Aprepitant-Vista

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego Aprepitant-Vista (Aprepitant-Vista)

Skład:

substancja czynna: apropitant;

1 kapsuła zawiera 80 mg lub 125 mg apropiantu;

substancje pomocnicze: sacharoza, celuloza mikrokryształyczna (sfera 500) (E 460), hydroksypropyloceluloza (E 463), sodowy laurylosiarczan;

otoczka kapsuły – żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171);

otoczka kapsuły o zawartości 125 mg zawiera ponadto czerwony tlenek żelaza (E 172).

Postać leku. Kapsuły twarde.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

kapsuły 80 mg: twarde, nieprzezroczyste kapsuły żelatynowe o rozmiarze 2 z białym korpuskiem i białym kapturkiem, zawierające granulki od białych do prawie białych;

kapsuły 125 mg: twarde, nieprzezroczyste kapsuły żelatynowe o rozmiarze 1 z białym korpuskiem i różowym kapturkiem, zawierające granulki od białych do prawie białych.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ pokarmowy i metabolizm. Środki przeciwwymiotne i leki przeciw nudnościom. Inne środki przeciwwymiotne. Kod ATC A04AD12.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Aprepitant to selektywny antagonist receptorów neurokininy 1 (NK1) o wysokim powinowactwie do substancji P (neuropeptydu z rodziny tachykinin) człowieka. Dodatkowe badania screeningowe wykazały, że aprepitant był co najmniej 3000 razy bardziej selektywny wobec receptorów NK1 niż wobec innych enzymów, przenośników kanałów jonowych i lokalizacji receptorów, w tym receptorów dopaminowych i serotonynowych, które są celami terapii przeciwko nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią. Antagoniści receptorów NK1 działają na ośrodkowy układ nerwowy i hamują odruch wymiotny wywołany lekami przeciwnowotworowymi o działaniu cytotoksycznym, takimi jak cisplatyna. W badaniach przedklinicznych i badaniach tomografii pozytonowej (PET) z użyciem aprepitantu u człowieka wykazano, że przenika on do mózgu i wiąże się z receptorami NK1 w mózgu. Działanie aprepitantu na ośrodkowy układ nerwowy jest długotrwałe – hamuje zarówno ostrą, jak i opóźnioną fazę odruchu wymiotnego wywołanego cisplatiną, a także zwiększa działanie przeciwwymiotne antagonisty receptora 5HT3 – ondansetronu i kortykosteroidu – dexametazonu wobec wymiotów spowodowanych cisplatiną.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Średnia absolutna biodostępność doustna aprepitantu wynosi 67% dla kapsułki 80 mg i 59% dla kapsułki 125 mg. Średnia maksymalna stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 4 godzinach (tmax). Przyjmowanie kapsułki z posiłkiem standardowym (około 800 kcal) prowadzi do 40-procentowego wzrostu AUC aprepitantu. Uważa się, że ten wzrost nie ma znaczenia klinicznego.

Farmakokinetyka aprepitantu w zakresie dawek klinicznych ma charakter nieliniowy. U młodych dorosłych zdrowych ochotników wzrost AUC0-∞ był o 26% większy niż proporcjonalny do dawki przy podawaniu dawek jednorazowych 80 mg i 125 mg po posiłku. Po doustnym podaniu jednorazowej dawki aprepitantu 125 mg w dniu 1 oraz 80 mg raz dziennie w dniach 2 i 3, wartość AUC0-24h (średnia ± SD) wynosiła odpowiednio 19,6 ± 2,5 μg × h/ml i 21,2 ± 6,3 μg × h/ml w dniach 1 i 3. Cmax wynosiła odpowiednio 1,6 ± 0,36 μg/ml i 1,4 ± 0,22 μg/ml w dniach 1 i 3.

Rozkład. Aprepitant wiąże się w osoczu krwi z białkami osocza w średnim stopniu 97%. Średnia geometryczna objętości rozkładu w stanie stacjonarnym (Vdss) u człowieka wynosi około 66 l.

Metabolizm. Aprepitant ulega intensywnemu metabolizmowi. U zdrowych młodych ochotników aprepitant stanowił około 19% radioaktywności w osoczu krwi w ciągu 72 godzin po jednorazowym dożylnej podaniu 100 mg [14C]-fosaprepitantu (pochodnej aprepitantu), co wskazuje na obecność metabolitów w osoczu krwi. Zidentyfikowano dwanaście metabolitów aprepitantu w osoczu krwi człowieka. Metabolizm aprepitantu zachodzi głównie poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych, a powstające w wyniku tego metabolity wykazywały jedynie słabe działanie. Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątroby człowieka wykazały, że aprepitant jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, przy nieznacznej potencjalnej roli CYP1A2 i CYP2C19.

Eliminacja. Aprepitant nie jest wydawany w postaci niezmienionej z moczem. Metabolity są wydawane z moczem i z żółcią do stolca. Po jednorazowym dożylnej podaniu dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu (pochodnej aprepitantu) zdrowym ochotnikom, 57% radioaktywności wydano z moczem, a 45% – z kałem.

Oczyszczanie osocza aprepitantu ma charakter zależny od dawki, zmniejszając się przy wzroście dawki, i wynosi około 60–72 ml/min w zakresie dawek terapeutycznych. Ostateczny okres półtrwania wynosi około 9–13 godzin. Farmakokinetyka w określonych grupach.

Wiek starszy. Po doustnym podaniu aprepitantu w dawce jednorazowej 125 mg w dniu 1 oraz 80 mg raz dziennie od dnia 2 do dnia 5, wartość AUC0-24h aprepitantu była o 21% wyższa w dniu 1 i o 36% wyższa w dniu 5 u pacjentów w wieku starszym (≥ 65 lat) w porównaniu z młodszych dorosłych. Wartość Cmax była o 10% wyższa w dniu 1 i o 24% wyższa w dniu 5 u pacjentów w wieku starszym w porównaniu z młodszych dorosłych. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki aprepitantu u pacjentów w wieku starszym.

Płeć. Po doustnym podaniu aprepitantu w dawce jednorazowej 125 mg wartość Cmax aprepitantu była o 16% wyższa u kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania aprepitantu był o 25% krótszy u kobiet niż u mężczyzn, natomiast wartość Tmax osiągana była w przybliżeniu w tym samym czasie. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki aprepitantu w zależności od płci pacjenta.

Naruszenia funkcji wątroby. Lekkie zaburzenia funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę aprepitantu; u tych pacjentów nie jest wymagana korekta dawki. Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągnąć wniosków dotyczących wpływu umiarkowanych zaburzeń funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę aprepitantu. Brak danych klinicznych lub farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Naruszenia funkcji nerek. Aprepitant w dawce jednorazowej 240 mg podawano pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz pacjentom z nerek w stadium zaawansowanym, wymagającym hemodializy.

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek wartość AUC0-∞ ogólnego aprepitantu (niezwiązanego i związanego z białkami osocza) zmniejszyła się o 21%, a Cmax o 32% w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów z nerek w stadium zaawansowanym, poddawanych hemodializie, AUC0-∞ ogólnego aprepitantu zmniejszyło się o 42%, a Cmax o 32%. Ze względu na niewielkie zmniejszenie wiązania aprepitantu z białkami osocza krwi w związku z chorobą nerek, wartość AUC farmakologicznie aktywnego, niezwiązanego aprepitantu nie uległa istotnej zmianie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Hemodializa przeprowadzona po 4 lub 48 godzinach od przyjęcia leku nie miała istotnego wpływu na farmakokinetykę aprepitantu; mniej niż 0,2% dawki wydano z dializatem.

Nie ma potrzeby zmiany schematu dawkowania aprepitantu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek oraz u pacjentów z nerek w stadium zaawansowanym poddawanych hemodializie.

Zależność stężenie–efekt.

Badania tomografii pozytonowej z użyciem wyspecjalizowanego znacznika receptorów NK1, w których uczestniczyli młodzi zdrowi mężczyźni, wykazały, że aprepitant przenika do mózgu i wypełnia receptory NK1 w sposób zależny od dawki i stężenia w osoczu krwi. Stężenia aprepitantu w osoczu krwi osiągane przy trzydniowym schemacie podawania zapewniają 95-procentowe wypełnienie receptorów NK1 w mózgu.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

W ramach terapii skojarzonej:

• zapobieganie ostryemu i opóźnionemu nudnościom i wymiotom związanym z przeciwnowotworową chemioterapią opartą na cisplatynie o wysokim ryzyku emetycznym u dorosłych;
• zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z zastosowaniem przeciwnowotworowej chemioterapii o umiarkowanym ryzyku emetycznym u dorosłych.

Przeciwwskazania.

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na którykolwiek składnik preparatu.

Nie należy stosować leku jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem i cyzapyrydem.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Aprepitant (125 mg/80 mg) jest substytutem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem CYP3A4. Ponadto aprepitant jest induktorem CYP2C9. Podczas leczenia aprepitantem aktywność CYP3A4 jest hamowana. Po zakończeniu leczenia aprepitant powoduje lekką, tymczasową indukcję CYP2C9, CYP3A4 oraz glukuronidacji. Prawdopodobnie aprepitant nie wchodzi w interakcje z białkiem transportowym P-glikoproteiną, co potwierdza brak interakcji aprepitantu z dygoksyną.

Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych.

Hamowanie aktywności CYP3A4.

Jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) w przypadku współlekowania może zwiększać stężenia w osoczu substancji czynnych metabolizowanych przez CYP3A4. Ogólna ekspozycja na substancje będące podłożami CYP3A4, przyjmowane doustnie, może wzrosnąć około trzykrotnie podczas trzydniowego leczenia aprepitantem; przypuszcza się, że wpływ aprepitantu na stężenia w osoczu podłoży CYP3A4 podawanych dożylnie będzie mniej wyrażony. Aprepitantu nie należy stosować jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem ani cyzapyrydem. Hamowanie aktywności CYP3A4 przez aprepitant może prowadzić do wzrostu stężeń w osoczu tych substancji czynnych, potencjalnie powodując rozwój poważnych lub zagrażających życiu reakcji. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu aprepitantu z substancjami czynnymi podawanymi doustnie i metabolizowanymi głównie przez CYP3A4, które mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak cyklosporyna, tachrolimus, sirolimus, ewerolimus, alfentanil, dihydroergotamina, ergotamina, fentanil i chinidyna (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Kortykosteroidy.

Deksametazon.

W przypadku współlekowania z aprepitantem w dawkach 125 mg/80 mg zwykłą doustną dawkę deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. Dawkę deksametazonu w badaniach klinicznych zapobiegania nudnościom i wymiotom spowodowanym chemioterapią (NWSCh) dobierano z uwzględnieniem interakcji substancji czynnych. Aprepitant stosowany w dawce 125 mg razem z doustnym deksametazonem w dawce 20 mg w dniu 1 oraz aprepitant w dawce 80 mg razem z doustnym deksametazonem w dawce 8 mg w dniach od 2 do 5 zwiększał pole pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) deksametazonu (podłoże CYP3A4) 2,2-krotnie w dniach 1 i 5.

Metyprednizolon.

W przypadku jednoczesnego przyjmowania z aprepitantem w dawkach 125 mg/80 mg zwykłą dawkę dożylnej metylprednizolonu należy zmniejszyć o około 25%, a zwykłą dawkę doustną metylprednizolonu należy zmniejszyć o około 50%. Aprepitant stosowany w dawce 125 mg w dniu 1 oraz 80 mg/dobę w dniach 2 i 3 zwiększał AUC metylprednizolonu (podłoże CYP3A4) 1,3-krotnie w dniu 1 oraz 2,5-krotnie w dniu 3 przy jednoczesnym dożylnej podaniu metylprednizolonu w dawce 125 mg w dniu 1 oraz doustnym przyjmowaniu w dawce 40 mg w dniach 2 i 3.

Podczas długotrwałego leczenia metylprednizolonem AUC metylprednizolonu może obniżać się najpóźniej po 2 tygodniach od rozpoczęcia stosowania aprepitantu w wyniku działania indukcyjnego aprepitantu na CYP3A4. Oczekuje się, że ten efekt będzie bardziej wyrażony przy doustnym stosowaniu metylprednizolonu.

Leki przeciwnowotworowe .

Podczas badań farmakokinetycznych aprepitantu stosowanego w dawce 125 mg w dniu 1 oraz 80 mg/dobę w dniach 2 i 3 nie wpływał na farmakokinetykę doksorubicyny podawanej dożylnie w dniu 1 lub winorelbiny podawanej dożylnie w dniu 1 lub 8. Ponieważ wpływ aprepitantu na farmakokinetykę doustnych podłoży CYP3A4 jest bardziej wyrażony niż wpływ na farmakokinetykę dożylnych podłoży CYP3A4, nie można wykluczyć interakcji z lekami przeciwnowotworowymi podawanymi doustnie i metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). Zaleca się zachować ostrożność i prowadzić dodatkowy monitoring u pacjentów przyjmujących leki metabolizowane głównie lub częściowo przez CYP3A4. W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki neurotoksyczności (potencjalna reakcja niepożądana ifosfamidu) przy jednoczesnym stosowaniu aprepitantu i ifosfamidu.

Immunosupresanty.

Podczas trzydniowego cyklu terapii NWSCh oczekuje się tymczasowego umiarkowanego wzrostu, po którym następuje nieznaczne zmniejszenie ekspozycji immunosupresantów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, tachrolimus, ewerolimus i sirolimus). Ze względu na krótki trzydniowy cykl leczenia oraz ograniczone zależne od czasu zmiany ekspozycji nie zaleca się zmniejszania dawki immunosupresantów podczas trzydniowego współlekowania z aprepitantem.

Midazolam .

Należy wziąć pod uwagę potencjalne efekty podwyższonych stężeń w osoczu midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam) przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z aprepitantem (125 mg/80 mg).

Aprepitant zwiększał AUC midazolamu, wrażliwego podłoża CYP3A4, 2,3-krotnie w dniu 1 oraz 3,3-krotnie w dniu 5 przy jednoczesnym przyjmowaniu jednorazowej doustnej dawki midazolamu 2 mg w dniach 1 i 5 podczas cyklu leczenia aprepitantem w dawce 125 mg w dniu 1 oraz 80 mg/dobę w dniach od 2 do 5.

Podczas innego badania z dożylonym podaniem midazolamu aprepitant przyjmowano w dawce 125 mg w dniu 1 oraz 80 mg/dobę w dniach 2 i 3, a midazolam podawano dożylnie w dawce 2 mg przed rozpoczęciem trzydniowego cyklu leczenia aprepitantem oraz w dniach 4, 8 i 15. Aprepitant zwiększał AUC midazolamu o 25% w dniu 4 oraz zmniejszał AUC midazolamu o 19% w dniu 8 i o 4% – w dniu 15. Uważano, że te efekty nie miały znaczenia klinicznego.

Podczas trzeciego badania z dożylnym i doustnym stosowaniem midazolamu aprepitant przyjmowano w dawce 125 mg w dniu 1 oraz 80 mg/dobę w dniach 2 i 3 razem z ondansetronem w dawce 32 mg w dniu 1, deksametazonem w dawce 12 mg w dniu 1 oraz 8 mg/dobę w dniach 2–4. Taka kombinacja (tj. aprepitant, ondansetron i deksametazon) zmniejszała AUC midazolamu o 16% w dniu 6, o 9% w dniu 8, o 7% w dniu 15 oraz o 17% w dniu 22. Uważano, że te efekty nie miały znaczenia klinicznego. Przeprowadzono dodatkowe badanie z dożylonym podaniem midazolamu i aprepitantu. Midazolam podawano dożylnie w dawce 2 mg godzinę po doustnym przyjęciu jednorazowej dawki aprepitantu 125 mg. AUC midazolamu w osoczu wzrastała 1,5-krotnie. Uważano, że ten efekt nie miał znaczenia klinicznego.

Indukcja.

Jako słaby induktor CYP2C9, CYP3A4 oraz glukuronidacji aprepitant może obniżać stężenia w osoczu substancji wydalanych tymi drogami w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Ten efekt może pojawiać się dopiero po zakończeniu leczenia aprepitantem. Dla podłoży CYP2C9 i CYP3A4 indukcja jest tymczasowa, osiągając maksymalny efekt 3–5 dni po zakończeniu trzydniowego leczenia aprepitantem. Ten efekt utrzymuje się przez kilka dni, po czym powoli słabnie i nie ma znaczenia klinicznego po dwóch tygodniach od zakończenia leczenia aprepitantem. Obserwuje się również słabe indukowanie glukuronidacji po doustnym przyjmowaniu 80 mg aprepitantu przez 7 dni. Brak informacji dotyczących wpływu na CYP2C8 i CYP2C19. Zaleca się ostrożność przy stosowaniu w tym okresie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji czynnych metabolizowanych przez CYP2C9.

Warfaryna.

U pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię warfaryną należy dokładnie monitorować czas protrombinowy (INR) podczas leczenia aprepitantem i przez 2 tygodnie po każdym trzydniowym cyklu aprepitantu stosowanego w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom spowodowanym chemioterapią. Po przyjęciu jednorazowej dawki 125 mg aprepitantu w dniu 1 oraz 80 mg/dobę w dniach 2 i 3 przez zdrowych ochotników, którzy stabilnie przyjmowali warfarynę, nie zaobserwowano wpływu aprepitantu na AUC osoczowego R(+) lub S(-) warfaryny oznaczaną w dniu 3; jednak zaobserwowano 34% spadek minimalnego stężenia S(-) warfaryny (podłoże CYP2C9), towarzyszący 14% spadkowi INR po 5 dniach od zakończenia stosowania aprepitantu.

Tolbutamid. Aprepitant przyjmowany w dawce 125 mg w dniu 1 oraz 80 mg/dobę w dniach 2 i 3 zmniejszał AUC tolbutamidu (podłoże CYP2C9) o 23% w dniu 4, o 28% w dniu 8 oraz o 15% w dniu 15 po doustnym przyjęciu jednorazowej dawki tolbutamidu 500 mg przed zastosowaniem trzydniowego cyklu aprepitantu oraz w dniach 4, 8 i 15. Środki antykoncepcyjne hormonalne.

Podczas i przez 28 dni po zastosowaniu aprepitantu skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może się zmniejszać. Podczas leczenia aprepitantem i przez 2 miesiące po ostatniej dawce aprepitantu należy stosować alternatywne lub dodatkowe metody antykoncepcji. W trakcie badania klinicznego stosowano jednorazowe dawki doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etyniloestradiol i noretynodron od dnia 1 do 21 z aprepitantem przyjmowanym w dawce 125 mg w dniu 8 oraz 80 mg/dobę w dniach 9 i 10 z dożylnym ondansetronem w dawce 32 mg w dniu 8 i doustnym deksametazonem w dawce 12 mg w dniu 8 oraz 8 mg/dobę w dniach 9, 10 i 11. Od dnia 9 do 21 w tym badaniu obniżenie minimalnych stężeń etyniloestradiolu osiągnęło 64%, a obniżenie minimalnych stężeń noretynodronu osiągnęło 60%. Antagoniści 5-HT3.

W badaniach klinicznych interakcji aprepitant nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (czynny metabolit dolasetronu).

Wpływ innych leków na farmakokinetykę aprepitantu.

Należy z ostrożnością stosować aprepitant jednocześnie z substancjami czynnymi, które hamują aktywność CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klaritromycyna, telitromycyna, nefazodon i inhibitory proteaz), ponieważ przewiduje się, że taka kombinacja spowoduje wzrost stężeń w osoczu aprepitantu.

Należy unikać współlekowania aprepitantu z substancjami czynnymi, które silnie indukują aktywność CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital), ponieważ taka kombinacja prowadzi do obniżenia stężeń w osoczu aprepitantu, co może powodować zmniejszenie skuteczności aprepitantu. Jednoczesne stosowanie aprepitantu z ziołowymi lekami zawierającymi dziurawiec (Hypericum perforatum) nie jest zalecane.

Ketokonazol.

Po przyjęciu jednorazowej dawki aprepitantu 125 mg w dniu 5 10-dniowego cyklu leczenia ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) w dawce 400 mg/dobę AUC aprepitantu wzrastała około 5-krotnie, a średni okres półtrwania eliminacji aprepitantu wzrastał około 3-krotnie.

Ryfampicyna.

Po przyjęciu aprepitantu w jednorazowej dawce 375 mg w dniu 9 14-dniowego cyklu leczenia ryfampicyną (silny induktor CYP3A4) w dawce 600 mg/dobę AUC aprepitantu zmniejszała się o 91%, a średni okres półtrwania eliminacji zmniejszał się o 68%. Diltiazem.

U pacjentów z umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym stosowanie aprepitantu w dawce 230 mg raz na dobę razem z diltiazemem w dawce 120 mg trzy razy na dobę przez 5 dni zwiększa AUC aprepitantu dwukrotnie i jednocześnie zwiększa AUC diltiazemu 1,7-krotnie. Takie działanie farmakokinetyczne nie wpływa na EKG, częstość rytmu serca ani ciśnienie tętnicze, z wyjątkiem zmian spowodowanych działaniem diltiazemu stosowanego oddzielnie. Paroksetyna.

Współlekowanie aprepitantu w dawce 85 mg lub 170 mg z paroksetyną w dawce 20 mg raz na dobę zmniejsza AUC zarówno aprepitantu, jak i paroksetyny o około 25% oraz Cmax o około 20%.

Pacjenci pediatryczni.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Szczególne środki ostrożności.

Pacjenci z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Dane są ograniczone w odniesieniu do pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby; brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów.

Oddziaływania pośredniczone przez CYP3A4.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy równocześnie przyjmują leki metabolizowane głównie przez układ CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takie jak cyklosporyna, takerolimus, sirolimus, ewerolimus, alfentanil, dihydroergotamina, ergotamina, fentanil i chinidyna (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Ponadto należy zachować szczególną ostrożność przy współrzędnej aplikacji z irynotekanem, ponieważ taka kombinacja może prowadzić do zwiększenia toksyczności.

Równoczesne stosowanie aprapitantu z alkaloidami spżężu, które są substratami CYP3A4, może prowadzić do wzrostu stężenia tych substancji czynnych we krwi. Dlatego zaleca się zachować ostrożność ze względu na potencjalne ryzyko toksycznego działania związanego z zastosowaniem spżężu.

Należy unikać współrzędnej aplikacji aprapitantu z substancjami czynnymi, które silnie indukują aktywność CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital), ponieważ taka kombinacja prowadzi do obniżenia stężenia aprapitantu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Współrzędne stosowanie aprapitantu z preparatami roślinnymi zawierającymi włościchę zwyczajną (Hypericum perforatum) nie jest zalecane.

Należy stosować aprapitant z ostrożnością równocześnie z substancjami czynnymi, które hamują aktywność CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozaconazol, klaritromycyna, telitromycyna, nefazodon i inhibitory proteaz), ponieważ oczekuje się, że taka kombinacja prowadzi do wzrostu stężenia aprapitantu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Równoczesne stosowanie z warfaryną (substrat CYP2C9). Stosowanie aprapitantu w połączeniu z warfaryną prowadzi do skrócenia czasu protrombinowego, wyrażonego jako międzynarodowe znormalizowane stosunek (INR). U pacjentów otrzymujących stałą terapię warfaryną należy dokładnie monitorować INR podczas leczenia aprapitantem oraz przez 2 tygodnie po każdym trzydniowym cyklu aprapitantu stosowanym w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom spowodowanym chemioterapią (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Równoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. W czasie i przez 28 dni po zastosowaniu aprapitantu skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być obniżona. Podczas leczenia oraz przez 2 miesiące po ostatniej dawce aprapitantu należy stosować alternatywne dodatkowe niel hormonalne metody antykoncepcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Ważne informacje o substancjach pomocniczych.

Aprepitant-Vista zawiera sacharozę. Dlatego pacjenci z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja fruktozy, zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedobór sacharazy-izomalatazy, nie powinni stosować tego leku.

Sód. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kontracepcja u mężczyzn i kobiet.

Skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być obniżona w czasie i przez 28 dni po zastosowaniu aprapitantu. Podczas leczenia aprapitantem oraz przez 2 miesiące po ostatniej dawce aprapitantu należy stosować alternatywne dodatkowe niel hormonalne metody antykoncepcji (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Szczególne środki ostrożności”).

Ciąża.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania aprapitantu w czasie ciąży. Możliwość toksyczności rozrodczej aprapitantu nie została w pełni ustalona, ponieważ poziomy ekspozycji przekraczające ekspozycję terapeutyczną u ludzi przy dawce 125 mg/80 mg nie mogą być osiągnięte w badaniach na zwierzętach. Badania te nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu, poród ani rozwój poporodowy. Potencjalny wpływ regulacji neurokinin na funkcję rozrodczą jest nieznany. Leku nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków wyraźnej konieczności.

Karmienie piersią.

Aprapitant przenika do mleka karmiących szczurów. Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka kobiet, dlatego w czasie leczenia aprapitantem karmienie piersią nie jest zalecane.

Plodność.

Możliwość wpływu aprapitantu na płodność nie została w pełni zbadana, ponieważ poziomy ekspozycji przekraczające ekspozycję terapeutyczną u ludzi nie mogą być osiągnięte w badaniach na zwierzętach. Badania dotyczące płodności nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego niekorzystnego wpływu na parowanie, płodność, rozwój embrionu/płodu, a także na liczbę plemników i ich ruchliwość.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Aprapitant może nieznacznie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i innych urządzeń. Po zastosowaniu leku mogą wystąpić zawroty głowy i zwiększona senność.

Sposób stosowania i dawki.

Kapsułkę należy połykać całkowicie.

Aprepitant-Vista można przyjmować z posiłkiem lub na czczo.

Aprepitant-Vista należy stosować przez 3 dni w ramach schematu obejmującego kortykosteroid i antagonistę 5-HT3. Zalecana dawka aprapitantu to 125 mg doustnie (p.o.) godzinę przed chemioterapią (w 1. dzień) oraz 80 mg raz dziennie rano w 2. i 3. dniu. Poniżej podane schematy leczenia zaleca się w celu zapobiegania nudności i wymiotom związanym z emetogenną chemioterapią przeciwnowotworową.

Kurs dla chemioterapii o wysokim ryzyku emetycznym.

Deksametazon należy stosować 30 minut przed chemioterapią w 1. dniu i rano od 2. do 4. dnia. Dawkę deksametazonu dobrano z uwzględnieniem interakcji leków.

Kurs dla chemioterapii o umiarkowanym ryzyku emetycznym.

Deksametazon należy stosować 30 minut przed chemioterapią w 1. dniu. Dawkę deksametazonu dobrano z uwzględnieniem interakcji lekowych. Ograniczone dane dotyczące skuteczności kombinacji z innymi kortykosteroidami oraz antagonistami 5-HT3. Dodatkowe informacje dotyczące jednoczesnego stosowania z kortykosteroidami znajdują się w sekcji „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań”. Należy zapoznać się z instrukcją dotyczącą antagonisty 5-HT3 stosowanego równocześnie.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Płeć. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w zależności od płci.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek ani u pacjentów z zaawansowanym stadium choroby nerek poddawanych hemodializie.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie trzeba dostosowywać dawki. Dane dotyczące stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby są ograniczone, a brakuje informacji dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. Aprepitant-Vista należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania aprapitantu u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych, dlatego lek nie jest zalecany dla tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania należy przerwać przyjmowanie aprapitantu i zastosować ogólną terapię wspierającą oraz zapewnić monitorowanie. Ze względu na działanie przeciwwymiotne aprapitantu, leki wywołujące wymioty będą nieskuteczne. Aprapitant nie jest usuwany podczas hemodializy.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa.

Profil bezpieczeństwa aprepitantu oceniano u około 6500 dorosłych w ponad 50 badaniach oraz u 184 dzieci i nastolatków w dwóch kluczowych badaniach klinicznych pediatrycznych.

U pacjentów leczonych aprepitantem podczas chemioterapii o wysokim ryzyku emetogennym najczęściej występujące reakcje uboczne związane z lekiem to: dudnienie (4,6%), podwyższenie poziomu ALAT (2,8%), dyspepsja (2,6%), zaparcia (2,4%), ból głowy (2,0%), obniżony apetyt (2,0%). Najczęstszym efektem ubocznym związanym z aprepitantem, o którym najczęściej zgłaszano podczas terapii aprepitantem podczas chemioterapii u pacjentów z umiarkowanym ryzykiem emetogennym, była zwiększona zmęczalność (1,4%).

Najczęstszymi reakcjami ubocznymi zgłaszanymi częściej u pacjentów pediatrycznych otrzymujących aprepitant podczas chemioterapii nowotworów emetogennych były dudnienie (3,3%) i napływy gorąca (1,1%).

Poniżej wymienione reakcje uboczne obserwowano w analizie połączonej badań chemioterapii o wysokim lub umiarkowanym stopniu emetogennym częściej u pacjentów otrzymujących aprepitant niż u pacjentów otrzymujących standardową terapię, a także w trakcie stosowania pozarejestrowego. Kategorie częstości podane w tabeli oparte są na badaniach u dorosłych; zaobserwowane częstości w badaniach pediatrycznych były podobne lub niższe, chyba że wskazano inaczej w tabeli. Niektóre rzadsze reakcje uboczne u dorosłych nie występowały w badaniach pediatrycznych. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych).

*Nudota i wymioty były parametrami skuteczności w pierwszych 5 dniach po leczeniu chemioterapeutycznym i uznawane były za działania niepożądane tylko po tym okresie. Charakter działań niepożądanych, które występowały przy wielokrotnych cyklach (do 6 cykli) chemioterapii, był podobny do tego obserwowanego w 1 cyklu.

W dodatkowym, aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym u 1169 pacjentów otrzymujących aprypanant i chemioterapię o wysokim stopniu ematogennego działania, profil działań niepożądanych był ogólnie podobny do profilu obserwowanego w innych badaniach chemioterapii o wysokim stopniu ematogennego działania przy zastosowaniu aprypanantu.

Nie-BŚCH badania.

Dodatkowe działania niepożądane obserwowane u pacjentów otrzymujących pojedynczą dawkę 40 mg aprypanantu w celu leczenia nudności i wymiotów popołożowych, wystąpiły częściej niż przy stosowaniu ondansetronu: ból w górnej części brzucha, patologiczne dźwięki w jelitach, zaparcia*, dysartria, duszność, hipestezja, bezsenność, zwężenie źrenicy, nudności, zaburzenia czuciowe, dyskomfort w żołądku, częściowe niedrożność jelit*, zmniejszenie ostrości wzroku, chrypka.

*Zgłaszane u pacjentów przyjmujących aprypanant w wysokich dawkach.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 2 kapsułki w blisterze; po 1 blisterze w pudełku kartonowym (dla dawkowania 80 mg);

po 1 kapsułce w blisterze; po 6 blisterów w pudełku kartonowym (dla dawkowania 80 mg);

po 1 kapsułce w blisterze; po 5 blisterów w pudełku kartonowym (dla dawkowania 125 mg);

po 1 kapsułce w blisterze; po 6 blisterów w pudełku kartonowym (dla dawkowania 125 mg);

opakowanie kombi po 3 kapsułki; po 1 kapsułce 125 mg w blisterze + 2 kapsułki 80 mg w blisterze; po 2 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

RONTIS HELLAS MEDICAL AND PHARMACEUTICALS PRODUCTS S.A.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącego działalność.

Larissa Industrial Area, P.O. BOX 3012, Larissa, 41 500, Grecja.