Arcoxia®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU ARCOXIA® (ARCOXIA®)

Skład:

substancja czynna: etorykoxib;

1 tabletka zawiera 30 mg, 60 mg, 90 mg lub 120 mg etorykoxibu;

substancje pomocnicze: wapnia wodorofosforan bezwodny, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy, stearyna magnezu;

powłoka tabletki: barwnik Opadry® II błękitno-zielony 39K11526 (dla dawki 30 mg), Opadry® II zielony 39K11520 (dla dawki 60 mg), Opadry® II biały 39K18305 (dla dawki 90 mg), Opadry® II zielony 39K11529 (dla dawki 120 mg), wosk karbowski;

skład barwnika Opadry® II błękitno-zielony 39K11526, Opadry® II zielony 39K11520, Opadry® II zielony 39K11529: laktoza jednowodna; hydroksypropyloceluloza; dwutlenek tytanu (E 171); triacetyna; indygokarmin (E 132); tlenek żelaza żółty (E 172);

skład barwnika Opadry® II biały 39K18305: laktoza jednowodna; hydroksypropyloceluloza; dwutlenek tytanu (E 171); triacetyna.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Tabletki 30 mg: dwuwypukłe tabletki o kształcie zbliżonym do jabłka, powleczone powłoką filmową błękitno-zieloną, z wygrawerowanym oznaczeniem <101> z jednej strony oraz <ACX 30> z drugiej.

Tabletki 60 mg: dwuwypukłe tabletki o kształcie zbliżonym do jabłka, powleczone powłoką filmową ciemnozieloną, z wygrawerowanym oznaczeniem <200> z jednej strony oraz <ARCOXIA 60> z drugiej.

Tabletki 90 mg: dwuwypukłe tabletki o kształcie zbliżonym do jabłka, powleczone powłoką filmową białą, z wygrawerowanym oznaczeniem <202> z jednej strony oraz <ARCOXIA 90> z drugiej.

Tabletki 120 mg: dwuwypukłe tabletki o kształcie zbliżonym do jabłka, powleczone powłoką filmową jasnozieloną, z wygrawerowanym oznaczeniem <204> z jednej strony oraz <ARCOXIA 120> z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworne niesteroidowe i leki przeciwreumatyczne. Koksypy. Kod ATC M01A H05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Etorikoksyb to doustny, selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie klinicznym dawkowym.

W trakcie badań klinicznych lek Arcoxia® w sposób zależny od dawki hamował COX-2 bez hamowania COX-1 przy dawkach do 150 mg na dobę. Etorikoksyb nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na funkcję płytek krwi.

Cyklooksygenaza odpowiada za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy – COX-1 i COX-2. COX-2 to izoforma enzymu indukowana przez bodźce zapalne i uznawana za główny czynnik odpowiedzialny za syntezę mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. COX-2 bierze również udział w owulacji, implantacji i zamknięciu przewodu tętniczego, regulacji czynności nerek oraz układu nerwowego centralnego (indukcja gorączki, odczuwanie bólu, funkcja poznawcza). Może również brać udział w procesie gojenia się owrzodzeń. COX-2 zidentyfikowano w tkance wokół owrzodzenia żołądka u ludzi, jednak jej znaczenie dla gojenia owrzodzeń nie zostało ustalone.

Skuteczność

U pacjentów z osteoartrozą etorikoksyb w dawce 60 mg raz na dobę znacząco poprawia stan bólowy oraz samoocenę pacjenta dotyczącą przebiegu choroby. Te pozytywne efekty obserwowano już od drugiego dnia leczenia i utrzymywały się przez okres do 52 tygodni. W badaniach z zastosowaniem etorikoksybu w dawce 30 mg raz na dobę skuteczność tego leku była wyższa niż placebo przez 12 tygodni leczenia (wykorzystano oceny stosowane w innych badaniach). W trakcie badania doboru dawek etorikoksyb w dawce 60 mg wykazywał istotnie większe poprawy niż w dawce 30 mg we wszystkich trzech głównych punktach końcowych po 6 tygodniach leczenia. Stosowanie dawki 30 mg u pacjentów z osteoartrozą ręki nie było badane.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów etorikoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę znacząco poprawiał nasilenie bólu, stan zapalny oraz ruchomość. Pozytywne efekty utrzymywały się przez 12-tygodniowy okres leczenia. W badaniu oceny dawek 60 mg i 90 mg obie dawki etorikoksybu – 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę – były bardziej skuteczne niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg według metody Ogólnej Oceny Bólu Pacjenta (0–100 mm wizualna analogowa skala), ze średnią poprawą -2,71 mm (95 % CI: -4,98 mm, -0,45 mm).

U pacjentów z napadami ostrzego zapalenia stawów podagrycznych etorikoksyb w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni łagodził ból stawów średniego i ciężkiego nasilenia oraz stan zapalny w porównaniu z indometacyną w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia.

U pacjentów z zapaleniem przykręgosłupa etorikoksyb w dawce 90 mg raz na dobę zapewnia znaczną poprawę bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, ograniczenia ruchomości oraz poprawia sprawność funkcjonalną. Kliniczne korzyści z etorikoksybu obserwowano od drugiego dnia po rozpoczęciu terapii i utrzymywały się przez 52-tygodniowy okres leczenia. W drugim badaniu oceny dawki 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg etorikoksyb w dawkach 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę wykazał podobną skuteczność w porównaniu z naproksenem 1000 mg dziennie. U pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedniej reakcji podczas stosowania dawki 60 mg dziennie przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg dziennie poprawiło ocenę nasilenia bólu w kręgosłupie (0–100 mm wizualna analogowa skala) w porównaniu z kontynuacją przyjmowania 60 mg dziennie, ze średnią poprawą -2,70 mm (95 % CI: -4,88 mm, -0,52 mm).

W badaniu klinicznym pooperacyjnego bólu zęba etorikoksyb w dawce 90 mg stosowano raz na dobę przez trzy dni. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w stanie wyjściowym etorikoksyb w dawce 90 mg wykazał działanie przeciwbólowe podobne do ibuprofenu 600 mg (16,11 vs 16,39; P=0,722) i wyższe niż paracetamol/kodeina 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) oraz placebo (6,84; P<0,001), co określono za pomocą wskaźnika całkowitego złagodzenia bólu po 6 godzinach (TOPAR6). Odsetek pacjentów zgłaszających stosowanie leków ratunkowych w ciągu 24 godzin wyniósł 40,8 % w grupie etorikoksybu 90 mg, 25,5 % w grupie ibuprofenu 600 mg co 6 godzin i 46,7 % w grupie paracetamolu/kodeiny 600 mg/60 mg co 6 godzin w porównaniu z 76,2 % pacjentów przyjmujących placebo. W tym badaniu początek działania przeciwbólowego (wyczuwalne złagodzenie bólu) po przyjęciu 90 mg etorikoksybu obserwowano już po 28 minutach.

Bezpieczeństwo

Międzynarodowy program badawczy dotyczącego długotrwałego stosowania etorikoksybu i diklofenaku w leczeniu artretyzmu (MEDAL)

Program MEDAL był prospektywnie opracowanym programem oceny wyników dotyczących bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego, uzyskanych na podstawie połączonych danych trzech randomizowanych, podwójnie ślepych badań kontrolowanych aktywnym lekiem porównawczym (badania MEDAL, EDGE II i EDGE).

W badaniu MEDAL, którego celem było określenie wpływu na układ sercowo-naczyniowy, wzięło udział 17804 pacjentów z osteoartrozą (OA) i 5700 – z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA), którzy przyjmowali etorikoksyb w dawce 60 mg (OA) lub 90 mg (OA i RA) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 20,3 miesiąca (maksymalnie – 42,3 miesiąca, mediana – 21,3 miesiąca). W tym badaniu rejestrowano wyłącznie poważne działania niepożądane oraz przerwanie przyjmowania leku z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przewodu pokarmowego etorikoksybu i diklofenaku. W badaniu EDGE wzięło udział 7111 pacjentów z OA, którzy otrzymywali etorikoksyb w dawce 90 mg na dobę (o 1,5 raza wyższa niż zalecana dawka w leczeniu OA) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 9,1 miesiąca (maksymalnie – 16,6 miesiąca, mediana – 11,4 miesiąca). W badaniu EDGE II wzięło udział 4086 pacjentów z RA, którzy otrzymywali leczenie etorikoksybem w dawce 90 mg na dobę lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 19,2 miesiąca (maksymalnie – 33,1 miesiąca, mediana – 24 miesiące).

W połączonym programie MEDAL wzięło udział 34701 pacjentów z OA i RA, którzy otrzymywali leczenie przez średni okres 17,9 miesiąca (maksymalnie – 42,3 miesiąca, mediana – 16,3 miesiąca); około 12800 pacjentów otrzymywało leczenie ponad 24 miesiące. Pacjenci uczestniczący w tym programie mieli różne czynniki ryzyka początkowego dotyczące układu sercowo-naczyniowego i przewodu pokarmowego (GI). Pacjenci z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, aortokoronarnym sztucznym przeszczepem lub przezskórnej angioplastyki koronarnej w ciągu 6 miesięcy przed zapisem do badania zostali wykluczeni z badań. W badaniach dopuszczono stosowanie leków gastroprotekcyjnych i kwasu acetylosalicylowego w niskich dawkach.

Ogólne bezpieczeństwo

Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych przy stosowaniu etorikoksybu i diklofenaku. Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego i nerek występowały częściej przy stosowaniu etorikoksybu niż diklofenaku; ten efekt był zależny od dawki (szczegóły wyników poniżej). Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i wątroby występowały istotnie częściej przy stosowaniu diklofenaku niż etorikoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II, a także działań niepożądanych uznawanych za poważne lub prowadzące do odstawienia leku w badaniu MEDAL, była wyższa przy stosowaniu etorikoksybu niż diklofenaku.

Bezpieczeństwo układu sercowo-naczyniowego

Częstość potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (w tym reakcje serca, reakcje mózgowe i reakcje obwodowe) była porównywalna dla etorikoksybu i diklofenaku (dane podsumowane w tabeli 1). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań przy stosowaniu etorikoksybu i diklofenaku we wszystkich przeanalizowanych podgrupach, w tym u pacjentów z ryzykiem kardiologicznym. Przy osobnym rozważeniu względne ryzyko wystąpienia potwierdzonych poważnych zakrzepowych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu etorikoksybu w dawkach 60 mg lub 90 mg i diklofenaku w dawce 150 mg było takie samo.

Tabela 1

Wskaźniki potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (połączony program MEDAL)

Wskaźnik śmiertelności sercowo-naczyniowej, jak i ogólnej śmiertelności, był podobny w grupach leczonych etoroksybem i diklofenakiem.

Komplikacje kardiorenalne

Około 50 % pacjentów włączonych do badania MEDAL miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze na początku badania. W tym badaniu częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z nadciśnieniem tętniczym była istotnie statystycznie wyższa w grupie etoroksybu niż w grupie diklofenaku. Częstość reakcji niepożądanej takiej jak niewydolność serca (przerwanie przyjmowania leku i poważne reakcje) była podobna zarówno przy przyjmowaniu etoroksybu 60 mg, jak i diklofenaku 150 mg, jednak częstość występowania tych reakcji była wyższa przy przyjmowaniu etoroksybu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg (istotna statystycznie różnica przy przyjmowaniu etoroksybu 90 mg w porównaniu z 150 mg diklofenaku w grupie OA badania MEDAL). Częstość potwierdzonych reakcji niepożądanych związanych z niewydolnością serca (zjawiska poważne wymagające hospitalizacji lub pomocy doraźnej) była nieznacznie wyższa przy przyjmowaniu etoroksybu w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki. Częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z obrzękami była istotnie wyższa przy przyjmowaniu etoroksybu w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki (istotna statystycznie różnica przy przyjmowaniu etoroksybu 90 mg, ale nie etoroksybu 60 mg).

Wyniki kardiorenalne uzyskane w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały danym zgłoszonym w badaniu MEDAL.

W oddzielnych badaniach programu MEDAL bezwzględna częstość przerwania leczenia w każdej grupie leczenia etoroksybem (60 mg lub 90 mg) wynosiła do 2,6 % w przypadku nadciśnienia tętniczego, do 1,9 % w przypadku obrzęków i do 1,1 % w przypadku niewydolności serca, przy czym wyższa częstość odstawienia leku była obserwowana przy przyjmowaniu etoroksybu 90 mg niż 60 mg.

Wyniki tolerancji przewodu pokarmowego w programie MEDAL

Istotnie niższy wskaźnik odstawienia leku z powodu wystąpienia jakiegokolwiek klinicznego powikłania ze strony przewodu pokarmowego (np. dyspepsji, bólu brzucha, owrzodzenia) obserwowano przy stosowaniu etoroksybu w porównaniu z diklofenakiem w każdym z trzech badań programu MEDAL. Wskaźniki odstawienia leku z powodu reakcji klinicznych ze strony przewodu pokarmowego na 100 pacjentów-roku przez cały okres badania były następujące: 3,23 dla etoroksybu i 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etoroksybu i 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE; 3,71 dla etoroksybu i 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego

Ogólne reakcje ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego definiowano jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia. Podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za powikłane obejmowała perforacje, obturacje i powikłane krwawienia; podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane obejmowała niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia. Istotnie niższy wskaźnik częstości ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego obserwowano przy stosowaniu etoroksybu w porównaniu z diklofenakiem. Nie stwierdzono istotnej różnicy między etoroksybem a diklofenakiem pod względem wskaźnika częstości reakcji powikłanych. Dla podgrupy reakcji takich jak krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego (połączone powikłane i niepowikłane) nie stwierdzono istotnej różnicy między etoroksybem a diklofenakiem. Korzyść etoroksybu w zakresie wpływu na górny odcinek przewodu pokarmowego w porównaniu z diklofenakiem nie była istotna statystycznie u pacjentów jednoczesnie stosujących niskie dawki kwasu acetylosalicylowego (około 33 % pacjentów).

Wskaźnik częstości na 100 pacjentów-roku potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych reakcji klinicznych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia i krwawienia) wynosił 0,67 (95 % CI 0,57, 0,77) przy przyjmowaniu etoroksybu i 0,97 (95 % CI 0,85, 1,10) przy przyjmowaniu diklofenaku, przy czym względne ryzyko wynosiło 0,69 (95 % CI 0,57, 0,83).

Określono wskaźnik częstości potwierdzonych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów w podeszłym wieku; największe zmniejszenie obserwowano u pacjentów w wieku ≥75 lat (1,35 [95 % CI 0,94, 1,87] reakcji na 100 pacjentów-roku przy przyjmowaniu etoroksybu w porównaniu z 2,78 [95 % CI 2,14, 3,56] przy przyjmowaniu diklofenaku).

Wskaźniki częstości potwierdzonych reakcji klinicznych ze strony dolnego odcinka przewodu pokarmowego (przebicie jelita cienkiego lub grubego, obturacja lub krwawienie) nie różniły się istotnie statystycznie przy stosowaniu etoroksybu i diklofenaku.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla wątroby

Etoroksyb był skojarzony z istotnie statystycznie niższą częstością odstawienia leku z powodu wystąpienia reakcji niepożądanych ze strony wątroby w porównaniu z diklofenakiem. W połączonym programie MEDAL 0,3 % pacjentów stosujących etoroksyb i 2,7 % pacjentów stosujących diklofenak przerwało stosowanie leku z powodu wystąpienia reakcji niepożądanych ze strony wątroby. Wskaźnik na 100 pacjentów-roku wynosił 0,22 przy stosowaniu etoroksybu i 1,84 przy stosowaniu diklofenaku (wartość p była < 0,001 dla etoroksybu w porównaniu z diklofenakiem). Jednak w programie MEDAL większość reakcji niepożądanych ze strony wątroby była niepoważna.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego w odniesieniu do powikłań zakrzepowych

W trakcie badań klinicznych, z wyjątkiem badań programu MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymywało etoroksyb w dawkach ≥ 60 mg na dobę przez 12 tygodni i dłużej. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźników potwierdzonych poważnych powikłań sercowo-naczyniowych zakrzepowych u pacjentów przyjmujących etoroksyb w dawce ≥ 60 mg, placebo lub inne NSAID (z wyjątkiem naproksenu). Jednak częstość takich reakcji była wyższa u pacjentów przyjmujących etoroksyb w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali naproksen w dawce 500 mg 2 razy na dobę. Różnica w aktywności przeciwzakrzepowej między niektórymi NSAID hamującymi COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych. Selektivne inhibitory COX-2 zmniejszają powstawanie ogólnoustrojowego (a więc i prawdopodobnie śródbłonkowego) prostacyklinu bez wpływu na tromboksan płytkowy. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego

W trakcie dwóch 12-tygodniowych podwójnie ślepych badań endoskopowych skumulowana częstość wystąpienia owrzodzeń żołądkowo-dwunastopalcowych była istotnie niższa u pacjentów otrzymujących leczenie etoroksybem w dawce 120 mg raz na dobę niż u pacjentów otrzymujących leczenie naproksenem w dawce 500 mg 2 razy na dobę lub ibuprofenem w dawce 800 mg 3 razy na dobę. Częstość wystąpienia owrzodzeń była wyższa przy stosowaniu etoroksybu niż placebo.

Badanie funkcji nerek u pacjentów w podeszłym wieku

W ramach randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania z grupami równoległymi oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etoroksybem (90 mg), celekoksibem (200 mg 2 razy na dobę), naproksenem (500 mg 2 razy na dobę) i placebo na wydalanie sodu z moczem, ciśnienie tętnicze oraz inne parametry funkcji nerek u pacjentów w wieku od 60 do 85 lat przestrzegających diety zawierającej 200 mEq/ dobę soli. Etoroksyb, celekoksib i naproksen wywierały podobny wpływ na wydalanie sodu z moczem przy 2-tygodniowym leczeniu. Wszystkie aktywne leki porównawcze wykazywały wzrost ciśnienia tętniczego skurczowego w porównaniu z placebo; jednak etoroksyb był skojarzony z istotnym statystycznie wzrostem w 14. dniu w porównaniu z celekoksibem i naproksenem (średnia zmiana ciśnienia skurczowego w porównaniu z poziomem wyjściowym: etoroksyb 7,7 mm Hg, celekoksib 2,4 mm Hg, naproksen 3,6 mm Hg).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Etoroksyb jest dobrze wchłaniany po doustnym podaniu. Biologiczna dostępność wynosi około 100 %. Po przyjęciu dawki 120 mg raz na dobę do osiągnięcia stanu równowagi maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna wartość Cmax=3,6 μg/ml) obserwowano około 1 godzinę (Tmax) po przyjęciu przez dorosłych na czczo. Średnia geometryczna wartość AUC0–24h wynosi 37,8 μg×godz/ml. W zakresie dawkowania klinicznego farmakokinetyka etoroksybu jest liniowa.

Przyjmowanie leku w dawce 120 mg podczas jedzenia (żywność o wysokiej zawartości tłuszczu) nie wywołało wpływu na stopień wchłaniania etoroksybu. Prędkość wchłaniania zmieniała się, co charakteryzowało się obniżeniem Cmax o 36 % i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Takie dane nie są uważane za klinicznie istotne. W trakcie badań klinicznych etoroksyb stosowano niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład.

Etoroksyb wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w około 92 % w zakresie stężeń od 0,05 do 5 μg/ml. Objętość rozkładu w stanie równowagi (Vdss) wynosi około 120 l u człowieka.

Etoroksyb przenika przez barierę łożyskową u szczurów i królików, a także przez barierę krew-mózg u szczurów.

Metabolizm.

Etoroksyb jest aktywnie metabolizowany, mniej niż 1 % dawki wydzielane jest z moczem w niezmienionej formie. Główną drogą metabolizmu jest tworzenie pochodnej 6'-hydroksymetylowej poprzez katalizę enzymów cytochromu. CYP3A4 wspomaga metabolizm etoroksybu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu, ale ich charakterystyki ilościowe nie zostały zbadane in vivo.

U człowieka zidentyfikowano 5 metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu 6'-karboksylowego etoroksybu, powstająca w wyniku dalszej oksydacji pochodnej 6'-hydroksymetylowej. Te główne metabolity są albo nieaktywne, albo słabo aktywnymi inhibitorami COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1.

Eliminacja.

Po pojedynczym dożylonym podaniu zdrowym ochotnikom 25 mg etoroksybu znacznikowanego izotopem radioaktywnym, 70 % radioaktywnego leku wydzielane było z moczem, a 20 % z kałem, głównie w formie metabolitów. Mniej niż 2 % wydzielane było w niezmienionej formie.

Eliminacja etoroksybu odbywa się niemal całkowicie poprzez metabolizm z późniejszym wydaleniem przez nerki. Stężenia równowagowe etoroksybu osiągane są po 7 dniach przy stosowaniu w dawce 120 mg raz na dobę z wskaźnikiem kumulacji około 2, co odpowiada okresowi półtrwania około 22 godziny. Klirens osocza po dożylnej podaniu 25 mg leku wynosi około 50 ml/min.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat) jest podobna do farmakokinetyki u młodszych pacjentów.

<Płeć. Farmakokinetyka etoroksybu jest podobna u mężczyzn i kobiet.

<Poruszenie funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (5–6 punktów wg skali Childa-Pugh) przy stosowaniu etoroksybu w dawce 60 mg raz na dobę średni wskaźnik AUC jest o około 16 % wyższy niż u zdrowych ochotników przy tej samej dawce leku. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (7–9 punktów wg skali Childa-Pugh) przy stosowaniu etoroksybu w dawce 60 mg co drugi dzień średni wskaźnik AUC był podobny do wskaźnika u zdrowych ochotników przyjmujących lek w dawce 60 mg raz na dobę codziennie; stosowanie etoroksybu w dawce 30 mg raz na dobę nie było badane w tej grupie pacjentów. Brak danych klinicznych lub farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (≥10 punktów wg skali Childa-Pugh).

<Poruszenie funkcji nerek.. Farmakokinetyka pojedynczej dawki etoroksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, jak również u pacjentów z chorobą nerek w stadium zaawansowanym poddawanych hemodializie, nie różni się istotnie od farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Podczas hemodializy lek jest prawie nie wydzielany (klirens dializy – około 50 ml/min).

Dzieci. Farmakokinetyka etoroksybu u dzieci (do 12 roku życia) nie była badana.

W trakcie badań farmakokinetyki (n=16) przeprowadzonych z udziałem młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), farmakokinetyka u pacjentów o masie ciała 40–60 kg, którym przepisano etoroksyb w dawce 60 mg raz na dobę, oraz u pacjentów o masie ciała powyżej 60 kg, którym przepisano lek w dawce 90 mg raz na dobę, była podobna do farmakokinetyki u dorosłych przyjmujących etoroksyb w dawce 90 mg raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania etoroksybu u dzieci nie są ustalone.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie objawowe osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów kręgosłupa, a także bólu i objawów zapalenia związanych z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych.

Krótkotrwałe leczenie umiarkowanego bólu pooperacyjnego po zabiegach stomatologicznych.

Decyzja o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 powinna opierać się na ocenie wszystkich indywidualnych ryzyk u pacjenta.

Przeciwwskazania.

Lek Arcoxia® jest przeciwwskazany:

• w przypadku nadwrażliwości na substancję czynną lub którąkolwiek ze substancji pomocniczych preparatu;
• przy aktywnym wrzodzie trawiennym lub aktywnym krwawieniu z przewodu pokarmowego;
• u pacjentów, u których po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych leków przeciwzapalnych niesteroidowych, w tym inhibitorów COX-2 (cyklooksygenazy-2), występowały napady duszności, ostra katar, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inne reakcje alergiczne;
• w okresie ciąży i karmienia piersią;
• przy ciężkich zaburzeniach funkcji wątroby (albumina osocza <25 g/l lub ≥10 punktów według skali Childa-Pugha);
• gdy wyliczony klirens kreatyniny nerkowej < 30 ml/min;
• u dzieci i młodzieży poniżej 16. roku życia;
• przy chorobach zapalnych jelit;
• przy niewydolności serca w okresie zastoinowym (NYHA II–IV);
• u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których ciśnienie tętnicze stale przekracza 140/90 mm Hg i nie jest wystarczająco kontrolowane;
• przy rozpoznanej chorobie wieńcowej, chorobach tętnic obwodowych i/lub chorobach mózgowo-naczyniowych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Antykoagulancy doustne. U pacjentów, u których stan był ustabilizowany dzięki stałemu stosowaniu warfaryny, przyjmowanie etoroksyku w dawce 120 mg na dobę wiązało się ze wzrostem czasu protrombiny opisanego jako międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) o około 13%. Dlatego u pacjentów stosujących doustne antykoagulancy należy często kontrolować wartości czasu protrombiny INR, szczególnie w pierwszych dniach przyjmowania etoroksyku lub przy zmianie jego dawkowania.

Diuretyki, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II. Leki przeciwzapalne niesteroidowe mogą osłabiać działanie diuretyków i innych leków przeciw nadciśnieniu. U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów odwodnionych lub u osób starszych z osłabioną funkcją nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II oraz leków hamujących cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, która zazwyczaj ma charakter odwracalny. Należy pamiętać o możliwości takich interakcji u pacjentów stosujących etoroksyk jednocześnie z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego takie kombinacje należy stosować ostrożnie, szczególnie u osób starszych. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie oraz rozważyć możliwość monitorowania funkcji nerek na początku leczenia kombinowanego, a także okresowo w dalszym okresie.

Kwas acetylosalicylowy. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników w warunkach stanu równowagi przyjmowanie etoroksyku w dawce 120 mg raz na dobę nie wpływało na działanie przeciwagregacyjne kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę). Etoroksyk można przepisywać jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych w celu zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego (stosowanie kwasu acetylosalicylowego w niskich dawkach). Jednak jednoczesne stosowanie niskich dawek kwasu acetylosalicylowego i etoroksyku może zwiększać częstość występowania wrzodów przewodu pokarmowego i innych powikłań w porównaniu z monoterapią etoroksykiem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etoroksyku z kwasem acetylosalicylowym w dawkach wyższych niż dawki profilaktyczne, a także z innymi lekami przeciwzapalnymi niesteroidowymi.

Cyklosporyna i takerolimus. Choć interakcje etoroksyku z tymi lekami nie były badane, jednoczesne stosowanie dowolnego leku przeciwzapalnego niesteroidowego z cyklosporyną lub takerolimusem może nasilać nefrotoksyczne działanie tych ostatnich. Należy kontrolować funkcję nerek przy jednoczesnym stosowaniu etoroksyku z którymkolwiek z tych leków.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etoroksyku na farmakokinetykę innych leków.

Lity. Leki przeciwzapalne niesteroidowe osłabiają wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do podwyższenia stężenia litu w osoczu krwi. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować poziom litu we krwi i dostosować dawkę litu podczas jednoczesnego stosowania tych leków, a także po zakończeniu stosowania leków przeciwzapalnych niesteroidowych.

Metylotreksat. W dwóch badaniach oceniano efekty etoroksyku stosowanego w dawkach 60, 90 lub 120 mg raz na dobę przez 7 dni u pacjentów przyjmujących raz w tygodniu metylotreksat w dawce od 7,5 do 20 mg w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Etoroksyk w dawkach 60 i 90 mg nie wpływał na stężenie w osoczu krwi ani klirens nerkowy metylotreksatu. W jednym badaniu przyjmowanie etoroksyku w dawce 120 mg nie wpływało na stężenie w osoczu krwi ani klirens nerkowy metylotreksatu, natomiast w innym badaniu przyjmowanie etoroksyku w dawce 120 mg powodowało wzrost stężenia metylotreksatu w osoczu krwi o 28% i obniżenie klirensu nerkowego metylotreksatu o 13%. Przy jednoczesnym przepisywaniu etoroksyku i metylotreksatu należy odpowiednio monitorować występowanie toksycznego działania metylotreksatu.

Kontracepcja doustna. Etoroksyk w dawce 60 mg przy jednoczesnym stosowaniu przez 21 dni z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi 35 μg etynylestradiolu i 0,5–1 mg noretynodronu powodował wzrost wskaźnika AUC0-24h w stanie równowagi dla etynylestradiolu o 37%. Etoroksyk w dawce 120 mg przy jednoczesnym lub 12-godzinnym opóźnionym stosowaniu z powyższymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zwiększał w stanie równowagi wartość AUC0-24h etynylestradiolu o 50–60%. Należy uwzględnić ten wzrost stężenia etynylestradiolu przy doborze doustnego środka antykoncepcyjnego o różnej zawartości etynylestradiolu, który będzie stosowany jednocześnie z etoroksykiem. Zwiększenie ekspozycji na etynylestradiol może zwiększać częstość występowania działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych (np. zatorowość żylna u kobiet z grupy ryzyka).

Terapia zastępcza hormonami (HRT). Przyjmowanie 120 mg etoroksyku w połączeniu z lekami zastępczymi hormonów zawierającymi estrogeny sprzężone (0,625 mg Premarynu™) przez 28 dni zwiększało średni wskaźnik AUC0-24h w stanie równowagi dla niesprzężonego estronu (o 41%), ekwilinu (o 76%) i 17-β-estradiolu (o 22%). Wpływ dawek etoroksyku zalecanych do długotrwałego stosowania (30, 60 i 90 mg) nie był badany. W porównaniu ze wzrostem dawkowania z 0,625 do 1,25 mg przy monoterapii lekiem Premaryn™ wpływ etoroksyku w dawkach 120 mg na ekspozycję (AUC0-24h) składników estrogenowych leku Premaryn™ był mniejszy niż o połowę. Kliniczne znaczenie takiego wzrostu jest nieznane, a jednoczesne stosowanie wysokich dawek leku Premaryn™ z etoroksykiem nie było badane. Należy wziąć pod uwagę ten wzrost stężenia estrogenów przy doborze leku hormonalnego do stosowania w okresie menopauzy przy jednoczesnym stosowaniu z etoroksykiem, ponieważ wzrost ekspozycji na estrogen zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas zastępczej terapii hormonalnej.

Prednizolon/prednizolon. W badaniach interakcji etoroksyk nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizolu/prednizolonu.

Digoksyna. Przyjmowanie etoroksyku w dawce 120 mg raz na dobę przez 10 dni przez zdrowych ochotników nie wpływało na wskaźnik AUC0-24h w stanie równowagi ani na wydalanie digoksyny przez nerki. Obserwowano wzrost wartości Cmax digoksyny (około o 33%). Taki wzrost zazwyczaj nie ma istotnego znaczenia u większości pacjentów. Należy jednak obserwować pacjentów z wysokim ryzykiem toksycznego działania digoksyny przy jednoczesnym przepisywaniu etoroksyku i digoksyny.

Wpływ etoroksyku na leki metabolizowane przez sulfotransferazy

Etoroksyk jest inhibitorem aktywności ludzkiej sulfotransferazy, w szczególności SULT1E1, a także może zwiększać stężenie etynylestradiolu w surowicy krwi. Ponieważ obecnie dane dotyczące wpływu licznych sulfotransferaz są ograniczone, a kliniczne efekty wielu leków są wciąż badane, należy ostrożnie przepisywać etoroksyk jednocześnie z innymi lekami metabolizowanymi głównie przez ludzkie sulfotransferazy (np. doustny salbutamol i minoksydyl).

Wpływ etoroksyku na leki metabolizowane przez izoenzymy CYP

Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się hamowania cytochromów P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników codzienne stosowanie etoroksyku w dawce 120 mg nie wpływało na aktywność wątrobowego CYP3A4, co ustalono na podstawie testu oddechowego z erytromycyną.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etoroksyku

Główna droga metabolizmu etoroksyku zależy od enzymów CYP. CYP3A4 przyczynia się do metabolizmu etoroksyku in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu etoroksyku, ale ich charakterystyki ilościowe nie zostały zbadane in vivo.

Ketonokonazol. Ketonokonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Stosowanie ketonokonazolu w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni przez zdrowych ochotników nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etoroksyku w dawce pojedynczej 60 mg (wzrost AUC o 43%).

Worykonazol i mikonazol. Jednoczesne stosowanie doustnego worykonazolu lub mikonazolu w postaci żelu doustnego do miejscowego stosowania (silnych inhibitorów CYP3A4) z etoroksykiem powodowało niewielki wzrost ekspozycji na etoroksyk, który jednak nie był uważany za klinicznie istotny zgodnie z opublikowanymi danymi.

Ryfampicyna. Jednoczesne przepisywanie etoroksyku i ryfampicyny (silnego induktora enzymów CYP) prowadziło do obniżenia stężenia etoroksyku w osoczu krwi o 65%. Może to wiązać się z nawrotem objawów przy jednoczesnym stosowaniu z etoroksykiem. Choć takie dane mogą sugerować konieczność zwiększenia dawki, nie zaleca się stosowania etoroksyku w dawkach przekraczających wskazane dla każdego wskazania, ponieważ nie badano jednoczesnego stosowania ryfampicyny i etoroksyku w takich dawkach.

Antacidy. Preparaty antykwasowe nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etoroksyku.

Szczególności stosowania.

Wpływ na przewód pokarmowy

Donoszono o powiknaniach ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego (przebicia, owrzodzenia lub krwawienia), czasem zakończonych śmiercią, u pacjentów przyjmujących etorykoksib.

Niesterydowe leki przeciwzapalne należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego; u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne niesterydowe leki przeciwzapalne lub kwas acetylosalicylowy, a także u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie, w szczególności owrzodzeniem żołądka i dwunastnicy oraz krwawieniem z przewodu pokarmowego w wywiadzie.

Istnieje dodatkowe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenie żołądka i dwunastnicy lub inne powikłania ze strony przewodu pokarmowego) przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksibu i kwasu acetylosalicylowego (nawet w niskich dawkach). W trakcie długotrwałych badań klinicznych nie zaobserwowano istotnej różnicy w zakresie bezpieczeństwa przewodu pokarmowego przy stosowaniu selektywnego inhibitorego COX-2 + kwas acetylosalicylowy oraz niesterydowych leków przeciwzapalnych + kwas acetylosalicylowy.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania kliniczne wskazują, że stosowanie leków z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 może wiązać się z ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych (w szczególności zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu z placebo i niektórymi niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi. Ponieważ ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki i długością stosowania etorykoksibu, lek należy stosować przez jak najkrótszy możliwy okres czasu i w najniższych skutecznych dawkach dobowych. Należy okresowo przeglądać potrzebę pacjentów w leczenie objawowe złagodzenia bólu i odpowiedź na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoartrozem.

Etorykoksib należy przepisywać pacjentom z wyraźnymi czynnikami ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) tylko po dokładnej ocenie ryzyka wystąpienia powikłań.

Selektywne inhibitory COX-2 nie zastępują stosowania kwasu acetylosalicylowego w celu zapobiegania zatorowym chorobom serca i naczyń, ponieważ nie wykazują działania przeciwagregacyjnego. W związku z tym nie należy odstawiać leków przeciwagregacyjnych.

Wpływ na nerki

Prostaglandyny nerkowe mogą odgrywać rolę kompensacyjną w utrzymaniu przepływu nerkowego. W związku z tym w stanach towarzyszących pogorszeniu przepływu nerkowego stosowanie etorykoksibu może prowadzić do osłabienia syntezy prostaglandyn i, jako konsekwencja, do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co pogarsza funkcję nerek. Wysokie ryzyko wystąpienia takiej reakcji istnieje u pacjentów z już istniejącym wyraźnym zaburzeniem funkcji nerek, nieskompensowaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U takich pacjentów należy kontrolować funkcję nerek.

Zatrzymanie płynu, obrzęki i nadciśnienie tętnicze

Tak jak przy stosowaniu innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, zatrzymanie płynu, obrzęki i nadciśnienie tętnicze obserwowano u pacjentów leczonych etorykoksibem. Wszystkie niesterydowe leki przeciwzapalne, w tym etorykoksib, mogą prowadzić do rozwoju lub nawrotu niewydolności serca zastoinowej. Informacje dotyczące reakcji zależnej od dawki znajdują się w sekcji „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca, zaburzeniami funkcji lewej komory serca lub nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, a także u pacjentów z obrzękami powstałymi z innych przyczyn. W przypadku klinicznych objawów pogorszenia stanu takich pacjentów należy podjąć odpowiednie działania, w tym odstawienie etorykoksibu.

Etorykoksib, szczególnie w wysokich dawkach, może powodować częstsze i cięższe nadciśnienie tętnicze w porównaniu z niektórymi innymi niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi i selektywnymi inhibitorami COX-2. Dlatego nadciśnienie tętnicze należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia etorykoksibem, a szczególną uwagę należy zwrócić na kontrolę ciśnienia tętniczego podczas leczenia etorykoksibem. Ciśnienie tętnicze należy kontrolować przez 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. W przypadku istotnego wzrostu ciśnienia tętniczego należy rozważyć możliwość leczenia alternatywnego.

Wpływ na wątrobę

Zwiększenie stężenia alaninoaminotransferazy (ALT) i/lub asparaginianaminotransferazy (AST) (około 3 razy lub więcej w porównaniu z górną granicą normy) obserwowano u około 1% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych i stosujących etorykoksib w dawkach 30, 60 i 90 mg na dobę przez okres do 1 roku.

Należy obserwować wszystkich pacjentów z objawami zaburzeń funkcji wątroby, a także pacjentów z patologicznymi wynikami badań funkcji wątroby. W przypadku objawów zaburzeń funkcji wątroby oraz trwałych patologicznych zmian wyników badań funkcji wątroby (3 razy wyższe niż górna granica normy) należy odstawić etorykoksib.

Ogólne wskazówki

W przypadku pogorszenia funkcji któregokolwiek z wymienionych wyżej układów organizmu podczas leczenia należy podjąć odpowiednie działania i rozważyć możliwość odstawienia etorykoksibu. Należy zapewnić odpowiednie lekarskie nadzór przy stosowaniu etorykoksibu u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, wątroby lub serca.

Z ostrożnością należy rozpoczynać leczenie etorykoksibem u pacjentów z odwodnieniem. Zaleca się przeprowadzenie nawodnienia przed rozpoczęciem stosowania etorykoksibu.

O rozwoju ciężkich reakcji skórnych, w niektórych przypadkach zakończonych śmiercią, w tym o dermatozie eksfoliatywnej, zespole Stevensa-Johnsona i toksycznym epidermalnym nekrolizie, bardzo rzadko donoszono podczas postmarketingowego nadzoru po stosowaniu niesterydowych leków przeciwzapalnych i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Najwyższe ryzyko wystąpienia takich reakcji u pacjentów występuje na początku terapii, a początek ich objawów w większości przypadków ma miejsce w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Ciężkie reakcje nadwrażliwościowe (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) obserwowano u pacjentów stosujących etorykoksib. Niektóre selektywne inhibitory COX-2 zwiększają ryzyko wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów z alergiczną reakcją na dowolny lek w wywiadzie. Etorykoksib należy odstawić przy pierwszych objawach wysypek na skórze, uszkodzeń błony śluzowej lub innych objawach nadwrażliwości.

Stosowanie etorykoksibu może maskować objawy gorączki i inne objawy procesu zapalnego.

Z ostrożnością należy stosować jednocześnie etorykoksib i warfarynę lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe.

Stosowanie etorykoksibu, tak jak innych leków hamujących cyklooksygenazę/syntezę prostaglandyn, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Lek Arcoxia®, tabletki powlekane powłoką filmową, zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Potencjalne ryzyko dla ciężarnych jest nieznane. Stosowanie etorykoksibu w trzecim trymestrze ciąży, tak jak innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, może prowadzić do braku skurczów macicy i przedwczesnego zamknięcia przewodu Botalla. Donoszono o przypadkach zaburzeń funkcji nerek u płodu, prowadzących do zmniejszenia objętości płynu owodniowego (oligohydramnios) u ciężarnych kobiet przyjmujących niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID) od dwudziestego tygodnia ciąży lub później. W niektórych przypadkach może to prowadzić do zaburzeń funkcji nerek u noworodków. Wymienione efekty mogą wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia NSAID; oligohydramnios jest zazwyczaj odwracalny po odstawieniu leczenia. Stosowanie etorykoksibu jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, etorykoksib należy odstawić.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy etorykoksib przenika do mleka matki. U szczurów etorykoksib wydzielany jest z mlekiem. Kobiety stosujące etorykoksib nie powinny karmić piersią.

Plodność

Stosowanie etorykoksibu, tak jak innych leków hamujących COX-2, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Pacjenci, u których podczas stosowania etorykoksibu występuje zawroty głowy, uczucie kręcenia się lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Lek Arcoxia® stosuje się doustnie. Preparat można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu. Wczesniejszy początek działania leku osiąga się po przyjęciu przed posiłkiem. Należy to uwzględnić w przypadku potrzeby szybkiego złagodzenia objawów.

Ponieważ ryzyko wystąpienia zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu etorykoksibu wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki i przedłużaniem czasu ekspozycji, należy stosować najkrótsze cykle leczenia przy zastosowaniu najniższych skutecznych dawek dobowych. Należy okresowo ponownie oceniać potrzebę łagodzenia objawów i odpowiedź na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoartreozą.

Osteoartreozą

Zalecana dawka wynosi 30 mg raz dziennie. U niektórych pacjentów, przy niewystarczającym łagodzeniu objawów, zwiększenie dawki do 60 mg raz dziennie może poprawić skuteczność. W przypadku braku poprawy działania leku należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Zalecana dawka wynosi 60 mg raz dziennie. U niektórych pacjentów, przy niewystarczającym łagodzeniu objawów, zwiększenie dawki do 90 mg raz dziennie może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zaleca się zmniejszenie dawki do 60 mg raz dziennie. W przypadku braku poprawy działania leku należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Zalecana dawka wynosi 60 mg raz dziennie. U niektórych pacjentów, przy niewystarczającym łagodzeniu objawów, zwiększenie dawki do 90 mg raz dziennie może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zaleca się zmniejszenie dawki do 60 mg raz dziennie. W przypadku braku poprawy działania leku należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Ból ostry

W przypadku wystąpienia bólu ostrego etorykoksib stosuje się wyłącznie w ostrym okresie objawowym.

Ostre zapalenie stawów podagrycznych

Zalecana dawka wynosi 120 mg raz dziennie. W trakcie badań klinicznych dotyczących ostrego zapalenia stawów podagrycznych etorykoksib stosowano przez 8 dni.

Ból pourazowy po zabiegach stomatologicznych

Zalecana dawka to 90 mg raz dziennie przez maksymalnie 3 dni. U niektórych pacjentów może być konieczne dodatkowe leczenie przeciwbólowe po zabiegu.

Dawki przekraczające zalecane dla każdego wskazania nie wykazują dodatkowej skuteczności lub nie zostały przebadane. Dlatego:

• dawka przy osteoartreozie nie powinna przekraczać 60 mg dziennie;
• dawka przy reumatoidalnym zapaleniu stawów i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna przekraczać 90 mg dziennie;
• dawka przy ostrym ataku podagry nie powinna przekraczać 120 mg dziennie przez maksymalnie 8 dni leczenia;
• dawka przy ostrym bólu po zabiegu stomatologicznym nie powinna przekraczać 90 mg dziennie przez maksymalnie 3 dni.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów w wieku podeszłym. Jak w przypadku stosowania innych leków, preparat należy przepisywać z ostrożnością pacjentom w wieku podeszłym.

Zaburzenia funkcji wątroby

Niezależnie od wskazania, u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa-Pugh) dawka nie powinna przekraczać 60 mg raz dziennie. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa-Pugh) niezależnie od wskazania dawka nie powinna przekraczać 30 mg raz dziennie.

Doświadczenie kliniczne w stosowaniu jest ograniczone, szczególnie w odniesieniu do pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, dlatego lek należy przepisywać z ostrożnością. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (≥10 punktów według skali Childa-Pugh); lek jest więc przeciwwskazany u tych pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek

Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z klirem kreatyniny ≥30 ml/min. Stosowanie etorykoksibu u pacjentów z klirem kreatyniny <30 ml/min jest przeciwwskazane.

Dzieci

Etorykoksib jest przeciwwskazany u dzieci w wieku do 16 lat.

Przedawkowanie

W trakcie badań klinicznych jednorazowe podanie etorykoksibu w dawce do 500 mg lub wielokrotne podawanie do 150 mg dziennie przez 21 dni nie powodowało istotnych efektów toksycznych. Zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania etorykoksibu, choć w większości przypadków nie zgłaszano działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksibu (takie jak działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, serca i nerek).

W przypadku przedawkowania zalecane są standardowe działania wspierające, np. usunięcie nieabsorbowanego leku z przewodu pokarmowego, prowadzenie obserwacji klinicznej, a w razie potrzeby – leczenie wspierające.

Etorykoksib nie jest usuwany podczas hemodializy; nie wiadomo, czy lek jest usuwany podczas dializy opłucnowej.

Efekty uboczne.

Bezpieczeństwo stosowania etorikoksybu oceniano w badaniach klinicznych z udziałem 9295 pacjentów, w tym 6757 pacjentów z osteoartrozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części pleców lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (około 600 pacjentów z osteoartrozą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało leczenie przez okres 1 roku lub dłużej).

W trakcie badań klinicznych profil niepożądanych zdarzeń był taki sam u pacjentów z osteoartrozą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy stosowali etorikoksyb przez 1 rok lub dłużej.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych etorikoksyb podawano w dawce 120 mg raz dziennie przez 8 dni. Profil niepożądanych zdarzeń w tym badaniu był ogólnie taki sam jak w badaniach z udziałem pacjentów z osteoartrozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów i przewlekłym bólem w dolnej części pleców.

W ramach programu oceny bezpieczeństwa dotyczącej układu sercowo-naczyniowego, na podstawie danych z trzech kontrolowanych badań z aktywnym lekiem porównawczym, 17412 pacjentów z osteoartrozą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało etorikoksyb (w dawkach 60 mg lub 90 mg) średnio przez około 18 miesięcy. Dane dotyczące bezpieczeństwa oraz bardziej szczegółowe informacje na temat tego programu przedstawiono w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z ostrym bólem pourazowym po zabiegach chirurgicznych stomatologicznych, w tym 614 pacjentów, którzy stosowali etorikoksyb (w dawkach 90 mg lub 120 mg), profil niepożądanych zdarzeń był ogólnie taki sam jak w badaniach z udziałem pacjentów z osteoartrozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów i przewlekłym bólem w dolnej części pleców.

O poniższych efektach ubocznych zgłaszano częściej niż w przypadku placebo w trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z osteoartrozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części pleców lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy stosowali etorikoksyb w dawkach 30 mg, 60 mg lub 90 mg przez 12 tygodni (badania w ramach programu MEDAL, krótkoterminowe badania dotyczące ostrego bólu oraz doświadczenia z okresu po wprowadzeniu na rynek).

Tabela 2

* Kategoria częstości jest określana dla każdego terminu działania niepożądanego według częstości w bazie danych badań klinicznych: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000); niezwykle rzadko (<1/10000).

‡ Reakcja niepożądana zidentyfikowana w trakcie obserwacji pogwarancyjnej. Częstość określono na podstawie maksymalnej częstości w badaniach klinicznych (dane zebrane dla zatwierdzonych wskazań i dawek).

† Kategoria częstości „rzadko” została określona zgodnie z wytycznymi dotyczącymi streszczenia charakterystyki produktu leczniczego (SmPC) (2. przeglądną, wrzesień 2009) na podstawie obliczonego górnego ograniczenia 95% przedziału ufności dla 0 zdarzeń z uwzględnieniem liczby uczestników przyjmujących lek Arcoxia®, w analizie danych z badań fazy III połączonych według dawki i wskazania (n=15470).

ß Nadwrażliwość obejmuje następujące pojęcia: alergia, alergia lekowa, nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość, nieokreślona nadwrażliwość, reakcja nadwrażliwościowa i nieokreślona alergia.

§ Zgodnie z wynikami analizy długotrwałych, kontrolowanych badań klinicznych z udziałem placebo i aktywnego środka porównawczego, selektywne inhibitory COX-2 wiązane są ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych zdarzeń trombotycznych tętniczych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Na podstawie dostępnych danych mało prawdopodobne jest, aby zwiększenie absolutnego ryzyka wystąpienia takich zjawisk przekraczało 1% rocznie (rzadko).

Podczas stosowania leków przeciwbólowych i przeciwzapalnych niesteroidowych (NLPZ) zgłaszano następujące poważne działania niepożądane: nefrotoksyczność, w tym nefryt śródmiąższowy i zespół nerczycowy, dlatego nie można wykluczyć ich wystąpienia podczas stosowania etorokoksybu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego. Pozwala to na dalsze monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania leku. Osoby uprawnione do wykonywania zawodu w dziedzinie ochrony zdrowia proszone są o zgłaszanie wszystkich podejrzewanych działań niepożądanych.

Okres ważności.

3 lata. Nie stosować po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać we wkładce oryginalnej w temperaturze nie przekraczającej 30 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Dla tabletek o mocy 30 mg, 60 mg oraz 90 mg.

Po 7 tabletek w blisterze. 1 lub 4 blistry w tekturowym pudełku.

Dla tabletek o mocy 120 mg.

Po 7 tabletek w blisterze. 1 blister w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Merck Sharp & Dohme B.V., Holandia / Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Organon Heist bv, Belgia / Organon Heist bv, Belgium.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Holandia / Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.

Industriepark 30, 2220, Heist-op-den-Berg, Belgia / Industriepark 30, 2220, Heist-op-den-Berg, Belgium.