Aranesp

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ARANESP (ARANESP®)

Skład:

substancja czynna: darbepoetyna alfa;

1 strzykawka wypełniona wcześniej zawiera darbepoetynę alfa:

10 μg w 0,4 ml (25 μg/ml);

30 μg w 0,3 ml (100 μg/ml);

500 μg w 1 ml (500 μg/ml);

Darbepoetyna alfa wytwarzana jest metodą technologii genetycznej z zastosowaniem komórek jajnika chomika chińskiego (CHO-K1).

substancje pomocnicze: chlorek sodu, monohydrat fosforanu sodu dwuhydrolanowego, bezwodny fosforan sodu wodorowy, polisorbat 80, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta, bezbarwna ciecz, praktycznie bez cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwanemiczne, inne leki przeciwanemiczne.

Kod ATC B03XA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Czynnik ludzki erytropoetyna jest endogennym hormonem glikoproteinowym, który jest głównym regulatorem erytropoezy poprzez swoistą interakcję z receptorem erytropoetyny na komórkach prekursorowych erytroidalnych w szpiku kostnym. Produkowanie erytropoetyny odbywa się głównie w nerkach i jest przez nie regulowane w odpowiedzi na zmiany w natlenieniu tkanek. Produkcja endogennej erytropoetyny jest zaburzona u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, a podstawową przyczyną anemii u tych pacjentów jest niedobór erytropoetyny. U pacjentów onkologicznych poddawanych chemioterapii etiologia anemii ma charakter wieloczynnikowy. U tych pacjentów zarówno niedobór erytropoetyny, jak i zmniejszona odpowiedź komórek prekursorowych erytroidalnych na endogenną erytropoetynę znacząco przyczyniają się do rozwoju anemii.

Właściwości farmakodynamiczne

Darbepoetyna alfa stymuluje erytropoezę tym samym mechanizmem działania, co hormon endogenny. Darbepoetyna alfa posiada pięć łańcuchów węglowych wiązanych N-glikozydowo, podczas gdy hormon endogenny oraz rekombinowane ludzkie erytropoetyny (r-HuEPO) mają trzy. Dodatkowe reszty cukrowe molekularnie nie różnią się od tych obecnych w hormonie endogennym. Ze względu na zwiększoną zawartość węglowodanów darbepoetyna alfa ma dłuższy okres półtłumienia końcowego niż r-HuEPO, a tym samym większą aktywność in vivo. Pomimo tych zmian molekularnych darbepoetyna alfa zachowuje bardzo wysoką swoistość wobec receptora erytropoetyny.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek

W dwóch badaniach klinicznych u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (PNN) zaobserwowano zwiększony ryzyko śmiertelności oraz ciężkich powikłań sercowo-naczyniowych przy stosowaniu leków stymulujących erytropoezę w celu osiągnięcia podwyższonego poziomu hemoglobiny (13,5 g/dl (8,4 mmol/l) w porównaniu z 11,3 g/dl (7,1 mmol/l); 14 g/dl (8,7 mmol/l) w porównaniu z 10 g/dl (6,2 mmol/l).

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu korekcyjnym (n = 358) porównującym dawkowanie raz na 2 tygodnie i raz na miesiąc u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek lub pacjentów poddawanych dializie, dawkowanie darbepoetyny alfa raz na miesiąc nie ustępowało dawkowaniu raz na 2 tygodnie w korekcji anemii. Średni czas (kwartyl 1, kwartyl 3) do osiągnięcia korekcji poziomu hemoglobiny (wzrost ≥ 10,0 g/dl i ≥ 1,0 g/dl od wartości wyjściowej) wynosił 5 tygodni dla obu schematów: raz na 2 tygodnie (3, 7 tygodni) i raz na miesiąc (3, 9 tygodni). W okresie badania (29–33 tygodnie) średni (95 % przedział ufności) tygodniowy równoważnik dawki wynosił 0,20 (0,17, 0,24) µg/kg w schemacie raz na 2 tygodnie oraz 0,27 (0,23, 0,32) µg/kg w schemacie raz na miesiąc.

W przebiegu randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania (TREAT) z udziałem 4038 pacjentów z PNN, którzy nie byli poddawani dializie, z cukrzycą typu 2 i poziomem hemoglobiny ≤ 11 g/dl, pacjenci otrzymywali albo darbepoetyne alfa w celu osiągnięcia poziomu hemoglobiny 13 g/dl, albo placebo (z wspierającym stosowaniem darbepoetyny alfa przy spadku poziomu hemoglobiny poniżej 9 g/dl). Badanie nie osiągnęło żadnego z dwóch głównych celów – potwierdzenia zmniejszenia, z jednej strony, ryzyka śmiertelności z każdej przyczyny lub ryzyka choroby sercowo-naczyniowej (darbepoetyna alfa w porównaniu z placebo; HR = 1,05; 95 % przedział ufności (0,94; 1,17)) oraz, z drugiej strony, ryzyka śmiertelności z każdej przyczyny lub niewydolności nerek w końcowym stadium (NNKS) (darbepoetyna alfa w porównaniu z placebo; HR = 1,06; 95 % przedział ufności (0,95; 1,19)). Analiza poszczególnych składników złożonych punktów końcowych wykazała następujące wartości HR (95 % przedział ufności): śmiertelność – 1,05 (0,92; 1,21), niewydolność serca (NS) – 0,89 (0,74; 1,08), zawał mięśnia sercowego (ZM) – 0,96 (0,75; 1,23), udar – 1,92 (1,38; 2,68), hospitalizacja z powodu niedokrwienia mięśnia sercowego – 0,84 (0,55; 1,27), NNKS – 1,02 (0,87; 1,18).

Przeprowadzono połączone retrospektywne analizy badań klinicznych leków stymulujących erytropoezę z udziałem pacjentów z PNN (poddawanych i nie poddawanych dializie, z cukrzycą i bez cukrzycy). W trakcie badań zaobserwowano tendencję do zwiększonego ryzyka śmiertelności z każdej przyczyny oraz powikłań sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych związanych z wyższymi dawkami kumulowanymi leków stymulujących erytropoezę, niezależnie od obecności cukrzycy lub dializy (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci

W przebiegu randomizowanego badania klinicznego 114 pacjentom pediatrycznym z anemią (poziom hemoglobiny < 10,0 g/dl) w wieku od 2 do 18 lat z przewlekłą chorobą nerek, poddawanym i nie poddawanym dializie, którzy nie otrzymywali leków stymulujących erytropoezę, podawano darbepoetyne alfa raz w tygodniu (n = 58) lub raz na dwa tygodnie (n = 56) w celu korekcji anemii. Stężenie hemoglobiny wzrosło do ≥ 10 g/dl u > 98 % (p < 0,001) pacjentów pediatrycznych przyjmujących darbepoetyne alfa raz w tygodniu oraz u 84 % (p = 0,293) pacjentów przyjmujących darbepoetyne alfa raz na dwa tygodnie. W momencie pierwszego osiągnięcia poziomu hemoglobiny ≥ 10,0 g/dl średnia (SD) dawka skorygowana o masę ciała wynosiła 0,48 (0,24) µg/kg (od 0,0 do 1,7 µg/kg) raz w tygodniu dla grupy otrzymującej lek raz w tygodniu oraz 0,76 (0,21) µg/kg (od 0,3 do 1,5 µg/kg) raz na dwa tygodnie dla grupy otrzymującej lek raz na dwa tygodnie.

W badaniu klinicznym z udziałem 124 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 do 18 lat z przewlekłą chorobą nerek, poddawanymi i nie poddawanymi dializie, pacjenci stabilni pod względem odpowiedzi na alfa epoetynę zostali losowo przydzieleni do grup: pacjentów otrzymujących darbepoetyne alfa raz w tygodniu (podskórnie lub dożylnie), stosując współczynnik konwersji dawki 238:1, oraz pacjentów kontynuujących terapię alfa epoetyną bez zmiany dawki, harmonogramu i sposobu podania. Główny punkt końcowy skuteczności [zmiana hemoglobiny między linią wyjściową a okresem oceny (tydzień 21–28)] był porównywalny w obu grupach. Średni poziom hemoglobiny w okresie wyjściowym dla r-HuEPO i darbepoetyny alfa wynosił odpowiednio 11,1 (SD 0,7) g/dl i 11,3 (SD 0,6) g/dl. Średni poziom hemoglobiny w 28. tygodniu dla r-HuEPO i darbepoetyny alfa wynosił odpowiednio 11,1 (SD 1,4) g/dl i 11,1 (SD 1,1) g/dl.

W europejskim badaniu nadzorczym z udziałem pacjentów pediatrycznych zarejestrowano 319 dzieci z przewlekłymi chorobami nerek (13 (4,1 %) pacjentów w wieku < 1 roku, 83 (26,0 %) pacjentów w wieku od 1 do < 6 lat, 90 (28,2 %) pacjentów w wieku od 6 do < 12 lat i 133 (41,7 %) pacjentów ≥ 12 lat), które otrzymywały darbepoetyne alfa; stężenie hemoglobiny wynosiło średnio 11,3–11,5 g/dl, a średnie dawki darbepoetyny alfa skorygowane o masę ciała pozostawały względnie stałe (między 2,31 µg/kg na miesiąc a 2,67 µg/kg na miesiąc) w całym okresie badania dla wszystkich kategorii pacjentów biorących udział w badaniu.

W trakcie badań nie zaobserwowano istotnych różnic między profilem bezpieczeństwa pacjentów pediatrycznych a wcześniej zarejestrowanym u dorosłych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Pacjenci onkologiczni otrzymujący chemioterapię

EPO-ANE-3010, randomizowane, wieloośrodkowe badanie otwarte, zostało przeprowadzone z udziałem 2098 kobiet z anemią i przerzutowym rakiem piersi otrzymujących chemioterapię linii pierwszej lub drugiej. Badanie to miało charakter porównawczy skuteczności, mający na celu wykluczenie wzrostu ryzyka postępu nowotworu lub śmierci o 15 % przy stosowaniu alfa epoetyny w połączeniu ze standardowym leczeniem (SL) w porównaniu ze standardowym leczeniem samym. W momencie zakończenia zbierania danych klinicznych mediana przeżycia bez postępu (PBP) według oceny badacza wynosiła 7,4 miesiąca w obu schematach dawkowania (HR 1,09, 95 % przedział ufności: 0,99, 1,20), co wskazuje, że cel badania nie został osiągnięty. W grupie stosującej alfa epoetynę w połączeniu ze standardowym leczeniem znacznie mniejszej liczbie pacjentów przetaczano krwinki czerwone (5,8 % w porównaniu z 11,4 %); jednak znacznie większej liczbie pacjentów w schemacie stosowania alfa epoetyny w połączeniu ze standardowym leczeniem wystąpiły powikłania naczyniowe o charakterze zakrzepowym (2,8 % w porównaniu z 1,4 %). W końcowej analizie zarejestrowano 1653 przypadki śmiertelne. Mediana całkowitego przeżycia w grupie przyjmującej alfa epoetynę w połączeniu ze standardowym leczeniem wynosiła 17,8 miesiąca, podczas gdy w grupie stosującej wyłącznie standardowe leczenie wynosiła 18,0 miesiąca (HR 1,07, 95 % przedział ufności: 0,97, 1,18). Mediana czasu do postępu (CZP) na podstawie postępu choroby (PC) określonego przez badacza wynosiła 7,5 miesiąca w grupie stosującej alfa epoetynę w połączeniu ze standardowym leczeniem i 7,5 miesiąca w grupie stosującej standardowe leczenie (HR 1,099, 95 % przedział ufności: 0,998, 1,210). Mediana CZP na podstawie postępu choroby (PC) określonego przez Niezależny Komitet Ekspertów (NKE) wynosiła 8,0 miesiąca w grupie stosującej alfa epoetynę w połączeniu ze standardowym leczeniem i 8,3 miesiąca w grupie stosującej standardowe leczenie (HR 1,033, 95 % przedział ufności: 0,924, 1,156).

W prospektywnym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu przeprowadzonym z udziałem 314 pacjentów z rakiem płuc otrzymujących chemioterapię z platyną zaobserwowano istotne zmniejszenie potrzeby transfuzji (p < 0,001).

Badania kliniczne wykazały, że darbepoetyna alfa ma porównywalną skuteczność przy podawaniu jednej iniekcji raz na trzy tygodnie, raz na dwa tygodnie lub co tydzień bez zwiększenia całkowitej wymaganej dawki.

Bezpieczeństwo i skuteczność terapii Aranespem raz na trzy tygodnie w kontekście zmniejszenia potrzeby przetaczania krwinek czerwonych u pacjentów poddawanych chemioterapii oceniano w randomizowanym, podwójnie ślepym, wielonarodowym badaniu z udziałem 705 pacjentów z anemią i z nowotworami złośliwymi niemieloidalnymi otrzymującymi wieloetapową chemioterapię. Pacjenci do terapii Aranespem zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących 500 µg raz na trzy tygodnie lub 2,25 µg/kg raz w tygodniu. W obu grupach dawkę zmniejszano o 40 % w stosunku do poprzedniej dawki (np. pierwsze zmniejszenie dawki: do 300 µg – w grupie raz na trzy tygodnie oraz 1,35 µg/kg – w grupie raz w tygodniu), jeśli hemoglobina wzrosła o więcej niż 1 g/dl w ciągu 14-dniowego okresu. W grupie raz na trzy tygodnie zmniejszenie dawki wymagało 72 % pacjentów, w grupie raz w tygodniu – 75 %. Badanie to potwierdza, że 500 µg raz na trzy tygodnie można porównać z jednorazowym dawkowaniem raz w tygodniu pod względem liczby pacjentów otrzymujących co najmniej jedną transfuzję krwinek czerwonych od 5. tygodnia do końca etapu leczenia.

W prospektywnym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu przeprowadzonym z udziałem 344 pacjentów z anemią i złośliwymi procesami limfoproliferacyjnymi otrzymujących chemioterapię zaobserwowano istotne zmniejszenie potrzeby przetaczania krwi oraz poprawę odpowiedzi na poziomie hemoglobiny (p < 0,001). Zaobserwowano również zmniejszenie zmęczenia, mierzonego skalą funkcjonalnej oceny terapii raka (FACT-fatigue).

Erytropoetyna jest czynnikiem wzrostu, który przede wszystkim stymuluje produkcję krwinek czerwonych. Receptory erytropoetyny mogą występować na powierzchni różnych komórek nowotworowych.

Przeżycie pacjentów i postęp nowotworu badano w przebiegu pięciu dużych kontrolowanych badań z udziałem kohorty liczącej łącznie 2833 pacjentów. Cztery z tych pięciu badań były podwójnie ślepymi, placebo-kontrolowanymi badaniami, a jedno – badaniem otwartym. Do dwóch badań przyłączano pacjentów otrzymujących chemioterapię. W dwóch z tych badań docelowy poziom hemoglobiny wynosił > 13 g/dl, w pozostałych badaniach – 12–14 g/dl. W badaniu otwartym nie zaobserwowano różnicy w całkowitym przeżyciu pacjentów otrzymujących rekombinowaną ludzką erytropoetynę i pacjentów z grupy kontrolnej. W czterech placebo-kontrolowanych badaniach wartości współczynnika ryzyka dla całkowitego przeżycia zawierały się w zakresie od 1,25 do 2,47 na korzyść grupy kontrolnej. Wyniki tych badań wykazały niejasne, ale statystycznie istotne przewagę śmiertelności wśród pacjentów z anemią związaną z różnymi typami typowego raka, którzy przyjmowali rekombinowaną ludzką erytropoetynę, w porównaniu z grupą kontrolną. Otrzymany w ramach tych badań wynik całkowitego przeżycia nie mógł być racjonalnie wyjaśniony różnicą w częstości występowania zdarzeń zakrzepowych i powikłań pokrewnych u pacjentów otrzymujących rekombinowaną ludzką erytropoetynę i u pacjentów z grupy kontrolnej.

W trzeciej fazie randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania 2549 dorosłych pacjentów z anemią, którzy otrzymywali chemioterapię w leczeniu rozsianego raka płuc niezdrobnokomórkowego (RNKL), zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grup stosowania darbepoetyny alfa lub placebo i otrzymywali leczenie do osiągnięcia maksymalnego poziomu hemoglobiny 12 g/dl. Wyniki wykazały nie mniejszą skuteczność pod względem głównego punktu końcowego całkowitego przeżycia, przy czym mediana przeżycia w grupie stosowania darbepoetyny alfa i w grupie stosowania placebo wynosiła odpowiednio 9,5 i 9,3 miesiąca (HR z uwzględnieniem warstw 0,92; 95 % przedział ufności: 0,83–1,01). Pomocniczy punkt końcowy przeżycia bez postępu wynosił odpowiednio 4,8 i 4,3 miesiąca (HR z uwzględnieniem warstw 0,95; 95 % przedział ufności: 0,87–1,04), co wykluczało wcześniej określone zwiększenie ryzyka o 15 %.

Przeprowadzono również przegląd systematyczny obejmujący ponad 9000 pacjentów onkologicznych biorących udział w 57 badaniach klinicznych. Metaanaliza danych całkowitego przeżycia pozwoliła obliczyć współczynnik ryzyka wynoszący 1,08 na korzyść grupy kontrolnej (95 % przedział ufności: 0,99; 1,18; 42 badania i 8167 pacjentów).

Zwiększony względny ryzyko zdarzeń tromboembolicznych (RR 1,67, 95 % przedział ufności: 1,35, 2,06; 35 badań i 6769 pacjentów) zaobserwowano u pacjentów otrzymujących rekombinowaną ludzką erytropoetynę. Istnieją zatem wiarygodne dane pozwalające założyć istnienie znaczącej szkodliwości terapii rekombinowaną erytropoetyną ludzką u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Stopień, w jakim te wyniki mogą dotyczyć stosowania rekombinowanej erytropoetyny w celu osiągnięcia stężenia hemoglobiny mniejszego niż 13 g/dl u pacjentów z rakiem otrzymujących chemioterapię, pozostaje niejasny, ponieważ niewielu pacjentów z tymi cechami zostało włączonech do przeglądu.

Przeprowadzono analizę danych uzyskanych od ponad 13 900 pacjentów z chorobami nowotworowymi (otrzymujących chemioterapię, radioterapię, chemoradioterapię lub nie otrzymujących terapii), którzy brali udział w 53 kontrolowanych badaniach klinicznych różnych epoetytów. Metaanaliza danych całkowitego przeżycia pozwoliła obliczyć współczynnik ryzyka wynoszący 1,06 na korzyść grupy kontrolnej (95 % przedział ufności: 1,00, 1,12; 53 badania i 13 933 pacjentów), a dla pacjentów z rakiem otrzymujących chemioterapię współczynnik ryzyka całkowitego przeżycia wynosił 1,04 (95 % przedział ufności: 0,97, 1,11; 38 badań i 10 441 pacjentów). Metaanalizy wskazują również na istotnie zwiększony względny ryzyko zdarzeń tromboembolicznych u pacjentów z chorobami nowotworowymi otrzymujących rekombinowaną erytropoetynę ludzką (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Farmakokinetyka.

Ze względu na zwiększoną zawartość węglowodanów poziom darbepoetyny alfa we krwi pozostaje wyższy niż minimalna stymulująca stężenie konieczne do erytropoezy przez dłuższy czas niż równoważna dawka molowa r-HuEPO, co pozwala na rzadsze stosowanie darbepoetyny alfa w celu osiągnięcia tej samej odpowiedzi biologicznej.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek

Farmakokinetykę darbepoetyny alfa badano klinicznie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek po podaniu dożylnej i podskórnej. Po podaniu dożylnym okres półtłumienia końcowego darbepoetyny alfa wynosi 21 godzin (SD 7,5). Klirens darbepoetyny alfa wynosi 1,9 ml/godz/kg (SD 0,56), a objętość rozkładu (Vss) jest zbliżona do objętości osocza krwi (50 ml/kg). Bioavailability wynosi 37 % po podaniu podskórnym. Po miesięcznym podawaniu darbepoetyny alfa przy dawkach podskórnych w zakresie 0,6–2,1 µg/kg okres półtłumienia końcowego wynosił 73 godziny (SD 24). Dłuższy okres półtłumienia końcowego darbepoetyny alfa podanej podskórnie w porównaniu z podaniem dożylnym wynika z kinetyki wchłaniania podskórnego. W badaniach klinicznych zaobserwowano minimalną akumulację niezależnie od drogi podania. W badaniach przedklinicznych wykazano, że klirens nerkowy jest minimalny (do 2 % całkowitego klirensu) i nie wpływa na okres półtłumienia w surowicy.

Dane 809 pacjentów, którzy otrzymywali Aranesp w europejskich badaniach klinicznych, analizowano w celu oceny dawki koniecznej do utrzymania poziomu hemoglobiny; nie zaobserwowano różnic między średnimi dawkami tygodniowymi przy podaniu dożylnym i podskórnym.

W zakresie farmakokinetyki darbepoetyny alfa u pacjentów pediatrycznych (2–16 lat) z PNN, poddawanych lub nie poddawanych dializie, określono profile farmakokinetyczne dla okresów pobierania próbek do 2 tygodni (336 godzin) po jednej lub dwóch dawkach podanych podskórnie lub dożylnie. Na podstawie danych farmakokinetycznych u dorosłych z PNN, w których stosowano tę samą długość próbkowania, porównanie wykazało, że farmakokinetyka darbepoetyny alfa była taka sama u dzieci i dorosłych z PNN.

W pierwszej fazie badania farmakokinetycznego po podaniu dożylnym zaobserwowano około 25 % różnicę między dziećmi a dorosłymi pacjentami w polu pod krzywą od czasu 0 do nieskończoności (AUC[0–∞]); jednak różnica ta była dwukrotnie mniejsza niż różnice w AUC(0–∞) obserwowane u dzieci. AUC(0–∞) była taka sama u dorosłych i dzieci z PNN po podaniu podskórnym. Okres półtłumienia był również taki sam u dorosłych i dzieci z PNN po podaniu dożylnym i podskórnym.

Pacjenci onkologiczni otrzymujący chemioterapię

Po podaniu podskórnemu dawki 2,25 µg/kg dorosłym pacjentom onkologicznym średnie maksymalne stężenie darbepoetyny alfa wynosiło 10,6 ng/ml (SD 5,9) i osiągane było po średnim czasie 91 godzin (SD 19,7). Te parametry odpowiadały kinetyce liniowej w szerokim zakresie dawek (0,5–8 µg/kg tygodniowo oraz 3–9 µg/kg co dwa tygodnie). Parametry farmakokinetyczne nie zmieniały się przy wielokrotnym podawaniu dawek w ciągu 12 tygodni (podawanie dawek co tydzień lub co dwa tygodnie). Zaobserwowano oczekiwane umiarkowane (< 2 razy) zwiększenie stężenia w surowicy przy zbliżaniu się do stanu równowagi, jednak nie zaobserwowano nieoczekiwanej akumulacji po wielokrotnym podawaniu. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne u pacjentów z anemią spowodowaną chemioterapią, którzy otrzymywali 6,75 µg/kg darbepoetyny alfa podawanego podskórnie co 3 tygodnie w połączeniu z chemioterapią. W tym badaniu, które pozwoliło szczegółowo scharakteryzować okres półtłumienia końcowego, średni (SD) okres półtłumienia końcowego wynosił 74 (SD 27) godziny.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie anemii symptomatycznej związanej z przewlekłą niewydolnością nerek (PRN) u dorosłych i dzieci (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Leczenie anemii symptomatycznej u dorosłych pacjentów onkologicznych z nowotworami niemieloidalnymi, którzy otrzymują chemioterapię.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Nadciśnienie tętnicze nieulegające odpowiedniemu kontrolowaniu lekami.

Ostrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa.

W przypadku stosowania ambulatoryjnego Aranesp można wyjąć z lodówki tylko jeden raz i przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25 °C) przez okres 7 dni. Po wyjęciu szprysza z lodówki i osiągnięciu przez niego temperatury pokojowej (do 25 °C) należy go albo użyć w ciągu 7 dni, albo wyrzucić.

Aranesp jest produktem sterylnym, ale nie zawiera konserwantów. Nie stosować więcej niż jednej dawki z jednego szprysza. Wszelkie pozostałości leku w szpryszu jednorazowym należy wyrzucić.

Przed zastosowaniem należy sprawdzić roztwór Aranesp pod kątem obecności cząstek mechanicznych i zabarwienia. Nie należy stosować leku w przypadku obecności cząstek mechanicznych lub pojawienia się zabarwienia. Nie wstrząsać. Przed wstrzyknięciem należy pozwolić szpryszy przedłużonej wypełnionej Aranespem ogrzać się do temperatury pokojowej.

Nieużywane produkty medyczne oraz pozostałości materiałów należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Instrukcje dotyczące wstrzykiwania Aranesp

W tej sekcji zawarte są wskazówki dotyczące samodzielnego wstrzykiwania Aranesp. Pamiętaj, że możesz wstrzykiwać sobie zastrzyki dopiero po tym, jak lekarz, pielęgniarka lub farmaceuta pokaże Ci, jak to należy zrobić. Jeśli masz wątpliwości dotyczące techniki wstrzykiwania, zapytaj lekarza, pielęgniarki lub farmaceuty.

Jak poprawnie korzystać ze szprysza wstępnie napełnionego Aranespem?

Lekarz przepisał Ci podskórne wstrzyknięcie Aranesp zawartego w szpryszu wstępnie napełnionym. Lekarz, pielęgniarka lub farmaceuta poinformują Cię, ile Aranesp należy podać oraz jak często należy wykonywać zastrzyki.

Wyposażenie

Aby samodzielnie wykonać sobie zastrzyk, będziesz potrzebować:

• nowego szprysza wstępnie napełnionego Aranespem;
• chusteczek alkoholowych lub innych o podobnym działaniu.

Co należy zrobić przed podaniem podskórnej iniekcji Aranesp?

1. Wyjąć szprysza wstępnie napełniony z lodówki. Opuścić szprysza wstępnie napełniony w temperaturze pokojowej na około 30 minut. To uczyni zastrzyk bardziej komfortowym. Nigdy nie należy ogrzewać Aranesp w inny sposób (np. w kuchence mikrofalowej lub gorącej wodzie). Ponadto, nie należy pozostawiać szprysza w bezpośrednim działaniu promieni słonecznych.
2. Nie wstrząsać szprysza wstępnie napełnionego.
3. Nie zdejmować nakładki z szprysza, dopóki wszystko nie będzie gotowe do wykonania zastrzyku.
4. Należy upewnić się, że dawka odpowiada zaleceniom lekarza.
5. Należy sprawdzić termin ważności na etykiecie szprysza wstępnie napełnionego (EXP). Nie należy go stosować po ostatnim dniu wskazanego miesiąca.
6. Należy sprawdzić wygląd zewnętrzny Aranesp. Powinien to być przezroczysty, bezbarwny lub lekko perłowy roztwór. Nie należy stosować leku w przypadku obecności zamglenia lub cząstek mechanicznych.
7. Dokładnie umyć ręce.
8. Znaleźć wygodne, dobrze oświetlone miejsce i położyć na nim wszystkie potrzebne materiały w zasięgu ręki.

Jak przygotować się do zastrzyku Aranesp?

Przed zastrzykiem należy wykonać następujące czynności:

Dokąd należy wykonywać wstrzyknięcie?

Jak wykonać sobie zastrzyk?

1. Zdezynfekować skórę za pomocą wacika nasączonego alkoholem i uchwycić skórę (bez naciskania) kciukiem i palcem wskazującym.
2. Wprowadzić całkowicie igłę w skórę, tak jak pokazywał lekarz, pielęgniarka lub farmaceuta.
3. Podskórnie wstrzyknąć wymaganą dawkę, tak jak pokazywał lekarz, pielęgniarka lub farmaceuta.
4. Powoli i równomiernie naciskać na tłoczek, trzymając skórę między kciukiem i palcem wskazującym, aż do całkowitego opróżnienia strzykawki.
5. Wyciągnąć igłę i puścić skórę.
6. Jeśli w miejscu zastrzyku pojawi się kropla krwi, można ją ostrożnie usunąć watą lub gazy. Nie należy pocierać miejsca zastrzyku. W razie potrzeby miejsce zastrzyku można zabezpieczyć plasterkiem.
7. Każdą strzykawkę należy stosować tylko do jednego zastrzyku. Nie należy wykorzystywać pozostałego w strzykawce Aranespu.

Pamiętaj! W razie jakichkolwiek problemów nie bój się poprosić lekarza lub pielęgniarki o pomoc i poradę.

Unieszkodliwianie strzykawek

• Nie zakrywać używanych strzykawek osłonkami na igłę, ponieważ możesz przypadkowo się ukłuć.
• Przechowywać używane strzykawki w miejscach niedostępnych dla dzieci i poza ich zasięgiem wzroku.
• Używane strzykawki wstępnie napełnione należy unieszkodliwiać zgodnie z lokalnymi wymaganiami. Zapytaj farmaceuty, jak poprawnie pozbyć się niepotrzebnych leków. To pomoże chronić środowisko.

Współdziałanie z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań.

Dotychczasowe wyniki kliniczne nie wskazują na jakiekolwiek oddziaływanie darbepoetyny alfa z innymi substancjami. Istnieje jednak potencjalne ryzyko oddziaływania z substancjami, które w znacznym stopniu wiążą się z czerwonymi krwinkami, np. cyklosporyną, takrolimusem. W przypadku jednoczesnego stosowania Aranespu z którymkolwiek z tych leków należy monitorować poziom tych substancji we krwi i dostosować dawkę w przypadku wzrostu stężenia hemoglobiny.

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne ostrzeżenia

W celu poprawienia nadzoru nad lekami stymulującymi erytropoezę (ESA), nazwę handlową leku należy dokładnie wpisać do historii choroby pacjenta.

U wszystkich pacjentów należy kontrolować ciśnienie tętnicze, szczególnie na początku terapii Aranesem. W przypadku trudności z kontrolowaniem ciśnienia tętniczego mimo odpowiednich środków, stężenie hemoglobiny można obniżyć, zmniejszając lub odstawiając dawkę Aranespu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (PNN) stosowanie Aranespu wiązało się z wystąpieniem ciężkiej nadciśnienia tętniczego, w tym kryzysu nadciśnieniowego, encefalopatii nadciśnieniowej i napadów padaczkowych.

W celu zapewnienia skutecznej erytropoezy, przed rozpoczęciem i w trakcie terapii należy ocenić poziom żelaza u wszystkich pacjentów, a w niektórych przypadkach może być konieczne wspomagające leczenie żelazem.

W przypadku braku odpowiedzi na terapię Aranespem należy określić czynniki przyczynowe. Niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B12 zmniejsza skuteczność leków stymulujących erytropoezę i powinien być skorygowany. Współistniejące infekcje, stan zapalny lub uraz, utajone krwawienia, hemoliza, ciężkie zatrucie glinem, istniejące choroby hematologiczne lub włóknienie szpiku kostnego mogą również zmniejszyć odpowiedź erytropoetyczną. Jako część oceny należy rozważyć oznaczenie liczby retikulocytów. W przypadku retikulocytopenii po wykluczeniu typowych przyczyn braku odpowiedzi, należy rozważyć potrzebę badania szpiku kostnego. Jeśli badanie szpiku kostnego wskazuje na PRCA, należy przeprowadzić analizę przeciwciał antyerytropoetynowych.

Zgłaszano poważne działania niepożądane związane z leczeniem epoetyną, dotyczące skóry i tkanek podskórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz, które mogą być zagrażające życiu, w tym śmiertelne. Cięższe przypadki obserwowano podczas terapii epoetynami o przedłużonym działaniu.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy poinformować o możliwych objawach oraz monitorować działania niepożądane ze strony skóry i tkanek podskórnych. W przypadku pojawienia się objawów wskazujących na takie reakcje, terapię Aranespem należy natychmiast przerwać i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta rozwinęła się poważna reakcja niepożądana ze strony skóry i tkanek podskórnych, taka jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczny epidermalny nekroliz, w wyniku stosowania leku Aranesp, leczenia tym lekiem nie należy nigdy w przyszłości wznowić.

Istnieją doniesienia o prawdziwej aplazji czerwonych komórek krwi wywołanej neutralizującymi przeciwciałami antyerytropoetynowymi, związanej z rekombinowanymi białkami erytropoetynowymi, w tym z Aranespem. Większość przypadków zgłaszano u pacjentów z PNN leczonych podskórnie. Wykazano, że przeciwciała te wykazują reaktywność krzyżową wobec wszystkich białek erytropoetynowych, dlatego pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzonymi neutralizującymi przeciwciałami nie należy przełączać na Aranesp (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Paradoksalne obniżenie hemoglobiny i rozwój ciężkiej anemii związane z niskim poziomem retikulocytów wymaga natychmiastowego przerwania leczenia epoetyną i wykonania testu na obecność przeciwciał antyerytropoetynowych. Zgłoszono przypadki u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C, którzy otrzymywali interferon i rybawirynę w połączeniu z epoetynami. Epoetynów nie należy stosować w leczeniu anemii związanej z wirusem zapalenia wątroby typu C.

Choroba wątroby w fazie aktywnej była kryterium wykluczenia we wszystkich badaniach klinicznych Aranespu, dlatego brakuje danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Ponieważ wątroba jest uważana za główną drogę eliminacji darbepoetyny alfa i r-HuEPO, Aranesp należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami wątroby.

Aranesp należy również stosować z ostrożnością u pacjentów z anemią sierpowatą.

Nieodpowiednie stosowanie leku przez osoby zdrowe może prowadzić do nadmiernego wzrostu hematokrytu, co z kolei może wiązać się z wystąpieniem zagrażających życiu powikłań układu sercowo-naczyniowego.

Czapka igły wstępnie napełnionego strzykawki zawiera suchy naturalny kauczuk (pochodne lateksu), który może powodować reakcje alergiczne.

Aranesp należy stosować z ostrożnością u pacjentów z padaczką. Zgłaszano napady padaczkowe u pacjentów stosujących Aranesp.

Należy starannie porównać potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń naczyniowych zakrzepowych (TVE) z korzyścią z leczenia darbepoetyną alfa, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka zdarzeń naczyniowych zakrzepowych w wywiadzie, w tym z otyłością i wcześniejszymi epizodami TVE (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, udar mózgu).

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek aktualne stężenie hemoglobiny nie powinno przekraczać górnej granicy zalecanego stężenia docelowego hemoglobiny, podanego w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko zgonu, ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych lub naczyniowo-mózgowych, w tym udaru mózgu, oraz zakrzepicy naczyń przy stosowaniu leków stymulujących erytropoezę w celu osiągnięcia poziomu hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku Aranesp u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek, ponieważ wysokie dawki kumulacyjne epoetyny mogą zwiększać ryzyko śmiertelności oraz poważnych powikłań sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych. U pacjentów z słabej odpowiedzią hemoglobiny na epoetynę należy rozważyć inne przyczyny słabej odpowiedzi (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Sposób stosowania i dawki”).

Kontrolowane badania kliniczne nie wykazały istotnych korzyści wynikających ze stosowania epoetyn w celu osiągnięcia stężenia hemoglobiny powyżej poziomu niezbędnego do kontroli objawów anemii lub uniknięcia przetaczania krwi.

Wszystkim pacjentom z poziomem ferrytyny surowicy poniżej 100 μg/l lub z nasyceniem transferyny poniżej 20% zaleca się wspomagające leczenie żelazem.

W trakcie terapii Aranespem należy regularnie monitorować poziom potasu w surowicy. Zgłaszano podwyższenie poziomu potasu u kilku pacjentów otrzymujących Aranesp, jednak związek przyczynowy nie został potwierdzony. W przypadku obserwowania podwyższonego lub rosnącego poziomu potasu należy rozważyć możliwość przerwania stosowania Aranespu, aż do skorygowania poziomu.

Pacjenci onkologiczni

Wpływ na wzrost guza

Epoetyny są czynnikami wzrostu, które głównie stymulują produkcję czerwonych krwinek. Receptory erytropoetyny mogą występować na powierzchni różnych komórek nowotworowych. Tak jak w przypadku wszystkich czynników wzrostu, istnieje przypuszczenie, że epoetyny mogą stymulować wzrost guza. W kilku kontrolowanych badaniach nie wykazano, że epoetyny poprawiają przeżycie ogólne lub zmniejszają ryzyko postępu nowotworu u pacjentów z anemią związaną z rakiem.

Kontrolowane badania kliniczne, w których stosowano Aranesp i inne leki stymulujące erytropoezę, wykazały:

• skrócenie czasu do postępu guza u pacjentów z zaawansowanym rakiem głowy i szyi otrzymujących radioterapię, przy stosowaniu tych leków w celu osiągnięcia stężenia hemoglobiny powyżej 14 g/dl (8,7 mmol/l); leki stymulujące erytropoezę nie są wskazane do stosowania u tej grupy pacjentów;
• skrócenie przeżycia ogólnego i zwiększenie liczby zgonów związanych z postępem choroby w ciągu 4 miesięcy u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi otrzymujących chemioterapię, przy stosowaniu tych leków w celu osiągnięcia stężenia hemoglobiny 12–14 g/dl (7,5–8,7 mmol/l);
• zwiększone ryzyko zgonów przy stosowaniu tych leków w celu osiągnięcia stężenia hemoglobiny 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacjentów z aktywnym nowotworem, którzy nie otrzymują ani chemioterapii, ani radioterapii. Leki stymulujące erytropoezę nie są wskazane do stosowania u tej grupy pacjentów;
• stwierdzono zwiększenie ryzyka PZ lub śmierci o 9% w grupie stosującej epoetynę alfa w połączeniu ze standardowym leczeniem w porównaniu z analizą pierwotną oraz 15% zwiększone ryzyko, którego nie można wykluczyć statystycznie, u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi otrzymujących chemioterapię, przy stosowaniu tych leków w celu osiągnięcia stężenia hemoglobiny od 10 do 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l);
• brak gorszej skuteczności darbepoetyny alfa w porównaniu z placebo pod względem ogólnego przeżycia i przeżycia bez postępu choroby u pacjentów z postępującym rakiem niedrobnokomórkowym płuc otrzymujących chemioterapię, przy stosowaniu tych leków w celu osiągnięcia docelowego stężenia hemoglobiny 12 g/dl (7,5 mmol/l) (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Ze względu na powyższe, w niektórych sytuacjach klinicznych w leczeniu anemii u pacjentów onkologicznych należy rozważyć przetaczanie krwi. Decyzja o stosowaniu rekombinowanych erytropoetyn powinna opierać się na ocenie stosunku korzyści do ryzyka u każdego konkretnego pacjenta, przy czym należy uwzględnić specyficzny kontekst kliniczny. Czynniki, które należy wziąć pod uwagę podczas oceny, to typ i stadium guza, stopień anemii, przewidywany czas przeżycia, środowisko leczenia oraz preferencje pacjenta (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

U pacjentów z guzami stałymi lub limfoproliferacyjnymi nowotworami złośliwymi, jeśli wartości hemoglobiny przekraczają 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dostosowania dawki podanych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”, aby zminimalizować potencjalne ryzyko zdarzeń zakrzepowo-embolicznych. Należy również regularnie monitorować poziomy płytek krwi i hemoglobiny.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wiarygodnych i dobrze przestudiowanych danych dotyczących stosowania Aranespu w czasie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny/fetalny, poród ani rozwój poporodowy. Nie stwierdzono wpływu na płodność.

Aranesp należy przepisywać z ostrożnością kobietom w ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy Aranesp wydzielany jest z mlekiem ludzkim. Ryzyko dla noworodka/dziecka niemowlęcego nie może być wykluczone. Należy wykluczyć ryzyko dla dzieci karmionych piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/utrzymaniu się od leczenia Aranespem należy podjąć, porównując korzyści z karmienia piersią dla dziecka z korzyściami z terapii dla kobiety.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn.

Aranesp nie ma lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami lub korzystania z innych mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Aranesp odbywa się wyłącznie pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu wskazanych wyżej wskazań.

Leczenie anemii objawowej u dorosłych i dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek

Objawy i skutki anemii mogą się różnić w zależności od wieku, płci i ogólnego nasilenia choroby; konieczna jest indywidualna ocena przebiegu choroby i stanu pacjenta przez lekarza. W celu podniesienia stężenia hemoglobiny do poziomu nie przekraczającego 12 g/dl (7,5 mmol/l) Aranesp należy podawać podskórnie lub dożylnie. Pacjentom, którzy nie poddawani są hemodializie, zaleca się podawanie leku podskórnie, aby uniknąć nakłucia żył obwodowych.

Należy dokładnie monitorować pacjentów, aby zapewnić stosowanie najniższej skutecznej dawki Aranesp, która zapewnia adekwatną kontrolę objawów anemii przy jednoczesnym utrzymaniu stężenia hemoglobiny na poziomie nie przekraczającym 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku Aranesp u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. U pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią hemoglobiny na Aranesp należy rozważyć inne przyczyny słabej odpowiedzi (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze względu na występowanie zmienności między pacjentami, u niektórych pacjentów stężenie hemoglobiny może być niższe lub wyższe niż pożądany poziom. Zmienność stężenia hemoglobiny należy kontrolować poprzez dobór dawki z uwzględnieniem celowych granic stężenia hemoglobiny od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać długotrwałego poziomu hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l); informacje dotyczące odpowiedniej korekty dawki w przypadkach, gdy stężenie hemoglobiny przekracza 12 g/dl (7,5 mmol/l), podano poniżej. Należy unikać wzrostu hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu czterotygodniowego okresu. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio skorygować dawkę, jak wskazano.

Leczenie lekiem Aranesp dzieli się na dwie fazy – fazę korygującą i fazę utrzymaniową. Wskazówki podano osobno dla dorosłych i pacjentów dziecięcych.

Pacjenci dorośli z przewlekłą niewydolnością nerek

Faza korygująca:

Początkowa dawka podawana podskórnie lub dożylnie wynosi 0,45 µg/kg masy ciała w formie jednorazowej iniekcji raz w tygodniu. Alternatywnie, pacjentom, którzy nie są dializowani, można podawać podskórnie kolejne początkowe dawki w formie jednorazowej iniekcji: 0,75 µg/kg raz co dwa tygodnie lub 1,5 µg/kg raz w miesiącu. Jeśli wzrost stężenia hemoglobiny jest niewystarczający (mniej niż 1 g/dl (0,6 mmol/l) w ciągu czterech tygodni), dawkę należy zwiększyć o około 25%. Nie należy zwiększać dawki częściej niż raz na cztery tygodnie.

Jeśli wzrost hemoglobiny przekracza 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu czterech tygodni, dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeśli poziom hemoglobiny przekracza 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć potrzebę zmniejszenia dawki. Jeśli poziom hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeśli po zmniejszeniu dawki hemoglobina nadal rośnie, dawkę należy tymczasowo przerwać, aż do momentu, gdy hemoglobina zacznie spadać, a następnie ponownie rozpocząć terapię przy dawce o około 25% niższej od poprzedniej.

Poziom hemoglobiny należy oznaczać co jeden–dwa tygodnie, aż do ustabilizowania się jego wartości. Następnie poziom hemoglobiny można oznaczać rzadziej.

Faza utrzymaniowa:

Pacjentom poddawanym dializie można kontynuować stosowanie Aranesp w formie jednorazowej iniekcji raz w tygodniu lub raz co dwa tygodnie. Pacjenci poddawani dializie, których przenosi się z trybu dawkowania Aranesp raz w tygodniu na tryb dawkowania co drugi tydzień, powinni początkowo otrzymać dawkę dwukrotnie wyższą od poprzedniej dawki podawanej raz w tygodniu.

Pacjentom, którzy nie są dializowani, można kontynuować stosowanie Aranesp w formie jednorazowej iniekcji raz w tygodniu, raz co dwa tygodnie lub raz w miesiącu. Pacjentom, którzy stosują Aranesp raz co dwa tygodnie, po osiągnięciu pożądanego poziomu hemoglobiny, Aranesp można podawać podskórnie raz w miesiącu, stosując początkową dawkę dwukrotnie wyższą od poprzedniej dawki podawanej raz co dwa tygodnie.

Dawkę należy dobrać indywidualnie w celu utrzymania pożądanego poziomu hemoglobiny.

Jeśli konieczne jest dostosowanie dawki w celu utrzymania hemoglobiny na pożądanym poziomie, zaleca się dostosowanie dawki o około 25%.

Jeśli wzrost hemoglobiny przekracza 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu czterech tygodni, dawkę należy zmniejszyć o około 25% w zależności od szybkości wzrostu. Jeśli poziom hemoglobiny przekracza 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć potrzebę zmniejszenia dawki. Jeśli poziom hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeśli po zmniejszeniu dawki hemoglobina nadal rośnie, dawkę należy tymczasowo przerwać, aż do momentu, gdy hemoglobina zacznie spadać, a następnie ponownie rozpocząć terapię przy dawce o około 25% niższej od poprzedniej.

Po każdej korekcie dawki lub trybu dawkowania poziom hemoglobiny należy kontrolować co jeden–dwa tygodnie. Zmiany dawki w fazie utrzymaniowej leczenia należy wprowadzać nie częściej niż co dwa tygodnie.

Przy zmianie drogi podania należy stosować tę samą dawkę i kontrolować poziom hemoglobiny co jeden–dwa tygodnie, aby odpowiednio skorygować dawkę w celu utrzymania hemoglobiny na pożądanym poziomie.

Badania kliniczne wykazały, że pacjentów dorosłych otrzymujących r-HuEPO raz, dwa lub trzy razy w tygodniu można przenieść na leczenie Aranesp z trybem dawkowania raz w tygodniu lub raz co drugi tydzień. Początkową tygodniową dawkę Aranesp (µg/tydzień) można określić, dzieląc całkowitą tygodniową dawkę r-HuEPO (j.m./tydzień) przez 200. Początkową dawkę Aranesp stosowaną co drugi tydzień (µg/co drugi tydzień) można określić, dzieląc całkowitą skumulowaną dawkę r-HuEPO stosowaną w ciągu dwutygodniowego okresu przez 200. Ze względu na indywidualną zmienność, niektórzy pacjenci mogą wymagać doboru dawki w celu osiągnięcia optymalnych dawek terapeutycznych. Przy przechodzeniu z r-HuEPO na Aranesp poziom hemoglobiny należy kontrolować co jeden–dwa tygodnie i stosować tę samą drogę podania.

Dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek

Leczenie pacjentów pediatrycznych w wieku do 1 roku nie było badane w randomizowanych badaniach klinicznych (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Faza korygująca:

U pacjentów w wieku od 1 roku początkowa dawka podawana podskórnie lub dożylnie wynosi 0,45 µg/kg masy ciała w formie jednorazowej iniekcji raz w tygodniu. Alternatywnie, pacjentom, którzy nie są dializowani, można podawać podskórnie początkową dawkę 0,75 µg/kg masy ciała w formie jednorazowej iniekcji raz co dwa tygodnie. Jeśli wzrost stężenia hemoglobiny jest niewystarczający (mniej niż 1 g/dl (0,6 mmol/l) w ciągu czterech tygodni), dawkę należy zwiększyć o około 25%. Nie należy zwiększać dawki częściej niż raz na cztery tygodnie.

Jeśli wzrost hemoglobiny przekracza 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu czterech tygodni, dawkę należy zmniejszyć o około 25% w zależności od szybkości wzrostu. Jeśli poziom hemoglobiny przekracza 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć potrzebę zmniejszenia dawki. Jeśli poziom hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeśli po zmniejszeniu dawki hemoglobina nadal rośnie, dawkę należy tymczasowo przerwać, aż do momentu, gdy hemoglobina zacznie spadać, a następnie ponownie rozpocząć terapię przy dawce o około 25% niższej od poprzedniej.

Poziom hemoglobiny należy oznaczać co jeden–dwa tygodnie, aż do ustabilizowania się jego wartości. Następnie poziom hemoglobiny można oznaczać rzadziej.

Korekcja anemii u dzieci z zastosowaniem Aranesp raz w miesiącu nie była badana.

Faza utrzymaniowa:

Pacjentom pediatrycznym w wieku od 1 roku w fazie utrzymaniowej można kontynuować stosowanie Aranesp w formie jednorazowej iniekcji raz w tygodniu lub raz co dwa tygodnie. Dzieci w wieku < 6 lat mogą wymagać wyższych dawek w celu utrzymania hemoglobiny niż starsi pacjenci. Pacjenci poddawani dializie, których przenosi się z trybu dawkowania Aranesp raz w tygodniu na tryb dawkowania co drugi tydzień, powinni początkowo otrzymać dawkę dwukrotnie wyższą od poprzedniej dawki podawanej raz w tygodniu.

Pacjentom w wieku od 11 lat, którzy nie są dializowani, po osiągnięciu pożądanego poziomu hemoglobiny przy trybie dawkowania raz co dwa tygodnie, Aranesp można podawać podskórnie raz w miesiącu, stosując początkową dawkę dwukrotnie wyższą od poprzedniej dawki podawanej raz co dwa tygodnie.

Badania kliniczne wykazały, że dzieci otrzymujące r-HuEPO dwa lub trzy razy w tygodniu można przenieść na leczenie Aranesp z trybem dawkowania raz w tygodniu, a tych, którzy otrzymują r-HuEPO raz w tygodniu – na leczenie Aranesp z trybem dawkowania co drugi tydzień. U dzieci początkową tygodniową dawkę Aranesp (µg/tydzień) można określić, dzieląc całkowitą tygodniową dawkę r-HuEPO (j.m./tydzień) przez 240. Początkową dawkę Aranesp w kolejnym tygodniu (µg/tydzień) można określić, dzieląc całkowitą dawkę r-HuEPO zastosowaną w ciągu dwóch tygodni przez 240. Ze względu na indywidualną zmienność, niektórzy pacjenci mogą wymagać doboru dawki w celu osiągnięcia optymalnych dawek terapeutycznych. Przy przechodzeniu z r-HuEPO na Aranesp poziom hemoglobiny należy kontrolować co jeden–dwa tygodnie i stosować tę samą drogę podania.

Dawkę należy dobrać indywidualnie w celu utrzymania pożądanego poziomu hemoglobiny.

Jeśli konieczne jest dostosowanie dawki w celu utrzymania hemoglobiny na pożądanym poziomie, zaleca się dostosowanie dawki o około 25%.

Jeśli wzrost hemoglobiny przekracza 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu czterech tygodni, dawkę należy zmniejszyć o około 25% w zależności od szybkości wzrostu. Jeśli poziom hemoglobiny przekracza 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć potrzebę zmniejszenia dawki. Jeśli poziom hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeśli po zmniejszeniu dawki hemoglobina nadal rośnie, dawkę należy tymczasowo przerwać, aż do momentu, gdy hemoglobina zacznie spadać, a następnie ponownie rozpocząć terapię przy dawce o około 25% niższej od poprzedniej.

Należy dokładnie monitorować pacjentów rozpoczynających dializę podczas leczenia Aranesp, aby zapewnić adekwatną kontrolę poziomu hemoglobiny.

Po każdej korekcie dawki lub trybu dawkowania poziom hemoglobiny należy kontrolować co jeden–dwa tygodnie. Zmiany dawki w fazie utrzymaniowej leczenia należy wprowadzać nie częściej niż co dwa tygodnie.

Przy zmianie drogi podania należy stosować tę samą dawkę i kontrolować poziom hemoglobiny co jeden–dwa tygodnie, aby odpowiednio skorygować dawkę w celu utrzymania hemoglobiny na pożądanym poziomie.

Leczenie anemii objawowej spowodowanej chemioterapią u pacjentów onkologicznych

U pacjentów z anemią (np. stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)) Aranesp należy podawać podskórnie w celu podniesienia poziomu hemoglobiny do wartości nie przekraczającej 12 g/dl (7,5 mmol/l). Objawy i skutki anemii mogą się różnić w zależności od wieku, płci i ogólnego nasilenia choroby; konieczna jest indywidualna ocena przebiegu choroby i stanu pacjenta przez lekarza.

Ze względu na występowanie zmienności między pacjentami, u niektórych pacjentów stężenie hemoglobiny może być niższe lub wyższe niż pożądany poziom. Zmienność stężenia hemoglobiny należy kontrolować poprzez dobór dawki z uwzględnieniem celowych granic stężenia hemoglobiny od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać długotrwałego poziomu hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l); informacje dotyczące odpowiedniej korekty dawki w przypadkach, gdy stężenie hemoglobiny przekracza 12 g/dl (7,5 mmol/l), podano poniżej.

Zalecana dawka początkowa wynosi 500 µg (6,75 µg/kg), podawana raz co trzy tygodnie; przy trybie dawkowania raz w tygodniu można podawać dawkę 2,25 µg/kg masy ciała. Jeśli odpowiedź kliniczna pacjenta (osłabienie, odpowiedź hemoglobiny) po dziewięciu tygodniach jest niewystarczająca, dalsza terapia może nie być skuteczna.

Leczenie lekiem Aranesp należy przerwać około cztery tygodnie po zakończeniu chemioterapii.

Po osiągnięciu celu terapeutycznego u danego pacjenta dawkę należy zmniejszyć o 25–50%, aby przy utrzymaniu hemoglobiny na poziomie kontrolującym objawy anemii stosować najniższą zatwierdzoną dawkę Aranesp. Należy rozważyć konieczność odpowiedniego doboru dawki między 500 µg, 300 µg a 150 µg.

Należy dokładnie monitorować pacjentów; jeśli poziom hemoglobiny przekracza 12 g/dl (7,5 mmol/l), dawkę należy zmniejszyć o około 25–50%. Leczenie lekiem Aranesp należy tymczasowo przerwać, jeśli poziom hemoglobiny przekracza 13 g/dl (8,1 mmol/l). Po spadku poziomu hemoglobiny do 12 g/dl (7,5 mmol/l) lub poniżej terapię należy wznowić przy dawce o około 25% niższej od poprzedniej.

W przypadku wzrostu poziomu hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu 4 tygodni, dawkę należy zmniejszyć o 25–50%.

Sposób stosowania

Pacjent lub osoba opiekująca się pacjentem może samodzielnie wykonywać iniekcje podskórne Aranesp po odpowiednim przeszkoleniu przez lekarza, pielęgniarkę lub farmaceutę.

Aranesp, 10, 30, 500 µg, roztwór do wstrzykiwania w prezentacji w formie strzykawki wypełnionej z góry, podaje się podskórnie lub dożylnie, jak opisano powyżej.

Należy zmieniać miejsca iniekcji i powoli podawać lek, aby uniknąć dyskomfortu w miejscu iniekcji.

Aranesp jest dostarczany gotowy do użycia w strzykawkach wypełnionych z góry.

Wskazówki dotyczące stosowania, postępowania i usuwania podano w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Dzieci.

Aranesp można przepisywać pacjentom pediatrycznym z przewlekłą niewydolnością nerek w wieku od 1 roku. Leczenie pacjentów pediatrycznych w wieku do 1 roku nie było badane w randomizowanych badaniach klinicznych (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przedawkowanie.

Nie określono maksymalnej dawki Aranesp, którą można bezpiecznie stosować jednorazowo lub wielokrotnie. Skutkiem terapii Aranesp może być policytemia, jeśli nie będzie się dokładnie monitorować poziomu hemoglobiny i odpowiednio dobrać dawki. Zgłaszano przypadki ciężkiej nadciśnienia tętniczego w wyniku przedawkowania Aranesp (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W przypadku policytemii Aranesp należy tymczasowo przerwać (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W przypadku wskazań klinicznych można przeprowadzić flebotomię.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Znanymi efektami ubocznymi związanymi z zastosowaniem Aranesp są nadciśnienie, udar mózgu, zjawiska zakrzepowo-emboliczne, drgawki, reakcje alergiczne, wysypka/erytema oraz prawdziwa aplazja czerwonych krwinki (PRCA); patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

W badaniach, w których Aranesp podawano podskórnie, zgłaszano ból w miejscu wstrzyknięcia związany z leczeniem. Niekonfort w miejscu wstrzyknięcia był zazwyczaj umiarkowany i tymczasowy oraz występował głównie po pierwszej iniekcji.

Wykaz efektów ubocznych

Wykaz efektów ubocznych przedstawiono poniżej według układów narządów i częstości występowania. Częstość określa się jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1 000, < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Dane dotyczące pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (PRN) oraz pacjentów onkologicznych przedstawiono oddzielnie, co odzwierciedla różny profil efektów ubocznych u tych grup pacjentów.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek

Dane pochodzące z kontrolowanych badań klinicznych obejmowały 1357 pacjentów, w tym 766 pacjentów otrzymujących Aranesp oraz 591 pacjentów otrzymujących r-HuEPO. W grupie otrzymującej Aranesp, 83% pacjentów było poddawanych dializie, a 17% nie było poddawanych dializie. Udar mózgu został zidentyfikowany jako efekt uboczny w dodatkowym badaniu klinicznym (TREAT, patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Efekty uboczne zaobserwowane podczas kontrolowanych badań klinicznych oraz w okresie popożyciowym:

Źródło: 5 randomizowanych, podwójnie ślepych badań kontrolowanych aktywnym lekiem porównawczym (970200, 970235, 980117, 980202 i 980211), z wyjątkiem udaru mózgu, który został zdefiniowany jako reakcja niepożądana stwierdzona podczas badania TREAT (badanie 20010184).

1 Reakcje niepożądane stwierdzone w okresie poskreśleniowym: częstość występowania reakcji niepożądanych określono na podstawie „zasady trzech”.

2 Częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych.

a Do przypadków nadwrażliwości należą wszystkie przypadki nadwrażliwości zgodnie z klasyfikacją MedDRA.

b Przypadki udarów mózgu obejmują udar krwotoczny (BT), udar niedokrwienny, krwotok do mózgu oraz postępujący udar niedokrwienny.

c Przypadki zakrzepowo-zatorowe obejmują zator tętniczy (BT), zapalenie żył zatorowe, zakrzepicę, zakrzepicę żylną kończyn.

d Zakrzepica naczyń dializacyjnych obejmuje wszystkie reakcje niepożądane związane z zakrzepicą naczyń dializacyjnych zgodnie z klasyfikacją MedDRA.

e Termin „wykwity/szumienie” obejmuje wykwity (BT), wykwity z świądem, wykwity makularne, pokrzywkę, szumienie.

Pacjenci onkologiczni

Reakcje niepożądane określono na podstawie danych z ośmiu randomizowanych, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badań leku Aranesp w grupie 4630 pacjentów (2888 otrzymywało Aranesp, 1742 – placebo).

W badaniach klinicznych uczestniczyli pacjenci z nowotworami stałątkowymi (np. rakiem płuc, piersi, jelita grubego, jajników) oraz złośliwymi nowotworami układu limfatycznego (np. chłoniak, szpiczak mnogi).

Reakcje niepożądane stwierdzone podczas kontrolowanych badań klinicznych oraz w okresie poskreśleniowym:

1 Niepożądane reakcje wykryte w okresie pogwarancyjnym: częstość występowania niepożądanych reakcji określano według „zasady potrójnej”.

2 Częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych.

Źródło: 8 randomizowanych podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań (980291 – wykres 1 i 2, 990114, 20000161, 20010145, 20030232 oraz 20070782)

a Do przypadków nadwrażliwości należą wszystkie przypadki nadwrażliwości zgodnie z klasyfikacją MedDRA.

b Przypadki zakrzepowo-zatorowe obejmują zatorowość (BT), zakrzepicę, zakrzepicę żył głębokich, zakrzepicę żyły szyjnej, zakrzepicę żylną, zakrzepicę tętniczą, zakrzepicę żylną miednicy, zatorowość obwodową, zatorowość płucną oraz zakrzepicę w urządzeniu stosowanym w standardowym leczeniu.

c Termin „wykwity” obejmuje wykwity (BT), wykwity z świądem, pokrzywkę, wykwity grudkowe, zaczerwienienie, wykwity odłupkowe, wykwity plamisto-grudkowe, wykwity pęcherzykowe oraz wykwity pustulopodobne, które pojawiają się w wyniku infekcji i chorób pasożytniczych podczas standardowego leczenia.

d Termin „opuchlizna” obejmuje obrzęk obwodowy (BT), obrzęk, obrzęk ogólny, obrzęk związany z chorobami serca, obrzęk twarzy.

e Reakcja w miejscu wstrzyknięcia w postaci bólu obejmuje ból w miejscu wstrzyknięcia (BT), ból w miejscu podania, ból w miejscu wprowadzenia cewnika, ból w miejscu podania oraz ból w miejscu nakłucia naczynia.

Poszczególne niepożądane reakcje

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek

W badaniu klinicznym TREAT donoszono o udarze mózgu jako o niepożądanej reakcji często występującej u pacjentów z PRN (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W pojedynczych przypadkach donoszono o prawdziwej aplazji czerwonych komórek (PRCA) spowodowanej przeciwciałami neutralizującymi erytropoetynę, związaną z terapią Aranespem, głównie u chorych z PRN, którym lek podawano podskórnie. W przypadku rozpoznania PRCA należy przerwać terapię Aranespem i nie należy przenosić pacjentów na inny rekombinowany białkowy lek erytropoetynowy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Częstość wszystkich reakcji nadwrażliwości oceniano w badaniu klinicznym jako bardzo często u chorych z PRN. Reakcje nadwrażliwości obserwowano również bardzo często w grupach placebo. W okresie pogwarancyjnym wystąpiły przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych, obrzęku Quinckego, alergicznego skurczu oskrzeli, wykwitów i pokrzywki, związanych z zastosowaniem darbepoetyny alfa.

Zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje ze strony skóry i tkanki podskórnej, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliozy, które mogą być zagrażające życiu lub śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

U pacjentów stosujących darbepoetynę alfa wystąpiły drgawki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Według danych z badań klinicznych częstość występowania drgawek u pacjentów z PRN określono jako rzadką.

W okresie pogwarancyjnym u pacjentów z PRN poddawanych hemodializie zgłaszano przypadki zakrzepicy naczyń (np. powikłania dostępu naczyniowego, zakrzepica w miejscu przetoki arterio-żylnej, zakrzepica implantu, zakrzepica szuntu, powikłania przetoki arterio-żylnej itp.). Częstość występowania określono na podstawie danych z badań klinicznych jako rzadką.

Pacjenci onkologiczni

Nadciśnienie tętnicze obserwowano u chorych onkologicznych podczas stosowania w okresie pogwarancyjnym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). U pacjentów onkologicznych częstość, według danych z badań klinicznych, oceniano jako często, podobnie jak w grupach placebo.

Reakcje nadwrażliwości obserwowano u pacjentów onkologicznych podczas stosowania w okresie pogwarancyjnym. Częstość wszystkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów onkologicznych oceniano, na podstawie danych z badań klinicznych, jako bardzo często. Reakcje nadwrażliwości były również bardzo często obserwowane w grupach placebo. Wystąpiły przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych, obrzęku Quinckego, alergicznego skurczu oskrzeli, wykwitów i pokrzywki, związane z zastosowaniem darbepoetyny alfa.

Zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje ze strony skóry i tkanki podskórnej, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliozy, które mogą być zagrażające życiu lub śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Drgawki obserwowano u pacjentów podczas stosowania darbepoetyny alfa w okresie pogwarancyjnym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Według danych z badań klinicznych częstość występowania drgawek u pacjentów z nowotworem określono jako rzadką. Drgawki obserwowano często w grupach przyjmujących placebo.

Pacjenci pediatryczni z przewlekłą niewydolnością nerek

Nie wykryto żadnych dodatkowych niepożądanych reakcji u pacjentów pediatrycznych z PRN w porównaniu z wcześniej zarejestrowanymi niepożądanymi reakcjami u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka. Zwracamy się do pracowników opieki zdrowotnej z prośbą o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych niepożądanych reakcji zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C).

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

W przypadku braku badań dotyczących niezgodności, tego leku nie należy mieszać ani podawać jako infuzji z innymi lekami.

Opakowanie.

25 μg/ml

Szczypcik wstępnie napełniony 0,4 ml nr 1 w blisterze w pudełku.

100 μg/ml

Szczypcik wstępnie napełniony 0,3 ml nr 1 w blisterze w pudełku.

500 μg/ml

Szczypcik wstępnie napełniony 1,0 ml nr 1 w blisterze w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Amgen Europa B.V.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Minervum 7061, 4817 ZK, Brzeg, Holandia.