Alunbrig®

INSTRUKCJA UŻYTKOWANIA LEKU ALUNBRIG® (ALUNBRIG®)

Skład:

substancja czynna: brigatinib;

1 tabletka zawiera 30 mg lub 90 mg lub 180 mg brigatinibu;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształowa (PH-102); sodowa sól glikolu krochmalu sodowego (typ A); dwutlenek krzemu koloidalny hydrofobowy; stearyna magnezu (pochodzenia roślinnego);

otoczka filmowa: Opadry II biały*.

* Skład Opadry II białego: talk, polietylenoglikol, alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E171).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki powlekane 30 mg: kształt okrągły, od białego do prawie białego, z oznaczeniem tłoczonym „U3” po jednej stronie i bez tłoczenia po drugiej stronie; tabletki powlekane 90 mg: kształt owalny, od białego do prawie białego, z oznaczeniem tłoczonym „U7” po jednej stronie i bez tłoczenia po drugiej stronie; tabletki powlekane 180 mg: kształt owalny, od białego do prawie białego, z oznaczeniem tłoczonym „U13” po jednej stronie i bez tłoczenia po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Inne leki neoplastyczne. Inhibitory kinaz białkowych. Brigatinib.

Kod ATC L01E D04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Alunbrig® jest inhibitorem tyrozynokinazy, której celami są kinaza anaplastycznej limfomy (ALK), onkogen c-ros 1 (ROS1) oraz receptor czynnika wzrostu podobnego do insuliny 1 (IGF-1R). W badaniach *in vitro* i *in vivo* brigatyneb hamował autofosforylację ALK oraz ALK-środowane fosforylowanie białka sygnałowego STAT3 w dół strumienia sygnału.

W badaniach in vitro brigatyneb hamował proliferację linii komórkowych wyrażających rekombinowane białka EML4-ALK i NPM-ALK oraz wykazał zależne od dawki hamowanie wzrostu ksenotransplantatów EML4-ALK-dodatniego nie małokomórkowego raka płuca (NSCLC) u myszy. W badaniach in vitro i in vivo brigatyneb hamował żywotność komórek wyrażających mutacyjne formy EML4-ALK związane z opornością na inhibitory ALK, w tym G1202R i L1196M.

Kardiologia elektrofizjologiczna.
W badaniu 101 potencjał wydłużenia interwału QT przy stosowaniu leku Alunbrig® oceniano u 123 pacjentów z postępującymi nowotworami złośliwymi po podaniu brigatynebu w dawkach od 30 mg do 240 mg raz dziennie. Maksymalna średnia zmiana QTcF (interwału QT skorygowanego wg wzoru Fridericia) od wartości wyjściowej była mniejsza niż 10 ms. Analiza zależności ekspozycji od interwału QT nie wskazała na zależne od stężenia wydłużenie interwału QTc.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne. ALTA 1L . Bezpieczeństwo i skuteczność Alunbrigu® oceniano w randomizowanym (1:1), otwartym, wieloośrodkowym badaniu ALTA 1L u 275 dorosłych pacjentów z postępującym ALK-dodatnim NSCLC, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii celowanej ALK. Kryteria kwalifikacyjne pozwalały na zakwalifikowanie pacjentów z potwierdzoną translokacją ALK na podstawie lokalnych testów standardowych oraz ze stanem funkcjonalnym (PS) 0–2 wg ECOG. Do badania zakwalifikowano pacjentów, którzy wcześniej przeszli nie więcej niż jeden cykl chemioterapii raka lokalnie zaawansowanego lub przerzutującego. Pacjenci neurologicznie stabilni z leczonymi lub nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (CNS), w tym z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych, zostali również włączeni. Wykluczono pacjentów z wywiadem choroby interpstycjalnej płuc, zapalenia płuc spowodowanego lekami lub promieniowaniem.

Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania Alunbrigu® w dawce 180 mg raz dziennie z 7-dniowym okresem wprowadzającym w dawce 90 mg raz dziennie (N = 137) lub kryzotynibu w dawce 250 mg doustnie dwa razy dziennie (N = 138). Stratyfikacja była przeprowadzona według obecności przerzutów do mózgu (obecne/brak) oraz wcześniejszej chemioterapii z powodu choroby lokalnie zaawansowanej lub przerzutującej (tak/nie).

Pacjentom z grupy stosowania kryzotynibu, u których zaobserwowano postęp choroby, zaproponowano przejście do grupy leczenia Alunbrigiem®. Spośród wszystkich 121 pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy kryzotynibu i przerwali leczenie badawcze przed końcową analizą, 99 (82 %) otrzymywało późniejszą terapię inhibitorami ALK. Ośmioro (66 %) pacjentów zrandomizowanych do grupy kryzotynibu otrzymywało późniejsze leczenie Alunbrigiem®, w tym 65 (54 %) osób, które zostało przełączone na inne leczenie w trakcie badania.

Głównym punktem końcowym była przeżycie bez postępu (PFS), oceniane przez niezależny komitet oceny w sposób ślepy (BIRC) z wykorzystaniem kryteriów oceny odpowiedzi u pacjentów z guzami stałymi (RECIST wersja 1.1). Dodatkowe punkty końcowe oceniane przez BIRC obejmowały potwierdzoną częstość odpowiedzi obiektywnej (ORR), czas trwania odpowiedzi (DoR), czas do odpowiedzi, częstość kontroli choroby (DCR), wewnątrzczaszkową ORR, wewnątrzczaszkowe PFS oraz wewnątrzczaszkowe DoR. Wyniki oceniane przez badaczy obejmowały PFS oraz całkowite przeżycie.

Dane demograficzne i charakterystyka choroby na początku badania ALTA 1L: mediana wieku 59 lat (zakres od 27 do 89; 32 % miało 65 lat lub więcej), 59 % osób należało do rasy europejskiej, 39 % do rasy mongolskiej, 55 % to kobiety, 39 % miało PS 0 wg ECOG, a 56 % PS 1 wg ECOG, 58 % nigdy nie paliło, 93 % miało chorobę w stadium IV, 96 % miało gruźlicę, 30 % miało przerzuty do mózgu na początku badania, 14 % wcześniej poddano radioterapii mózgu, a 27 % wcześniej otrzymało chemioterapię. Lokalizacje przerzutów poza klatką piersiową obejmowały mózg (30 % pacjentów), kości (31 % pacjentów) i wątrobę (20 % pacjentów). Średnie względne nasycenie dawki Alunbrigu® wynosiło 97 %, a kryzotynibu – 99 %.

Podczas analizy pierwotnej, przeprowadzonej przy średnim czasie obserwacji wynoszącym 11 miesięcy, w badaniu ALTA 1L w grupie stosowania Alunbrigu® osiągnięto pierwotny punkt końcowy, a mianowicie statystycznie istotne poprawienie wskaźnika PFS według oceny BIRC.

Przeprowadzono pośredni analizę skuteczności zgodnie z protokołem, na dzień zakończenia zbierania danych – 28 czerwca 2019 r., przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 24,9 miesiąca w grupie stosowania Alunbrigu®. Mediana PFS według oceny BIRC w populacji ITT wynosiła 24 miesiące w grupie Alunbrigu® i 11 miesięcy w grupie kryzotynibu (stosunek ryzyka 0,49 [95 % CI (0,35; 0,68)], p < 0,0001).

Poniżej przedstawiono wyniki końcowej analizy zgodnej z protokołem, z datą uzyskania dalszych informacji od ostatniego pacjenta – 29 stycznia 2021 r., przy medianie czasu dalszej obserwacji wynoszącej 40,4 miesiąca w grupie stosowania Alunbrigu®.

Tabela 1: Wyniki oceny skuteczności uzyskane w badaniu ALTA 1L (populacja ITT (populacja do oceny wszystkich zrandomizowanych pacjentów))

BIRC — Niezależny komitet oceny w ślepej próbie; NO — Nie ocenia się; DI — Dystans ufności.

Wyniki w tej tabeli oparte są na ostatecznej analizie skuteczności z datą ostatniego zbierania dalszych informacji od ostatniego pacjenta 29 stycznia 2021 r.

a Czas trwania dalszej obserwacji w całym badaniu.

b Obejmuje 3 pacjentów z paliatywną radioterapią mózgu.

c Obejmuje 9 pacjentów z paliatywną radioterapią mózgu.

d Zestryfikowano według obecności przerzutów w OUN na początku oraz wcześniejszej chemioterapii miejscowo zaawansowanej lub choroby przerzutowej dla testu logarytmicznego rankingu i testu Cochrana-Mantela-Hanszela, odpowiednio.

e Według testu Cochrana-Mantela-Hanszela.

f Pacjentom z grupy przyjmujących kryzotynib, u których zaobserwowano postęp choroby, zaproponowano przejście do grupy leczenia Alunbrigiem®.

Tabela 2: Ocena BIRC skuteczności wewnątrzczaszkowej u pacjentów z badania ALTA 1L

CI — przedział ufności, NE — nie oszacowane

Wyniki w tej tabeli oparte są na końcowej analizie skuteczności z datą ostatniego badania dalszych informacji od ostatniego pacjenta z dnia 29 stycznia 2021 r.

a Skorygowano pod względem wcześniejszej chemioterapii uogólnionej lub przerzutowej choroby odpowiednio dla testu logarytmu rangowego i testu Cochrana-Mantela-Haenszela.

b Według testu Cochrana-Mantela-Haenszela.

c Mierzono od daty pierwszej potwierdzonej odpowiedzi wewnątrzczaszkowej do daty progresji choroby wewnątrzczaszkowej (nowe zmiany wewnątrzczaszkowe, wzrost średnicy zmiany wewnątrzczaszkowej ≥20% w stosunku do najniższego poziomu lub jednoznaczna progresja niecelowych zmian wewnątrzczaszkowych) lub śmierci lub cenzurowania.

d Mierzono od daty randomizacji do daty progresji choroby wewnątrzczaszkowej (nowe zmiany wewnątrzczaszkowe, wzrost średnicy zmiany wewnątrzczaszkowej ≥20% w stosunku do najniższego poziomu lub jednoznaczna progresja niecelowych zmian wewnątrzczaszkowych) lub śmierci lub cenzurowania.

e W tym 1 pacjent z paliatywną radioterapią mózgu.

f W tym 3 pacjentów z paliatywną radioterapią mózgu.

ALTA . Bezpieczeństwo i skuteczność leku Alunbrig **®** oceniano w randomizowanym (1:1), otwartym, wieloośrodkowym badaniu ALTA u 222 dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem płuc typu ALK-dodatnim (ALK+ NSCLC), u których doszło do progresji po leczeniu kryzotynibem. Do badania zakwalifikowano pacjentów z potwierdzoną rearanżacją genu ALK w wyniku walidowanego testu, z funkcją czynnościową 0–2 wg ECOG i po wcześniejszej chemioterapii. Ponadto, w badaniu wzięto pod uwagę pacjentów z przerzutami do układu nerwowego środkowego (CNS), pod warunkiem, że byli neurologicznie stabilni i nie wymagali zwiększenia dawki kortykosteroidów. Wykluczono pacjentów z wywiadem choroby śródmiąższowej płuc (ILD) lub lekowego zapalenia płuc.

Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania leku Alunbrig ® w dawce 90 mg raz dziennie (schemat dawki 90 mg, N = 112) lub 180 mg raz dziennie z 7-dniowym okresem wprowadzającym dawki 90 mg raz dziennie (schemat dawki 180 mg, N = 110). Średnia długość obserwacji wyniosła 22,9 miesiąca. Stratyfikacja przeprowadzono według obecności przerzutów do mózgu (obecne/brak) oraz najlepszej wcześniejszej odpowiedzi na leczenie kryzotynibem (pełna lub częściowa odpowiedź, każda inna odpowiedź/nieznana).

Głównym kryterium skuteczności była potwierdzona częstotliwość odpowiedzi obiektywnej (ORR), oceniana przez badacza zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi u pacjentów z nowotworami litymi (RECIST, wersja 1.1). Dodatkowe kryteria skuteczności obejmowały potwierdzoną ORR ocenianą przez niezależną komisję recenzującą (IRC), czas do odpowiedzi, przeżycie bez progresji (PFS), czas trwania odpowiedzi (DoR), przeżycie ogólne oraz wewnątrzczaszkową ORR i wewnątrzczaszkowy DoR według oceny IRC.

Podstawowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w badaniu ALTA: średni wiek 54 lata (zakres od 18 do 82; 23% miało 65 lat lub więcej), 67% należało do rasy kaukazoidalnej, 31% do rasy mongoloidalnej, 57% stanowiły kobiety, 36% miało PS 0 wg ECOG, 57% PS 1 wg ECOG, 7% PS 2 wg ECOG, 60% nigdy nie paliło, 35% to były byli palacze, 5% aktualnie paliło, 98% miało chorobę w stadium IV, 97% miało raka gruczołowego, 74% wcześniej otrzymało chemioterapię. Najczęstsze lokalizacje przerzutów pozaopłucne obejmowały mózg u 69% (w tym 62% pacjentów otrzymało wcześniejsze napromienianie mózgu), szpik kostny u 39% i wątrobę u 26%.

Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu ALTA podsumowano w tabeli 1.

Tabela 3. Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu ALTA (populacja wszystkich pacjentów, w tym tych, którzy wycofali się lub nie ukończyli pełnego cyklu leczenia (populacja ITT)):

CI – przedział ufności, NE – nie oszacowane, NA – nie dotyczy.

1 Dawkowanie 90 mg raz dziennie;

2 180 mg raz dziennie z 7-dniową fazą wprowadzeniową w dawce 90 mg raz dziennie;

3 Przedział ufności dla ORR ocenianego przez zespół badawczy wynosi 97,5%, a dla ORR ocenianego przez niezależną komisję oceny – 95%.

Oceny ORR wewnątrzczaszkowego i czas trwania wewnątrzczaszkowej odpowiedzi u pacjentów w badaniu ALTA z mierzalnymi przerzutami do mózgu (maksymalny wymiar ≥ 10 mm) na linii wyjściowej przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4. Skuteczność u pacjentów z mierzalnymi przerzutami do mózgu na linii wyjściowej w badaniu ALTA

CI – przedział ufności, NE – nie podlega ocenie.

1 Schemat 90 mg raz dziennie

2 180 mg raz dziennie z 7-dniowym okresem wprowadzającym dawkę 90 mg raz dziennie

3 Przypadki obejmują postęp choroby wewnątrzczaszkowej (nowe zmiany, wzrost średnicy wewnątrzczaszkowego zmarszczki docelowej ≥ 20% od najniższego poziomu lub oczywisty postęp wewnątrzczaszkowych zmian niecelowych) lub śmierć.

U pacjentów z dowolnymi przerzutami do mózgu na początku badania częstość kontroli choroby wewnątrzczaszkowej wynosiła 77,8% (95% CI 67,2 – 86,3) w grupie dawki 90 mg (N=81) i 85,1% (95% CI 75 – 92,3) w grupie dawki 180 mg (N=74).

Badanie 101 . W oddzielnym badaniu doboru dawki 25 pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC, u których doszło do postępu choroby podczas poprzedniego leczenia kryzotynibem, otrzymywało lek Alunbrig **®** w dawce 180 mg raz dziennie z 7-dniowym okresem wprowadzającym dawkę 90 mg raz dziennie. Spośród nich 19 pacjentów osiągnęło potwierdzoną obiektywną odpowiedź według oceny badacza (76%; 95% przedział ufności (CI): 55, 91), a mediana czasu trwania odpowiedzi według metody Kaplana-Meiera wśród 19 pacjentów, którzy odpowiadali, wyniosła 26,1 miesiąca (95% CI: 7,9, 26,1). Mediana PFS według metody Kaplana-Meiera wyniosła 16,3 miesiąca (95% CI: 9,2, nie ocenia się), a prawdopodobieństwo przeżycia przez 12 miesięcy – 84,0% (95% CI: 62,8, 93,7). Dzieci.

Europejska Agencja Leków zwolniła wnioskodawcę z obowiązku przedstawienia wyników badań leku Alunbrig ® we wszystkich podgrupach pediatrycznych pacjentów z rakiem płuc (rakiem drobnokomórkowym i nie drobnokomórkowym) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. W badaniu 101 po doustnym podaniu pojedynczej dawki brygatynibu (30–240 mg) mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) u pacjentów wynosiła 1–4 godziny po podaniu. Po pojedynczej dawce i w stanie równowagi ekspozycja systemowa była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek 60–240 mg raz dziennie. Po wielokrotnym podawaniu obserwowano umiarkowane kumulowanie się (średnia geometryczna współczynnika kumulacji: od 1,9 do 2,4).

Średnia geometryczna wartość Cmax brygatynibu w stanie równowagi przy dawkach 90 mg i 180 mg raz dziennie wynosiła odpowiednio 552 i 1452 ng/ml, a odpowiadające wartości AUC0-τ wynosiły odpowiednio 8165 i 20276 godz·ng/ml. Brygatynib jest substratem białek transportowych P-gp i BCRP.

U zdrowych osób spożywanie tłustej posiłku zmniejszało Cmax brygatynibu o 13% bez wpływu na AUC w porównaniu z podaniem na czczo w nocy. Brygatynib można stosować niezależnie od posiłku.

Rozkład. Brygatynib umiarkowanie wiązał się (91%) z białkami osocza ludzkiego, a stopień wiązania nie zależał od stężenia. Stosunek stężeń w krwi i osoczu wynosił 0,69. U pacjentów otrzymujących brygatynib w dawce 180 mg raz dziennie geometryczna średnia pozorna objętość rozkładu (Vz/F) brygatynibu w stanie równowagi wynosiła 307 l, co wskazuje na umiarkowane rozprzestrzenienie się w tkankach. Biotransformacja. Badania *in vitro* wykazały, że brygatynib metabolizowany jest głównie przez CYP2C8 i CYP3A4, a w mniejszym stopniu – przez CYP3A5.

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 180 mg [14C]brygatynibu zdrowym osobom demetylacja N- i koniugacja z cysteinem były dwoma głównymi drogami metabolicznego klirensu. 48%, 27% i 9,1% dawki radioaktywnej wydanoło się z moczem i kałem razem jako niezmieniony brygatynib, N-demetil-brygatynib (AP26123) i koniugat cysteinowy brygatynibu odpowiednio.

Niezmieniony brygatynib był głównym krążącym składnikiem radioaktywnym (92%) razem z AP26123 (3,5%). Ponadto, w badaniach in vitro obserwowano metabolit pierwotny. U pacjentów w stanie równowagi AUC AP26123 w osoczu wynosiło < 10% ekspozycji brygatynibu. W kinazowych i komórkowych testach in vitro metabolit AP26123 hamował ALK z aktywnością około 3 razy niższą niż brygatynib.

Eliminacja. U pacjentów otrzymujących brygatynib w dawce 180 mg raz dziennie średnia geometryczna wartość doustnego klirensu (CL/F) brygatynibu w stanie równowagi wynosiła 8,9 l/h, a mediana okresu półtrwania w osoczu wynosiła 24 godziny.

Główną drogą eliminacji brygatynibu jest wydalanie z kałem. U sześciu zdrowych mężczyzn, którzy otrzymali pojedynczą doustną dawkę 180 mg [14C]brygatynibu, 65% podanej dawki wydaliło się z kałem, a 25% – z moczem. Na niezmieniony brygatynib przypadało 41% i 86% całkowitej radioaktywności w kale i moczu odpowiednio, a reszta to metabolity.

Grupy specjalne. Uszkodzenie funkcji wątroby. Farmakokinetykę brygatynibu badano u zdrowych osób z normalną funkcją wątroby (N = 9) i u pacjentów z łagodnym uszkodzeniem funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha, N = 6), umiarkowanym uszkodzeniem funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha, N = 6) lub ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha, N = 6).

Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce brygatynibu między zdrowymi osobami z normalną funkcją wątroby a pacjentami z łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugha) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha) uszkodzeniem funkcji wątroby.

Wartość AUC0–INF leku niezwiązanego była o 37% wyższa u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) w porównaniu ze zdrowymi osobami z normalną funkcją wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Uszkodzenie funkcji nerek. Dane z populacyjnej analizy farmakokinetycznej wskazują, że nie ma różnic w farmakokinetyce brygatynibu między pacjentami z normalną funkcją nerek a pacjentami z łagodnym lub umiarkowanym uszkodzeniem funkcji nerek [oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 30 ml/min]. W badaniu farmakokinetycznym wartość AUC0–INF leku niezwiązanego była o 94% wyższa u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek (eG在玩家中 < 30 ml/min, N = 6) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (eGFR ≥ 90 ml/min, N = 8)] (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Rasa i płeć. Dane z populacyjnej analizy farmakokinetycznej wskazują, że rasa i płeć nie mają wpływu na farmakokinetykę brygatynibu. Wiek, masa ciała i stężenia albumin. Dane z populacyjnej analizy farmakokinetycznej wskazują, że wiek, masa ciała i stężenia albumin nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę brygatynibu.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Alunbrig® w monoterapii wskazany jest do leczenia dorosłych pacjentów z zaawansowanym nieoskrzelowym rakiem płuc (NSCLC) ALK-poz., którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia inhibitorami ALK.

Alunbrig® w monoterapii wskazany jest do leczenia dorosłych pacjentów z postępującym NSCLC ALK-poz., którzy wcześniej otrzymywali kryzotynib.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z dodatkowych składników preparatu Alunbrig®.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Leki mogące zwiększać stężenia brygatynibu w osoczu

Inhibitory CYP3A.
Badania in vitro wykazały, że brygatynib jest substretem CYP3A4/5. U zdrowych osób jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, w dawce 200 mg dwukrotnie dziennie, oraz jednorazowej dawki brygatynibu 90 mg zwiększyło Cmax brygatynibu o 21%, pole pod krzywą farmakokinetyczną AUC0–INF o 101% (czyli dwukrotnie) i AUC0–120 o 82% (mniej niż dwukrotnie) w porównaniu z monoterapią brygatynibem w dawce 90 mg na dobę. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Alunbrig® z silnymi inhibitorami CYP3A, w tym z niektórymi lekami przeciwwirusowymi (np. indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir), antybiotykami makrolidowymi (np. klaritromycyna, telitromycyna, troleandomycyna), lekami przeciwgrzybiczymi (np. ketokonazol, worykonazol) oraz nefazodonem. Jeżeli jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A nie można uniknąć, dawkę leku Alunbrig® należy zmniejszyć o około 50% (czyli z 180 mg do 90 mg lub z 90 mg do 60 mg). Po zakończeniu leczenia silnym inhibitorem CYP3A należy wznowić leczenie preparatem Alunbrig® w dawce dobrze tolerowanej przed rozpoczęciem terapii silnym inhibitorem CYP3A.

Fizjologicznie uwarunkowane modelowanie farmakokinetyki wykazało, że umiarkowane inhibitory CYP3A (np. diltyazem, werapamil) mogą zwiększać pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) brygatynibu o około 40%. Nie jest konieczna korekta dawki przy stosowaniu leku Alunbrig® w połączeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Jednakże pacjenci stosujący Alunbrig® równocześnie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi.

Należy unikać spożycia grejpfruta i soku grejpfrutowego, ponieważ może to zwiększyć stężenie brygatynibu w osoczu krwi (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Inhibitory CYP2C8.
Badania in vitro wykazały, że brygatynib jest substretem CYP2C8. U zdrowych osób jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek gemfibrozylu, silnego inhibitora CYP2C8, w dawce 600 mg dwukrotnie dziennie oraz jednorazowej dawki brygatynibu 90 mg zmniejszyło Cmax brygatynibu o 41%, AUC0–INF o 12% i AUC0–120 o 15% w porównaniu z monoterapią brygatynibem w dawce 90 mg na dobę. Wpływ gemfibrozylu na farmakokinetykę brygatynibu nie ma znaczenia klinicznego, a mechanizm zmniejszenia ekspozycji na brygatynib jest nieznany. Nie jest konieczna korekta dawki przy współstosowaniu z silnymi inhibitorami CYP2C8.

Inhibitory P-gp i BCRP.
Badania in vitro wykazały, że brygatynib jest substretem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności na raka piersi (BCRP). Biorąc pod uwagę, że brygatynib charakteryzuje się wysoką rozpuszczalnością i wysoką przenikalnością, inhibicja P-gp i BCRP nie prowadzi do klinicznie istotnych zmian w ekspozycji systemowej na brygatynib. Nie jest konieczna korekta dawki przy współstosowaniu Alunbrig® z inhibitorami P-gp i BCRP.

Leki mogące obniżać stężenie brygatynibu w osoczu krwi

Induktory CYP3A.
U zdrowych osób jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny, silnego induktora CYP3A, w dawce 600 mg dwukrotnie dziennie oraz jednorazowej dawki brygatynibu 180 mg zmniejszyło Cmax brygatynibu o 60%, AUC0–INF o 80% (czyli pięciokrotnie) i AUC0–120 o 80% (czyli pięciokrotnie) w porównaniu z monoterapią brygatynibem w dawce 180 mg na dobę. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Alunbrig® z silnymi induktorami CYP3A, w tym z ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, ryfabutyną, fenylobarbitalą i naparstnikiem.

Fizjologicznie uwarunkowane modelowanie farmakokinetyki wykazało, że umiarkowane induktory CYP3A mogą zmniejszać pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) brygatynibu o około 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania Alunbrig® z umiarkowanymi induktorami CYP3A, w tym m.in. efawirenzem, modafinilem, bозентanem, etrawirynem i nafcylina. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania umiarkowanych induktorów CYP3A, dawkę Alunbrig® można zwiększyć o 30 mg po 7 dniach leczenia obecną dawką Alunbrig®, z uwzględnieniem tolerancji, maksymalnie do dwukrotnej dawki Alunbrig®, która była dobrze tolerowana przed rozpoczęciem stosowania umiarkowanego induktora CYP3A. Po odstawieniu umiarkowanego induktora CYP3A należy wznowić stosowanie Alunbrig® w dawce, która była dobrze tolerowana przed rozpoczęciem stosowania umiarkowanego induktora CYP3A.

Leki, których stężenia w osoczu mogą zmieniać się pod wpływem brygatynibu

Substraty CYP3A.
Badania in vitro na hepatocytach wykazały, że brygatynib jest induktorem CYP3A4. U pacjentów z nowotworem jednoczesne podawanie wielu dawek dziennych 180 mg Alunbrig® oraz jednorazowej doustnej dawki 3 mg midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A, zmniejszyło Cmax midazolamu o 16%, AUC0-INF o 26% i AUC0–last o 30% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy podawaniu tylko 3 mg doustnego midazolamu. Brygatynib może obniżać stężenia w osoczu leków stosowanych jednocześnie, które metabolizowane są głównie przez CYP3A. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania leku Alunbrig® z substratami CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (takimi jak alfentanil, fentanil, chinidyna, cyklosporyna, sirolimus, tarkolimus), ponieważ ich skuteczność może ulec zmniejszeniu.

Alunbrig® może również indukować inne enzymy i transportery (np. CYP2C, P-gp) poprzez te same mechanizmy odpowiedzialne za indukcję CYP3A (np. aktywację receptora pregnan-X).

Substraty transporterów.
Jednoczesne stosowanie brygatynibu z substratami P-gp (np. dystalidyna, dabigatran, kolchicyna, prawastatyna), białkiem oporności na raka piersi (BCRP) (np. metotreksat, rosuwastatyna, sulfasalazyna), transportera organicznych kationów 1 (OCT1), białka ekstruzji leków i toksyn 1 (MATE1) i 2K (MATE2K) może zwiększać stężenia tych leków w osoczu krwi. Pacjenci stosujący Alunbrig® jednocześnie z substratami tych transporterów o wąskim zakresie terapeutycznym (np. dystalidyna, dabigatran, metotreksat) powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Reakcje zakłóceniowe ze strony płuc. U pacjentów otrzymujących lek Alunbrig® mogą wystąpić ciężkie, zagrażające życiu oraz śmiertelne reakcje zakłóceniowe ze strony płuc, w tym wskazujące na ILD/ zapalenie płuc (patrz dział „Efekty uboczne”).

Większość reakcji zakłóceniowych ze strony płuc pojawia się w ciągu pierwszych 7 dni leczenia. Reakcje zakłóceniowe ze strony płuc o stopniu 1–2 ustępowały po wstrzymaniu leczenia lub modyfikacji dawki. Starszy wiek oraz krótszy okres czasu (mniej niż 7 dni) pomiędzy ostatnią dawką kryzotynibu a pierwszą dawką leku Alunbrig® były skojarzone ze zwiększonym występowaniem takich reakcji zakłóceniowych ze strony płuc. Należy wziąć pod uwagę te czynniki przy przepisywaniu terapii lekiem Alunbrig®. Pacjenci z wywiadem choroby ILD lub zapalenia płuc wywołanego lekami byli wykluczeni z badań referencyjnych.

U niektórych pacjentów zapalenie płuc pojawiło się później w trakcie leczenia lekiem Alunbrig®.

Pacjenci powinni być obserwowani pod kątem pojawienia się nowych objawów lub nasilenia objawów ze strony układu oddechowego (duszności, kaszlu itp.), szczególnie w pierwszym tygodniu leczenia. Stan każdego pacjenta, u którego pojawiają się objawy nasilenia objawów ze strony układu oddechowego oraz oznaki zapalenia płuc, wymaga natychmiastowej diagnostyki. W przypadku podejrzenia zapalenia płuc należy wstrzymać stosowanie Alunbrigu® i ocenić stan pacjenta w celu wykluczenia innych przyczyn objawów (np. zakrzepicy płucnej, progresji nowotworu, zapalenia płuc infekcyjnego). Dawkę należy odpowiednio zmodyfikować (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Nadciśnienie tętnicze. U pacjentów otrzymujących Alunbrig® odnotowano przypadki nadciśnienia tętniczego (patrz dział „Efekty uboczne”).

Podczas leczenia lekiem Alunbrig® należy regularnie mierzyć ciśnienie tętnicze. Nadciśnienie tętnicze należy leczyć zgodnie z obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi kontroli ciśnienia tętniczego. Częstotliwość skurczów serca należy mierzyć częściej, jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leku powodującego bradykardię. W przypadku rozwoju ciężkiego nadciśnienia (stopień 3 lub wyższy) należy wstrzymać stosowanie Alunbrigu® do powrotu nadciśnienia do stopnia 1 lub stanu wyjściowego. Dawkę należy odpowiednio zmodyfikować (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Bradykardia. U pacjentów otrzymujących Alunbrig® (patrz dział „Efekty uboczne”) odnotowano przypadki bradykardii. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu Alunbrigu® w połączeniu z innymi lekami, które mogą powodować bradykardię. Należy regularnie mierzyć częstość skurczów serca i ciśnienie tętnicze.

W przypadku wystąpienia bradykardii objawowej należy wstrzymać leczenie lekiem Alunbrig® i ocenić wpływ współistniejących leków mogących powodować bradykardię. Po ustąpieniu objawów należy odpowiednio zmodyfikować dawkę (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”). W przypadku rozwoju bradykardii zagrażającej życiu, jeśli nie wykryto żadnego współistniejącego leku sprzyjającego rozwojowi bradykardii, lub w przypadku nawrotu, należy zakończyć leczenie lekiem Alunbrig® (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia wzroku. U pacjentów otrzymujących Alunbrig® odnotowano przypadki zaburzeń wzroku (patrz dział „Efekty uboczne”). Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszelkich zaburzeń wzroku. W przypadku pojawienia się nowych objawów lub nasilenia ciężkich objawów ze strony narządu wzroku należy rozważyć możliwość wykonania badania okulistycznego oraz zmniejszenia dawki (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”). Podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy (CK). U pacjentów otrzymujących Alunbrig® odnotowano przypadki podwyższenia poziomu CK (patrz dział „Efekty uboczne”). Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszelkich przypadków niepokojącego bólu mięśni, uczucia wrażliwości lub osłabienia. Podczas leczenia lekiem Alunbrig® należy regularnie oznaczać poziom CK. Jeśli podwyższenie poziomu CK jest istotne i towarzyszy mu ból mięśni lub osłabienie, należy wstrzymać stosowanie leku Alunbrig® i odpowiednio zmodyfikować dawkę (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”). Podwyższenie poziomu enzymów trzustki. U pacjentów otrzymujących Alunbrig® odnotowano przypadki podwyższenia poziomu amylazy i lipazy (patrz dział „Efekty uboczne”). Podczas leczenia lekiem Alunbrig® należy regularnie oznaczać poziom amylazy i lipazy. W przypadku istotnego odchylenia wyników badań laboratoryjnych należy wstrzymać stosowanie leku Alunbrig® i odpowiednio zmodyfikować dawkę (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”). Toksyczność wątroby. U pacjentów otrzymujących Alunbrig® odnotowano przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych [aspartaminotransferazy (AST), alaninaminotransferazy (ALT)] oraz bilirubiny (patrz dział „Efekty uboczne”). Przed rozpoczęciem terapii lekiem Alunbrig® należy sprawdzić funkcję wątroby, w tym oznaczyć poziom AST, ALT oraz bilirubiny całkowitej, a następnie wykonywać te badania co dwa tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia. Następnie należy okresowo wykonywać te badania. W przypadku istotnego odchylenia wyników badań laboratoryjnych należy wstrzymać leczenie i odpowiednio zmodyfikować dawkę (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”). Hiperglikemia. U pacjentów leczonych Alunbrig® odnotowano przypadki podwyższenia poziomu glukozy w surowicy krwi. Przed rozpoczęciem terapii lekiem Alunbrig® należy sprawdzić poziom glukozy na czczo w surowicy krwi i okresowo wykonywać to badanie w trakcie leczenia.

W razie potrzeby należy rozpocząć lub zoptymalizować leczenie hiperglikemii. Jeśli nie uda się osiągnąć odpowiedniej kontroli hiperglikemii za pomocą optymalnej korekty lekowej, należy wstrzymać stosowanie leku Alunbrig® do osiągnięcia kontroli hiperglikemii: po ustąpieniu objawów można rozważyć zmniejszenie dawki, jak opisano w tabeli 5, lub trwale zakończyć stosowanie leku Alunbrig®.

Interakcje leków. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Alunbrig® z silnymi inhibitorami CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, dawkę leku Alunbrig® należy zmniejszyć z 180 mg do 90 mg lub z 90 mg do 60 mg. Po zakończeniu stosowania silnego inhibitora CYP3A należy wznowić leczenie lekiem Alunbrig® w dawce dobrze tolerowanej przed rozpoczęciem terapii silnym inhibitorem CYP3A.

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Alunbrig® z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania umiarkowanych induktorów CYP3A, dawkę Alunbrigu® można zwiększyć o krok 30 mg po 7 dniach leczenia obecną dawką Alunbrigu® zgodnie z tolerancją, maksymalnie do dwukrotnej dawki Alunbrigu®, która była tolerowana przed rozpoczęciem stosowania umiarkowanego induktora CYP3A. Po odstawieniu umiarkowanego induktora CYP3A należy wznowić stosowanie Alunbrigu® w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem stosowania umiarkowanego induktora CYP3A.

Zwrażliwość na światło i fotodermatoza.

U pacjentów przyjmujących Alunbrig® obserwowano zwrażliwość na światło słoneczne (patrz dział „Efekty uboczne”). Pacjentom należy zalecić unikanie długotrwałego przebywania na słońcu podczas stosowania Alunbrigu® oraz przez co najmniej 5 dni po zakończeniu leczenia. Podczas przebywania na otwartym powietrzu pacjentom należy zalecić noszenie nakrycia głowy i odzieży ochronnej oraz stosowanie kremu przeciwsłonecznego o szerokim spektrum działania (UVA/UVB) i balsamu do warg (SPF ≥ 30) w celu ochrony przed potencjalnymi oparzeniami słonecznymi. W przypadku ciężkich reakcji fotouczuleniowych (≥ stopień 3) należy odstawić Alunbrig®. Dawkę należy odpowiednio zmodyfikować (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Niepłodność. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego podczas leczenia lekiem Alunbrig® oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyznom, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym, należy zalecić stosowanie skutecznego środka antykoncepcyjnego podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku Alunbrig® (patrz dział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Laktuloza. Alunbrig® zawiera monohydrat laktozy. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tablecie, czyli w zasadzie nie zawiera sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet.

Kobietom w wieku rozrodczym otrzymującym Alunbrig® należy zalecić unikanie zajścia w ciążę, a mężczyznom otrzymującym Alunbrig® – nie zapładniać partnerki podczas leczenia. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego podczas leczenia lekiem Alunbrig® oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyznom, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym, należy zalecić stosowanie skutecznego środka antykoncepcyjnego podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku Alunbrig®.

Ciąża.

W przypadku stosowania u kobiet w ciąży Alunbrig® może szkodliwie wpływać na płód. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania leku Alunbrig® u kobiet w ciąży. Alunbrigu® nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny matki wymaga leczenia tym lekiem. Jeśli Alunbrig® jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania tego leku, powinna być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy Alunbrig® wydzielany jest z mlekiem matki. Dane dostępne nie wykluczają możliwości przenikania do mleka matki. Podczas leczenia lekiem Alunbrig® należy przerwać karmienie piersią.

Niepłodność.

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu leku Alunbrig® na płodność człowieka. Dane z badań toksyczności przy wielokrotnym podawaniu u samców zwierząt wskazują, że Alunbrig® może zmniejszać płodność u mężczyzn. Kliniczne znaczenie tych danych dla płodności człowieka jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Alunbrig® ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów, ponieważ podczas stosowania leku Alunbrig® u pacjentów mogą wystąpić zaburzenia wzroku, zawroty głowy lub zmęczenie.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Alunbrig® powinno rozpoczynać i kontrolować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Status ALK-poz. NSCLC należy ustalić przed rozpoczęciem terapii lekiem Alunbrig®. Doboru pacjentów z ALK-poz. NSCLC należy dokonywać za pomocą odpowiedniego, zwalidowanego testu wykrywającego ALK. Badania potwierdzające status ALK-poz. NSCLC powinny być wykonywane przez laboratoria, które potwierdziły swoją kwalifikację w przeprowadzaniu badań z wykorzystaniem specyficznych metod.

Dawki

Zalecana dawka początkowa Alunbriga® wynosi 90 mg raz dziennie przez pierwsze 7 dni, a następnie dawkę należy zwiększyć do 180 mg raz dziennie.

Jeśli stosowanie Alunbriga® zostanie przerwane na 14 dni lub dłużej z powodów innych niż wystąpienie działań niepożądanych, leczenie należy wznowić w dawce 90 mg raz dziennie przez 7 dni przed zwiększeniem dawki do tej, która wcześniej była dobrze tolerowana.

Jeśli dawka została pominięta lub wystąpi wymiotowanie po przyjęciu dawki, nie należy podawać dawki uzupełniającej, a następną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym terminie.

Leczenie należy kontynuować tak długo, jak obserwuje się korzyść kliniczną.

Korekta dawki

Może istnieć potrzeba przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki ze względu na indywidualne bezpieczeństwo i tolerancję. Poziomy zmniejszenia dawki Alunbriga® przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5. Zalecane poziomy zmniejszenia dawki Alunbriga®

Stosowanie leku Alunbrig® należy całkowicie przerwać, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 60 mg raz dziennie.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki Alunbrig® w celu kontrolowania działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6. Zalecane modyfikacje dawki Alunbrig® w przypadku działań niepożądanych

*Zgodnie z Ogólnymi Kryteriami Terminologii do Klasyfikacji Reakcji Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka USA. Wersja 4.0 (NCI CTCAE, wersja 4).

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”) i skuteczności stosowania Alunbrig® u pacjentów w wieku od 65 lat wskazują, że pacjenci w wieku podeszłym nie wymagają dostosowania dawki. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów w wieku powyżej 85 lat.

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjenci z łagodnymi (klasa A wg skali Childa-Pugh) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugh) zaburzeniami funkcji wątroby nie wymagają dostosowania dawki Alunbrig®. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) zaleca się zmniejszoną dawkę początkową 60 mg raz dziennie przez pierwsze 7 dni, a następnie dawkę 120 mg raz dziennie (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (oszacowane tempo filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 30 ml/min) nie wymagają dostosowania dawki Alunbrig®. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 30 ml/min) zaleca się zmniejszoną dawkę początkową 60 mg raz dziennie przez pierwsze 7 dni, a następnie dawkę 90 mg raz dziennie (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek wymagają starannego obserwowania pod kątem pojawienia się nowych objawów lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego, które mogą wskazywać na ILD/zapalenie płuc (np. duszność, kaszel), szczególnie w pierwszym tygodniu stosowania leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sposób stosowania

Alunbrig® przeznaczony jest do doustnego stosowania. Tabletki należy połykać całkowicie, popijając wodą. Alunbrig® można przyjmować niezależnie od posiłku.

Należy unikać spożycia grejpfruta lub soku grejpfrutowego, które mogą zwiększyć stężenie brygatynibu w osoczu krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Alunbrig® u dzieci w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego przeciwdziałka na przedawkowanie leku Alunbrig®. W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia reakcji niepożądanych (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”) oraz podjąć odpowiednią terapię wspierającą.

Niepożądane działania.

Najczęstsze niepożądane działania (≥ 25 %) obserwowane u pacjentów otrzymujących Alunbrig® w zalecanych dawkach to: podwyższenie stężenia AST, podwyższenie stężenia CK, hiperglikemia, podwyższenie stężenia lipazy, hiperinsulinemia, biegunka, podwyższenie stężenia ALT, podwyższenie stężenia amylazy, anemia, nudności, zmęczenie, hipofosfatemia, zmniejszenie liczby limfocytów, kaszel, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej, wydłużenie czasu częściowego zwojenia tromboplastyny (APTT), osypka, mialgia, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, zmniejszenie liczby leukocytów, duszność oraz wymioty.

Najczęstsze poważne niepożądane działania (> 2 %) obserwowane u pacjentów otrzymujących Alunbrig® w zalecanych dawkach, z wyłączeniem przypadków związanych z postępem choroby nowotworowej, to zapalenie płuc, pneumonit, duszność oraz gorączka.

Poniżej przedstawiono dane dotyczące działań niepożądanych Alunbrig®, obserwowanych podczas stosowania zalecanych schematów dawkowania w trakcie trzech badań klinicznych: badanie fazy 3 (ALTA 1L) z udziałem pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NSCLC, którzy wcześniej nie byli leczeni inhibitorem ALK (N = 136), badanie fazy 2 (ALTA) z udziałem pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC z progresją choroby po leczeniu kryzotynibem (N = 110) oraz badanie fazy 1/2 z eskalacją dawki / rozszerzone badanie u pacjentów z postępującymi nowotworami złośliwymi (N = 28). Średni czas ekspozycji u pacjentów otrzymujących Alunbrig® według zalecanego schematu dawkowania w tych badaniach wynosił 21,8 miesiąca.

Zarejestrowane niepożądane działania przedstawiono w tabeli 3 i sklasyfikowano według układów narządów oraz częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 — < 1/10) oraz rzadko (≥ 1/1000 — < 1/100). W ramach każdej grupy działania niepożądane wymieniono w kolejności częstości występowania.

Tabela 3. Niepożądane działania zaobserwowane u pacjentów otrzymujących Alunbrig® w dawce 180 mg (N = 274) (według Ogólnych Kryteriów Terminologii do Klasyfikacji Niepożądanych Działań (CTCAE), wersja 4.03)

Opis poszczególnych działań niepożądanych Działania niepożądane ze strony płuc

W badaniu ALTA 1L wczesne wystąpienie ILD/ zapalenia płuc o dowolnym nasileniu obserwowano u 2,9 % pacjentów (w ciągu 8 dni), a ILD/ zapalenie płuc o nasileniu 3–4 stopnia obserwowano u 2,2 % pacjentów. Nie odnotowano przypadków śmiertelnych ILD/ zapalenia płuc. Ponadto u 3,7 % pacjentów zapalenie płuc wystąpiło w późnym okresie leczenia.

W badaniu ALTA działania niepożądane ze strony płuc o dowolnym nasileniu wystąpiły u 6,4 % pacjentów, w tym ILD/ zapalenie płuc, zapalenie płuc oraz duszność, na początku leczenia (w ciągu 9 dni, mediana początku: 2 dni); działania niepożądane ze strony płuc o nasileniu 3–4 stopnia wystąpiły u 2,7 % pacjentów, a u jednego pacjenta (0,5 %) wystąpiło śmiertelne zapalenie płuc. Po wystąpieniu działań niepożądanych ze strony płuc o nasileniu 1–2 stopnia podejmowane działania obejmowały wstrzymanie stosowania Alunbrig ® z późniejszym wznowieniem leczenia lub zmniejszeniem dawki leku. Wczesne działania niepożądane ze strony płuc obserwowano również u pacjentów (N = 137), którzy uczestniczyli w badaniu z zwiększaniem dawki (badanie 101), w tym trzy przypadki śmiertelne (hipoksja, ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej i zapalenie płuc). Ponadto 2,3 % pacjentów w badaniu ALTA doświadczyło zapalenia płuc później w trakcie leczenia, przy czym u dwóch pacjentów wystąpiło zapalenie płuc 3 stopnia (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Pacjenci starsi

Wczesne działania niepożądane ze strony płuc zgłaszano u 10,1 % pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu do 3,1 % pacjentów poniżej 65 roku życia.

Nadciśnienie tętnicze

Nadciśnienie tętnicze odnotowano u 30 % pacjentów otrzymujących Alunbrig ® według schematu 180 mg, przy czym u 11 % wystąpiło nadciśnienie 3 stopnia. W przypadku stosowania dawki 180 mg zmniejszenie dawki wymagało 1,5 % pacjentów. U wszystkich pacjentów średnie ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe wzrastało w czasie (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Bradykardia

Bradykardię odnotowano u 8,4 % pacjentów otrzymujących Alunbrig ® według schematu 180 mg.

Częstotliwość skurczów serca poniżej 50 uderzeń na minutę obserwowano u 8,4 % pacjentów otrzymujących dawkę 180 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia wzroku

Działania niepożądane ze strony narządu wzroku odnotowano u 14 % pacjentów otrzymujących Alunbrig ® według schematu 180 mg. Wśród nich odnotowano trzy działania niepożądane 3 stopnia (1,1 %), w tym obrzęk plamki oraz zaćmę.

Zmniejszenie dawki z powodu zaburzeń wzroku miało miejsce u dwóch pacjentów (0,7 %) otrzymujących dawkę 180 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Neuropatia obwodowa

Neuropatię obwodową odnotowano u 20 % pacjentów otrzymujących leczenie według schematu 180 mg. 33 % pacjentów wyzdrowiało z neuropatii obwodowej. Mediana trwania neuropatii obwodowej wynosiła 6,6 miesiąca, a maksymalny czas trwania – 28,9 miesiąca.

Podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy (CK)

W badaniach ALTA 1L i ALTA podwyższenie poziomu CK odnotowano u 64 % pacjentów otrzymujących Alunbrig® według schematu 180 mg. Częstość przypadków podwyższenia poziomu CK 3–4 stopnia wynosiła 18 %. Mediana czasu do początku podwyższenia poziomu CK wynosiła 28 dni.

Zmniejszenie dawki z powodu podwyższenia poziomu CK miało miejsce u 10 % pacjentów otrzymujących dawkę 180 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Podwyższenie poziomu enzymów trzustki

Podwyższenie poziomu amylazy i lipazy odnotowano odpowiednio u 47 % i 54 % pacjentów otrzymujących Alunbrig ® według schematu 180 mg. Częstość przypadków podwyższenia poziomu amylazy i lipazy 3 i 4 stopnia wynosiła odpowiednio 7,7 % i 15 %. Mediana czasu do początku podwyższenia poziomu amylazy i lipazy wynosiła odpowiednio 16 i 29 dni.

Zmniejszenie dawki z powodu podwyższenia poziomu lipazy i amylazy miało miejsce odpowiednio u 4,7 % i 2,9 % pacjentów otrzymujących dawkę 180 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych

Podwyższenie poziomu ALT i AST odnotowano odpowiednio u 49 % i 68 % pacjentów otrzymujących Alunbrig ® według schematu 180 mg. Częstość przypadków podwyższenia poziomu ALT i AST 3 i 4 stopnia wynosiła odpowiednio 4,7 % i 3,6 %.

Zmniejszenie dawki z powodu podwyższenia poziomu ALT i AST miało miejsce odpowiednio u 0,7 % i 1,1 % pacjentów otrzymujących dawkę 180 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Hiperglikemia

Hiperglikemia występowała u 61 % pacjentów. Hiperglikemia 3 stopnia wystąpiła u 6,6 % pacjentów.

Żaden z pacjentów nie wymagał zmniejszenia dawki z powodu hiperglikemii.

Zwrażenie na światło i fotodermatoza

Zbiorczy analizę siedmiu badań klinicznych obejmujących dane 804 pacjentów otrzymujących Alunbrig® według różnych schematów wykazała, że zwrażenie na światło i fotodermatoza występowały u 5,8 % pacjentów, a u 0,7 % pacjentów te działania niepożądane miały nasilenie 3–4 stopnia. Dawka była zmniejszana u 0,4 % pacjentów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, jak również pacjenci lub ich prawni opiekunowie, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci!

Opakowanie.

Alunbrig ® , tabletki powlekane, 30 mg: po 14 tabletek w blistrze; po 2 blistery w pudełku kartonowym;

Alunbrig ® , tabletki powlekane, 90 mg: po 7 tabletek w blistrze; po 4 blistery w pudełku kartonowym;

Alunbrig ® , tabletki powlekane, 180 mg: po 7 tabletek w blistrze; po 4 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Takeda Ireland Limited, Irlandia / Takeda Ireland Limited, Ireland.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, A98 CD 36, Ireland.

INSTRUKCJA

dla zastosowania medycznego leku

Alunbrig®

(Alunbrig®)

Skład:

substancja czynna: brigatinib;

1 tabletka zawiera 30 mg lub 90 mg lub 180 mg brigatinibu;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształowa (PH-102); skrobioglikolan sodu (typ A); dwutlenek krzemu koloidalny hydrofobowy; stearyna magnezu (pochodzenia roślinnego);

otoczka filmowa: Opadry II biały*.

* Skład Opadry II białego: talk, polietylenoglikol, alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E171).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletka powlekana powłoką filmową, 30 mg: kształt okrągły, kolor od białego do prawie białego, z oznaczeniem tłoczonym „U3” po jednej stronie, po drugiej stronie bez tłoczenia; tabletka powlekana powłoką filmową, 90 mg: kształt owalny, kolor od białego do prawie białego, z oznaczeniem tłoczonym „U7” po jednej stronie, po drugiej stronie bez tłoczenia; tabletka powlekana powłoką filmową, 180 mg: kształt owalny, kolor od białego do prawie białego, z oznaczeniem tłoczonym „U13” po jednej stronie, po drugiej stronie bez tłoczenia.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Środki przeciwnowotworowe. Inne środki neoplastyczne. Inhibitory kinaz białkowych. Brigatinib.

Kod ATC L01E D04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Alunbrig® jest inhibitorem tyrozynokinazy, którego celami są kinaza anaplastycznej limfomy (ALK), onkogen c-ros 1 (ROS1) oraz receptor podobny do insuliny czynnika wzrostu 1 (IGF-1R). W badaniach *in vitro* i *in vivo* brigatynib hamował autofosforylację ALK oraz zależne od ALK fosforylowanie białka sygnałowego w dół strumienia STAT3.

W badaniach in vitro brigatynib hamował proliferację linii komórkowych wyrażających rekombinowane białka EML4-ALK i NPM-ALK oraz wykazywał zależne od dawki hamowanie wzrostu ksenotransplantatów EML4-ALK-dodatniego nieziarniniastego nowotworu płuc (NSCLC) u myszy. W badaniach in vitro i in vivo brigatynib hamował żywotność komórek wyrażających mutacyjne formy EML4-ALK związane z opornością na inhibitory ALK, w tym G1202R i L1196M.

Kardioelektrofizjologia.
W badaniu 101 potencjał wydłużenia interwału QT przy stosowaniu leku Alunbrig® był oceniany u 123 pacjentów z postępującymi nowotworami złośliwymi po podaniu brigatynibu w dawkach od 30 mg do 240 mg raz dziennie. Maksymalna średnia zmiana QTcF (interwału QT skorygowanego wg wzoru Fridericia) od wartości wyjściowej była mniejsza niż 10 ms. Analiza zależności ekspozycji od QT nie wskazała na zależne od stężenia wydłużenie interwału QTc.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne. ALTA 1L . Bezpieczeństwo i skuteczność Alunbriga® oceniano w randomizowanym (1:1), otwartym, wieloośrodkowym badaniu ALTA 1L u 275 dorosłych pacjentów z postępującym ALK-dodatnim NSCLC, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii celowanej ALK. Kryteria kwalifikacyjne pozwalały na zakwalifikowanie pacjentów z potwierdzoną translokacją ALK na podstawie lokalnych standardów testowania oraz ze stanem czynnościowym (PS) 0–2 wg skali ECOG. Do badania zakwalifikowano pacjentów, którzy wcześniej otrzymali nie więcej niż jeden cykl chemioterapii uogólnionego lub przerzutowego nowotworu. Pacjenci neurologicznie stabilni z leczonymi lub nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (CNS), w tym z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych, zostali również włączeni. Wykluczono pacjentów z wywiadem choroby śródmiąższowej płuc, zapalenia płuc spowodowanego lekami lub zapalenia płuc popromiennego.

Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania Alunbriga® w dawce 180 mg raz dziennie z 7-dniową fazą wprowadzania w dawce 90 mg raz dziennie (N = 137) lub kryzotynibu w dawce 250 mg doustnie dwa razy dziennie (N = 138). Stratyfikacja była przeprowadzana ze względu na przerzuty do mózgu (obecność/brak) oraz wcześniejszą chemioterapię z powodu uogólnionego lub przerzutowego schorzenia (tak/nie).

Pacjentom z grupy stosowania kryzotynibu, u których zaobserwowano postępowanie choroby, zaproponowano przejście do grupy leczenia Alunbrigiem®. Spośród wszystkich 121 pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy kryzotynibu i przerwali leczenie badawcze przed końcową analizą, 99 (82%) otrzymywało późniejszą terapię inhibitorami ALK tyrozynokinazy. Ośmioro (66%) pacjentów zrandomizowanych do grupy kryzotynibu otrzymywało późniejsze leczenie Alunbrigiem®, w tym 65 (54%) osób, które zostały przełączone na inne leczenie w trakcie badania.

Głównym punktem końcowym była przeżycie bez postępowania (PFS), oceniane przez niezależny komitet oceny w sposób ślepy (BIRC) z wykorzystaniem kryteriów oceny odpowiedzi u pacjentów z nowotworami litymi (RECIST wersja 1.1). Dodatkowe punkty końcowe oceniane przez BIRC obejmowały potwierdzoną częstotliwość odpowiedzi obiektywnej (ORR), czas trwania odpowiedzi (DoR), czas do odpowiedzi, częstotliwość kontroli choroby (DCR), wewnątrzczaszkową ORR, wewnątrzczaszkowe PFS oraz wewnątrzczaszkowe DoR. Wyniki oceniane przez badaczy obejmowały PFS oraz całkowite przeżycie.

Dane demograficzne i charakterystyka choroby na początku badania ALTA 1L: mediana wieku 59 lat (zakres od 27 do 89; 32% miało 65 lat lub więcej), 59% stanowiło rasę europejską, 39% – rasę mongolską, 55% to kobiety, 39% miało PS 0 wg ECOG, a 56% – PS 1 wg ECOG, 58% nigdy nie paliło, 93% miało chorobę w stadium IV, 96% miało gruźlicę, 30% miało przerzuty do mózgu na poziomie pierwotnym, 14% wcześniej otrzymywało radioterapię mózgu, a 27% wcześniej otrzymywało chemioterapię. Lokalizacje przerzutów poza klatką piersiową obejmowały mózg (30% pacjentów), kości (31% pacjentów) i wątrobę (20% pacjentów). Średnie względne nasilenie dawki Alunbriga® wynosiło 97%, a kryzotynibu – 99%.

W analizie pierwotnej, przeprowadzonej przy średnim czasie obserwacji wynoszącym 11 miesięcy, w badaniu ALTA 1L osiągnięto pierwotny punkt końcowy, a mianowicie istotne statystycznie poprawienie wskaźnika PFS według oceny BIRC.

Pośredni analiz efektywności, zaplanowany zgodnie z protokołem, przeprowadzono na dzień zakończenia zbierania danych – 28 czerwca 2019 r., przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 24,9 miesiąca w grupie Alunbriga®. Mediana PFS według oceny BIRC w populacji ITT wynosiła 24 miesiące w grupie Alunbriga® i 11 miesięcy w grupie kryzotynibu (stosunek ryzyka 0,49 [95% CI (0,35; 0,68)], p < 0,0001).

Poniżej przedstawiono wyniki końcowej analizy określonej protokołem, z datą uzyskania dalszych danych od ostatniego pacjenta – 29 stycznia 2021 r., przy medianie dalszego czasu obserwacji wynoszącej 40,4 miesiąca w grupie Alunbriga®.

Tabela 1: Wyniki oceny skuteczności uzyskane w badaniu ALTA 1L (populacja ITT (populacja do oceny wszystkich zrandomizowanych pacjentów))

BIRC — Niezależny komitet oceny w ślepej próbie; NO — Nie ocenia się; DI — Dopuszytalność informacji.

Wyniki w tej tabeli oparte są na ostatecznej analizie skuteczności z datą ostatniego pacjenta uzyskania dalszych informacji 29 stycznia 2021 r.

a Czas trwania dalszego obserwowania przez cały okres badania.

b Obejmuje 3 pacjentów z paliatywną radioterapią mózgu.

c Obejmuje 9 pacjentów z paliatywną radioterapią mózgu.

d Zestatystykowane pod względem obecności przerzutów w OUN na poziomie wyjściowym oraz wcześniejszej chemioterapii miejscowo zaawansowanej lub choroby przerzutowej dla testu logarytmicznego rankingu oraz testu Cochrana – Mantela – Haenszla, odpowiednio.

e Według testu Cochrana – Mantela – Haenszla.

f Pacjentom z grupy przyjmujących kryzotynib, u których zaobserwowano postęp choroby, zaproponowano przejście do grupy leczenia Alunbrigiem®.

Tabela 2: Ocena BIRC skuteczności wewnątrzczaszkowej u pacjentów z badania ALTA 1L

CI — przedział ufności, NE — nie oszacowano

Wyniki w tej tabeli oparte są na ostatecznej analizie skuteczności z datą ostatniego pacjenta do późniejszej informacji 29 stycznia 2021 r.

a Skorygowano pod względem wcześniejszej chemioterapii choroby lokalnie zaawansowanej lub przerzutowej dla testu logarytmu szans i testu Cochrana-Mantela-Haenszela odpowiednio.

b Na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela.

c Mierzony od daty pierwszej potwierdzonej odpowiedzi wewnątrzczaszkowej do daty progresji choroby wewnątrzczaszkowej (nowe zmiany wewnątrzczaszkowe, wzrost średnicy zmiany wewnątrzczaszkowej ≥20% od najniższego poziomu lub jednoznaczna progresja niecelowych zmian wewnątrzczaszkowych) lub śmierci lub cenzurowania.

d Mierzony od daty randomizacji do daty progresji choroby wewnątrzczaszkowej (nowe zmiany wewnątrzczaszkowe, wzrost średnicy zmiany wewnątrzczaszkowej ≥20% od najniższego poziomu lub jednoznaczna progresja niecelowych zmian wewnątrzczaszkowych) lub śmierci lub cenzurowania.

e Obejmuje 1 pacjenta z paliatywną radioterapią mózgu.

f Obejmuje 3 pacjentów z paliatywną radioterapią mózgu.

ALTA . Bezpieczeństwo i skuteczność leku Alunbrig **®** oceniano w randomizowanym (1:1), otwartym, wieloośrodkowym badaniu ALTA u 222 dorosłych pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem płuca niepłaskokomórkowym ALK-dodatnim (ALK+ NSCLC), u których doszło do progresji po leczeniu krizotynibem. Do badania zakwalifikowano pacjentów z potwierdzoną rearanżacją genu ALK w wyniku zatwierdzonego testu, z funkcją ogólną 0–2 wg skali ECOG i po wcześniejszej chemioterapii. Dodatkowo włączono pacjentów z przerzutami do układu nerwowego środkowego (CNS), pod warunkiem, że byli neurologicznie stabilni i nie wymagali zwiększenia dawki kortykosteroidów. Wykluczono pacjentów z wywiadem choroby płuc typu międzybłoniowego (ILD) lub lekowego zapalenia płuc.

Pacjenci zostali randomizowani w stosunku 1:1 w celu otrzymania leku Alunbrig ® w dawce 90 mg raz dziennie (regimen dawki 90 mg, N = 112) lub 180 mg raz dziennie z 7-dniowym okresem wprowadzającym dawkę 90 mg raz dziennie (regimen dawki 180 mg, N = 110). Średnia długość obserwacji wyniosła 22,9 miesiąca. Stratyfikacja była przeprowadzona według obecności przerzutów do mózgu (tak/nie) oraz najlepszej poprzedniej odpowiedzi na leczenie krizotynibem (pełna lub częściowa odpowiedź, inna odpowiedź / nieznana).

Głównym kryterium skuteczności była potwierdzona częstotliwość odpowiedzi obiektywnej (ORR) oceniana przez badacza z zastosowaniem kryteriów oceny odpowiedzi u pacjentów z guzami stałymi (RECIST, wersja 1.1). Dodatkowe kryteria skuteczności obejmowały potwierdzoną ORR ocenianą przez niezależny komitet oceny (IRC), czas do odpowiedzi, przeżycie wolne od progresji (PFS), czas trwania odpowiedzi (DoR), przeżycie ogólne oraz wewnątrzczaszkową ORR i wewnątrzczaszkowy DoR oceniane przez IRC.

Podstawowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w badaniu ALTA: średni wiek 54 lata (zakres od 18 do 82; 23% miało 65 lat i więcej), 67% należało do rasy kaukaskiej, 31% do rasy mongolskiej, 57% stanowiły kobiety, 36% miało PS 0 wg ECOG, 57% PS 1 wg ECOG, 7% PS 2 wg ECOG, 60% nigdy nie paliło, 35% to były osoby, które wcześniej paliły, 5% nadal paliło, 98% miało chorobę w stadium IV, 97% miało raka gruczołowego, a 74% otrzymało wcześniejszą chemioterapię. Najczęstsze lokalizacje przerzutów pozaopłucne obejmowały mózg u 69% (z czego 62% pacjentów otrzymało wcześniejsze napromienienie mózgu), szpik kostny u 39% i wątrobę u 26%.

Wyniki skuteczności z badania ALTA podsumowano w tabeli 1.

Tabela 3. Wyniki skuteczności z badania ALTA (populacja wszystkich pacjentów, w tym tych, którzy wycofali się lub nie ukończyli pełnego cyklu leczenia (populacja ITT)):

CI – przedział ufności, NR – nie podlega ocenie, NA – nie dotyczy.

1 Schemat 90 mg raz dziennie;

2 180 mg raz dziennie z 7-dniową fazą wstępną przyjmowania dawki 90 mg raz dziennie;

3 Przedział ufności dla ORR według oceny badacza wynosi 97,5%, a dla ORR według oceny COC – 95%.

Oceny COC wewnętrznej ORR i czas trwania wewnętrznej odpowiedzi u pacjentów w badaniu ALTA z mierzalnymi przerzutami do mózgu (maksymalny wymiar ≥ 10 mm) na linii wyjściowej przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4. Skuteczność u pacjentów z mierzalnymi przerzutami do mózgu na linii wyjściowej w badaniu ALTA

CI – przedział ufności, NE – nie podlega oszacowaniu.

1 Schemat 90 mg raz dziennie

2 180 mg raz dziennie z 7-dniowym początkowym okresem podawania dawki 90 mg raz dziennie

3 Przypadki obejmują postępowanie choroby wewnątrzczaszkowej (nowe zmiany, wzrost średnicy wewnątrzczaszkowych zmian docelowych ≥ 20% od najniższego poziomu lub widoczny postęp wewnątrzczaszkowych zmian niedocelowych) lub śmierć.

U pacjentów z dowolnymi przerzutami do mózgu na początku badania częstość kontrolowania choroby wewnątrzczaszkowej wynosiła 77,8% (95% CI 67,2 – 86,3) w grupie dawki 90 mg (N=81) i 85,1% (95% CI 75 – 92,3) w grupie dawki 180 mg (N=74).

Badanie 101 . W oddzielnym badaniu doboru dawek 25 pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC, u których doszło do postępu choroby podczas poprzedniego leczenia kryzotynibem, otrzymywało lek Alunbrig **®** w dawce 180 mg raz dziennie z 7-dniowym początkowym okresem podawania dawki 90 mg raz dziennie. Spośród nich 19 pacjentów osiągnęło potwierdzoną obiektywną odpowiedź według oceny badacza (76%; 95% przedział ufności (CI): 55, 91), a mediana czasu trwania odpowiedzi według metody Kaplana-Meiera wśród 19 pacjentów, którzy odpowiadali, wyniosła 26,1 miesiąca (95% CI: 7,9, 26,1). Mediana PFS według metody Kaplana-Meiera wyniosła 16,3 miesiąca (95% CI: 9,2, nie oszacowano), a prawdopodobieństwo przeżycia przez 12 miesięcy wyniosło 84,0% (95% CI: 62,8, 93,7). Dzieci.

Europejska Agencja Leków zwolniła wnioskodawcę z obowiązku przedłożenia wyników badań leku Alunbrig ® we wszystkich podgrupach pediatrycznych pacjentów z rakiem płuc (rakiem drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. W badaniu 101 po doustnym podaniu pojedynczej dawki brygatynibu (30–240 mg) mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) u pacjentów wyniosła 1–4 godziny po podaniu. Po pojedynczej dawce oraz w stanie stacjonarnym ekspozycja systemowa była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek 60–240 mg raz dziennie. Po wielokrotnym podawaniu zaobserwowano umiarkowane kumulowanie się (średnie geometryczne współczynnika kumulacji: od 1,9 do 2,4).

Średnie geometryczne wartości Cmax brygatynibu w stanie stacjonarnym przy dawkach 90 mg i 180 mg raz dziennie wynosiły odpowiednio 552 i 1452 ng/ml, a odpowiadające wartości AUC0-τ wynosiły odpowiednio 8165 i 20276 godzin∙ng/ml. Brygatynib jest substratem białek transportowych P-gp i BCRP.

U zdrowych osób spożycie pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu obniżyło Cmax brygatynibu o 13% bez wpływu na AUC w porównaniu z podaniem na czczo w nocy. Brygatynib można stosować niezależnie od posiłku.

Rozkład. Brygatynib umiarkowanie wiązał się (91%) z białkami osocza ludzkiego, a stopień wiązania nie zależał od stężenia. Stosunek stężeń we krwi do osocza wynosi 0,69. U pacjentów otrzymujących brygatynib w dawce 180 mg raz dziennie geometryczna średnia pozorna objętość rozkładu (Vz/F) brygatynibu w stanie stacjonarnym wynosiła 307 l, co wskazuje na umiarkowane rozprowadzenie w tkankach. Biotransformacja. Badania *in vitro* wykazały, że brygatynib metabolizowany jest głównie przez CYP2C8 i CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez CYP3A5.

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 180 mg [14C]brygatynibu zdrowym osobom demetylowanie N- i koniugacja cysteiny były dwoma głównymi drogami metabolicznego klirensu. 48%, 27% i 9,1% dawki radioaktywnej wydalono z moczem i kałem łącznie jako niezmieniony brygatynib, N-desmetylo-brygatynib (AP26123) i koniugat cysteiny brygatynibu, odpowiednio.

Niezmieniony brygatynib był głównym krążącym składnikiem radioaktywnym (92%) razem z AP26123 (3,5%). Ponadto w badaniach in vitro obserwowano metabolit pierwotny. U pacjentów w stanie stacjonarnym AUC AP26123 w osoczu wynosiło < 10% ekspozycji brygatynibu. W kinazowych i komórkowych testach in vitro metabolit AP26123 hamował ALK z aktywnością około 3 razy niższą niż brygatynib.

Eliminacja. U pacjentów otrzymujących brygatynib w dawce 180 mg raz dziennie średnia geometryczna wartość doustowego klirensu (CL/F) brygatynibu w stanie stacjonarnym wyniosła 8,9 l/h, a mediana okresu półtrwania w osoczu wyniosła 24 godziny.

Główną drogą wydalania brygatynibu jest kał. U sześciu zdrowych mężczyzn, którzy otrzymali pojedynczą doustną dawkę 180 mg [14C]brygatynibu, 65% podanej dawki wydano z kałem, a 25% z moczem. Na niezmieniony brygatynib przypadało 41% i 86% całkowitej radioaktywności w kale i moczu, odpowiednio, a reszta to metabolity.

Grupy specjalne pacjentów. Uszkodzenie funkcji wątroby. Farmakokinetykę brygatynibu badano u zdrowych osób z normalną funkcją wątroby (N = 9) i u pacjentów z łagodnym uszkodzeniem funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugh, N = 6), umiarkowanym uszkodzeniem funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugh, N = 6) lub ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh, N = 6).

Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce brygatynibu między zdrowymi osobami z normalną funkcją wątroby a pacjentami z łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugh) uszkodzeniem funkcji wątroby.

Wartości AUC0–INF niezwiązanego leku były o 37% wyższe u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) w porównaniu ze zdrowymi osobami z normalną funkcją wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Uszkodzenie funkcji nerek. Dane populacyjnego analizy farmakokinetycznej wskazują, że nie ma różnic w farmakokinetyce brygatynibu między pacjentami z normalną funkcją nerek a pacjentami z łagodnym lub umiarkowanym uszkodzeniem funkcji nerek [oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 30 ml/min]. W badaniu farmakokinetycznym wartości AUC0–INF niezwiązanego leku były o 94% wyższe u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek (eGFR < 30 ml/min, N = 6) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (eGFR ≥ 90 ml/min, N = 8)] (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Rasa i płeć. Dane populacyjnego analizy farmakokinetycznej wskazują, że rasa i płeć nie mają wpływu na farmakokinetykę brygatynibu. Wiek, masa ciała i stężenia albumin. Dane populacyjnego analizy farmakokinetycznej wskazują, że wiek, masa ciała i stężenia albumin nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę brygatynibu.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Alunbrig® w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym nieoskrótkowym rakiem płuca (NRL) ALK-poz., którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia inhibitorem ALK.

Alunbrig® w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z postępującym NRL ALK-poz., którzy wcześniej otrzymywali kryzotynib.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z dodatkowych składników leku Alunbrig®.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Leki mogące zwiększać stężenie brigatynibu we krwi

Inhibitory CYP3A.
Badania in vitro wykazały, że brigatynib jest substytutem CYP3A4/5. U zdrowych osób jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, w dawce 200 mg dwa razy dziennie oraz jednorazowej dawki brigatynibu 90 mg zwiększyło Cmax brigatynibu o 21%, pole pod krzywą farmakokinetyczną AUC0–INF o 101% (czyli dwukrotnie) oraz AUC0–120 o 82% (mniej niż dwukrotnie) w porównaniu z monoterapią brigatynibem w dawce 90 mg na dobę. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Alunbrig® z silnymi inhibitorami CYP3A, w tym z niektórymi lekami przeciwwirusowymi (np. indynawir, nefynawir, rytonawir, sakwinawir), antybiotykami makrolidowymi (np. klaritromycyna, telitromycyna, troleandomycyna), lekami przeciwgrzybiczymi (np. ketokonazol, worykonazol) oraz nefazodonem. Jeżeli jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A nie można uniknąć, dawkę leku Alunbrig® należy zmniejszyć o około 50% (czyli z 180 mg do 90 mg lub z 90 mg do 60 mg). Po zakończeniu stosowania silnego inhibitora CYP3A należy wznowić leczenie lekiem Alunbrig® w dawce dobrze tolerowanej przed rozpoczęciem terapii silnym inhibitorem CYP3A.

Fizjologicznie uzasadnione modelowanie farmakokinetyki wykazało, że umiarkowane inhibitory CYP3A (np. dyltiazem, werapamil) mogą zwiększać pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) brigatynibu o około 40%. Nie jest wymagana korekta dawki przy stosowaniu leku Alunbrig® w połączeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Jednakże pacjenci stosujący Alunbrig® jednocześnie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A powinni być poddawani ścisłej obserwacji.

Należy unikać spożycia grejfruta lub soku grejpfrutowego, ponieważ może to zwiększyć stężenie brigatynibu we krwi (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Inhibitory CYP2C8.
Badania in vitro wykazały, że brigatynib jest substytutem CYP2C8. U zdrowych osób jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek gemfibrozylu, silnego inhibitora CYP2C8, w dawce 600 mg dwa razy dziennie oraz jednorazowej dawki brigatynibu 90 mg zmniejszyło Cmax brigatynibu o 41%, AUC0–INF o 12% oraz AUC0–120 o 15% w porównaniu z monoterapią brigatynibem w dawce 90 mg na dobę. Wpływ gemfibrozylu na farmakokinetykę brigatynibu nie jest klinicznie istotny, a mechanizm zmniejszenia ekspozycji na brigatynib jest nieznany. Nie jest wymagana korekta dawki przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP2C8.

Inhibitory P-gp i BCRP.
Badania in vitro wykazały, że brigatynib jest substytutem glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności na raka piersi (BCRP). Biorąc pod uwagę wysoką rozpuszczalność i wysoką przenikalność brigatynibu, inhibicja P-gp i BCRP nie prowadzi do klinicznie istotnych zmian w ekspozycji systemowej na brigatynib. Nie jest wymagana korekta dawki przy jednoczesnym stosowaniu Alunbrig® z inhibitorami P-gp i BCRP.

Leki mogące obniżać stężenie brigatynibu we krwi

Induktory CYP3A.
U zdrowych osób jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny, silnego induktora CYP3A, w dawce 600 mg dwa razy dziennie oraz jednorazowej dawki brigatynibu 180 mg zmniejszyło Cmax brigatynibu o 60%, AUC0–INF o 80% (czyli pięciokrotnie) oraz AUC0–120 o 80% (czyli pięciokrotnie) w porównaniu z monoterapią brigatynibem w dawce 180 mg na dobę. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Alunbrig® z silnymi induktorami CYP3A, w tym z ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, ryfabutyną, fenobarbitalem oraz dziurawcem pospolitym.

Fizjologicznie uzasadnione modelowanie farmakokinetyki wykazało, że umiarkowane induktory CYP3A mogą zmniejszać pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) brigatynibu o około 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania Alunbrig® z umiarkowanymi induktorami CYP3A, w tym m.in. efawirenzem, modafinilem, bocentanem, etyrawiryną i nafcylina. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania umiarkowanych induktorów CYP3A, dawkę Alunbrig® można zwiększyć o krok 30 mg po 7 dniach leczenia obecną dawką Alunbrig®, zgodnie z tolerancją, maksymalnie do dwukrotnej dawki Alunbrig®, która była dobrze tolerowana przed rozpoczęciem podawania umiarkowanego induktora CYP3A. Po odstawieniu umiarkowanego induktora CYP3A należy wznowić stosowanie Alunbrig® w dawce, która była dobrze tolerowana przed rozpoczęciem stosowania umiarkowanego induktora CYP3A.

Leki, których stężenia we krwi mogą zmieniać się pod wpływem brigatynibu

Substraty CYP3A.
Badania in vitro na hepatocytach wykazały, że brigatynib jest induktorem CYP3A4. U pacjentów z nowotworem jednoczesne podawanie wielu dawek dziennych 180 mg Alunbrig® oraz jednorazowej dawki doustnej 3 mg midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A, zmniejszyło Cmax midazolamu o 16%, AUC0-INF o 26% oraz AUC0-last o 30% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy podawaniu tylko 3 mg midazolamu doustnie. Brigatynib może obniżać stężenia we krwi leków stosowanych jednocześnie, które są głównie metabolizowane przez CYP3A. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania leku Alunbrig® z substratami CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (takimi jak alfentanil, fentanil, chinidyna, cyklosporyna, sirolimus, tarkolimus), ponieważ ich skuteczność może się zmniejszyć.

Alunbrig® może również indukować inne enzymy i transportery (np. CYP2C, P-gp) za pośrednictwem tych samych mechanizmów, które odpowiadają za indukcję CYP3A (np. aktywację receptora pregnan-X).

Substraty transporterów.
Jednoczesne stosowanie brigatynibu z substratami P-gp (np. digoksyna, dabigatran, kolchicyna, prawastatyna), białka oporności na raka piersi (BCRP) (np. metotreksat, rosuvastatyna, sulfasalazyna), transportera organicznych kationów 1 (OCT1), białka wydostającego leki i toksyny 1 (MATE1) oraz 2K (MATE2K) może zwiększać stężenia tych leków we krwi. Pacjenci stosujący jednocześnie Alunbrig® z substratami tych transporterów o wąskim zakresie terapeutycznym (np. digoksyna, dabigatran, metotreksat) powinni być poddawani ścisłej obserwacji.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Reakcje pokąskowe ze strony płuc. U pacjentów otrzymujących lek Alunbrig® mogą występować ciężkie, zagrażające życiu i śmiertelne reakcje pokąskowe ze strony płuc, w tym wskazujące na ILD/ zapalenie płuc (patrz dział „Efekty niepożądane”).

Większość reakcji pokąskowych ze strony płuc pojawia się w ciągu pierwszych 7 dni leczenia. Reakcje pokąskowe ze strony płuc o stopniu 1–2 ustępowały po wstrzymaniu leczenia lub modyfikacji dawki. Starszy wiek i krótszy czas (mniej niż 7 dni) pomiędzy ostatnią dawką kryzotynibu a pierwszą dawką leku Alunbrig® były skojarzone ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia takich reakcji pokąskowych ze strony płuc. Należy wziąć pod uwagę te czynniki przy przepisywaniu terapii lekiem Alunbrig®. Pacjenci z wywiadem choroby ILD lub zapalenia płuc spowodowanego lekami byli wykluczeni z badanych klinicznych.

U niektórych pacjentów zapalenie płuc pojawiło się później w trakcie leczenia lekiem Alunbrig®.

Pacjenci powinni być obserwowani pod kątem pojawienia się nowych objawów lub nasilenia objawów ze strony układu oddechowego (duszności, kaszlu itp.), szczególnie w pierwszym tygodniu leczenia. Stan każdego pacjenta, u którego pojawiają się objawy zapalenia płuc na tle nasilenia objawów ze strony układu oddechowego, wymaga natychmiastowego badania. W przypadku podejrzenia zapalenia płuc należy wstrzymać stosowanie Alunbrig® i ocenić stan pacjenta w celu wykluczenia innych przyczyn objawów (np. zakrzepicy płucnej, progresji nowotworu, zapalenia płuc infekcyjnego). Dawkę należy odpowiednio zmodyfikować (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Nadciśnienie tętnicze. U pacjentów otrzymujących Alunbrig® odnotowano przypadki nadciśnienia tętniczego (patrz dział „Efekty niepożądane”).

Podczas leczenia lekiem Alunbrig® należy regularnie mierzyć ciśnienie tętnicze. Nadciśnienie tętnicze należy leczyć zgodnie z obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi kontroli ciśnienia tętniczego. Częstotliwość skurczów serca należy mierzyć częściej, jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leku powodującego bradykardię. W przypadku wystąpienia ciężkiego nadciśnienia (stopień 3 lub wyższy) należy wstrzymać stosowanie Alunbrig® do czasu powrotu nadciśnienia do stopnia 1 lub stanu wyjściowego. Dawkę należy odpowiednio zmodyfikować (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Bradykardia. U pacjentów otrzymujących Alunbrig® (patrz dział „Efekty niepożądane”) odnotowano przypadki bradykardii. Należy ostrożnie stosować Alunbrig® w połączeniu z innymi lekami, które mogą powodować bradykardię. Należy regularnie mierzyć częstość skurczów serca i ciśnienie tętnicze.

W przypadku wystąpienia objawowej bradykardii należy wstrzymać leczenie lekiem Alunbrig® i ocenić wpływ towarzyszących leków mogących powodować bradykardię. Po ustąpieniu objawów należy odpowiednio zmodyfikować dawkę (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”). W przypadku wystąpienia zagrażającej życiu bradykardii, jeśli nie wykryto żadnego współistniejącego leku sprzyjającego rozwojowi bradykardii, lub w przypadku nawrotu, leczenie lekiem Alunbrig® należy przerwać (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia wzroku. U pacjentów otrzymujących Alunbrig® odnotowano przypadki zaburzeń wzroku (patrz dział „Efekty niepożądane”). Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszelkich zaburzeń wzroku. W przypadku pojawienia się nowych objawów lub nasilenia ciężkich objawów ze strony narządu wzroku należy rozważyć możliwość wykonania badania okulistycznego oraz zmniejszenie dawki (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”). Podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy (CK). U pacjentów otrzymujących Alunbrig® odnotowano przypadki podwyższenia poziomu CK (patrz dział „Efekty niepożądane”). Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszelkich przypadków nieuzasadnionego bólu mięśni, uczucia wrażliwości lub osłabienia. Podczas leczenia lekiem Alunbrig® należy regularnie oznaczać poziom CK. Jeśli podwyższenie poziomu CK jest istotne i związane z bólem mięśni lub osłabieniem, należy wstrzymać stosowanie leku Alunbrig® i odpowiednio zmodyfikować dawkę (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”). Podwyższenie poziomu enzymów trzustki. U pacjentów otrzymujących Alunbrig® odnotowano przypadki podwyższenia poziomu amylazy i lipazy (patrz dział „Efekty niepożądane”). Podczas leczenia lekiem Alunbrig® należy regularnie oznaczać poziom amylazy i lipazy. W przypadku istotnego odchylenia wyników badań laboratoryjnych należy wstrzymać stosowanie leku Alunbrig® i odpowiednio zmodyfikować dawkę (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”). Hepatotoksyczność. U pacjentów otrzymujących Alunbrig® odnotowano przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych [aspartaminotransferazy (AST), alaninaminotransferazy (ALT)] oraz bilirubiny (patrz dział „Efekty niepożądane”). Przed rozpoczęciem terapii lekiem Alunbrig® należy sprawdzić funkcję wątroby, w tym oznaczyć poziom AST, ALT i bilirubiny całkowitej, a następnie wykonywać te badania co dwa tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia. Następnie należy okresowo wykonywać te badania. W przypadku istotnego odchylenia wyników badań laboratoryjnych należy wstrzymać leczenie i odpowiednio zmodyfikować dawkę (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”). Hiperglikemia. U pacjentów otrzymujących Alunbrig® odnotowano przypadki podwyższenia poziomu glukozy w surowicy. Przed rozpoczęciem terapii lekiem Alunbrig® należy oznaczyć poziom glukozy na czczo w surowicy i okresowo powtarzać to badanie w trakcie leczenia.

W razie potrzeby należy rozpocząć lub zoptymalizować leczenie hiperglikemii. Jeśli nie uda się osiągnąć odpowiedniego kontroli hiperglikemii przy użyciu optymalnej korekty lekowej, należy wstrzymać stosowanie leku Alunbrig® do osiągnięcia kontroli hiperglikemii: po ustąpieniu objawów można rozważyć zmniejszenie dawki, jak opisano w tabeli 5, lub trwale przerwać stosowanie leku Alunbrig®.

Interakcje leków. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Alunbrig® z silnymi inhibitorami CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, dawkę leku Alunbrig® należy zmniejszyć z 180 mg do 90 mg lub z 90 mg do 60 mg. Po zakończeniu stosowania silnego inhibitora CYP3A należy wznowić leczenie lekiem Alunbrig® w dawce, która była dobrze tolerowana przed rozpoczęciem terapii silnym inhibitorem CYP3A.

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Alunbrig® z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania umiarkowanych induktorów CYP3A, dawkę Alunbrig® można zwiększyć o krok 30 mg po 7 dniach leczenia obecną dawką Alunbrig®, w zależności od tolerancji, maksymalnie do dwukrotnej dawki Alunbrig®, która była tolerowana przed rozpoczęciem stosowania umiarkowanego induktora CYP3A. Po odstawieniu umiarkowanego induktora CYP3A należy wznowić stosowanie Alunbrig® w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem stosowania umiarkowanego induktora CYP3A.

Zwrażliwość na światło i fotodermatoza.

U pacjentów przyjmujących Alunbrig® obserwowano podatność na działanie światła słonecznego (patrz dział „Efekty niepożądane”). Pacjentom należy zalecić unikanie długotrwałego przebywania na słońcu podczas stosowania Alunbrig® oraz przez co najmniej 5 dni po zakończeniu leczenia. Podczas przebywania na otwartym powietrzu pacjentom należy zalecić noszenie nakrycia głowy i odzieży ochronnej oraz stosowanie kremu z szerokim spektrem ochrony przed promieniowaniem UV (UVA/UVB) oraz balsamu do ust (SPF ≥ 30) w celu ochrony przed potencjalnymi oparzeniami słonecznymi. W przypadku ciężkich reakcji na światło (≥ stopień 3) należy odstawić Alunbrig®. Dawkę należy odpowiednio zmodyfikować (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Niepłodność. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej niesterydowej antykoncepcji podczas leczenia lekiem Alunbrig® oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyznom, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym, należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku Alunbrig® (patrz dział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Laktoza. Alunbrig® zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedostatecznością laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tablecie, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet.

Kobietom w wieku rozrodczym otrzymującym Alunbrig® należy zalecić unikanie zajścia w ciążę, a mężczyznom otrzymującym Alunbrig® – nie zapładniać partnerki w czasie leczenia. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej niesterydowej antykoncepcji podczas leczenia lekiem Alunbrig® oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyznom, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym, należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku Alunbrig®.

Ciąża.

W przypadku stosowania u ciężarnych lek Alunbrig® może szkodliwie wpływać na płód. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania leku Alunbrig® u ciężarnych kobiet. Alunbrig® nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny matki wymaga leczenia tym lekiem. Jeśli Alunbrig® jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania tego leku, powinna być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy Alunbrig® wydzielany jest z mlekiem matki. Dane nie wykluczają możliwości przenikania do mleka matki. Podczas leczenia lekiem Alunbrig® należy przerwać karmienie piersią.

Niepłodność.

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu leku Alunbrig® na płodność człowieka. Dane z badań toksyczności wielokrotnego podania u samców zwierząt wskazują, że Alunbrig® może zmniejszać płodność u mężczyzn. Kliniczne znaczenie tych danych dla płodności człowieka jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Alunbrig® ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Jednakże należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów, ponieważ podczas stosowania leku Alunbrig® u pacjentów mogą wystąpić zaburzenia wzroku, zawroty głowy lub zmęczenie.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Alunbrig® powinien rozpoczynać i kontrolować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Status ALK-dodatni w NSCLC należy ustalić przed rozpoczęciem terapii lekiem Alunbrig®. Do wyboru pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC należy stosować odpowiednią, zweryfikowaną metodę analizy wykrywania ALK. Analizę potwierdzającą status ALK-dodatni w NSCLC powinny przeprowadzać laboratoria, które wykazały swoją wykwalifikowanie w przeprowadzaniu badań z wykorzystaniem specyficznej metodyki.

Dawki

Zalecana dawka początkowa Alunbrig® wynosi 90 mg jednorazowo dziennie przez pierwsze 7 dni, a następnie dawkę należy zwiększyć do 180 mg jednorazowo dziennie.

Jeśli stosowanie Alunbrig® jest przerwane przez 14 dni lub dłużej z powodów innych niż wystąpienie działań niepożądanych, leczenie należy wznowić w dawce 90 mg jednorazowo dziennie przez 7 dni, zanim dawkę zwiększy się do wcześniej dobrze tolerowanej.

Jeśli dawkę pominięto lub wystąpi wymiotowanie po przyjęciu dawki, nie należy podawać dawki uzupełniającej, a następną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym terminie.

Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyść kliniczną.

Korekta dawki

Może zaistnieć potrzeba przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki ze względu na indywidualne bezpieczeństwo i tolerancję. Poziomy zmniejszenia dawki Alunbrig® przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5. Zalecane poziomy zmniejszenia dawki Alunbrig®

Zastosowanie leku Alunbrig® należy całkowicie przerwać, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 60 mg raz dziennie.

Zalecane modyfikacje dawki Alunbrig® w celu kontrolowania działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6. Zalecane modyfikacje dawki Alunbrig® w przypadku działań niepożądanych

*Zgodnie z Ogólnymi Kryteriami Terminologii do Klasyfikacji Reakcji Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka USA. Wydanie 4.0 (NCI CTCAE, wyd. 4).

Osoby z grup szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”) i skuteczności stosowania Alunbrig® u pacjentów w wieku od 65 lat wskazują, że pacjenci w podeszłym wieku nie wymagają dostosowania dawki. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów w wieku od 85 lat.

Naruszenie funkcji wątroby

Pacjenci z łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugha) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha) naruszeniem funkcji wątroby nie wymagają dostosowania dawki Alunbrig®. Pacjentom z ciężkim naruszeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) zaleca się obniżoną dawkę początkową 60 mg raz dziennie przez pierwsze 7 dni, a następnie dawkę 120 mg raz dziennie (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Naruszenie funkcji nerek

Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym naruszeniem funkcji nerek (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 30 ml/min) nie wymagają dostosowania dawki Alunbrig®. Pacjentom z ciężkim naruszeniem funkcji nerek (eGFR < 30 ml/min) zaleca się obniżoną dawkę początkową 60 mg raz dziennie przez pierwsze 7 dni, a następnie dawkę 90 mg raz dziennie (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Pacjenci z ciężkim naruszeniem funkcji nerek wymagają starannego obserwowania pod kątem pojawienia się nowych objawów lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego, które mogą wskazywać na LCH/zapalenie płuc (np. duszność, kaszel), szczególnie w pierwszym tygodniu stosowania leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sposób stosowania

Alunbrig® przeznaczony jest do doustnego stosowania. Tabletki należy połykać całkowicie, popijając wodą. Alunbrig® można przyjmować niezależnie od posiłku.

Należy unikać spożywania grejfruta lub soku grejpfrutowego, które mogą zwiększyć stężenie brygatynibu w osoczu krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Alunbrig® u dzieci w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania leku Alunbrig®. W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia reakcji niepożądanych (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”) oraz zapewnić odpowiednie leczenie wspierające.

Efekty uboczne.

Najczęstsze efekty uboczne (≥ 25 %) zaobserwowane u pacjentów otrzymujących Alunbrig® w zalecanych dawkach to: podwyższenie stężenia AST, podwyższenie stężenia CK, hiperglikemia, podwyższenie stężenia lipazy, hiperinsulinemia, biegunka, podwyższenie stężenia ALT, podwyższenie stężenia amylazy, anemia, nudności, zmęczenie, hipofosfatemia, zmniejszenie liczby limfocytów, kaszel, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej, wydłużenie częściowego czasu tromboplastyny aktywowanej (APTT), osypka, miastenia, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, zmniejszenie liczby leukocytów, duszność i wymioty.

Najczęstsze poważne efekty uboczne (> 2 %) zaobserwowane u pacjentów otrzymujących Alunbrig® w zalecanych dawkach, wykluczając przypadki związane z postępem nowotworu, to zapalenie płuc, zapalenie mięśniopochwy płucnej (pneumonitis), duszność i gorączka.

Poniżej przedstawiono dane dotyczące działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania zalecanych schematów dawkowania Alunbrig® w trzech badaniach klinicznych: badanie fazy 3 (ALTA 1L) z udziałem pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NSCLC, którzy wcześniej nie byli leczeni inhibitorem ALK (N = 136), badanie fazy 2 (ALTA) z udziałem pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC z progresją po leczeniu kryzotynibem (N = 110) oraz badanie fazy 1/2 z eskalacją dawki i badanie rozszerzone u pacjentów z postępującymi nowotworami złośliwymi (N = 28). Średni czas ekspozycji na lek u pacjentów otrzymujących Alunbrig® według zalecanego schematu dawkowania wynosił 21,8 miesiąca.

Zarejestrowane efekty uboczne przedstawiono w tabeli 3 i sklasyfikowano według układów narządów oraz częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 — < 1/10) i rzadko (≥ 1/1000 — < 1/100). W obrębie każdej grupy efekty uboczne wymieniono według częstości występowania.

Tabela 3. Efekty uboczne zaobserwowane u pacjentów otrzymujących Alunbrig® w dawce 180 mg (N = 274) (według Ogólnych Kryteriów Terminologii do Klasyfikacji Efektów Ubocznych (CTCAE), wersja 4.03)

Opis poszczególnych działań niepożądanych Działania niepożądane ze strony płuc

W badaniu ALTA 1L wczesne wystąpienie ILD/zapalenia płuc o dowolnym stopniu zaobserwowano u 2,9% pacjentów (w ciągu 8 dni), a ILD/ zapalenie płuc o stopniu 3–4 wystąpiło u 2,2% pacjentów. Nie odnotowano przypadków śmiertelnych ILD/ zapalenia płuc. Ponadto u 3,7% pacjentów zapalenie płuc wystąpiło w późnym etapie leczenia.

W badaniu ALTA działania niepożądane ze strony płuc o dowolnym stopniu, w tym ILD/ zapalenie płuc, zapalenie płuc i duszność, wystąpiły u 6,4% pacjentów na wczesnym etapie leczenia (w ciągu 9 dni, mediana początku: 2 dni); u 2,7% pacjentów wystąpiły działania niepożądane ze strony płuc o ciężkości stopnia 3–4, a u jednego pacjenta (0,5%) odnotowano śmiertelne zapalenie płuc. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony płuc o stopniu 1–2 podejmowane działania obejmowały wstrzymanie stosowania Alunbrig® z późniejszym wznowieniem leczenia lub zmniejszenie dawki leku. Wczesne działania niepożądane ze strony płuc obserwowano również u pacjentów (N = 137) uczestniczących w badaniu z zwiększaniem dawki (badanie 101), w tym trzy przypadki śmiertelne (hipoksja, ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej i zapalenie płuc). Ponadto 2,3% pacjentów w badaniu ALTA doświadczyło zapalenia płuc później w trakcie leczenia, przy czym u dwóch pacjentów wystąpiło zapalenie płuc stopnia 3 (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Pacjenci starsi

Wczesne działania niepożądane ze strony płuc zgłaszano u 10,1% pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu do 3,1% pacjentów poniżej 65 roku życia.

Nadciśnienie

Nadciśnienie tętnicze odnotowano u 30% pacjentów otrzymujących Alunbrig® w dawce 180 mg, w tym u 11% pacjentów z nadciśnieniem stopnia 3. W przypadku stosowania dawki 180 mg dawkę zmniejszono u 1,5% pacjentów. U wszystkich pacjentów średnie ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe wzrastało w czasie (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Bradykardia

Bradykardię odnotowano u 8,4% pacjentów otrzymujących Alunbrig® w dawce 180 mg.

Częstotliwość skurczów serca poniżej 50 uderzeń na minutę obserwowano u 8,4% pacjentów otrzymujących dawkę 180 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia wzroku

Działania niepożądane ze strony narządu wzroku odnotowano u 14% pacjentów otrzymujących Alunbrig® w dawce 180 mg. Wśród nich zaobserwowano trzy działania niepożądane stopnia 3 (1,1%), w tym obrzęk plamki i zaćmę.

Zmniejszenie dawki w wyniku zaburzeń wzroku miało miejsce u dwóch pacjentów (0,7%), którzy otrzymywali dawkę 180 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Neuropatia obwodowa

Neuropatię obwodową odnotowano u 20% pacjentów otrzymujących leczenie w dawce 180 mg. U 33% pacjentów doszło do wyzdrowienia z neuropatii obwodowej. Mediana trwania neuropatii obwodowej wynosiła 6,6 miesiąca, a maksymalny czas trwania – 28,9 miesiąca.

Podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy (CK)

W badaniach ALTA 1L i ALTA podwyższenie poziomu CK zaobserwowano u 64% pacjentów otrzymujących Alunbrig® w dawce 180 mg. Częstotliwość przypadków podwyższenia poziomu CK stopnia 3–4 wynosiła 18%. Mediana czasu do początku podwyższenia poziomu CK wynosiła 28 dni.

Zmniejszenie dawki w wyniku podwyższenia poziomu CK miało miejsce u 10% pacjentów otrzymujących dawkę 180 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Podwyższenie poziomu enzymów trzustki

Podwyższenie poziomu amylazy i lipazy zaobserwowano odpowiednio u 47% i 54% pacjentów otrzymujących Alunbrig® w dawce 180 mg. Częstotliwość przypadków podwyższenia poziomu amylazy i lipazy stopnia 3 i 4 wynosiła odpowiednio 7,7% i 15%. Mediana czasu do początku podwyższenia poziomu amylazy i lipazy wynosiła odpowiednio 16 i 29 dni.

Zmniejszenie dawki w wyniku podwyższenia poziomu lipazy i amylazy miało miejsce odpowiednio u 4,7% i 2,9% pacjentów otrzymujących dawkę 180 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych

Podwyższenie poziomu ALT i AST zaobserwowano odpowiednio u 49% i 68% pacjentów otrzymujących Alunbrig® w dawce 180 mg. Częstotliwość przypadków podwyższenia poziomu ALT i AST stopnia 3 i 4 wynosiła odpowiednio 4,7% i 3,6%.

Zmniejszenie dawki w wyniku podwyższenia poziomu ALT i AST miało miejsce odpowiednio u 0,7% i 1,1% pacjentów otrzymujących dawkę 180 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Hiperglikemia

Hiperglikemia występowała u 61% pacjentów. Hiperglikemia stopnia 3 wystąpiła u 6,6% pacjentów.

Żaden pacjent nie wymagał zmniejszenia dawki w wyniku hiperglikemii.

Zwrażliwość na światło i fotodermatoza

Łączna analiza siedmiu badań klinicznych obejmujących 804 pacjentów otrzymujących Alunbrig® w różnych schematach wykazała, że zwrażliwość na światło i fotodermatoza występowały u 5,8% pacjentów, a u 0,7% pacjentów te działania niepożądane miały stopień 3–4. Dawkę zmniejszono u 0,4% pacjentów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci!

Opakowanie.

Alunbrig® tabletki powlekane, 30 mg: po 14 tabletek w blisterze; po 2 blisterach w pudełku kartonowym;

Alunbrig® tabletki powlekane, 90 mg: po 7 tabletek w blisterze; po 4 blisterach w pudełku kartonowym;

Alunbrig® tabletki powlekane, 180 mg: po 7 tabletek w blisterze; po 4 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent. Takeda Austria GmbH, Austria / Takeda Austria GmbH, Austria.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria / St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria.