Ampomay

INSTRUKCJA stosowania leku AMPOMY

Skład:

substancja czynna: pomalidomida (pomalidomide);

1 kapsułka zawiera 1 mg lub 2 mg, lub 3 mg, lub 4 mg pomalidomidu;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), skrobia prażelatynizowana, celuloza mikrokryształowa, stearylofumaran sodu, twarde kapsułki żelatynowe (żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), atrament czarny (SW-9008) (dla 1 mg, 4 mg), tlenek żelaza czerwony (E 172) (dla 3 mg), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172) (dla 2 mg)).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

1 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze „5” z białym nieprzezroczystym kapturkiem i białym nieprzezroczystym korpuskiem, z oznaczeniem „H” na kapturku i „P1” – na korpusku, wypełnione proszkiem od jasnożółtego do prawie żółtego koloru;

2 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze „4” z białym nieprzezroczystym kapturkiem i brązowym nieprzezroczystym korpuskiem, z oznaczeniem „H” na kapturku i „P2” – na korpusku, wypełnione proszkiem od jasnożółtego do prawie żółtego koloru;

3 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze „3” z białym nieprzezroczystym kapturkiem i różowym nieprzezroczystym korpuskiem, z oznaczeniem „H” na kapturku i „P3” – na korpusku, wypełnione proszkiem od jasnożółtego do prawie żółtego koloru;

4 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze „2” z białym nieprzezroczystym kapturkiem i białym nieprzezroczystym korpuskiem, z oznaczeniem „H” na kapturku i „P4” – na korpusku, wypełnione proszkiem od jasnożółtego do prawie żółtego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Immunosupresanty. Inne immunosupresanty.

Kod ATC L04AX06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Pomalidomid wykazuje bezpośrednie działanie przeciwmielomowe, przeciwnowotworowe oraz immunomodulujące i hamuje wzrost komórek mielomowych wspomaganych przez komórki mikrośrodowiska. W szczególności pomalidomid hamuje proliferację i indukuje apoptozę nowotworowych komórek hematopoezy. Ponadto pomalidomid hamuje proliferację komórek mielomu opornych na lenalidomid i działa synergistycznie z dexametazonem zarówno w komórkach wrażliwych na lenalidomid, jak i opornych, aby indukować apoptozę komórek nowotworowych. Pomalidomid wzmacnia odporność komórkową pośredniczoną przez limfocyty T oraz komórki naturalne kilerki (NK) oraz hamuje produkcję cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty. Pomalidomid hamuje również angiogenezę, blokując migrację i adhezję komórek śródbłonka.

Pomalidomid wiąże się bezpośrednio z białkiem cereblonem (CRBN), które jest częścią kompleksu ligazy E3, zawierającego białko wiążące uszkodzenie kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) (DDB1), Culina 4 (CUL4) oraz regulator Roc1, i może hamować autoubikwitynację CRBN w tym kompleksie. Ligazy E3 ubikwityny odpowiadają za poliubikwitynację różnych białek substratowych i mogą częściowo wyjaśniać plejotropowe efekty komórkowe obserwowane podczas leczenia pomalidomidem.

W obecności pomalidomidu in vitro białka substratowe Aiolos i Ikaros ulegają ubikwitynacji i dalszej degradacji, co prowadzi do bezpośredniego działania cytotoksycznego i immunomodulującego. In vivo terapia pomalidomidem prowadziła do obniżenia poziomu Aiolos u pacjentów z nawracającym mielomem wielokrotnym opornym na lenalidomid.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Pomalidomid jest wchłaniany z osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) po 2–3 godzinach, co najmniej 73 % leku jest wchłaniane po podaniu pojedynczej dawki doustnej. Pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) pomalidomidu wzrasta w sposób w przybliżeniu liniowy i proporcjonalny do dawki. Po wielokrotnym podaniu pomalidomid wykazuje współczynnik akumulacji od 27 do 31 % w odniesieniu do AUC.

Jednoczesne przyjmowanie leku z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu i kalorii spowalnia szybkość wchłaniania, zmniejszając średnie stężenie Cmax w osoczu o około 27 %, jednak ma minimalny wpływ na całkowity stopień wchłaniania, przy zmniejszeniu średniego wpływu systemowego o 8 %. Dlatego pomalidomid można stosować niezależnie od posiłku.

Rozkład.

Pomalidomid charakteryzuje się średnią objętością rozkładu (Vd/F) w zakresie od 62 do 138 l w stanie stacjonarnym. Pomalidomid rozkłada się w nasieniu zdrowych ochotników w stężeniu wynoszącym około 67 % stężenia w osoczu po 4 godzinach od podania dawki (przybliżona wartość Tmax) po 4 dniach jednorazowego podania 2 mg. Wiązanie enancjomerów pomalidomidu in vitro z białkami osocza ludzkiego wynosi od 12 % do 44 % i nie zależy od stężenia.

Metabolizm.

Pomalidomid jest głównym krążącym składnikiem (około 70 % radioaktywności osocza) in vivo u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki doustnej [14C]-pomalidomidu (2 mg). W osoczu nie wykryto żadnych metabolitów w stężeniu >10 % w stosunku do dawki początkowej lub całkowitej radioaktywności.

Główne drogi metaboliczne radioaktywności to hydroksylacja z późniejszą glukuronidacją lub hydrolizą. In vitro enzymy CYP1A2 i CYP3A4 zostały określone jako główne uczestniczące w CYP-średnicowanym hydroksylowaniu pomalidomidu, z dodatkowym niewielkim udziałem CYP2C19 i CYP2D6. Pomalidomid jest również substratem glikoproteiny P (P-gp) in vitro. Jednoczesne podanie pomalidomidu z silnym inhibitorem CYP3A4/5 i P-gp ketokonazolem lub silnym induktorem CYP3A4/5 karbamazepiną nie miało klinicznie istotnego wpływu na efekty pomalidomidu. Jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP1A2 – fawuksaminy – z pomalidomidem w obecności ketokonazolu zwiększyło średnią ekspozycję na pomalidomid o 107 % z 90 % przedziałem ufności [od 91 % do 124 %] w porównaniu z terapią pomalidomidem i ketokonazolem. W drugim badaniu oceniającym wpływ inhibitorem CYP1A2 na zmiany metabolizmu, fawuksamina i pomalidomid podawano jednocześnie, co spowodowało wzrost średniego stężenia pomalidomidu we krwi o 125 % z 90 % przedziałem ufności [od 98 % do 157 %] w porównaniu z samym pomalidomidem. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP1A2 (np. cyprowflokasyna, enoksacyna, fluwoksymina) z pomalidomidem należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50 %. Stosowanie pomalidomidu u pacjentów palących ma klinicznie istotny wpływ na stężenie pomalidomidu we krwi w porównaniu z pacjentami niepalącymi, ponieważ tytoń indukuje izoenzymy CYP1A2.

Na podstawie danych in vitro pomalidomid nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów cytochromu P450 i nie hamuje żadnych transporterów leków, które zostały zbadane. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji leków w przypadku jednoczesnego stosowania pomalidomidu z substratami tej drogi metabolizmu.

Eliminacja.

Średni okres półtrwania pomalidomidu wynosi około 9,5 godziny u zdrowych pacjentów i około 7,5 godziny u pacjentów z mielomem wielokrotnym. Średni całkowity klirens pomalidomidu (CL/F) wynosi około 7–10 l/godz.

Po jednorazowym doustnym podaniu [14C]-pomalidomidu (2 mg) zdrowym ochotnikom około 73 % i 15 % dawki wydalało się odpowiednio z moczem i kałem, a około 2 % i 8 % dawki radioaktywnego węgla wydalało się w postaci pomalidomidu odpowiednio z moczem i kałem.

Przed wydaleniem pomalidomid jest intensywnie metabolizowany, a metabolity wydalane są głównie z moczem. Trzy główne metabolity w moczu (powstające przez hydrolizę lub hydroksylację z późniejszą glukuronidacją) stanowią odpowiednio około 23 %, 17 % i 12 % dawki.

Na metabolity zależne od CYP przypada około 43 % całkowitej wydanej dawki, podczas gdy niezależne od CYP metabolity hydrolizowane stanowią 25 %, a wydalenie niezmienionego pomalidomidu wynosi 10 % (2 % z moczem i 8 % z kałem).

Farmakokinetyka (FK) w określonych populacjach.

Na podstawie analizy FK populacyjnej z wykorzystaniem modelu dwukomorowego, zdrowi uczestnicy i pacjenci z mielomem wielokrotnym mieli porównywalny pozorny klirens (CL/F) i pozorną centralną objętość rozkładu (V2/F). W tkankach obwodowych pomalidomid był głównie gromadzony w guzach z pozornym obwodowym kliremsem rozkładu (Q/F) i pozorną obwodową objętością rozkładu (V3/F) odpowiednio 3,7 i 8 razy większą niż u zdrowych uczestników.

Populacja pediatryczna.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej pomalidomidu dzieciom i młodym dorosłym z nawracającym lub postępującym pierwotnym guzem mózgu, mediana Tmax wynosiła 2–4 godziny po podaniu dawki i odpowiadała średnim geometrycznym wartościom Cmax (CV %) 74,8 (59,4 %), 79,2 (51,7 %) i 104 (18,3 %) ng/ml przy dawkach 1,9; 2,6 i 3,4 mg/m² odpowiednio. AUC0-24 i AUC0-inf wykazywały podobne trendy, całkowita ekspozycja wynosiła około 700–800 godz • ng/ml przy dwóch niższych dawkach i około 1200 godz • ng/ml przy dawce wysokiej. Szacowany okres półtrwania wynosił około 5–7 godzin.

Nie stwierdzono wyraźnych trendów związanych z podziałem według wieku i stosowaniem sterydów przy minimalnej toksyczności maksymalnej (MTD).

Ogólnie dane wskazują, że AUC wzrastało niemal proporcjonalnie do wzrostu dawki pomalidomidu, podczas gdy wzrost Cmax był zazwyczaj mniej proporcjonalny.

Farmakokinetykę pomalidomidu po doustnym podaniu w dawkach od 1,9 mg/m²/dobę do 3,4 mg/m²/dobę oceniano u 70 pacjentów w wieku od 4 do 20 lat w kompleksowej analizie badań fazy 1 i fazy 2 u dzieci z nawracającymi lub postępującymi guzami mózgu. Profile stężenia i czasu pomalidomidu były adekwatnie opisane za pomocą modelu FK jednokomorowego z wchłanianiem i eliminacją pierwszego rzędu. Pomalidomid wykazywał liniowy i niezmienny w czasie model farmakokinetyczny z umiarkowaną zmiennością. Typowe wartości CL/F, Vc/F, Ka i czasu opóźnienia pomalidomidu wynosiły odpowiednio 3,94 l/godz; 43,0 l; 1,45 godz i 0,454 godz. Ostateczny okres półtrwania pomalidomidu wyniósł 7,33 godziny. Z wyjątkiem powierzchni ciała (BSA), żadna z badanych kowariacji, w tym wiek i płeć, nie wpływała na FK pomalidomidu. Chociaż BSA została uznana za statystycznie istotną kowariację dla CL/F i Vc/F pomalidomidu, wpływ BSA na parametry ekspozycji nie był uważany za klinicznie istotny.

Ogólnie nie stwierdzono istotnej różnicy w parametrach FK pomalidomidu między dziećmi a dorosłymi.

Pacjenci starsi.

Na podstawie analiz farmakokinetycznych u zdrowych ochotników i pacjentów z mielomem wielokrotnym nie stwierdzono istotnego wpływu wieku (19–83 lata) na klirens pomalidomidu. W badaniach klinicznych nie było potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów starszych (> 65 lat) stosujących pomalidomid.

Niewydolność nerek.

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że parametry farmakokinetyczne pomalidomidu nie były istotnie wpływane u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (określonymi klirensem kreatyniny lub oszacowaną szybkością filtracji kłębuszkowej [eGFR]) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (CrCl ≥ 60 ml/min). Średnia znormalizowana ekspozycja AUC pomalidomidu wyniosła 98,2 % z 90 % przedziałem ufności [77,4 % do 120,6 %] u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR ≥ 30 do ≤ 45 ml/min/1,73 m²) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Średnia znormalizowana ekspozycja AUC pomalidomidu wyniosła 100,2 % z 90 % przedziałem ufności [79,7 % do 127,0 %] u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie wymagających dializy (CrCl < 30 lub eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Średnia znormalizowana ekspozycja AUC pomalidomidu wzrosła o 35,8 % z 90 % przedziałem ufności [7,5 % do 70,0 %] u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wymagających dializy (CrCl < 30 ml/min, wymagających dializy) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Średnie zmiany ekspozycji pomalidomidu w każdej z tych grup niewydolności nerek nie są na tyle duże, aby wymagały dostosowania dawki.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Parametry farmakokinetyczne ulegały umiarkowanej zmianie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (określonymi kryteriami Childa-Pugha) w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami. Średnia ekspozycja pomalidomidu wzrosła o 51 % z 90 % przedziałem ufności [od 9 % do 110 %] u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami. Średni wpływ pomalidomidu wzrósł o 58 % z 90 % przedziałem ufności [13 % do 119 %] u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami. Średni wpływ pomalidomidu wzrósł o 72 % z 90 % przedziałem ufności [od 24 % do 138 %] u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami. Średnie zwiększenie ekspozycji pomalidomidu w każdej z tych grup nie powodowało zaburzeń na tyle dużych, aby wymagały korekty schematu lub dawki leku.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Pomalidomid w kombinacji z bortezomibem i dexametazonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z szpiczakiem mnogim (MM), którzy wcześniej otrzymali co najmniej jedną linię leczenia zawierającą lenalidomid.

Pomalidomid w kombinacji z dexametazonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotową i oporną na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej dwie linie leczenia zawierające lenalidomid i bortezomib oraz u których stwierdzono progresję choroby podczas ostatniego leczenia.

Przeciwwskazania.

• Ciąża.
• Kobiety w wieku rozrodczym, jeśli nie zostały spełnione wszystkie warunki Programu zapobiegania ciążom (patrz punkty „Szczególne środki ostrożności” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Pacjenci płci męskiej, którzy nie są w stanie wykonywać wymaganych środków zapobiegania ciążom (patrz punkt „Szczególne środki ostrożności”).
• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz punkt „Skład”).

Szczególne środki ostrożności.

Nie wolno otwierać ani rozdrabniać kapsułek. W przypadku kontaktu proszku pomalidomidu z powierzchnią skóry należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. Jeśli pomalidomid

dostał się na błony śluzowe, należy dokładnie je przepłukać wodą.

Nieuszkodzonego leku lub odpadów należy przekazać do bezpiecznego utylizowania zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ pomalidomidu na inne leki

Oczekuje się, że pomalidomid nie będzie powodował klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami poprzez hamowanie lub indukcję cytochromu P450 lub hamowanie transporterów podczas jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów lub transporterów. Potencjał takich interakcji lekowych, w tym potencjalny wpływ pomalidomidu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych, nie został oceniony klinicznie.

Wpływ innych leków na pomalidomid

Pomalidomid jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2 i CYP3A4/5. Pomalidomid jest również substratem białka P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne podawanie pomalidomidu z silnym inhibitorem CYP3A4/5 i P-gp ketokonazolem lub silnym induktorem CYP3A4/5 karbamazepinem nie miało klinicznie istotnego wpływu na działanie pomalidomidu. Jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP1A2, fluwoksyminy, z pomalidomidem w obecności ketokonazolu zwiększyło średnią ekspozycję na pomalidomid o 107 % z 90 % CI [od 91 % do 124 %] w porównaniu z terapią pomalidomidem i ketokonazolem. W drugim badaniu mającym na celu ocenę wpływu inhibitora CYP1A2 na metabolizm, jednoczesne podawanie fluwoksyminy i pomalidomidu zwiększyło średnią stężenie pomalidomidu we krwi o 125 % z 90 % CI [od 98 % do 157 %] w porównaniu z samym pomalidomidem. W razie konieczności jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP1A2 (np. ciprofloksacyna, enoksacyna i fluwoksymina) z pomalidomidem należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50 %.

Dexametazon

Wielokrotne podawanie dawek pomalidomidu do 4 mg w połączeniu z dexametazonem w dawce od 20 do 40 mg (który uważa się za słaby lub umiarkowany induktor kilku enzymów CYP, w tym CYP3A) u pacjentów z szpiczakiem mnogim nie wpłynęło na farmakokinetykę pomalidomidu w porównaniu z podawaniem samego pomalidomidu.

Wpływ dexametazonu na warfarynę jest nieznany. W trakcie leczenia zaleca się monitorowanie stężenia warfaryny we krwi.

Informacje dotyczące innych leków stosowanych w połączeniu z kapsułkami pomalidomidu znajdują się w odpowiednich punktach ulotki.

Szczególności stosowania.

Teratogenność

Nie należy stosować pomalidomidu w czasie ciąży, ponieważ wykazuje on działanie teratogenne. Pomalidomid jest strukturalnie związany z talidomidem. Talidomid to znany lek o działaniu teratogennym dla człowieka, powodujący ciężkie wady wrodzone. Ustalono, że pomalidomid wykazuje działanie teratogenne po podaniu w okresie głównego organogenezy zarówno u szczurów, jak i u królików.

Warunki Programu Zapobiegania Ciąży muszą być spełnione dla wszystkich pacjentów, jeśli nie ma wiarygodnych dowodów na to, że pacjent nie ma potencjału rozrodczego.

Kryteria dla kobiet bez potencjału rozrodczego

Kobiety lub partnerzy płci męskiej są uznawane za osoby bez potencjału rozrodczego, jeśli spełniają co najmniej jeden z poniższych kryteriów:

• Wiek ≥ 50 lat i naturalna amenoreja trwająca ≥ 1 rok (amenoreja po terapii nowotworowej lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza okresu rozrodczego).
• Wczesne wygaszenie funkcji jajników potwierdzone przez specjalistę ginekologa.
• Poprzednia dwustronna salpingo-ooforektomia lub histerektomia.
• Genotyp XY, zespół Turnera, ageneza macicy.

Konsultacje

Stosowanie pomalidomidu jest przeciwwskazane u kobiet z potencjałem rozrodczym, jeśli nie zostały spełnione wszystkie poniższe warunki:

• Kobieta zdaje sobie sprawę z oczekiwanego ryzyka teratogennego dla nienarodzonego dziecka.
• Kobieta zdaje sobie sprawę z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres leczenia oraz co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu terapii.
• Nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym występuje amenoreja, należy przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji.
• Kobieta musi być w stanie stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.
• Kobieta została poinformowana i zdaje sobie sprawę z możliwych konsekwencji ciąży oraz konieczności szybkiej konsultacji w przypadku ryzyka zajścia w ciążę.
• Kobieta zdaje sobie sprawę z konieczności jak najszybszego rozpoczęcia leczenia zaraz po otrzymaniu recepty na pomalidomid po negatywnym wyniku testu na ciążę.
• Kobieta zdaje sobie sprawę z konieczności i wyraża zgodę na przeprowadzanie testów na ciążę co najmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji jajowodów.
• Kobieta przyznaje, że zdaje sobie sprawę z zagrożenia oraz konieczności środków zapobiegawczych związanych ze stosowaniem pomalidomidu.

Lekarz przepisujący leczenie musi zapewnić, że kobiety w wieku rozrodczym spełniają następujące warunki:

• Pacjentka spełnia warunki Programu Zapobiegania Ciąży, w tym potwierdzenie, że posiada wystarczający poziom świadomości konieczności podjęcia tych działań.
• Pacjentka przyznaje powyższe warunki.

U mężczyzn przyjmujących pomalidomid dane farmakokinetyczne wykazały, że lek przechodzi do nasienia podczas leczenia. Jako środek zapobiegawczy oraz biorąc pod uwagę grupy populacyjne z potencjalnie przedłużonym okresem wydalania leku z powodu zaburzeń funkcji wątroby, wszyscy mężczyźni przyjmujący pomalidomid muszą spełniać następujące warunki:

• Mężczyzna zdaje sobie sprawę z oczekiwanego ryzyka teratogennego wynikającego z aktywności seksualnej dla ciężarnej kobiety lub kobiety z potencjałem rozrodczym.
• Mężczyzna zdaje sobie sprawę z konieczności stosowania prezerwatywy w przypadku aktywności seksualnej z ciężarną kobietą lub kobietą w wieku rozrodczym nie stosującą skutecznej antykoncepcji, przez okres leczenia, w czasie przerw w terapii oraz przez 7 dni po przerwaniu i/lub zakończeniu terapii. Dotyczy to również mężczyzn po wazektomii, którzy powinni stosować prezerwatywę, jeśli mają kontakt seksualny z ciężarną kobietą lub kobietą z potencjałem rozrodczym, ponieważ nasienie może nadal zawierać pomalidomid pomimo braku plemników.
• Zdaje sobie sprawę, że jeśli jego partnerka zajdzie w ciążę w czasie, gdy on przyjmuje pomalidomid lub w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania pomalidomidu, należy natychmiast powiadomić lekarza prowadzącego, a także zaleca się skierowanie partnerki do specjalisty lub lekarza doświadczonych w teratologii w celu oceny i porad.

Kontrasepcja

Kobiety z potencjałem rozrodczym powinny stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii, w czasie terapii oraz co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu terapii pomalidomidem, nawet w przypadku przerw w dawkowaniu, jeśli pacjent nie zobowiązuje się do potwierdzenia całkowitego i trwałoego powstrzymywania się co miesiąc. Jeśli nie stosuje się skutecznej antykoncepcji, pacjenta należy skierować do odpowiedniego wykwalifikowanego pracownika medycznego w celu uzyskania porad dotyczących środków antykoncepcyjnych, aby rozpocząć antykoncepcję.

Przykłady skutecznych metod antykoncepcji:

• Implant.
• Intrauteryna system uwalniający lewonorgestrel.
• Wstrzyknięcie acetanu medroksyprogesteronu.
• Sterylizacja jajowodów.
• Stosunek seksualny wyłącznie z partnerem, u którego wykonano wazektomię; wazektomia musi być potwierdzona dwoma negatywnymi badaniami nasienia.
• Tabletki hamujące owulację z progesteronem (np. desogestrel).

Ze względu na zwiększony ryzyko żylnej tromboembolii u pacjentów z mnierzym szpicem przyjmujących pomalidomid i dexametazon, stosowanie doustnych tabletek kombinowanych nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli pacjent aktualnie stosuje kombinowaną antykoncepcję doustną, należy przejść na jedną z powyższych skutecznych metod. Ryzyko żylnej tromboembolii utrzymuje się przez 4–6 tygodni po zakończeniu stosowania kombinowanych doustnych środków antykoncepcyjnych. Skuteczność antykoncepcyjnych steroidów może być obniżona podczas przyjmowania leku w połączeniu z dexametazonem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Implanty i intrauterowe systemy uwalniające lewonorgestrel zwiększają ryzyko zakażenia podczas wprowadzania oraz podczas nieregularnych krwawień pochwy. Należy rozważyć profilaktyczne stosowanie antybiotyków u pacjentów z neutropenią.

Wprowadzanie intrauterowych systemów uwalniających miedź nie jest zalecane ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia podczas wprowadzania oraz utraty krwi podczas menstruacji, co może zagrozić pacjentom z ciężką neutropenią lub wyraźną trombocytopenią.

Diagnostyka ciąży

Zgodnie z lokalną praktyką, kobiety z potencjałem rozrodczym, jak wspomniano powyżej, powinny poddać się lekarskim testom ciążowym kontrolowanym medycznie z minimalną czułością 25 mIU/ml. Wymóg ten dotyczy również kobiet z potencjałem rozrodczym, które praktykują całkowite i stałe powstrzymanie się. Idealnie diagnostyka ciąży, wystawienie recepty i wydanie leku powinny odbyć się w tym samym dniu. Wydanie pomalidomidu kobietom w wieku rozrodczym powinno nastąpić w ciągu 7 dni od przepisania leku.

Przed rozpoczęciem leczenia

Test ciążowy pod nadzorem lekarza należy przeprowadzić podczas wizyty konsultacyjnej, gdy przepisuje się pomalidomid, lub w ciągu 3 dni przed wizytą, po tym jak pacjent stosował skuteczne środki antykoncepcyjne przez co najmniej 4 tygodnie. Test powinien potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży przed rozpoczęciem terapii pomalidomidem.

Obserwacja i zakończenie leczenia

Test ciążowy pod nadzorem lekarza należy powtarzać co najmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji. Test ciążowy należy przeprowadzić w dniu wizyty u lekarza lub w ciągu 3 dni przed wizytą.

Dodatkowe środki bezpieczeństwa

Pacjentów należy poinstruować, że nie wolno przekazywać tego leku innym osobom oraz że należy zwrócić nieużywane kapsułki swojemu farmaceucie po zakończeniu leczenia.

Pacjenci przyjmujący pomalidomid nie powinni być dawcami krwi, nasienia ani plemników w czasie leczenia (w tym w czasie przerw w dawkowaniu) oraz przez 7 dni po zakończeniu terapii pomalidomidem.

Personel medyczny i opiekunowie powinni nosić jednorazowe rękawiczki podczas pracy z blisterem lub kapsułkami. Ciężarne kobiety lub kobiety, które podejrzewają, że mogą być w ciąży, nie powinny pracować z blisterem ani kapsułkami.

Materiały edukacyjne, ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania

W celu pomocy pacjentom w uniknięciu wpływu pomalidomidu na płód, właściciel świadectwa rejestracyjnego tego leku powinien dostarczyć personelowi medycznemu materiały edukacyjne zawierające informacje w celu wzmocnienia ostrzeżenia przed oczekiwanym działaniem teratogennym pomalidomidu, zalecić antykoncepcję przed rozpoczęciem leczenia oraz wyjaśnić konieczność przeprowadzania testów ciążowych. Lekarz powinien poinformować pacjentów (mężczyzn i kobiety) o oczekiwanym ryzyku teratogennym oraz surowych środkach zapobiegania ciąży, jak określono w Programie Zapobiegania Ciąży, oraz dostarczyć pacjentom odpowiedni materiał edukacyjny dla pacjentów, kartę pacjenta i/lub dokument równoważny zgodnie z wprowadzonym systemem krajowym kart pacjentów. Krajowy system kontrolowanego wydawania został wprowadzony we współpracy z każdym krajowym organem kompetentnym. System kontrolowanego wydawania obejmuje stosowanie karty pacjenta i/lub dokumentu równoważnego do kontroli przepisywania i/lub wydawania, a także zbieranie szczegółowych danych dotyczących przepisywania w celu dokładnego monitorowania nieprawidłowego stosowania w obrębie terytorium krajowego. Idealnie testowanie ciążowe, wystawienie recepty i otrzymanie leku powinny odbywać się w jeden dzień. Wydanie pomalidomidu kobietom w wieku rozrodczym powinno odbywać się nie później niż 7 dni po przepisaniu terapii i po otrzymaniu negatywnego wyniku testu ciążowego wykonanego w obecności lekarza. Wydanie leku kobietom z zachowaną zdolnością do prokreacji powinno odbywać się na nie więcej niż 4 tygodnie leczenia, pozostałym kategoriom pacjentów – nie więcej niż na 12 tygodni.

Powikłania hematologiczne

Najczęściej obserwowaną reakcją hematologiczną u pacjentów jest neutropenia, reakcja niepożądana stopnia 3 lub 4 u pacjentów z nawracającym/refrakteryjnym mnierzym szpicem, po której występuje anemia i trombocytopenia. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia reakcji hematologicznych, szczególnie neutropenii. Pacjentów należy również uprzedzić o konieczności szybkiego zgłaszania wystąpienia epizodów gorączki. Lekarze powinni obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia krwawień, w tym krwawień z nosa, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu leków, które zwiększają ryzyko krwawień (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Pełny morfologię krwi należy wykonywać na początku terapii, co tydzień przez pierwsze 8 tygodni terapii, a następnie co miesiąc. Może być konieczna zmiana dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Pacjentom może być potrzebna terapia wspomagająca lekami krwi i/lub czynnikami wzrostu.

Powikłania tromboemboliczne

U pacjentów przyjmujących pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem lub w połączeniu z dexametazonem może dojść do żylnej tromboembolii (głównie zakrzepicy żył głębokich i zakrzembicy płucnej) oraz powikłań arteriopatycznych (zawał mięśnia sercowego i zaburzenia krążenia mózgowego). Pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka tromboembolii, w tym z przeszłym zakrzepem, należy dokładnie monitorować. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich możliwych do wyeliminowania czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie, hiperlipidemia). Pacjenci i lekarze powinni być czujni na objawy i objawy tromboembolii. Pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem w przypadku wystąpienia takich objawów jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk ręki lub nogi. Zaleca się stosowanie terapii przeciwkrzepliwej (jeśli nie jest przeciwwskazana) (np. kwas acetylosalicylowy, warfaryna, heparyna lub klopidogrel), szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka powikłań trombotycznych. Decyzja o podjęciu środków zapobiegawczych powinna być podjęta po dokładnej ocenie indywidualnych czynników ryzyka dla pacjenta. W badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali kwas acetylosalicylowy lub alternatywną terapię przeciwkrzepliwą w celach profilaktycznych. Stosowanie środków erytropoetycznych wiąże się z ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowych, w tym tromboembolii. Dlatego środki erytropoetyczne, jak również inne środki, które mogą zwiększyć ryzyko powikłań tromboembolicznych, należy stosować z ostrożnością.

Zaburzenia tarczycy

Zgłaszano przypadki hipotyreozę. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić stany chorobowe współistniejące wpływające na funkcję tarczycy. Zaleca się monitorowanie funkcji tarczycy przed rozpoczęciem i w czasie leczenia pomalidomidem.

Neuropatia obwodowa

Pacjenci z przebiegiem neuropatii obwodowej ≥ stopnia 2 byli wykluczeni z badań klinicznych pomalidomidu. Należy zachować ostrożność przy decydowaniu o przepisaniu terapii pomalidomidem tym pacjentom.

Ważna niewydolność serca

Pacjenci z istotną niewydolnością serca (niewydolność serca III lub IV stopnia według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego; zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia badania; niestabilna lub źle kontrolowana dławica piersiowa) byli wykluczeni z badań klinicznych terapii pomalidomidem. Zgłaszano reakcje niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym niewydolność serca, obrzęk płuc i migotanie przedsionków (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”), głównie u pacjentów z istniejącymi chorobami serca lub czynnikami ryzyka serca. Należy zachować należytą ostrożność przy przepisywaniu pomalidomidu tym pacjentom, w tym regularne monitorowanie objawów lub objawów układu sercowo-naczyniowego.

Zespół lizy guza (ZLG)

Pacjenci z największym ryzykiem wystąpienia zespołu lizy guza to pacjenci z dużym obciążeniem guzem przed rozpoczęciem leczenia. W takim przypadku należy dokładnie monitorować pacjentów i podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze w przypadku wystąpienia ryzyka.

Pierwotne nowotwory złośliwe innej lokalizacji (PNZIL)

Zgłaszano wystąpienie innych pierwotnych nowotworów złośliwych, takich jak niemelanoma raka skóry, u pacjentów przyjmujących pomalidomid (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Lekarze powinni dokładnie monitorować pacjentów przed i w czasie leczenia, stosując standardowe badania w celu wykrycia chorób nowotworowych w celu wykrycia innych pierwotnych nowotworów złośliwych i rozpocząć leczenie, jak wskazano.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

Zarejestrowano obrzęk naczynioruchowy i ciężkie reakcje dermatologiczne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz i reakcję lekową z eozynofilią i objawami systemowymi po zastosowaniu pomalidomidu (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Pacjenci powinni być poinformowani przez swojego lekarza o objawach i objawach tych reakcji oraz o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów. Stosowanie pomalidomidu należy przerwać w przypadku wystąpienia zeskórowania lub pęcherzykowego wysypki lub podejrzenia zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego epidermalnego nekrolizu lub reakcji lekowej z eozynofilią i objawami systemowymi. Nie należy wznowić terapii po ustąpięciu reakcji. Pacjentów z ciężkimi reakcjami alergicznymi na talidomid lub lenalidomid w wywiadzie wykluczono z badań klinicznych. Takie pacjenty mają wysokie ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości i nie powinni przyjmować pomalidomidu. W przypadku wystąpienia wysypki stopnia 2–3 należy rozważyć odstawienie leku. Należy trwale przerwać terapię pomalidomidem w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Zawroty głowy i dezorientacja

Po zastosowaniu pomalidomidu zarejestrowano przypadki zawrotów głowy i dezorientacji. Pacjenci powinni unikać sytuacji, w których zawroty głowy lub dezorientacja mogą stanowić problem, oraz nie stosować innych leków, które mogą powodować zawroty głowy lub dezorientację, bez konsultacji z lekarzem.

Choroba śródmiąższowa płuc (CŚP)

Po zastosowaniu pomalidomidu zarejestrowano przypadki CŚP i powiązane przypadki, w tym zapalenie płuc. Należy dokładnie ocenić pacjentów z ostrym początkiem lub nieuzasadnionym pogorszeniem objawów chorób płuc, aby wykluczyć CŚP. Terapię pomalidomidem należy przerwać na czas badania tych objawów, a jeśli CŚP zostanie potwierdzone, należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Terapię pomalidomidem należy wznowić tylko po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Zaburzenia wątroby

U pacjentów przyjmujących pomalidomid obserwowano istotny wzrost stężenia alaninotransaminazy (ALT) i bilirubiny (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Zgłaszano również przypadki wystąpienia zapalenia wątroby, które wymagało przerwania terapii pomalidomidem. Zaleca się ciągłe monitorowanie klinicznych wskaźników funkcji wątroby przez pierwsze 6 miesięcy leczenia i po zakończeniu terapii.

Infekcje

Rzadko zgłaszano nawrót zapalenia wątroby B po terapii pomalidomidem w połączeniu z dexametazonem u pacjentów, którzy wcześniej byli zakażeni wirusem zapalenia wątroby B (HBV). Niektóre z tych przypadków spowodowały ostrą niewydolność wątroby, co wymagało przerwania terapii pomalidomidem. Obecność wirusa zapalenia wątroby B należy ustalić przed rozpoczęciem terapii pomalidomidem. Pacjentom z dodatnim testem na zakażenie HIV zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu zapalenia wątroby B. Należy zachować ostrożność przy terapii pomalidomidem w połączeniu z dexametazonem u pacjentów, którzy wcześniej mieli wirusa zapalenia wątroby B, w tym pacjentów z dodatnim anty-HBc, ale negatywnym HBsAg. Ci pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów i objawów aktywnej postaci HBV przez cały okres terapii.

Postępująca wielofocalna leukoencefalopatia (PML)

Zgłaszano przypadki postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii, w tym przypadki śmiertelne, przy stosowaniu pomalidomidu. Zgłaszano przypadki PML w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia pomalidomidem. Zazwyczaj przypadki rejestrowano u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali dexametazon lub wcześniej otrzymywali leczenie inną chemioterapią immunosupresyjną. Lekarze powinni regularnie monitorować pacjentów i brać pod uwagę PML w różnicowaniu diagnozy u pacjentów z nowymi lub postępującymi objawami neurologicznymi, kognitywnymi lub zachowawczymi. Pacjentom należy również zalecić poinformowanie swojego partnera lub opiekuna o swoim leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, o których pacjent nie wie.

Ocena PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, MRI mózgu i analizie płynu mózgowo-rdzeniowego na DNA wirusa JC (JCV) metodą PCR lub biopsji mózgu z testowaniem na JCV. Negatywny wynik PCR JCV nie wyklucza PML. Jeśli nie uda się ustalić alternatywnego rozpoznania, może być konieczne dodatkowe monitorowanie i ocena.

W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać dalsze stosowanie, dopóki PML nie zostanie wykluczone. Jeśli PML zostanie potwierdzone, stosowanie pomalidomidu należy trwale przerwać.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, co oznacza, że można uznać ten lek za wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/kontrasepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas terapii pomalidomidem, leczenie należy przerwać, a pacjentkę skierować do lekarza specjalizującego się lub doświadczonego w teratologii w celu oceny ryzyka dla płodu i udzielenia porad. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę od mężczyzny przyjmującego pomalidomid, zaleca się skierowanie pacjentki do lekarza specjalizującego się lub doświadczonego w teratologii w celu oceny ryzyka dla płodu i udzielenia porad. Pomalidomid przenika do nasienia człowieka. Jako środek zapobiegawczy wszyscy mężczyźni przyjmujący pomalidomid powinni stosować prezerwatywy przez cały okres leczenia, w czasie przerw w dawkowaniu oraz przez 7 dni po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub w wieku rozrodczym i nie stosuje innych środków antykoncepcji (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególności stosowania”).

Ciąża

Oczekuje się teratogennego działania pomalidomidu na organizm człowieka. Pomalidomid jest przeciwwskazany w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, z wyjątkiem przypadków, gdy wszystkie warunki zapobiegania ciąży są spełnione (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególności stosowania”).

Karmienie piersią

Brak danych potwierdzających przenikanie leku do mleka matki. Pomalidomid wykryto w mleku karmiących szczurów po jego podaniu. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych po pomalidomidzie u niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub terapii lekiem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.

Płodność

Ustalono, że pomalidomid negatywnie wpływa na płodność i ma działanie teratogenne u zwierząt. Pomalidomid przenikał przez łożysko i był wykrywany we krwi płodu po podaniu ciężarnym królikom.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Pomalidomid ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami automatycznymi. Po zastosowaniu pomalidomidu zgłaszano przypadki wystąpienia zmęczenia, zahamowania poziomu świadomości, dezorientacji i zawrotów głowy. Jeśli podczas stosowania terapii pomalidomidem wystąpią wskazane reakcje niepożądane, pacjentów należy poinstruować, że nie powinni prowadzić pojazdów mechanicznych, pracować z innymi urządzeniami automatycznymi ani wykonywać zadań niebezpiecznych w czasie leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie należy rozpoczynać i kontrolować pod nadzorem lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Stosowanie określonej dawki należy kontynuować lub zmieniać na podstawie wyników klinicznych i laboratoryjnych (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

• Pomalidomid w kombinacji z bortezomibem i dexametazonem

Zalecana dawka początkowa pomalidomidu wynosi 4 mg doustnie 1 raz dziennie od 1. do 14. dnia cyklu, powtarzanego co 21 dni.

Pomalidomid należy stosować w kombinacji z bortezomibem i dexametazonem (patrz tabela 1). Początkowa dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m², podawana dożylnie lub podskórnie 1 raz dziennie w dniach wskazanych w tabeli 1. Zalecana dawka dexametazonu wynosi 20 mg doustnie 1 raz dziennie w dniach wskazanych w tabeli 1.

Leczenie pomalidomidem w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem należy kontynuować aż do postępu choroby lub wystąpienia toksyczności.

Zalecany schemat dawkowania leku Ampomay

w kombinacji z bortezomibem i dexametazonem

Tabela 1

*Dla pacjentów > 75 lat (patrz: Grupy populacyjne szczególne).

Zmiana dawki lub zaprzestanie stosowania pomalidomidu

Aby rozpocząć nowy cykl pomalidomidu, liczba neutrofili musi wynosić ≥ 1 x 10⁹/l, a liczba płytek krwi musi wynosić ≥ 50 x 10⁹/l.

Instrukcje dotyczące wstrzymania terapii lub zmniejszenia występowania działań niepożądanych związanych z pomalidomidem podano w tabeli 2, a poziomy dawek określono w tabeli 3.

Instrukcja dotycząca zmiany dawkowania pomalidomidu∞

Tabela 2

∞ Instrukcje dotyczące zmiany dawki w tej tabeli dotyczą pomalidomidu stosowanego w połączeniu z bortezomibem i dexamethasonem oraz pomalidomidu stosowanego w połączeniu z dexamethasonem.

*W przypadku neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu.

**AKN – absolutna liczba neutrofili.

***ZAK – zespół analiz klinicznych krwi.

Redukcja dawki pomalidomidu∞

Tabela 3

∞ Instrukcje dotyczące zmiany dawki w niniejszej tabeli dotyczą pomalidomidu w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem oraz pomalidomidu w połączeniu z dexametazonem.

Jeśli działania niepożądane występują po zmniejszeniu dawki do 1 mg, należy przerwać stosowanie leku.

Silne inhibitory CYP1A2

Jeśli silne inhibitory CYP1A2, takie jak cyprofloksacyna, enoksacyna i fluwoksamina, są stosowane łącznie z pomalidomidem, należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50% (zob. punkty «Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań», «Farmakokinetyka»).

Korekta dawki lub przerwanie stosowania bortezomibu

W celu uzyskania instrukcji dotyczących tymczasowego przerwania terapii lub zmniejszenia dawki bortezomibu lekarze powinni zapoznać się z odpowiednią instrukcją do leku zawierającego bortezomib.

Korekta dawki lub przerwanie stosowania dexametazonu

Instrukcje dotyczące tymczasowego przerwania terapii lub zmniejszenia dawki dexametazonu przedstawiono w tabelach 4 i 5 poniżej. Jednak decyzję o tymczasowym przerwaniu terapii lub wznowieniu dawki leku podejmuje lekarz według własnego uznania, zgodnie z odpowiednią instrukcją do leku.

Instrukcja dotycząca zmiany dawkowania dexametazonu

Tabela 4

Jeśli odzyskanie po toksycznym skutku trwa dłużej niż 14 dni, dawkę deksametazonu przywraca się na jeden poziom niższy niż poprzednia dawka.

Redukcja dawki deksametazonu

Tabela 5

Zastosowanie deksametazonu należy przerwać, jeśli pacjent nie toleruje dawki 8 mg w wieku ≤ 75 lat lub dawki 4 mg w wieku > 75 lat.

W przypadku odstawienia któregokolwiek składnika schematu leczenia, dalsze stosowanie pozostałych leków określa lekarz.

• Pomalidomid w kombinacji z deksametazonem

Zalecana dawka początkowa leku Ampomay wynosi 4 mg, podawana doustnie raz dziennie w dniach 1–21 cyklu powtarzanego co 28 dni.

Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie raz dziennie w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu leczenia.

Leczenie pomalidomidem w kombinacji z deksametazonem należy kontynuować aż do postępu choroby lub wystąpienia toksycznych skutków.

Korekta dawki lub przerwanie stosowania pomalidomidu

Instrukcje dotyczące tymczasowego przerwania terapii lub zmniejszenia dawki w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z pomalidomidem przedstawiono w tabelach 2 i 3.

Korekta dawki deksametazonu

Instrukcje dotyczące zmiany dawki w celu zmniejszenia działań niepożądanych związanych z deksametazonem przedstawiono w tabeli 4. Instrukcje dotyczące zmniejszenia dawki w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z deksametazonem przedstawiono w tabeli 6. Jednak decyzja o odstawieniu/wznowieniu dawki podejmowana jest przez lekarza zgodnie z obowiązującą instrukcją dołączoną do leku.

Zmniejszenie dawki deksametazonu

Tabela 6

Zastosowanie dexametazonu należy przerwać, jeśli pacjent nie toleruje dawki 10 mg w wieku ≤ 75 lat lub dawki 8 mg w wieku > 75 lat.

Grupy specjalne

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki pomalidomidu nie jest konieczne.

• Pomalidomid w kombinacji z bortezomibem i dexametazonem.

Dla pacjentów > 75 lat początkowa dawka dexametazonu wynosi:

• Dawka w cyklach od 1 do 8: 10 mg jednorazowo dziennie w dniach 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12 każdego 21-dniowego cyklu.
• Od cyklu 9 włącznie: 10 mg jednorazowo dziennie w dniach 1, 2, 8 i 9 każdego 21-dniowego cyklu.
• Pomalidomid w kombinacji z dexametazonem

Dostosowanie dawki pomalidomidu nie jest konieczne.

Dla pacjentów > 75 lat początkowa dawka dexametazonu wynosi:

• 20 mg jednorazowo dziennie w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu.

Niewydolność wątroby

Pacjenci z ogólnym stężeniem bilirubiny w surowicy > 1,5 × UZN (górna granica normy) byli wykluczani z badań klinicznych. Zaburzenia funkcji wątroby mają niewielki wpływ na farmakokinetykę pomalidomidu. Nie ma potrzeby dostosowywania początkowej dawki pomalidomidu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby zgodnie z kryteriami Childa-Pugha. Jednak pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy dodatkowo monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych i w razie konieczności zmniejszać dawki lub przerywać terapię pomalidomidem.

Niewydolność nerek

Dostosowanie dawki pomalidomidu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest konieczne. W dniach, w których pacjenci poddawani są hemodializie, dawkę pomalidomidu należy przyjmować po zakończeniu hemodializy.

Sposób stosowania

Droga doustna.

Twardych kapsułek pomalidomidu nie należy otwierać, łamać ani żuć. Kapsułki należy połykać całe, najlepiej wypić wodą, z posiłkiem lub bez niego. Jeśli pacjent zapomni przyjąć dawkę pomalidomidu w ciągu jednego dnia, powinien przyjąć przepisaną dawkę zgodnie z planem następnego dnia. Pacjenci nie powinni zmieniać dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki z poprzednich dni.

Zaleca się naciskanie tylko jednego końca kapsułki w celu wyjęcia jej z blistrów, co zmniejsza ryzyko odkształcenia lub złamania kapsułki.

Dzieci.

Brak danych dotyczących stosowania pomalidomidu u dzieci w wieku do 18 lat w przypadku szpiczaka mnogiego.

Przedawkowanie.

Badano stosowanie pomalidomidu w dawce do 50 mg jako dawki pojedynczej u zdrowych ochotników oraz w dawce 10 mg wielokrotnie dziennie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim bez stwierdzenia poważnych działań niepożądanych związanych z przedawkowaniem. W trakcie badań stwierdzono, że pomalidomid jest usuwany podczas hemodializy.

W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspierające.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

• Pomalidomid w kombinacji z bortezomibem i dexametazonem

Najczęściej występujące zaburzenia ze strony układu krwionośnego i chłonnego: neutropenia (54,0%), trombocytopenia (39,9%) oraz anemia (32,0%). Inne najczęściej zgłaszane efekty uboczne obejmowały neuropatię czuciową obwodową (48,2%), zmęczenie (38,8%), biegunkę (38,1%), zaparcia (38,1%) oraz obrzęk obwodowy (36,3%). Najczęstsze efekty uboczne stopnia 3 lub 4 dotyczyły układu krwionośnego i chłonnego, w tym neutropenia (47,1%), trombocytopenia (28,1%) oraz anemia (15,1%). Najczęściej zgłaszanym poważnym efektem ubocznym była zapalenie płuc (12,2%). Inne poważne efekty uboczne obejmowały gorączkę (4,3%), infekcję dróg oddechowych dolnych (3,6%), grypę (3,6%), zatorowość płucną (3,2%), migotanie przedsionków (3,2%) oraz ostre uszkodzenie nerek (2,9%).

• Pomalidomid w kombinacji z dexametazonem

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszano efekty uboczne ze strony układu krwionośnego i chłonnego, w tym anemię (45,7%), neutropenię (45,3%) oraz trombocytopenię (27%); obserwowano również zaburzenia ogólne i miejscowe powikłania w miejscu podania leku, takie jak zmęczenie (28,3%), gorączka (21%) oraz obrzęk obwodowy (13%); w zakresie infekcji i inwazji występowało zapalenie płuc (10,7%). Neuropatia obwodowa była zgłaszana u 12,3% pacjentów, a przypadki zakrzepicy żył lub embolii – u 3,3% pacjentów. Najczęściej zgłaszane efekty uboczne stopnia 3 lub 4 dotyczyły układu krwionośnego i chłonnego, w tym neutropenia (41,7%), anemia (27%) oraz trombocytopenia (20,7%); w zakresie infekcji i inwazji – w tym zapalenie płuc (9%); obserwowano również zaburzenia ogólne i miejscowe powikłania w miejscu podania leku, takie jak zmęczenie (4,7%), gorączka (3%) oraz obrzęk obwodowy (1,3%). Najczęściej zgłaszanym poważnym efektem ubocznym była zapalenie płuc (9,3%). Inne poważne efekty uboczne obejmowały gorączkową neutropenię (4,0%), neutropenię (2,0%), trombocytopenię (1,7%) oraz reakcje związane z zakrzepicą żył lub emboli (1,7%).

Efekty uboczne zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch cykli leczenia pomalidomidem.

Lista efektów ubocznych w formie tabeli

Efekty uboczne obserwowane u pacjentów otrzymujących pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem przedstawiono w tabeli 7 według klasyfikacji układów narządów (SOC), częstości występowania wszystkich efektów ubocznych oraz efektów ubocznych stopnia 3 i 4.

Częstość efektów ubocznych określono zgodnie z obecnymi wartościami: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 i < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100).

Efekty uboczne (EU) zarejestrowane w trakcie badań klinicznych i obserwacji pozarejestrowych.

Tabela 7

* O zgłoszeniach działań niepożądanych podczas użytkowania po wprowadzeniu na rynek

Opis wybranych działań niepożądanych

Częstość działań niepożądanych w tej sekcji została uzyskana podczas badań klinicznych u pacjentów otrzymujących leczenie pomalidomidem w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem (Pom+Btz+Dex) lub z dexametazonem (Pom+Dex).

Teratogenność

Pomalidomid jest strukturalnie związany z talidomidem. Talidomid jest znanym lekiem o działaniu teratogennym u człowieka, powodującym ciężkie wady wrodzone. Ustalono, że pomalidomid wykazuje działanie teratogenne podczas podawania w okresie głównego organogenezy zarówno u szczurów, jak i u królików. Jeśli pomalidomid stosuje się w okresie ciąży, oczekuje się teratogennego działania leku na człowieka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Neutropenia i trombocytopenia

Neutropenia występowała u 54,0 % pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną pomalidomidem z bortezomibem i dexametazonem (Pom+Btz+Dex) (w tym 47,1 % stopnia 3 lub 4). Neutropenia prowadziła do przerwania leczenia pomalidomidem u 0,7 % wszystkich pacjentów i najczęściej była niepoważna.

Zgłoszono przypadki febrylnej neutropenii u 3,2 % pacjentów otrzymujących kombinację (Pom+Btz+Dex) oraz u 6,7 % pacjentów otrzymujących (Pom+Dex), z których u 1,8 % (Pom+Btz+Dex) i 4,0 % (Pom+Dex) przypadków uznano za poważne (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Trombocytopenia wystąpiła u 39,9 % pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną (Pom+Btz+Dex) oraz u 6,7 % pacjentów (Pom+Dex). Trombocytopenia stopnia 3 lub 4 wystąpiła u 28,1 % (Pom+Btz+Dex) pacjentów oraz u 20,7 % (Pom+Dex) pacjentów, co doprowadziło do przerwania terapii pomalidomidem u 0,7 % (Pom+Btz+Dex) pacjentów i została uznana za poważną u 0,7 % (Pom+Btz+Dex) i 1,7 % (Pom+Dex) pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Neutropenia i trombocytopenia występowały częściej w pierwszych dwóch cyklach leczenia pomalidomidem w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem lub z dexametazonem.

Infekcje

Infekcje były najczęstszym niehematologicznym objawem toksyczności.

Zakażenie infekcyjne występowało u 83,1 % pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną (Pom+Btz+Dex) oraz u 55,0 % (Pom+Dex) pacjentów (w tym 34,9 % (Pom+Btz+Dex) i 24,0 % (Pom+Dex) pacjentów – stopnia 3 lub 4). Najczęstsze przejawy infekcji to infekcje dróg oddechowych górnych i zapalenie płuc. Śmiertelne infekcje (stopień 5) wystąpiły u 4,0 % (Pom+Btz+Dex) i u 2,7 % (Pom+Dex) pacjentów. Infekcje doprowadziły do przerwania terapii pomalidomidem u 3,6 % (Pom+Btz+Dex) i u 2,0 % (Pom+Dex) pacjentów.

Powikłania zakrzepowo-emboliczne

Profilaktyka kwasem acetylosalicylowym (oraz innymi lekami przeciwwstrząsłymi u pacjentów z wysokim ryzykiem) była obowiązkowa dla wszystkich pacjentów w badaniach klinicznych. Zaleca się terapię przeciwkrzepliwą (jeśli nie ma przeciwwskazań) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Powikłania żylne zakrzepowo-emboliczne występowały u pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną w 12,2 % (Pom+Btz+Dex) oraz u 3,3 % (Pom+Dex) pacjentów (w tym 5,8 % (Pom+Btz+Dex) i 1,3 % (Pom+Dex) pacjentów – stopnia 3 lub 4). Powikłanie żylne zakrzepowo-emboliczne zostało zarejestrowane jako poważne działanie niepożądane u 4,7 % (Pom+Btz+Dex) pacjentów i u 1,7 % (Pom+Dex) pacjentów, nie odnotowano przypadków śmiertelnych, wystąpienie powikłania żylnego zakrzepowo-embolicznego skojarzono z przerwaniem terapii pomalidomidem u do 2,2 % (Pom+Btz+Dex) pacjentów.

Neuropatia obwodowa

• Pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

Pacjenci z długotrwałą neuropatią obwodową ≥ stopnia 2 z bólem w ciągu 14 dni przed randomizacją byli wykluczeni z badań klinicznych. Neuropatia obwodowa występowała u 55,4 % pacjentów (w tym 10,8 % stopnia 3; 0,7 % stopnia 4). Skorygowane względem czasu trwania działania wskaźniki były porównywalne dla różnych grup leczonych. Około 30 % pacjentów, którzy doświadczyli neuropatii obwodowej, mieli w wywiadzie neuropatię na początku badania. Neuropatia obwodowa doprowadziła do odstawienia bortezomibu u około 14,4 % pacjentów, pomalidomidu u 1,8 % oraz dexametazonu u 1,8 % i 8,9 % odpowiednich grup pacjentów.

• Pomalidomid w połączeniu z dexametazonem

Pacjenci z długotrwałą neuropatią obwodową ≥ stopnia 2 byli wykluczeni z badań klinicznych. Neuropatia obwodowa występowała u 12,3 % pacjentów (w tym 1,0 % stopnia 3 lub 4). Nie odnotowano żadnych poważnych reakcji neuropatii obwodowej, przerwanie terapii z powodu neuropatii obwodowej miało miejsce u 0,3 % pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Udarzenia krwotoczne

Zgłoszono zaburzenia hemoragiczne po stosowaniu pomalidomidu, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak stosowanie leków towarzyszących zwiększających ryzyko krwawienia. Powikłania hemoragiczne obejmowały krwawienia z nosa, krwotoki śródczaszkowe oraz krwawienia przewodu pokarmowego.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

Zgłoszono o przejawy obrzęku naczynioruchowego, reakcje anafilaktyczne oraz ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny zespół martwiczy nabłonka i reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi po podaniu pomalidomidu. Pacjenci z wywiadem ciężkich wysypek związanych z zastosowaniem lenalidomidu lub talidomidu nie powinni otrzymywać terapii pomalidomidem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci

Działania niepożądane zgłaszane u dzieci (w wieku od 4 do 18 lat) z nawracającymi lub postępującymi guzami mózgu odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa pomalidomidu u dorosłych pacjentów (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Zgłaszanie podejrzeń działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

7 kapsuł w blistrze; 3 blisterów w pudełku kartonowym lub 21 kapsuł w pojemniku; 1 pojemnik w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Hetero Labs Limited.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.