników bez skutków niepożądanych objawowych. Przy wysokich dawkach prowadzących do wysokiego stopnia działania leku może występować żółtaczka spowodowana pośrednią (niezwiązana) hiperbilirubinemią (bez odpowiednich zmian w badaniu czynności wątroby) lub przedłużenie odcinka PR (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Leczenie przedawkowania atazanawiru powinno polegać na ogólnych środkach wspomagających, w tym monitorowaniu parametrów życiowych i elektrokardiogramu (EKG), a także obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeśli wskazane, wydalenie nieabsorbowanego atazanawiru powinno być osiągnięte poprzez wywołanie wymiotów lub przepłukanie żołądka. Węgiel aktywowany może również być stosowany w celu usunięcia nieabsorbowanego leku. Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania atazanawiru. Ponieważ atazanawir jest intensywnie metabolizowany w wątrobie i wiąże się z białkami krwi, dializa jest nieskuteczna w usuwaniu leku z organizmu.

Efekty uboczne

Bezpieczeństwo stosowania atazawiru oceniano w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwwirusowymi u pacjentów przyjmujących atazawir 400 mg raz dziennie lub atazawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz dziennie. Efekty uboczne były podobne w obu grupach, z wyjątkiem występowania żółtaczki i podwyższonego poziomu bilirubiny u pacjentów przyjmujących atazawir z rytonawirem.

Wśród pacjentów otrzymujących atazawir 400 mg raz dziennie lub atazawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz dziennie, jedynymi efektami ubocznymi o dowolnym nasileniu, które bardzo często, przynajmniej możliwe, występowały w połączeniu z reżimami zawierającymi atazawir oraz jeden lub więcej leków przeciwwirusowych, były nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów przyjmujących atazawir 300 mg z rytonawirem 100 mg częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczka pojawiała się w ciągu kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Podczas nadzoru pozarejestrowego zgłaszano przewlekłe choroby nerek u pacjentów zakażonych HIV, którzy przyjmowali atazawir z rytonawirem lub bez niego. Duże, prospektywne badanie obserwacyjne wykazało związek między wzrostem częstości przewlekłych chorób nerek a kumulatywnym wpływem schematu zawierającego atazawir/rytonawir u pacjentów zakażonych HIV z początkowo normalnym eGFR. Związek ten obserwowano niezależnie od wpływu tenofoviru disoproxilu. U pacjentów należy utrzymywać regularne monitorowanie funkcji nerek przez cały okres leczenia.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne zgodnie z danymi z badań klinicznych i danymi pozarejestrowymi. Częstość określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000) i niezwykle rzadko (< 1/10000). W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

a Te działania niepożądane zostały wykryte podczas nadzoru pogwarancyjnego, jednak częstości były szacowane drogą statystycznego obliczenia na podstawie ogólnej liczby pacjentów przyjmujących atazawir w randomizowanych badaniach kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2321).

b Zobacz opis wybranych działań niepożądanych, aby uzyskać więcej szczegółowych informacji.

Opis wybranych działań niepożądanych

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, podczas rozpoczęcia terapii kombinowanej antyretrowirusowej (KAART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub pozostałe infekcje oportunisticzne. Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby); jednak dane dotyczące czasu wystąpienia są bardziej zróżnicowane, a te zdarzenia mogą mieć miejsce wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (zobacz sekcję „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałym narażeniem na kombinowaną terapię antyretrowirusową (KAART). Częstość tego zjawiska jest nieznana (zobacz sekcję „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Parametry metaboliczne

Masa ciała oraz poziomy lipidów i glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii antyretrowirusowej (zobacz sekcję „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Ostrzeżenia i powiązane zespoły

Wysypka to zazwyczaj łagodne lub umiarkowane zmiany makulopapularne na skórze, które pojawiają się w ciągu pierwszych 3 tygodni leczenia atazawirem.

Podczas stosowania atazawiru odnotowano zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne wysypki skórne^b, lekowe wysypki z eozynofilią, reakcje skórne o charakterze toksycznym (DRESS) (zobacz sekcję „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Odchylenia laboratoryjne

Najczęściej zgłaszanym odchyleniem laboratoryjnym u pacjentów otrzymujących schematy zawierające atazawir oraz jeden lub więcej NRTI było podwyższenie ogólnego poziomu bilirubiny, o którym głównie informowano jako o podwyższeniu bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87 %, stopień 1, 2, 3 lub 4). Wzrost poziomu bilirubiny całkowitej do stopnia 3 lub 4 odnotowano u 37 % (6 %, stopień 4). U pacjentów z doświadczeniem wcześniejszego leczenia, którzy otrzymywali atazawir 300 mg raz dziennie oraz rytonawir 100 mg raz dziennie przez średni czas trwania 95 tygodni, u 53 % pacjentów stwierdzono podwyższenie ogólnego poziomu bilirubiny do stopnia 3-4. U pacjentów bez doświadczenia wcześniejszego leczenia, którzy otrzymywali atazawir 300 mg raz dziennie oraz rytonawir 100 mg raz dziennie przez średni czas trwania 96 tygodni, u 48 % pacjentów obserwowano podwyższenie ogólnego poziomu bilirubiny do stopnia 3-4 (zobacz sekcję „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Inne zauważalne kliniczne odchylenia laboratoryjne (stopień 3 lub 4), o których zgłaszano u ≥ 2 % pacjentów otrzymujących schematy zawierające atazawir oraz jeden lub więcej NRTI, obejmowały: podwyższoną kinazę kreatynową (7 %), podwyższoną alaninaminotransferazę / transaminazę glutaminianowo-pirogronianową w surowicy (ALT/SGPT) (5 %), obniżoną liczbę neutrofili (5 %), podwyższoną asparaginianaminotransferazę / transaminazę glutaminianowo-oksaloacetową w surowicy (AST/SGOT) (3 %) oraz podwyższoną lipazę (3 %).

Dwa procent pacjentów, którzy otrzymywali atazawir, miało jednoczesne podwyższenie poziomu ALT/AST do stopnia 3-4 oraz ogólnego poziomu bilirubiny do stopnia 3-4.

Populacja pediatryczna

U pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 miesięcy do 18 lat, którzy otrzymywali proszek doustny lub kapsułki atazawiru, profil bezpieczeństwa był ogólnie porównywalny z obserwowanym u dorosłych. U pacjentów pediatrycznych odnotowano bezobjawowe bloki przedsionkowo-komorowe I stopnia (23 %) oraz II stopnia (1 %). Najczęściej odnotowanym zaburzeniem laboratoryjnym u dzieci otrzymujących atazawir było podwyższenie bilirubiny całkowitej (≥ 2,6 razy powyżej normy, stopień 3-4), które obserwowano u 45 % pacjentów.

W dwóch badaniach klinicznych pacjenci pediatryczni w wieku od 3 miesięcy do 11 lat mieli średni czas trwania leczenia proszkiem doustnym atazawiru wynoszący 80 tygodni. Nie odnotowano żadnych zgonów. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie porównywalny z obserwowanym w poprzednich badaniach pediatrycznych oraz badaniach u dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi zaburzeniami laboratoryjnymi u pacjentów pediatrycznych, którzy otrzymywali proszek atazawiru do stosowania doustnego, były podwyższenie poziomu bilirubiny całkowitej (≥ 2,6 razy powyżej WPN, stopień 3-4; 16 %) oraz podwyższenie poziomu amylazy (stopień 3-4; 33 %), zazwyczaj niepochodzące z trzustki. Podwyższenia poziomu ALT w tych badaniach zgłaszano częściej u dzieci niż u dorosłych.

Inne specjalne populacje

Pacjenci współinfekowani wirusem zapalenia wątroby B i/lub wirusem zapalenia wątroby C

Pacjenci współinfekowani są bardziej skłonni do podstawowego podwyższenia transaminaz wątrobowych niż pacjenci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Brak różnic w częstości występowania podwyższenia bilirubiny między tymi pacjentami a pacjentami bez wirusowego zapalenia wątroby. Częstość występowania zapalenia wątroby lub wzrostu transaminaz u pacjentów zakażonych jest porównywalna między schematami z atazawirem a schematami porównawczymi (zobacz sekcję „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Kapsułki 150 mg, 200 mg: 60 kapsułek w pojemniku, 1 pojemnik w pudełku z tektury.

Kapsułki 300 mg: 30 kapsułek w pojemniku, 1 pojemnik w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Hetero Labs Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.