INSTRUKCJA dot. stosowania leku Astin® (ASTIN)

Skład:

substancja czynna: wapń atorwastatynu trihydrazotu;

1 tabletka zawiera wapń atorwastatynu trihydrazotu odpowiadający 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg atorwastatynu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrystkryształowa (Avicel PH 101); węglan wapnia; laktoza jednowodna (Super tab 11 SD); sodowa crospowieliczona (Ac-Di-Sol); hydroksypropyloceluloza (Klucel EXF); polisorbat 80 (Tween 80); stearyna magnezu (VG-EP); powłoka filmowa Opadry white (YS-1-7040): HPMC 2910/hypromeloza, makrogol/PEG, ditlenek tytanu (E 171), talk.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

tabletki 10 mg: białe lub prawie białe tabletki powlekane, o kształcie owalnym, z wygrawerowaniem „I” z jednej strony i „90” z drugiej, o długości ok. 9,70 mm i szerokości ok. 5,10 mm;

tabletki 20 mg: białe lub prawie białe tabletki powlekane, o kształcie owalnym, z wygrawerowaniem „I” z jednej strony i „91” z drugiej, o długości ok. 12,00 mm i szerokości ok. 6,50 mm;

tabletki 40 mg: białe lub prawie białe tabletki powlekane, o kształcie owalnym, z wygrawerowaniem „I” z jednej strony i „92” z drugiej, o długości ok. 15,30 mm i szerokości ok. 8,00 mm;

tabletki 80 mg: białe lub prawie białe tabletki powlekane, o kształcie owalnym, z wygrawerowaniem „I” z jednej strony i „93” z drugiej, o długości ok. 19,00 mm i szerokości ok. 10,40 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki hipolipidemiczne. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Kod ATC C10A A05.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Astin® jest syntetycznym lekiem hipolipidemicznym. Atorwastatyna jest inhibitorem 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA) reduktazy – enzymu katalizującego przekształcenie HMG-CoA w mewalonian – wczesny i limitujący etap biosyntezy cholesterolu.

Atorwastatyna jest selektywnym, konkurencyjnym inhibitorem HMG-CoA reduktazy – enzymu, od którego zależy szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mewalonian, substancję-precursor steroli, w tym cholesterolu.

W modelach eksperymentalnych u zwierząt atorwastatyna obniża poziom cholesterolu i lipoprotein w osoczu krwi poprzez hamowanie w wątrobie HMG-CoA reduktazy i syntezy cholesterolu oraz poprzez zwiększenie liczby wątrobowych receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek, co prowadzi do wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL, a także poprzez zmniejszenie produkcji LDL i liczby tych cząstek.

Atorwastatyna oraz niektóre jej metabolity są farmakologicznie aktywne u ludzi. Głównym miejscem działania atorwastatyny jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w syntezie cholesterolu i klirensie LDL. Obniżenie poziomu cholesterolu LDL lepiej koreluje z dawką leku niż z jego stężeniem ogólnoustrojowym. Dobór dawki leku należy przeprowadzać w zależności od odpowiedzi terapeutycznej (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka

Wchłanianie. Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym, maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki Astinu®. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny (lek pierwotny) wynosi około 14%, a biodostępność ogólnoustrojowa aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi około 30%. Niską ogólnoustrojową dostępność leku wiąże się z klirensowaniem przedsystemowym w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub przedsystemową biotransformacją w wątrobie. Choć jedzenie zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania leku odpowiednio o około 25% i 9% w odniesieniu do parametrów Cmax i AUC (pole pod krzywą „stężenie-czas”), obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest podobne po podaniu Astinu® z posiłkiem i oddzielnie od posiłku. Po zastosowaniu atorwastatyny wieczorem stężenie leku w osoczu krwi było niższe (o około 30% według parametrów Cmax i AUC) niż po podaniu rano. Jednakże obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest takie samo niezależnie od godziny podania leku (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Średni objętość rozkładu atorwastatyny wynosi około 381 litrów. Ponad 98% leku wiąże się z białkami osocza krwi. Stosunek stężeń krew/osocze wynoszący około 0,25 wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów. Na podstawie obserwacji u szczurów uważa się, że atorwastatyna może przenikać do mleka matki (patrz działy „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Metabolizm. Atorwastatyna jest intensywnie metabolizowana do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. W badaniach in vitro hamowanie HMG-CoA reduktazy przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Oколо 70% krążącej aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę związane jest z aktywnymi metabolitami. Badania in vitro wskazują na znaczenie metabolizmu atorwastatyny przez cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4), co potwierdza zwiększone stężenie atorwastatyny w osoczu krwi człowieka po jednoczesnym stosowaniu z erytromycyną, znanym inhibitorem tego izoenzymu (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wydalanie. Atorwastatyna i jej metabolity są wydalane głównie z żółcią po wątrobowym i/lub pozawątrobowym metabolizmie, ale najwyraźniej nie ulegają enterohepatalnej recyrkulacji. Średni okres półwydalania atorwastatyny z osocza krwi człowieka wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi od 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów. Po podaniu doustnym mniej niż 2% dawki wydala się z moczem.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym. Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi jest wyższe (Cmax – o około 40% i AUC – o około 30%) u zdrowych ochotników w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia) niż u młodszych dorosłych. Dane kliniczne wskazują na większy stopień obniżenia LDL po zastosowaniu dowolnej dawki leku u pacjentów w wieku podeszłym w porównaniu z młodymi pacjentami (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci. Wydawałowy klirens atorwastatyny po podaniu doustnym u dzieci okazał się podobny do klirensu u dorosłych po skalowaniu alometrycznym według masy ciała, ponieważ masa ciała była jedyną istotną kowariantą w populacyjnym modelu farmakokinetycznym atorwastatyny opartym na danych obejmujących dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (w wieku od 10 do 17 lat) w otwartym 8-tygodniowym badaniu.

Płeć. Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (około 20% wyższe według parametru Cmax i o 10% niższe według parametru AUC). Jednak nie ma klinicznie istotnej różnicy w obniżeniu poziomu cholesterolu LDL po zastosowaniu atorwastatyny u mężczyzn i kobiet.

Upośledzenie funkcji nerek. Choroby nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny w osoczu krwi ani na obniżenie cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (cholesterol LDL), dlatego nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz działy „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Hemodializa. Choć nie prowadzono badań z udziałem pacjentów w końcowym stadium choroby nerek, uważa się, że hemodializa nie zwiększa istotnie klirensu atorwastatyny, ponieważ silnie wiąże się z białkami osocza krwi.

Niewydolność wątroby. Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi jest znacząco podwyższone u pacjentów z przewlekłą alkoholową chorobą wątroby. Wartości parametrów Cmax i AUC są 4-krotnie wyższe u pacjentów z chorobą wątroby klasy A według skali Childa-Pugha. U pacjentów z chorobą wątroby klasy B według skali Childa-Pugha wartości parametrów Cmax i AUC są podwyższone odpowiednio około 16-krotnie i 11-krotnie (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Badania interakcji leków. Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów OATP1B1 i OATP1B3. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat efluksemowego transportera białka oporności nowotworu piersi (BCRP), który może ograniczać wchłanianie jelitowe i żółciowy klirens atorwastatyny.

Tabela 1

Wpływ leków stosowanych jednoczesnie na farmakokinetykę atorwastatyny

& Stosunek dla metod leczenia (stosowanie leku w połączeniu z atorwastatyną w porównaniu do stosowania atorwastatyny oddzielnie).

Aby uzyskać informację o znaczeniu klinicznym, patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

* Zgłaszano większe wzrosty AUC (stosunek AUC do 2,5) i/lub Cmax (stosunek Cmax do 1,71) przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (750 ml – 1,2 litra dziennie lub więcej).

** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8–16 godzin po podaniu dawki.

† Z powodu mechanizmu podwójnej interakcji, zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione przyjmowanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

‡ Dawka kombinacji leków sakwinawir + rytonawir w tym badaniu nie jest dawką klinicznie stosowaną. Wzrost ekspozycji na atorwastatynę w warunkach klinicznych będzie prawdopodobnie wyższy niż zaobserwowany w tym badaniu. Dlatego lek należy stosować z ostrożnością i w najniższej wymaganej dawce.

Tabela 2

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę leków stosowanych jednocześnie

Aby uzyskać informacje dotyczące istotności klinicznej, zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych u dorosłych

Dla dorosłych pacjentów bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom HDL lub występowanie wczesnej choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie rodzinnym, Astin® jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji i wystąpienia dławicy piersiowej.

Dla dorosłych pacjentów z cukrzycą typu II i bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, Astin® jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Dla dorosłych pacjentów z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwienną serca Astin® jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i nieśmiertelnego udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji;
• zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia dławicy piersiowej.

Hipolipidemia

U dorosłych pacjentów:

• jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonych poziomów cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i trójglicerydów, a także w celu zwiększenia poziomu cholesterolu HDL u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i niemieszkaną) oraz z mieszana dyslipidemią (typ IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona);
• jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonym poziomem trójglicerydów we krwi (typ IV według klasyfikacji Fredricksona);
• w leczeniu pacjentów z pierwotną dysbetalipoproteinemią (typ III według klasyfikacji Fredricksona), gdy przestrzeganie diety nie daje wystarczającego efektu;
• w celu obniżenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL u pacjentów z homozgotyczną rodzinną hipercholesterolemią jako uzupełnienie innych metod leczenia hipolipidemicznego (np. afereza LDL) lub gdy takie metody leczenia są niedostępne.

U dzieci:

• jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomu cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i apolipoproteiny B u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, gdy po odpowiednim leczeniu dietetycznym wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LDL pozostaje ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub

b) cholesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) i:

• w wywiadzie rodzinnym występują wczesne choroby sercowo-naczyniowe lub
• u dziecka występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Przeciwwskazania

• Aktywne choroby wątroby, które mogą obejmować trwałe podwyższenie poziomów transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii.
• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.
• Ciąża.
• Okres karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia statynami zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrowego, lipidomodyfikujących dawek niazyny, cyklosporyny lub silnych inhibitorów cytochromu P450 3A4 (CYP 3A4) (np. klaritromycyny, inhibitorów proteazy HIV i wirusa zapalenia wątroby C oraz itrakonazolu) (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Silne inhibitory CYP 3A4. Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie Astinu® z silnymi inhibitorami CYP 3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1 oraz szczegółowe informacje poniżej). Stopień interakcji i wzmocnienie działania zależy od zmienności wpływu na CYP 3A4. Należy, jeśli to możliwe, unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP 3A4 (np. z cyklosporyną, telitromycyną, klaritromycyną, delawiryną, stirypentolem, ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, posakonazolem, niektórymi lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu HCV (np. elbaswir/grazoprewir) oraz inhibitorami proteazy HIV, w tym rytonawirem, lopinawirem, atazanawirem, indynawirem, darunawirem). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną, należy rozważyć możliwość zastosowania niższych dawek początkowych i maksymalnych atorwastatyny. Zaleca się również odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz tabela 3).

Średnie inhibitory CYP 3A4 (np. erytromycyna, dyltiazem, werapamil i flukenazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Jednoczesne stosowanie erytromycyny i statyn wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju miopatii. Badania interakcji leków oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę nie były prowadzone. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP 3A4, a zatem jednoczesne stosowanie tych leków z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na atorwastatynę. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i tych średnich inhibitorów CYP 3A4 należy rozważyć możliwość przepisania niższych maksymalnych dawek atorwastatyny oraz prowadzenie monitorowania klinicznego pacjenta. Monitorowanie kliniczne pacjenta zaleca się również po rozpoczęciu leczenia inhibitorem lub po skorygowaniu jego dawki.

Cytrus grejpfrutowy. Zawiera jeden lub więcej składników hamujących CYP 3A4 i mogących zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, szczególnie przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (powyżej 1,2 litra dziennie).

Klaritromycyna. Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 80 mg i klaritromycyny (500 mg 2 razy dziennie) w porównaniu ze stosowaniem samej atorwastatyny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W związku z tym pacjentom przyjmującym klaritromycynę należy ostrożnie stosować Astin® w dawkach powyżej 20 mg (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Kombinacje inhibitorów proteazy. Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kilkoma kombinacjami inhibitorów proteazy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Pacjentom przyjmującym typranawir + rytonawir lub glekaprewir + pibrentaswir należy unikać jednoczesnego stosowania Astinu®. Pacjentom przyjmującym lopinawir + rytonawir lub simprepewir, Astin® należy stosować w najniższej koniecznej dawce. Dla pacjentów przyjmujących saquinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosampranawir, fosampranawir + rytonawir lub elbaswir + grazoprewir, dawka Astinu® nie powinna przekraczać 20 mg. Dla pacjentów przyjmujących nelfinawir, dawka Astinu® nie powinna przekraczać 40 mg, zaleca się również przeprowadzanie dokładnego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Itrakonazol. Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 40 mg i itrakonazolu w dawce 200 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W związku z tym pacjentom przyjmującym itrakonazol należy zachować ostrożność, jeśli dawka Astinu® przekracza 20 mg (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Cyklosporyna. Atorwastatyna jest substancją podlegającą działaniu transporterów wątrobowych. Metabolity atorwastatyny są substratami transporterów OATP1B1. Inhibitory OATP1B1 (np. cyklosporyna) mogą zwiększać biodostępność atorwastatyny. Wartość AUC atorwastatyny znacząco wzrastała przy jej stosowaniu w dawce 10 mg jednoczesnie z cyklosporyną w dawce 5,2 mg/kg/dzień w porównaniu z odpowiednim wskaźnikiem przy stosowaniu samej atorwastatyny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Należy unikać jednoczesnego stosowania Astinu® i cyklosporyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Letermovir. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 20 mg i letermoviru w dawce 480 mg dziennie prowadziło do wzmocnienia działania atorwastatyny (stosunek AUC: 3,29) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Letermovir jest inhibitorem transporterów efluksem P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 oraz wątrobowego transporterów OATP1B1/1B3, w związku z tym wzmocnia działanie atorwastatyny. Dawka Astinu® nie powinna przekraczać 20 mg dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stopień interakcji leków pośrednich przez CYP3A i OATP1B1/1B3 na współistniejące leki może być różny przy jednoczesnym stosowaniu letermoviru z cyklosporyną. Stosowanie Astinu® nie jest zalecane pacjentom przyjmującym letermovir jednoczesnie z cyklosporyną.

Glekaprewir i pibrentaswir, elbaswir i grazoprewir. Jednoczesne stosowanie glekaprewiru i pibrentaswiru lub elbaswiru i grazoprewiru może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu krwi i zwiększonego ryzyka miopatii.

Przy jednoczesnym stosowaniu glekaprewiru i pibrentaswiru z atorwastatyną stężenie atorwastatyny w osoczu wzrasta do 8,3 razy, częściowo z powodu hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 i CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania Astinu® pacjentom przyjmującym leki zawierające glekaprewir i pibrentaswir.

Przy jednoczesnym stosowaniu elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną stężenie atorwastatyny w osoczu wzrasta do 1,9 razy, częściowo z powodu hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 i CYP3A, dlatego dawka Astinu® nie powinna przekraczać 20 mg dziennie przy stosowaniu pacjentom przyjmującym leki zawierające elbaswir i grazoprewir (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”).

Rekomendacje medyczne dotyczące stosowania leków oddziałujących wzajemnie podsumowano w tabeli 3 (patrz także sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”).

Tabela 3

Interakcje leków związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/ rabdomiolizy

* Stosować w najmniejszej koniecznej dawce.

Gefibrozył. Ze względu na zwiększony ryzyko miopatii/ rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z gefibrozylem, należy unikać współstosowania Astina® z gefibrozylem (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Inne fibraty. Ponieważ znane jest zwiększone ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia inhibitorami HMG-CoA-reduktazy przy jednoczesnym stosowaniu innych fibratów, Astin® należy stosować ostrożnie przy współlecznictwie z innymi fibratami (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Niacyna. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni szkieletowych może wzrastać przy stosowaniu leku w połączeniu z niacyną, a zatem w takich warunkach należy rozważyć możliwość obniżenia dawki Astina® (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Ryfampicyna lub inne induktory cytochromu P450 3A4. Jednoczesne stosowanie leku z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenz, ryfampicyna) może prowadzić do niestabilnego zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na mechanizm podwójnego oddziaływania ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie Astina® z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione przyjmowanie leku po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znaczącym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu.

Chlorku dyltiazem. Jednoczesne przyjmowanie atorwastatyny (40 mg) i dyltiazemu (240 mg) wiąże się ze wzrostem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Cymetydyna. W wyniku przeprowadzonych badań nie wykryto objawów interakcji między atorwastatyną a cymetydyną.

Antacida. Jednoczesne doustne przyjmowanie atorwastatyny i zawiesiny leku przeciwwskazowego zawierającej magnezu i glinu wodorotlenek wiąże się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi o około 35%. Przy tym działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie uległo zmianie.

Kolestypol. Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi było niższe (stosunek stężenia atorwastatyny 0,74) przy jednoczesnym przyjmowaniu atorwastatyny i kolestypolu. Przy tym działanie hipolipidemiczne kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przewyższało efekt uzyskiwany przy przyjmowaniu każdego z tych leków oddzielnie.

Azytromycyna. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg raz dziennie) i azytromycyny (500 mg raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Inhibitory transportu. Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna, letermowir) mogą zwiększać poziom ekspozycji systemowej na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania białek transportowych gromadzących się na stężenie atorwastatyny w komórkach wątroby jest nieznany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przepisywania tych leków, zaleca się obniżenie dawki oraz prowadzenie klinicznego monitorowania skuteczności atorwastatyny (patrz tabela 1).

Ezetymiba. Stosowanie ezetymiby jako monoterapii wiąże się z rozwojem objawów ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby i atorwastatyny ryzyko rozwoju tych objawów wzrasta. Zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu takich pacjentów.

Kwas fusydowy. Przy jednoczesnym systemowym stosowaniu kwasu fusydowego ze statynami może wzrastać ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy obu typów jednocześnie) jest obecnie nieznany. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiercią) u pacjentów przyjmujących kombinację tych leków.

Jeśli konieczne jest systemowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres stosowania kwasu fusydowego (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Digoksyna. Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek atorwastatyny i digoksyny stężenia równowagowe digoksyny w osoczu krwi wzrastają (patrz punkt „Farmakokinetyka”). Należy odpowiednio kontrolować stan pacjentów przyjmujących digoksynę.

Leki przeciwwskazowe doustne. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z doustnymi lekami przeciwwskazowymi zwiększa wartość AUC nor-etylostrychny i etyniloestradiolu (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne”). Należy wziąć pod uwagę te zwiększenia przy wyborze doustnego leku przeciwwskazowego dla kobiety przyjmującej Astin®.

Warcaryna. Atorwastatyna klinicznie istotnie nie wpływała na czas protrombinowy u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu warfaryną.

Kolchicyna. Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchicyną opisywano przypadki miopatii, w tym rabdomiolizy, dlatego należy ostrożnie przepisywać atorwastatynę z kolchicyną.

Daptomycyna. Opisywano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (w tym atorwastatyny) z daptomycyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Inne leki. Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie atorwastatyny z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze oraz jej stosowanie w trakcie terapii zastępczej estrogenami nie wiązało się z klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi. Nie przeprowadzono badań interakcji z innymi lekami.

Szczególne środki ostrożności

Mięśnie szkieletowe

Doniesiono o rzadkich przypadkach rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek w wyniku mioglobinurii podczas stosowania atorwastatyny i innych leków z tej klasy. W przypadku wcześniejszych zaburzeń funkcji nerek istnieje ryzyko rozwoju rabdomiolizy. Pacjenci tacy wymagają dokładniejszego monitorowania w celu wykrycia zaburzeń ze strony mięśni szkieletowych.

Atorwastatyna, podobnie jak inne leki z grupy statyn, może powodować miopatię, charakteryzującą się bólem mięśni lub osłabieniem mięśni w połączeniu z podwyższeniem stężenia kreatynofosfokinazy (CK) powyżej 10-krotnej górnej granicy normy. Jednoczesne stosowanie wyższych dawek atorwastatyny z niektórymi lekami, takimi jak cyklosporyna i silne inhibitory CYP3A4 (np. klaritromycyna, itrakonazol oraz inhibitory proteazy HIV i wirusa zapalenia wątroby typu C), zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy.

Doniesiono o rzadkich przypadkach wystąpienia immunologicznie uwarunkowanej miopatii martwiczej (IMN) – autoimmunologicznej miopatii związanej ze stosowaniem statyn. IMN charakteryzuje się następującymi objawami: osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższony poziom kreatynokinazy w surowicy, które utrzymują się mimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje miopatię martwiczą bez istotnego zapalenia; obserwuje się pozytywną dynamikę po zastosowaniu leków immunosupresyjnych.

Należy brać pod uwagę możliwość rozwoju miopatii u każdego pacjenta z ogólnym bólem mięśni, bolesnością lub osłabieniem mięśni oraz/lub istotnym podwyższeniem CK. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie przypadków bólu mięśni, bolesności lub osłabienia mięśni nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszy im uczucie niedowagodzenia lub podwyższenie temperatury ciała, lub jeśli objawy i objawy choroby mięśni utrzymują się po przerwaniu stosowania Astinu®. Leczenie lekiem należy przerwać w przypadku istotnego podwyższenia stężenia CK, rozpoznania lub podejrzenia miopatii.

Ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia lekami z tej klasy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu leków wymienionych w tabeli 3. Lekarze rozważający możliwość leczenia skojarzonego Astinem® i którymkolwiek z wymienionych leków powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko oraz dokładnie monitorować stan pacjentów pod kątem jakichkolwiek objawów bólu, bolesności lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii i w trakcie każdego okresu dobowania dawki w kierunku zwiększenia dawki któregokolwiek z leków. Należy rozważyć możliwość zastosowania niskich dawek początkowych i utrzymujących atorwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu wyżej wymienionych leków (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W takich sytuacjach można rozważyć okresowe oznaczanie CK, jednak nie ma gwarancji, że taki monitoring pomoże zapobiec przypadkom ciężkiej miopatii.

Doniesiono o przypadkach miopatii, w tym rabdomiolizy, przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchicyną, dlatego atorwastatynę z kolchicyną należy przepisywać pacjentom z ostrożnością (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (w tym atorwastatyny) i daptomycyny (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania stosowania Astinu® u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego stosowania przeważają nad ryzykiem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy kontrolować poziom kreatynokinazy 2–3 razy w tygodniu, a pacjenci powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi w celu wykrycia jakichkolwiek objawów lub objawów wskazujących na miopatię.

Leczenie Astinem® należy tymczasowo lub całkowicie przerwać pacjentom z ostrym, poważnym stanem wskazującym na rozwój miopatii lub w obecności czynnika ryzyka rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (np. ciężka infekcja ostra, hipotensja, operacja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynne i zaburzenia elektrolitowe oraz niekontrolowane napady).

Zaburzenia funkcji wątroby

Wykazano, że stosowanie statyn, podobnie jak niektórych innych leków hipolipidemicznych, wiąże się z odchyleniami od normy biochemicznych parametrów funkcji wątroby. Utrzymane podwyższenie (ponad 3-krotne w stosunku do górnej granicy normy, występujące dwa lub więcej razy) stężenia aminotransferaz surowicy obserwowano u 0,7 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę w trakcie badań klinicznych. Częstość występowania tych odchyleń wynosiła odpowiednio 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % i 2,3 % dla dawek leku 10, 20, 40 i 80 mg.

W trakcie badań klinicznych atorwastatyny u jednego pacjenta rozwinęła się żółtaczka. Podwyższone stężenia badań czynności wątroby (PZW) u innych pacjentów nie były związane z żółtaczką ani innymi objawami klinicznymi. Po zmniejszeniu dawki, przerwaniu stosowania atorwastatyny lub przerwaniu jej stosowania stężenia aminotransferaz wróciły do poziomu sprzed leczenia lub do poziomu zbliżonego do tego poziomu bez negatywnych skutków. 18 z 30 pacjentów z utrzymującym się podwyższeniem badań czynności wątroby kontynuowało leczenie atorwastatyną w niższych dawkach.

Przed rozpoczęciem terapii Astinem® zaleca się uzyskanie wyników badań enzymów wątrobowych i powtarzanie badań w razie potrzeby klinicznej. Doniesiono o rzadkich przypadkach po rejestracji o śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących leki z grupy statyn, w tym atorwastatynę. W przypadku ciężkiego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas stosowania Astinu® należy natychmiastowo przerwać leczenie. Jeśli nie stwierdzi się alternatywnej etiologii, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia lekiem.

Astin® należy przepisywać z ostrożnością pacjentom nadużywającym alkoholu i/lub mającym w wywiadzie choroby wątroby. Astin® jest przeciwwskazany w przypadku aktywnej choroby wątroby lub utrzymującego się podwyższenia stężenia aminotransferaz wątrobowych nieznanej etiologii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja endokrynna

Doniesiono o podwyższeniu stężenia HbA1c i glukozy na czczo w surowicy krwi podczas stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym atorwastatyny.

Statyny hamują syntezę cholesterolu i teoretycznie mogą osłabiać sekrecję sterydów nadnerczy i/lub sterydów gonadalnych. Badania kliniczne wykazały, że atorwastatyna nie obniża stężenia podstawowego kortyzolu w osoczu ani nie zaburza rezerwy nadnerczy. Wpływ statyn na płodność nasienia nie został wystarczająco zbadany u wystarczającej liczby pacjentów. Nie wiadomo, w jaki sposób lek wpływa lub czy w ogóle wpływa na układ „gruczoły płciowe–przysadka–podwzgórze” u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku z grupy statyn z lekami, które mogą obniżać stężenia lub aktywność endogennych hormonów sterydowych, takimi jak ketokonazol, spironolakton i cyklosporyna.

Stosowanie u pacjentów z niedawnymi przypadkami udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA)

W analizie post hoc badania SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – Zapobieganie udarom mózgu poprzez agresywne obniżenie poziomu cholesterolu), w którym atorwastatynę w dawce 80 mg stosowano w porównaniu z placebo 4731 pacjentom bez choroby niedokrwiennego serca, którzy mieli w wywiadzie przypadki udaru mózgu lub TIA w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zaobserwowano wyższą częstość występowania udarów mózgu krwotocznych w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo (55 przypadków, 2,3 % w grupie atorwastatyny w porównaniu z 33 przypadkami, 1,4 % w grupie placebo; HR: 1,68, 95 % CI: 1,09, 2,59; p = 0,0168). Częstość śmiertelnych udarów mózgu krwotocznych była podobna w obu grupach leczenia (17 i 18 odpowiednio dla grup atorwastatyny i placebo). Częstość nieśmiertelnych udarów mózgu krwotocznych była istotnie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (38, 1,6 %) w porównaniu z grupą placebo (16, 0,7 %). Niektóre wstępne cechy, w tym występowanie udarów mózgu krwotocznych i lakunarnych w czasie włączenia do badania, były związane z wyższą częstością udarów mózgu krwotocznych w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Spośród 39828 pacjentów, którzy otrzymywali atorwastatynę w badaniach klinicznych, 15813 (40 %) pacjentów było w wieku 65 lat, a 2800 (7 %) pacjentów było w wieku 75 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u pacjentów starszych i młodszych, podobnie jak nie odnotowano żadnych różnic w odpowiedzi na leczenie między pacjentami starszymi a młodszy na podstawie innych doświadczeń klinicznych, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych pacjentów. Ponieważ pacjenci starsi (w wieku 65 lat) są narażeni na miopatię, należy przepisywać im atorwastatynę z ostrożnością.

Niewydolność wątroby

Astin® jest przeciwwskazany pacjentom z aktywną chorobą wątroby, w tym z utrzymującym się podwyższeniem stężenia aminotransferaz wątrobowych nieznanej etiologii (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Przeciwwskazania”).

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom narażonym na rozwój rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów narażonych na rozwój rabdomiolizy należy oznaczyć stężenie kreatynokinazy (CK) w przypadku:

• zaburzeń funkcji nerek;
• niedoczynności tarczycy;
• chorób mięśni spowodowanych dziedzicznie w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;
• wcześniejszych przypadków toksycznego wpływu statyn lub fibratów na mięśnie;
• wcześniejszych chorób wątroby i/lub nadużywania alkoholu.

Dla pacjentów starszych (w wieku 70 lat) konieczność podjęcia tych działań należy ocenić z uwzględnieniem obecności innych czynników ryzyka rozwoju rabdomiolizy.

Podwyższenie stężenia leku w osoczu krwi jest możliwe, w szczególności w przypadku interakcji (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) i stosowania u szczególnych populacji pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), w tym u pacjentów z chorobami dziedzicznymi.

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do oczekiwanej korzyści z leczenia oraz prowadzenie klinicznego monitorowania stanu pacjentów. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia stężenie CK jest istotnie podwyższone (przekracza NUG więcej niż 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia.

Oznaczanie stężenia CK

Stężenie CK nie powinno być oznaczane po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności jakichkolwiek możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia stężenia CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na poziomie wstępnym obserwuje się istotne podwyższenie CK (przekroczenie NUG więcej niż 5-krotnie), należy przeprowadzić ponowne oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

Pacjenci powinni wiedzieć, że muszą natychmiast zgłosić rozwój bólu mięśni, skurczów lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedowagodzenie lub gorączka.

W przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy oznaczyć stężenie CK u tego pacjenta. Jeśli stężenie CK jest istotnie podwyższone (przekracza NUG więcej niż 5-krotnie), leczenie należy przerwać.

Rozważenie przerwania leczenia jest również wskazane, jeśli podwyższenie stężenia CK nie przekracza 5-krotnej wartości NUG, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.

Po zniknięciu objawów i normalizacji stężenia CK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcia leczenia alternatywną statyną przy jednoczesnym stosowaniu minimalnej możliwej dawki leku i dokładnym nadzorze nad stanem pacjenta.

Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli obserwuje się klinicznie istotne podwyższenie stężenia CK (przekroczenie NUG więcej niż 10-krotnie) lub stwierdza się diagnozę rabdomiolizy (lub podejrzenie rozwoju rabdomiolizy).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko rozwoju rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu krwi. Przykładami takich leków mogą być silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawirdyna, stirypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir. Ryzyko wystąpienia miopatii również wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, boceprevirem, erytromycyną, niazyną i ezetymibem, telaprewirem lub kombinacją telaprewir/rytonawir. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki (nie oddziałujące z atorwastatyną) zamiast wyżej wymienionych.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wymienionymi lekami, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko. Jeśli pacjenci przyjmują leki, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do minimalnej. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego klinicznego monitorowania stanu tych pacjentów.

Atorwastatyny nie można przepisywać jednoczesnie z kwasem fusydowym stosowanym systemowo ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fusydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fusydowego uważane jest za konieczne, leczenie statynami należy wstrzymać na cały okres stosowania kwasu fusydowego. U pacjentów, którzy otrzymywali kwas fusydowy i statyny w połączeniu, odnotowano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni.

Leczenie statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych sytuacjach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego, np. w celu leczenia ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania Astinu® i kwasu fusydowego należy rozważyć wyłącznie indywidualnie i prowadzić pod dokładnym nadzorem lekarza.

Choroba płucna międzybłoniowa (CPL)

Podczas leczenia niektórymi statynami (szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia) opisano rzadkie przypadki rozwoju CPL. Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólną pogorszenie samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączkę). W przypadku podejrzenia CPL należy przerwać leczenie statynami.

Terapia lekami modyfikującymi lipidogram powinna być jednym z elementów kompleksowego leczenia pacjentów z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób naczyń tętniczych z powodu hipercholesterolemii. Leczenie farmakologiczne zaleca się jako uzupełnienie diety, gdy efekt stosowania diety ograniczającej spożycie tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz innych nielików stosowanych nielikowych nie był wystarczający. Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca można rozpocząć stosowanie Astinu® jednocześnie z przestrzeganiem diety.

Ograniczenia stosowania

Atorwastatyny nie badano w warunkach, gdy głównym odchyleniem od normy lipidów jest podwyższenie stężenia chylomikronów (typy I i V według klasyfikacji Fredricksona).

W pojedynczych przypadkach doniesiono, że statyny indukują de novo lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie leku. Doniesiono o nawrotach po ponownym zastosowaniu tego samego lub innego statynu.

Substancje pomocnicze

Preparat zawiera laktozę. Nie należy przyjmować tego preparatu pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Ocena ryzyka

Astin® jest przeciwwskazany w czasie ciąży, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa jego stosowania u kobiet w ciąży i nie ma oczywistych korzyści z przyjmowania leków obniżających poziom lipidów w czasie ciąży. Ponieważ inhibitory HMG-CoA-reduktazy obniżają syntezę cholesterolu i, być może, syntezę innych biologicznie aktywnych substancji pochodnych cholesterolu, Astin® może szkodliwie wpływać na płód. Przyjmowanie Astinu® należy przerwać, gdy tylko stwierdzono ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Szacowane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień dla tej populacji nie jest znane. W ogólnej populacji USA szacowane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień przy klinicznie potwierdzonych ciążach wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Antykoncepcja

Atorwastatyna może szkodzić płodowi, gdy stosowana jest przez ciężarną kobietę. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia tym lekiem.

Dane kliniczne

Ograniczone opublikowane dane obserwacyjnych badań, metaanaliz i przypadków klinicznych dotyczących stosowania wapnia atorwastatyny nie wykazały zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych lub poronień.

Doniesiono o rzadkich przypadkach wad wrodzonych po narażeniu wewnątrzmaczynowym na inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Perspektywne obserwacje około 100 przypadków ciąż u kobiet leczonych symwastatyną lub lowastatyną wykazały, że częstość występowania wad wrodzonych płodu, poronień oraz śmierci wewnątrzmaczynowych/niemowląt martwych nie przekraczała częstości oczekiwanej dla populacji ogólnej. Liczba przypadków jest wystarczająca, aby wykluczyć ≥ 3–4-krotne zwiększenie wad wrodzonych rozwoju płodu w porównaniu z częstością tła. U 89 % ciężarnych, których obserwowano perspektywicznie, leczenie lekiem rozpoczęto przed ciążą i przerwano w I trymestrze po wykryciu ciąży.

Okres karmienia piersią

Astin® jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią. Brak informacji o wpływie leku na dziecko karmione piersią lub na laktację. Nie wiadomo, czy atorwastatyna przenika do mleka matki, jednak wykazano, że inny lek z tej klasy przenika do mleka matki; atorwastatyna występuje w mleku szczurów. Ponieważ statyny potencjalnie mogą powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt karmionych piersią, kobietom wymagającym leczenia lekiem Astin® nie należy karmić piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lek ma bardzo nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Hiperlipidemia i mieszana dyslipidemia

Zalecana dawka początkowa Astinu® wynosi 10 lub 20 mg 1 raz dziennie. U pacjentów wymagających znacznego obniżenia stężenia cholesterolu LPNŻ (powyżej 45 %) leczenie może być rozpoczynane od dawki 40 mg 1 raz dziennie. Zakres dawkowania leku wynosi od 10 do 80 mg 1 raz dziennie. Lek można przyjmować w jednej dawce w dowolnym czasie i niezależnie od spożycia pokarmu. Dawki początkową i utrzymaniową Astinu® należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu leczenia i odpowiedzi organizmu. Po rozpoczęciu leczenia i/lub po dobrać dawki leku należy przeanalizować poziom lipidów w okresie od 2 do 4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku od 10 do 17 lat

Zalecana dawka początkowa Astinu® wynosi 10 mg/dobę, typowy zakres dawkowania to od 10 do 20 mg doustnie 1 raz dziennie. Dawki leku należy dobrać indywidualnie, zgodnie z celem leczenia. Korektę dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka Astinu® u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 do 80 mg na dobę. Astin® należy stosować jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. afereza LPNŻ) lub w przypadku braku dostępności innych metod leczenia hipolipidemicznego.

Łączna terapia hipolipidemiczna

Astin® można stosować w połączeniu z wiązaczami kwasów żółciowych. Ogólnie rzecz biorąc, kombinację inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) i fibratów należy stosować z ostrożnością (patrz punkty „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenia w osoczu, ani na obniżenie stężenia cholesterolu LPNŻ przy stosowaniu atorwastatyny; w związku z tym nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz punkty „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dawkowanie u pacjentów przyjmujących cyklosporynę, klaritromycynę, itrakonazol, letermowir lub pewne inhibitory proteaz

Należy unikać leczenia lekiem Astin® u pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitory proteazy HIV typranawir + rytonawir, lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C glekaprewir + pibrentaswir, lub letermowir w połączeniu z cyklosporyną. U pacjentów z HIV przyjmujących lopinawir + rytonawir, Astin® należy stosować w najniższej koniecznej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol, elbaswir + grazoprewir, lub u pacjentów z HIV przyjmujących kombinacje sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprynawir, fosamprynawir + rytonawir lub letermowir, dawkę terapeutyczną Astinu® należy ograniczyć do 20 mg, a także zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej koniecznej dawki leku. U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir leczenie Astinem® należy ograniczyć do dawki 40 mg. W przypadku jednoczesnego przepisywania atorwastatyny z innymi inhibitorami proteazy zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej koniecznej dawki Astinu® (patrz punkty „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny zostały potwierdzone u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu LPNŻ i poziomu apolipoproteiny B, gdy po odpowiedniej próbie leczenia dietą stwierdza się:

• cholesterol LPNŻ ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub
• cholesterol LPNŻ ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) i
  • w wywiadzie rodzinnym występuje hipercholesterolemia rodzinna lub wcześnie występujące choroby sercowo-naczyniowe u krewnych w I lub II stopniu pokrewieństwa lub
  • występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.

Wskazania do stosowania atorwastatyny zostały potwierdzone na podstawie badań:

• Badanie kliniczne kontrolowane placebo trwające 6 miesięcy z udziałem 187 chłopców oraz dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania w wieku od 10 do 17 lat. Pacjenci otrzymujący leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg lub 20 mg dziennie mieli ogólnie podobny profil niepożądanych reakcji jak pacjenci otrzymujący placebo. W tym wąskim kontrolowanym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu leku na wzrost ani dojrzewanie płciowe chłopców ani na długość cyklu miesięcznego u dziewcząt.
• Trzyletnie otwarte, niekontrolowane badanie z udziałem 163 dzieci w wieku od 10 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których dobierano dawkę w celu osiągnięcia docelowego poziomu cholesterolu LPNŻ < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny w obniżaniu cholesterolu LPNŻ były zazwyczaj zgodne z wartościami obserwowanymi u dorosłych pacjentów, pomimo ograniczeń projektu kontrolowanego badania.

U dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania wymagana jest konsultacja w sprawie antykoncepcji, jeśli jest to odpowiednie dla pacjentki.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności terapii atorwastatyną rozpoczynanej w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w dorosłości.

Bezpieczeństwo i skuteczność terapii atorwastatyną nie zostały ustalone u dzieci poniżej 10. roku życia z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Kliniczną skuteczność atorwastatyny w dawkach do 80 mg/dobę przez 1 rok oceniano w niekontrolowanym badaniu u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, do którego włączono 8 dzieci.

Przedawkowanie

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania lekiem Astin®. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i, jeśli konieczne, stosować środki wspomagające. Ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza nie należy oczekiwać istotnego wzmocnienia klirensu Astinu® za pomocą hemodializy.

Efekty uboczne

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w różnych warunkach, częstość występowania niepożądanych reakcji obserwowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z danymi uzyskanymi w badaniach klinicznych innego leku i może nie odpowiadać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

Zgodnie z danymi z badań klinicznych, u pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną najczęściej obserwowane były następujące reakcje niepożądane prowadzące do przerwania stosowania leku, występujące częściej (odpowiednio 9,7 % i 9,5 % pacjentów) niż w grupie placebo: mialgia (0,7 %), biegunka (0,5 %), nudności (0,4 %), podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) (0,4 %) oraz enzymów wątrobowych (0,4 %).

Najczęstsze reakcje niepożądane (≥ 2 % w porównaniu z placebo), niezależnie od przyczyny, u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach (N = 8755), to: zapalenie nosa i gardła (8,3 %), artrealgia (6,9 %), biegunka (6,8 %), ból kończyn (6,0 %) oraz infekcje dróg moczowych (5,7 %).

Tabela 4

Kliniczne reakcje niepożądane występujące u 2 % lub więcej pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną w dowolnej dawce i częściej niż w grupie placebo, niezależnie od związku przyczynowego (% pacjentów)

Do innych niepożądanych reakcji zgłaszanych w trakcie badań z udziałem placebo należą:

Zaburzenia ogólne: uczucie niedoboru samopoczucia, gorączka;

Z układu pokarmowego: dyskomfort żołądkowo-jelitowy, odbijanie, wzdęcia, zapalenie wątroby, cholestaza;

Z układu mięśniowo-szkieletowego: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona zmęczliwość mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem powikłana zerwaniem ścięgna);

Z metabolizmu i odżywiania: podwyższenie transaminaz, odchylenie od normy badań czynności wątroby, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej, hiperglikemia;

Z układu nerwowego: przerażające sny;

Z układu oddechowego: krwawienie z nosa;

Z skóry i jej przydatków: pokrzywka;

Z narządów wzroku: nieostre widzenie, zaburzenia wzroku;

Z narządów słuchu i równowagi: szumy w uszach;

Z układu moczowo-płciowego: leukocyturia;

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: ginekomastia.

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: często (> 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (> 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000).

Z układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – zawroty głowy, parestezje, hipestezja, dysgezja, amnezja; bardzo rzadko – neuropatia obwodowa; częstość nieznana – miastenia gravis.

Z układu pokarmowego: często – zaparcia; rzadko – zapalenie trzustki, wymioty.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – ból stawów, ból pleców; bardzo rzadko – miopatia, miozycie, rabdomioliza.

Zaburzenia ogólne: rzadko – osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: rzadko – hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Z wątroby i pęcherza żółciowego: bardzo rzadko – niewydolność wątroby.

Z skóry i tkanki łącznej: rzadko – wysypka skórna, swędzenie, łysienie; bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzowe (w tym zespół wielopostaciowej rumieniówki, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny nekrolizis epidermy), reakcja typu lihenoidalna.

Z układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często – ból w gardle i krtani.

Z układu krwi i naczyń: bardzo rzadko – trombocytopenia, zapalenie naczyń.

Z układu odpornościowego: często – reakcje alergiczne; bardzo rzadko – anafilaksja.

Z narządów wzroku: rzadko – zamazanie widzenia; częstość nieznana – miastenia oczna.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: często – odchylenia wyników badań czynności wątroby (podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi), podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi; rzadko – dodatni wynik badania na obecność leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi. Zmiany te były zazwyczaj słabo wyrażone, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (podwyższenie ponad 3-krotnie wartości normy) obserwowano u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Podwyższenie to miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

U 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności CK w surowicy krwi ponad 3-krotnie przekraczający wartość normy. Odpowiada to obserwacjom uzyskanym przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w trakcie badań klinicznych. U 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę stwierdzono poziomy przekraczające wartość normy ponad 10-krotnie.

Zgłaszano o rozwoju działań niepożądanych, które wystąpiły w trakcie badań klinicznych: infekcje dróg moczowych, cukrzyca, udar.

Działania niepożądane podczas badań klinicznych stosowania atorwastatyny u dzieci

W 26-tygodniowym kontrolowanym badaniu u chłopców oraz u dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (w wieku od 10 do 17 lat) profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny w dawkach od 10 do 20 mg dziennie jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu cholesterolu LPNŻ oraz poziomu apolipoproteiny B był ogólnie podobny do profilu placebo.

Doświadczenie po rejestracji stosowania atorwastatyny.

W okresie po rejestracji stosowania atorwastatyny zaobserwowano poniżej wymienione działania niepożądane. Ponieważ o tych reakcjach zgłasza się dobrowolnie, nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstość ani ustalić związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem leku.

Do działań niepożądanych związanych z leczeniem atorwastatyną, zarejestrowanych po wprowadzeniu leku na rynek, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe wysypki (w tym egzudatywna wielopostaciowa rumieniówka, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny nekrolizis epidermy), rabdomioliza, miozycie, zwiększona zmęczliwość, zerwanie ścięgna, śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki oraz choroba śródmiąższowa płuc.

Nadeszły rzadkie doniesienia o przypadkach miopatii nekrotycznej o pośrednictwie układu odpornościowego związanej ze stosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); o zaburzeniach poznawczych (np. utrata pamięci, bezpamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja), związane z przyjmowaniem statyn. Zaburzenia te zostały zarejestrowane przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie doniesienia nie należały do kategorii poważnych działań niepożądanych, objawy te były odwracalne po odstawieniu statyn, z różnym okresem od początku wystąpienia objawów (od pierwszego dnia do kilku lat) i ustąpienia objawów (mediana trwałości wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisano takie niepożądane zjawiska: zaburzenia funkcji seksualnych; pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Działania niepożądane zgłaszane podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek

Z układu krwionośnego i limfatycznego: trombocytopenia.

Z układu odpornościowego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: przyrost masy ciała.

Z układu nerwowego: ból głowy, hipestezja, dysgezja.

Z układu pokarmowego: ból brzucha.

Z narządów słuchu i labiryntu: szumy w uszach.

Z skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artralgia, ból pleców.

Zaburzenia ogólne: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobór samopoczucia, zmęczenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie aktywności ALT, podwyższenie aktywności CK w osoczu krwi.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze, po 3 blistery w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. na receptę.

Producent. Micro Labs Limited

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności

Działka nr S.155 - S.159 i N1, Strefa Przemysłowa Verne, Faza III i Faza IV, Verne Salkette, In-403 722, Indie