Arifam® 1,5 mg/5 mg

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO Arifam® 1,5 mg/5 mg (ARIFAM® 1,5 mg/5 mg) Arifam® 1,5 mg/10 mg (ARIFAM® 1,5 mg/10 mg)

Skład:

substancje czynne: indapamid, amlodypina;

1 tabletka zawiera 1,5 mg indapamidu i 6,935 mg amlodypiny bazylochłorku, co odpowiada 5 mg amlodypiny, lub 13,87 mg amlodypiny bazylochłorku, co odpowiada 10 mg amlodypiny;

substancje pomocnicze: hydroksypropyloza 4000 (E 464), laktoza monohydrat, stearynian magnezu (E 572), povidon (E 1201), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, wodorofosforan wapnia, celuloza mikrokryształowa (E 460), sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy (E 468), skrobia kukurydziana prażelatynizowana; powłoka filmowa: gliceryna (E 422), hydroksypropyloza (E 464), makrogol 6000, stearynian magnezu (E 572), dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172) (Arifam® 1,5 mg/10 mg).

Postać leku. Tabletki z modyfikowanym uwalnianiem.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Arifam® 1,5 mg/5 mg: tabletka o barwie białej, pokryta powłoką filmową, o kształcie okrągłym, z tłoczeniem «» po jednej stronie.

Arifam® 1,5 mg/10 mg: tabletka o barwie różowej, pokryta powłoką filmową, o kształcie okrągłym, z tłoczeniem «» po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Blokery kanałów wapniowych i diuretyki. Amlodypina i diuretyki. Kod ATX C08G A02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Indapamid – pochodna sulfonamidów z pierścieniem indolowym, farmakologicznie pokrewna diuretykom tiazydowym, działająca poprzez hamowanie resorpcji sodu w odcinku korowym nerek. Powoduje to zwiększenie wydalania sodu i chlorków z moczem oraz w mniejszym stopniu potasu i magnezu, co prowadzi do zwiększenia diurezy i wykazuje działanie przeciwciśnieniowe.

Amlodypina – inhibitor napływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyn (bloker kanałów wapniowych wolnych lub antagonist jonów wapnia), który przeszkadza w transbłonowym napływie jonów wapnia do mięśni gładkich miokardium i naczyń. Mechanizm działania przeciwciśnieniowego amlodypiny polega na jej zdolności rozluźniania mięśni gładkich naczyń.

Właściwości farmakodynamiczne

Badania kliniczne II i III fazy wykazały, że przy stosowaniu indapamidu w monoterapii działanie przeciwciśnieniowe trwa 24 godziny. Efekt ten występuje w dawkach, w których właściwości moczopędne są minimalne. Działanie przeciwciśnieniowe indapamidu wiąże się z poprawą elastyczności tętnic, obniżeniem oporu arterioł i ogólnego oporu obwodowego. Indapamid zmniejsza przerost lewej komory serca.

Przy przekroczeniu zalecanej dawki efekt terapeutyczny diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydów nie wzrasta, natomiast liczba działań niepożądanych rośnie. W przypadku braku efektu leczenia nie należy zwiększać dawki.

Dodatkowo w krótko-, średnio- i długoterminowych badaniach z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazano, że indapamid:

• nie wpływa na metabolizm lipidów (triglicerydów, lipoprotein o niskiej i wysokiej gęstości);
• nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u chorych na cukrzycę z nadciśnieniem tętniczym.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Ze względu na powolny początek działania amlodypina nie powoduje ostrej hipotensji. Stosowanie amlodypiny nie wiązało się z wystąpieniem żadnych metabolicznych reakcji niepożądanych ani zmian poziomu lipidów we krwi, dlatego może być stosowana pacjentom z astmą, padaczką i cukrzycą.

Farmakokinetyka.

Jednoczesne przyjmowanie indapamidu i amlodypiny nie zmienia ich właściwości farmakokinetycznych w porównaniu z ich oddzielnym stosowaniem.

Indapamid

Indapamid 1,5 mg występuje w formie dawkowanej z przedłużonym uwalnianiem, zapewnionym dzięki systemowi matrycowemu, w którym rozproszona jest substancja czynna, umożliwiając równomierne i przedłużone uwalnianie indapamidu.

Absorpcja. Indapamid uwalniany z tabletki szybko i całkowicie wchłania się w przewodzie pokarmowym. Spożycie pokarmu nieco zwiększa szybkość wchłaniania, ale nie wpływa na ilość wchłoniętej substancji czynnej. Maksymalne stężenie we krwi osiąga się około 12 godzin po jednorazowym doustnym przyjęciu dawki. Powtarzane stosowanie zmniejsza wahania poziomu indapamidu we krwi między dwoma dawkami leku. Istnieje zmienność wewnątrzosobnicza.

Rozkład. Wiązanie indapamidu z białkami osocza krwi wynosi 79%. Okres półwydalenia wynosi od 14 do 24 godzin (średnio – 18 godzin). Stężenie stacjonarne osiągane jest po 7 dniach. Powtarzane przyjmowanie nie prowadzi do kumulacji.

Wydalanie. Wydalanie odbywa się głównie z moczem (70% dawki) i kałem (22%) w postaci nieaktywnych metabolitów.

Pacjenci grupy wysokiego ryzyka. U pacjentów z niewydolnością nerek parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie.

Amlodypina

Amlodypina występuje w formie dawkowanej z natychmiastowym uwalnianiem.

Absorpcja, rozkład, wiązanie z białkami osocza krwi. Po doustnym podaniu w dawkach terapeutycznych amlodypina dobrze wchłania się, maksymalne stężenie we krwi osiąga się 6–12 godzin po przyjęciu. Bezpośrednia biodostępność wynosi 64–80%. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza krwi. Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Biotransformacja/wydalanie. Okres półwydalenia amlodypiny z osocza krwi wynosi około 35–50 godzin, co odpowiada jednorazowej dawce dobowej. Amlodypina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, wydalana z moczem w niezmienionej postaci (10%) i w postaci metabolitów (60%).

Stosowanie u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby. Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby są ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest obniżony, co prowadzi do wydłużenia okresu półwydalenia i wskaźnika AUC o około 40–60%.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny we krwi u osób w wieku podeszłym i młodszych pacjentów jest taki sam. U chorych w wieku podeszłym obserwuje się tendencję do obniżenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC i okresu półwydalenia. U osób z niewydolnością serca zwiększenie AUC i okresu półwydalenia było oczekiwane dla badanej grupy wiekowej pacjentów.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego u pacjentów, u których konieczne jest leczenie indapamidem i amlodypiną w dawkach dostępnych w postaciach kombinowanych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancje czynne, inne sulfonamidy, pochodne dihydropirydyny lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku;

• niewydolność nerek ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny < 30 ml/min);

• encefalopatia wątrobowa lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby;

• hipokaliemia;

• ciężka hipotensja;

• wstrząs (w tym kardiogenny);

• obturacja odpływu z lewej komory serca (np. ciężki zwężenie aorty);

• niewydolność serca z niestabilną hemodynamiką po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje związane z indapamidem

Niepolecane kombinacje

Lit. Możliwe podwyższenie stężenia litu we krwi z objawami przedawkowania, podobnymi do objawów przy diecie bezsodowej (zmniejsza się wydalanie litu z moczem). Jednak jeśli stosowanie diuretyków jest rzeczywiście konieczne, należy dokładnie monitorować stężenie litu we krwi i dostosować dawkę diuretyku.

Kombinacje wymagające ostrożności przy stosowaniu

Leki mogące wywołać napadowe tachyarytmie komorowe typu „pируet”, takie jak, ale nie ograniczając się do:

• leki przeciwarytmiczne klasy I A (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);

• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylyd, bretylium);

• niektóre leki przeciwpsychotyczne:

  • fenotiazyny (np. chloropromazyna, tiomemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna);
  • benzamidy (np. amisulpryd, sulpiryda, sulpiryda, tiapryd);
  • butyrofenony (np. droperydol, haloperidol);
  • inne leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd);

• inne leki (np. beprydyl, cizapryd, difemanil, erytromycyna dożylne, halofantryna, mizolastyne, pentamidyna, sparfloksacyna, moxifloksacyna, winкаміna dożylne, metadon, astemizol, terfenadyna).

Zwiększa się ryzyko wystąpienia arytmii komorowych, w szczególności napadowej tachyarytmii komorowej typu „pируet” (hipokaliemia jest czynnikiem ryzyka). Przed podaniem takiej kombinacji należy sprawdzić obecność hipokalemii i w razie potrzeby skorygować poziom potasu. Należy monitorować stan kliniczny pacjenta, poziom elektrolitów we krwi oraz prowadzić monitorowanie EKG. W przypadku hipokalemii należy stosować leki, które nie wywołują napadowej tachyarytmii komorowej typu „pируet”.

Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NLPZ) (dożylne), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 oraz kwas acetylosalicylowy w dużych dawkach (≥ 3 g/dobę). W czasie jednoczesnego stosowania możliwe jest osłabienie efektu przeciwciśnieniowego indapamidu. U pacjentów odwodnionych zwiększa się ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek (obniżenie filtracji kłębuszkowej). Przed rozpoczęciem leczenia należy przywrócić równowagę wodną i sprawdzić czynność nerek.

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). W przypadku niedoboru sodu leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę może spowodować nagłą hipotensję tętniczą i/lub ostrą niewydolność nerek (szczególnie u pacjentów z zwężeniem tętnicy nerkowej).

Dla pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których poprzednia terapia diuretykiem spowodowała niedobór sodu, należy:

• trzy dni przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami ACE przerwać stosowanie diuretyku, a następnie w razie potrzeby wznowić jego przyjmowanie
• albo rozpocząć stosowanie inhibitora ACE od niskiej dawki początkowej z stopniowym jej zwiększaniem.

Dla pacjentów z niewydolnością serca należy rozpocząć stosowanie inhibitora ACE od minimalnej dawki, ewentualnie po zmniejszeniu dawki współistniejącego diuretyku wydalającego potas.

We wszystkich przypadkach konieczne jest monitorowanie czynności nerek (poziom kreatyniny we krwi) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitorami ACE.

Inne związki mogące spowodować hipokaliemię: amfoterycyna B dożylne, gluko- i mineralokortykoidy (działanie systemowe), tetrakosaktyd, środki przeczyszczające pobudzające perystaltykę. Zwiększa się ryzyko wystąpienia hipokaliemii (efekt addytywny). Należy monitorować poziom potasu we krwi i w razie potrzeby korygować go. Szczególnie należy pamiętać o tym przy jednoczesnym leczeniu glikozydami nasercowymi. Zaleca się stosowanie środków przeczyszczających, które nie pobudzają perystaltyki.

Preparaty naparstnicy. Hipokaliemia i/lub hipomagnezemia sprzyja działaniu toksycznemu naparstnicy. Zaleca się monitorowanie poziomu potasu, magnezu we krwi oraz kontrolę EKG, a w razie potrzeby – korektę leczenia.

Baklofen. Wzmacnia się działanie przeciwciśnieniowe. Na początku leczenia należy przywrócić równowagę wodną pacjenta i kontrolować czynność nerek.

Allopurinol. Jednoczesne stosowanie z indapamidem może prowadzić do częstszego występowania reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Kombinacje wymagające uwagi

Diuretyki oszczędzające potas (amilorid, spironolakton, triamteren). Pomimo racjonalności przepisywania tej kombinacji niektórym pacjentom, możliwe jest wystąpienie hipokaliemii lub hiperkaliemii (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek lub chorych na cukrzycę). Należy kontrolować poziom potasu we krwi, prowadzić monitorowanie EKG i w razie potrzeby przeanalizować terapię.

Metformina. Zwiększa się ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej spowodowanej metforminą, z powodu możliwego rozwoju czynnościowej niewydolności nerek związanej ze stosowaniem diuretyków, szczególnie pętlowych. Nie należy przepisywać metforminy, jeśli poziom kreatyniny we krwi przekracza 15 mg/l (135 µmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 µmol/l) u kobiet.

Środki kontrastowe jodowe. W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem diuretyków zwiększa się ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy podawaniu dużych dawek środków kontrastowych jodowych. Należy przywrócić równowagę wodną przed podaniem środków kontrastowych jodowych.

Antydepresanty imipraminopodobne, neuroleptyki. Wzmacnia się działanie przeciwciśnieniowe i ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej (efekt addytywny).

Wapń (sole). Możliwe wystąpienie hiperkalcemii z powodu zmniejszenia eliminacji wapnia z moczem.

Cyklosporyna, takrolimus. Możliwe podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi bez zmiany poziomu cyrkulującej cyklosporyny, nawet przy braku niedoboru wody i sodu.

Kortykosteroidy, tetrakosaktyd (działanie systemowe). Prawdopodobne osłabienie działania przeciwciśnieniowego (zatrzymanie wody i jonów sodu pod wpływem kortykosteroidów).

Interakcje związane z amlodypiną

Dantrolen (infuzja). W badaniach na zwierzętach po podaniu wewnątrzniecznym werapamilu i dantrolenu obserwowano migotanie komór serca z końcowym skutkiem śmiertelnym oraz kolaps kardiowaskularny w połączeniu z hiperkaliemią. W przypadku skłonności pacjenta do wystąpienia złośliwej hipertermii i w czasie jej leczenia zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, z powodu ryzyka wystąpienia hiperkaliemii.

Nie zaleca się stosowania amlodypiny razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może wzrosnąć biodostępność, co prowadzi do nasilenia efektu hipotensyjnego.

Inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna, werapamil lub dyltyazem) może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia amlodypiny. Te zmiany farmakokinetyczne są klinicznie bardziej wyrażone u pacjentów starszych. Dlatego może być konieczne prowadzenie monitorowania klinicznego i dostosowanie dawki. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia hipotensji u pacjentów przyjmujących klarytromycynę w połączeniu z amlodypiną. Takim pacjentom zaleca się dokładne obserwowanie.

Induktory CYP3A4.

W czasie jednoczesnego stosowania z znanymi induktorami CYP3A4 stężenie amlodypiny we krwi może się zmieniać. Dlatego należy kontrolować ciśnienie tętnicze i dostosowywać dawkę podczas i po jednoczesnym stosowaniu z induktorami CYP3A4, w szczególności z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, dziurawiec (hypericum perforatum)).

Wpływ amlodypiny na inne leki. Efekty hipotensyjne amlodypiny potencjują działanie hipotensyjne innych leków o właściwościach przeciwciśnieniowych (efekt addytywny). Badania kliniczne dotyczące interakcji wykazały, że amlodypina nie wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny, dигoksyny ani warkaryny.

Takrolimus.Istnieje ryzyko podwyższenia poziomu takrolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu przy współistniejącym stosowaniu z amlodypiną, należy kontrolować jego poziom we krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę.

Inhibitory mechanistycznego celu rapamycyny (mTOR). Takie inhibitory mTOR, jak sirolimus, temsirolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina należy do słabych inhibitorów CYP3A. W czasie jednoczesnego stosowania z inhibitorami mTOR amlodypina może nasilać ich działanie.

Cyklosporyna. Badania interakcji cyklosporyny i amlodypiny z udziałem zdrowych ochotników lub innych populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepie nerki, w których zaobserwowano zwiększenie wahania minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio od 0 do 40%), nie były prowadzone. U pacjentów po przeszczepie nerki stosujących amlodypinę należy kontrolować poziom cyklosporyny we krwi i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę.

Simwastatyna. Stosowanie amlodypiny w dawce wielokrotnej 10 mg w połączeniu z 80 mg simwastatyny doprowadziło do 77% zwiększenia stężenia simwastatyny w porównaniu z jej przyjmowaniem jako monoterapii. Pacjentom przyjmującym amlodypinę należy ograniczyć dawkę simwastatyny do 20 mg dziennie.

Szczególne ostrzeżenia

Encefalopatia wątrobową. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby stosowanie diuretyków tiazydopodobnych, szczególnie w przypadku zaburzeń równowagi elektrolitów, może wywołać encefalopatię wątrobą, która może postępować w kierunku śpiączki wątrobowej. W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie Arifam® z uwagi na zawartość indapamidu w jego składzie.

Podatność na działanie światła. Podczas stosowania diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych zgłaszano występowanie reakcji podatności na działanie światła (patrz sekcja „Efekty uboczne”). W przypadku wystąpienia reakcji podatności na działanie światła zaleca się przerwanie przyjmowania leku. Jeśli konieczne jest wznowienie stosowania leku, zaleca się ochronę wrażliwych obszarów przed działaniem promieni słonecznych lub sztucznych źródeł światła ultrafioletowego.

Środki ostrożności przy stosowaniu

Kryz hipertensyjny. Badania kliniczne oceniające bezpieczeństwo i skuteczność amlodypiny w stanach kryzu hipertensyjnego nie były prowadzone.

Równowaga wody i elektrolitów

• Poziom sodu w osoczu. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w regularnych odstępach czasu należy oznaczać poziom sodu w osoczu. Obniżenie poziomu sodu w osoczu może początkowo przebiegać bezobjawowo, dlatego konieczne jest monitorowanie. U pacjentów w podeszłym wieku oraz u tych, którzy cierpią na marskość wątroby, monitorowanie należy przeprowadzać częściej (patrz sekcje „Efekty uboczne” i „Przedawkowanie”). Każde leczenie diuretykami może prowadzić do hiponatremii, czasem z bardzo poważnymi skutkami. Hiponatremia w połączeniu z hipowolemią może prowadzić do odwodnienia i ortostatycznej hipotensji tętniczej. Towarzysząca utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnego kompensacyjnego alkalozu metabolicznego; częstość i nasilenie tego efektu są niewielkie.

Poziom potasu w osoczu. Obniżenie poziomu potasu w osoczu z rozwojem hipokaliemii stanowi główne ryzyko związane ze stosowaniem diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych. Hipokaliemia może być przyczyną zaburzeń mięśniowych. Zgłaszano przypadki rozwoju rabdomiolizy, głównie przy ciężkiej hipokaliemii. Należy zapobiegać rozwojowi hipokaliemii (< 3,4 mmol/l) u pacjentów z wysokim ryzykiem, takich jak osoby w podeszłym wieku, pacjenci niedożywieni i/lub przyjmujący wiele leków, pacjenci z marskością wątroby towarzyszącą obrzękom i wodobrzuszu, pacjenci z chorobą niedokrwienną serca (CNS) i niewydolnością serca. U takich pacjentów hipokaliemia zwiększa kardiotoksyczność glikozydów nasierdziowych i ryzyko wystąpienia arytmii. Pacjenci z wrodzonym lub iatrogennym wydłużeniem odcinka QT należą również do grupy ryzyka. U tych pacjentów hipokaliemia i bradykardia mogą sprzyjać rozwojowi ciężkich arytmii, w tym komorowej tachyarytmii typu „piruet”, która może być śmiertelna. W przypadku wszystkich wyżej wymienionych grup konieczne jest częstsze monitorowanie poziomu potasu w osoczu. Pierwsze oznaczenie poziomu potasu w osoczu należy wykonać w ciągu pierwszego tygodnia leczenia. W przypadku stwierdzenia hipokaliemii należy skorygować poziom potasu w osoczu. Hipokaliemia stwierdzona przy niskim stężeniu magnezu w surowicy może być oporna na leczenie, jeśli nie przeprowadzi się korekty poziomu magnezu w surowicy.

• Magnez w osoczu

Wykazano, że diuretyki tiazydowe i pokrewne, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemia (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji” i „Efekty uboczne”).

• Poziom wapnia w osoczu. Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i prowadzić do niewielkiego i tymczasowego wzrostu poziomu wapnia w osoczu. Wystąpienie hiperkalcemii może być związane z niezdiagnozowanym nadczynnością przytarczyc. W takich przypadkach należy przerwać leczenie i zbadać funkcję gruczołów przytarczyc.

Poziom glukozy we krwi. Ze względu na zawartość indapamidu w składzie leku kontrola poziomu glukozy we krwi jest ważna dla chorych na cukrzycę, szczególnie przy obecności hipokaliemii.

Niewydolność serca. Pacjentom z niewydolnością serca Arifam® należy przepisywać z ostrożnością. W długotrwałym, placebo-kontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV według klasyfikacji funkcjonalnej Towarzystwa Kardiologicznego Nowego Jorku) częstotliwość wystąpienia obrzęku płuc była wyższa przy stosowaniu amlodypiny niż przy placebo. Pacjentom z niewydolnością serca przewlekłą należy przepisywać antagoniści kanałów wapniowych, w tym amlodypinę, z ostrożnością, ponieważ zwiększają one ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmierci.

Funkcja nerek. Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne są najskuteczniejsze, gdy funkcja nerek nie jest zaburzona lub zaburzenia są niewielkie (poziom kreatyniny w osoczu < 25 mg/l, tj. 220 µmol/l u dorosłych). U pacjentów w podeszłym wieku poziom kreatyniny w osoczu koryguje się z uwzględnieniem wieku, masy ciała i płci. Hipowolemia spowodowana utratą wody i sodu w wyniku stosowania diuretyków na początku leczenia wiąże się ze zmniejszeniem filtracji kłębuszkowej. Może to prowadzić do wzrostu poziomu mocznika i kreatyniny w osoczu. Ten przejściowy zaburzenie czynności nerek nie ma konsekwencji u pacjentów z normalną funkcją nerek, ale może nasilać istniejącą niewydolność nerek.

Pacjentom z niewydolnością nerek amlodypinę można stosować w dawkach standardowych. Fluktuacje stężenia amlodypiny w osoczu nie zależą od stopnia nasilenia niewydolności nerek. Amlodypina nie poddaje się dializie. Badania oceniające skuteczność leku kombinowanego Arifam® u pacjentów z dysfunkcją nerek nie były prowadzone. U osób z zaburzoną funkcją nerek dawkę leku należy dobrać zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania każdego składnika stosowanego oddzielnie jako monoterapia.

Poziom kwasu moczowego we krwi. U pacjentów z przebytą podagrą istnieje prawdopodobieństwo zwiększenia liczby napadów podagry w wyniku podwyższenia poziomu kwasu moczowego we krwi z powodu zawartości indapamidu w składzie leku.

Funkcja wątroby. U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania amlodypiny oraz zwiększenie wartości AUC (pole pod krzywą stężenie-czas). Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Dlatego leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najniższej dawki. Lek należy stosować z ostrożnością na początku leczenia i przy zwiększaniu dawki. Celowe badania oceniające skuteczność leku kombinowanego Arifam® u pacjentów z dysfunkcją wątroby nie były prowadzone. Ze względu na właściwości indapamidu i amlodypiny Arifam® jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Pacjentom z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby lek należy stosować z ostrożnością.

Pacjenci w podeszłym wieku. Pacjentom w podeszłym wieku Arifam® należy stosować z uwzględnieniem funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Wypot choroidalny, ostre krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem. Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą wywołać reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypotu choroidalnego z defektem pola widzenia, przejściową krótkowzroczność i ostry jaskrę z zamkniętym kątem. Objawy obejmują ostry początek pogorszenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowe leczenie polega na jak najszybszym przerwaniu stosowania leków. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne zastosowanie leczenia medycznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem może być uczulenie na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Sportowcy.

Sportowcy powinni wziąć pod uwagę, że lek zawiera substancję czynną, która może spowodować pozytywny wynik testu na doping.

Składniki pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Arifam® nie należy przepisywać pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, pełnym niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

Poziom sodu. Arifam® zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, tj. jest praktycznie „bezsodowy”.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ze względu na wpływ składników leku kombinowanego Arifam® na przebieg ciąży i karmienie piersią:

• stosowanie leku w czasie ciąży nie jest zalecane;
• lek nie jest zalecany w czasie karmienia piersią.

Ciąża

Ostrzeżenia związane z indapamidem. Dane dotyczące stosowania indapamidu u kobiet w ciąży są nieobecne lub ograniczone (mniej niż 300 przypadków). Długotrwałe stosowanie diuretyku tiazydowego w trzecim trymestrze ciąży może prowadzić do zmniejszenia objętości krwi krążącej (OBK) u ciężarnej i przepływu krwi maciczno-łożyskowego, co może spowodować niedokrwienie płodowo-łożyskowe i opóźnienie rozwoju płodu. Ponadto u noworodków rzadko obserwowano hipoglikemię i trombocytopenię. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą.

Ostrzeżenia związane z amlodypiną. Badania oceniające bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży nie były prowadzone. W badaniach na zwierzętach przy stosowaniu wysokich dawek zaobserwowano toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą.

Karmienie piersią

Ostrzeżenia związane z indapamidem. Dane dotyczące przenikania indapamidu/metabolitów do mleka matki są niewystarczające. Może dojść do nadwrażliwości na pochodne sulfonamidu i hipokaliemii. Ryzyko dla noworodków/dzieci niemowląt nie może być wykluczone. Indapamid należy do diuretyków tiazydopodobnych, których stosowanie w czasie karmienia piersią wiąże się ze zmniejszeniem lub nawet hamowaniem laktacji.

Ostrzeżenia związane z amlodypiną.

Amlodypina przenika do mleka matki. Frakcja dawki podanej matce, którą otrzymuje niemowlę, szacowana jest na zakres międzykwartylowy 3–7% z maksimum 15%. Wpływ amlodypiny na niemowlęta jest nieznany.

Plodność

Ostrzeżenia związane z indapamidem. Badania toksyczności rozrodczej wykazały brak wpływu na płodność samców i samic szczurów. Nie przewiduje się wpływu na płodność człowieka.

Ostrzeżenia związane z amlodypiną. U niektórych pacjentów przy stosowaniu blokerów kanałów wapniowych obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główce plemnika. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na zwierzętach zaobserwowano reakcje uboczne wpływające na płodność samców.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Arifam® ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami:

• Indapamid nie wpływa na czujność, ale w pojedynczych przypadkach mogą wystąpić różne reakcje związane ze spadkiem ciśnienia tętniczego, szczególnie na początku leczenia lub przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwhypertensyjnymi.

W konsekwencji zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi automatyzowanymi systemami może ulec pogorszeniu.

• Amlodypina może wywierać nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami. Jeśli u pacjentów przyjmujących amlodypinę wystąpią takie efekty uboczne jak zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności, ich reakcje mogą być osłabione. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

Jedna tabletka dziennie, jednorazowo, najlepiej rano przed posiłkiem. Tabletkę należy połykać całą, nie żując, wypijając wodą. Maksymalna dawka dzienna – 1 tabletka (1,5 mg/10 mg).

Stosowanie stałej kombinacji nie jest wskazane do rozpoczęcia terapii.

W razie potrzeby zmiany dawkowania należy przeprowadzić indywidualne dobrać dawkowanie każdego składnika kombinacji.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).
Leczenie lekiem jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta zalecanej dawki.

Pacjenci w wieku podeszłym (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” i „Farmakokinetyka”).
Lek Arifam należy stosować pacjentom w wieku podeszłym z uwzględnieniem funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).
Leczenie lekiem jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny, dlatego dawkę należy dobrać z ostrożnością, rozpoczynając leczenie od najniższej dawki (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” i „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Arifam u dzieci nie zostały zbadane. Brak danych.

Przedawkowanie.

Brak informacji dotyczących przedawkowania lekiem Arifam u ludzi.

Przedawkowanie przy stosowaniu indapamidu

Objawy. Przy stosowaniu indapamidu w dawkach do 40 mg, co stanowi 27-krotność dawki terapeutycznej, nie zaobserwowano toksycznego działania. Objawy ostrego zatrucia przejawiają się głównie zaburzeniami równowagi wodno-elektrolitowej (hiponatremia, hipokaliemia). Klinicznie mogą wystąpić nudności, wymioty, hipotensja tętnicza, drgawki, zawroty głowy, senność, dezorientacja, poliuria lub oliguria, co może prowadzić do anurii (w wyniku hipowolemii).

Leczenie. Początkowe działania ratunkowe obejmują szybkie usunięcie przyjętej substancji poprzez przemywanie żołądka i/lub zastosowanie węgla aktywowanego, a następnie normalizację równowagi wodno-elektrolitowej w warunkach szpitalnych.

Przedawkowanie przy stosowaniu amlodypiny

Dane dotyczące celowego przedawkowania u ludzi są ograniczone.

Objawy. Z dostępnych danych można przypuszczać, że przyjęcie bardzo dużych dawek może być skojarzone z nadmierną wazodilatacją obwodową i możliwym wystąpieniem tachykardii odruchowej. Opisano przypadki nasilonego, potencjalnie długotrwałego hipotensji ogólnoustrojowego, prowadzącego do szoku z letalnym skutkiem.

Rzadko opisano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (24–48 godzin po podaniu) i wymaga sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym obciążenie płynami) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikami wywołującymi.

Leczenie. Klinicznie istotna hipotensja spowodowana przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnej pomocy kardiologicznej, w tym ciągłego monitorowania czynności serca i funkcji oddechowej, umieszczenia pacjenta w pozycji poziomej z uniesieniem kończyn dolnych oraz kontroli objętości krwi krążącej i diurezy. Podanie wazokonstryktora może być pomocne w przywróceniu tonusu naczyń i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. Wewnątrzżylne podanie glukonianu wapnia może pomóc w wyeliminowaniu skutków blokady kanałów wapniowych. W niektórych przypadkach może być pomocne przemywanie żołądka. Podanie węgla aktywowanego w ciągu 2 godzin po przyjęciu amlodypiny w dawce 10 mg zmniejsza szybkość jego absorpcji. Ponieważ amlodypina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, dializa krwi prawdopodobnie nie przyniesie efektu.

Efekty uboczne.

Po zastosowaniu indapamidu i amlodypiny oddzielnie, zgodnie z zarejestrowanym profilem bezpieczeństwa, najczęściej zgłaszane są takie efekty uboczne jak hipokaliemia, senność, zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia wzroku, podwójne widzenie, kołatanie serca, zaczerwienienie skóry, duszność, ból w okolicy brzusznej, nudności, dyspepsja, zmiana rytmu wypróżnień, biegunka, zaparcia, reakcje nadwrażliwości, głównie dermatologiczne, u osób skłonnych do reakcji alergiczych i astmatycznych oraz wysypka plamniczo-płaską, obrzęk kostek, skurcze mięśni, obrzęk, zmęczenie i osłabienie.

Podczas leczenia indapamidem i amlodypiną zgłaszano efekty uboczne z następującą częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, ≤ 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, ≤ 1/1000); bardzo rzadko (≤ 1/10000); częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie istniejących danych).

Infekcje i inwazje: katar (rzadko − amlodypina).

Układ krwionośny i układ chłonny: leukopenia (bardzo rzadko − indapamid i amlodypina); trombocytopenia (bardzo rzadko − indapamid i amlodypina); agranulocytoza (bardzo rzadko − indapamid); anemia aplastyczna (bardzo rzadko − indapamid); anemia hemolityczna (bardzo rzadko − indapamid).

Układ odpornościowy: nadwrażliwość (bardzo rzadko − amlodypina).

Układ metaboliczny i przemiany materii: hipokaliemia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (często − indapamid); hiperwentylacja (bardzo rzadko − amlodypina); hiperkalcemia (bardzo rzadko − indapamid); hiponatremia z hipowolemia* (rzadko − indapamid); hipochloremia (rzadko – indapamid); hipomagnezemia (rzadko – indapamid).

Psychika: bezsenność (rzadko − amlodypina); zaburzenia nastroju (w tym lęk) (rzadko − amlodypina); depresja (rzadko − amlodypina); dezorientacja (rzadko − amlodypina).

Układ nerwowy: senność (często (szczególnie na początku leczenia) − amlodypina); zawroty głowy (często (szczególnie na początku leczenia) − amlodypina); ból głowy (rzadko − indapamid; często (szczególnie na początku leczenia) − amlodypina); drżenie (rzadko − amlodypina); dysgezja (rzadko − amlodypina); omdlenie (częstość nieznana − indapamid; rzadko − amlodypina); hipestezja (rzadko − amlodypina); parestezje (rzadko − indapamid; rzadko − amlodypina); hipertonia (bardzo rzadko − amlodypina); neuropatia obwodowa (bardzo rzadko − amlodypina); zaburzenia ekstrapiramidowe (zespół ekstrapiramidowy) (częstość nieznana − amlodypina); w przypadku niewydolności wątroby możliwe wystąpienie encefalopatii wątrobowej (częstość nieznana − indapamid) (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Organ wzroku: zaburzenia wzroku (częstość nieznana − indapamid; często − amlodypina); podwójne widzenie (często − amlodypina); krótkowzroczność (częstość nieznana − indapamid); ostra glaukoma kątowa (częstość nieznana – indapamid); nieostrość widzenia (częstość nieznana − indapamid); wypływ choroidei (częstość nieznana ‒ indapamid).

Układ słuchu i narządu równowagi: szum w uszach (rzadko − amlodypina); zawroty (rzadko − indapamid).

Serce: kołatanie serca (często − amlodypina); zawał mięśnia sercowego (bardzo rzadko − amlodypina); arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa, migotanie przedsionków) (bardzo rzadko − indapamid; rzadko − amlodypina); paroksysmalna tachykardia komorowa typu „pierrot” (potencjalnie śmiertelna) (częstość nieznana − indapamid) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Układ naczyniowy: zaczerwienienie skóry (często − amlodypina); hipotensja tętnicza (bardzo rzadko − indapamid; rzadko − amlodypina); zapalenie naczyń (bardzo rzadko − amlodypina).

Układ oddechowy, narządy klatki piersiowej i śródpiersia: duszność (często − amlodypina); kaszel (rzadko − amlodypina).

Układ pokarmowy: ból w okolicy brzusznej (często − amlodypina); nudności (rzadko − indapamid; często − amlodypina); wymioty (rzadko − indapamid; rzadko − amlodypina); dyspepsja (często − amlodypina); zmiana rytmu wypróżnień (często − amlodypina); suchość w ustach (rzadko − indapamid; rzadko − amlodypina); zapalenie trzustki (bardzo rzadko − indapamid i amlodypina); zapalenie żołądka (bardzo rzadko − amlodypina); hiperplazja dziąseł (bardzo rzadko − amlodypina); biegunka (często − amlodypina); zaparcia (rzadko − indapamid; często − amlodypina).

Układ wątrobowo-żółciowy: zapalenie wątroby (częstość nieznana − indapamid; bardzo rzadko − amlodypina); żółtaczka (bardzo rzadko − amlodypina); zaburzenia funkcji wątroby (bardzo rzadko − indapamid).

Skóra i tkanka podskórna: wysypka plamniczo-płaską (często − indapamid); purpura (rzadko − indapamid; rzadko − amlodypina); łysienie (rzadko − amlodypina); odbarwienie skóry (rzadko − amlodypina); nadpotliwość (rzadko − amlodypina); swędzenie (rzadko − amlodypina); wysypka (rzadko − amlodypina); egzantema (rzadko − amlodypina); obrzęk naczynioruchowy (bardzo rzadko − indapamid; bardzo rzadko − amlodypina); pokrzywka (bardzo rzadko − indapamid; rzadko − amlodypina); toksyczny epidermalny nekroliz (bardzo rzadko − indapamid; częstość nieznana − amlodypina); zespół Stevensa-Johnsona (bardzo rzadko − indapamid; bardzo rzadko − amlodypina); wielopostaciowa rumień (bardzo rzadko − amlodypina); zapalenie skóry odspajające (bardzo rzadko − amlodypina); obrzęk Quinckego (bardzo rzadko − amlodypina); reakcje fotouczulenia (zgłoszono przypadki reakcji fotouczulenia − indapamid; bardzo rzadko − amlodypina) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna: obrzęk kostek (często − amlodypina); ból stawów (rzadko − amlodypina); ból mięśni (częstość nieznana – indapamid; rzadko − amlodypina); skurcze mięśni (częstość nieznana – indapamid; często − amlodypina); osłabienie mięśni (częstość nieznana − indapamid); rabdomioliza (częstość nieznana − indapamid); ból pleców (rzadko − amlodypina); możliwe nasilenie istniejącego tocznego rumienia wielobarwnego (częstość nieznana − indapamid).

Układ moczowy: zaburzenia oddawania moczu (rzadko − amlodypina); nokturia (rzadko − amlodypina); polakiuria (rzadko − amlodypina); niewydolność nerek (bardzo rzadko − indapamid).

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe: zaburzenia erekcji (rzadko − amlodypina; rzadko – indapamid); ginekomastia (rzadko − amlodypina).

Stan ogólny i reakcje w miejscu podania: obrzęk (bardzo często − amlodypina); zmęczenie (rzadko − indapamid; często − amlodypina); ból w klatce piersiowej (rzadko − amlodypina); osłabienie (często − amlodypina); ból (rzadko − amlodypina); niedowagodność (rzadko − amlodypina).

Wyniki badań laboratoryjnych: przyrost masy ciała (rzadko − amlodypina); spadek masy ciała (rzadko − amlodypina); wydłużenie odcinka QT na EKG (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) (częstość nieznana − indapamid); podwyższenie poziomu glukozy we krwi (częstość nieznana − indapamid) (wskazanie do stosowania tych diuretyków powinno być starannie rozważone przed przepisaniem pacjentom z podagrą lub cukrzycą); podwyższenie poziomu kwasu moczowego we krwi (częstość nieznana − indapamid) (wskazanie do stosowania tych diuretyków powinno być starannie rozważone przed przepisaniem pacjentom z podagrą lub cukrzycą); podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (częstość nieznana − indapamid; bardzo rzadko** − amlodypina).

* Może prowadzić do odwodnienia i wystąpienia hipotensji ortostatycznej. Towarzysząca utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnego kompensacyjnego alkalozu metabolicznego; częstość i nasilenie tego efektu są niewielkie.

** Zazwyczaj w wyniku cholestazy.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

W badaniach II i III fazy porównujących dawki 1,5 i 2,5 mg indapamidu analiza poziomu potasu w osoczu wykazała efekt zależny od dawki:

• Indapamid w dawce 1,5 mg: potas w osoczu krwi < 3,4 mmol/l obserwowano u 10 % pacjentów i < 3,2 mmol/l u 4 % pacjentów po 4–6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie obniżenie poziomu potasu w osoczu krwi wynosiło 0,23 mmol/l.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych w okresie po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Specjaliści opieki zdrowotnej są zobowiązani zgłaszać poprzez krajowy system zgłaszania wszelkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze do 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 15 tabletek w blistrze z folii aluminiowej i folii z PVC. Po 2 lub 6 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Laboratoires Servier Industrie / Les Laboratoires Servier Industrie.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francja / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Producent.

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Irlandia / Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Wnioskodawca.

Les Laboratoires Servier.

Adres wnioskodawcy.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francja / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, France.

W celu uzyskania wszelkich informacji dotyczących leku należy kontaktować się z firmą Sp. z o.o. „Servier Ukraina” pod numerem telefonu: (044) 490 3441, faks: (044) 490 3440.