Allesta®

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ zastosowania leku ALLESTA® (ALLESTA®)

SkÅ ad:

substancja czynna: symwatyna;

1 tabletka powÅ okaÅ owana, pokryta oÅ owkÄ filmowÄ , zawiera 10 mg, 20 mg lub 40 mg symwatyny;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokrysztaŠowana; laktoza jednowodna; kwas cytrynowy jednowodny; kwas askorbinowy; stearyna magnezu; butylohydroksytoluen (E 321); skrobia praŻelatynizowana; povidon; Opadry II ŠoŠoŠy.

PostaÄ leku. Tabletki powÅ okaÅ owane, pokryte oÅ owkÄ filmowÄ .

GÅ ówne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne: okrÄ gÅ e, dwuwypukÅ e tabletki o barwie czerwono-róÅ»owej z ryÅ kaÅ z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki hipolipidemiczne, pojedyncze substancje. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Kod ATC C10AA01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Po podaniu doustnym simwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, w wątrobie ulega hydrolizie z powstaniem odpowiedniego pochodnego kwasu beta-hydroksykwasowego, które wykazuje silną aktywność hamującą HMG-CoA-reduktazę (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzym A reduktazę) – enzym katalizujący przemianę HMG-CoA w mevalonat, stanowiącą początkowy i najważniejszy etap biosyntezy cholesterolu. Wykazano, że simwastatyna obniża zarówno normalny, jak i podwyższony poziom cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (Ch-LDL). Lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) powstają z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są głównie katabolizowane przez receptory o wysokiej powinowactwie do LDL. Mechanizm obniżającego stężenie LDL działania simwastatyny może polegać zarówno na zmniejszeniu stężenia Ch-VLDL, jak i na stymulacji receptorów LDL, co prowadzi do zmniejszonej produkcji i zwiększonego katabolizmu cholesterolu LDL. Poziom apolipoproteiny B również istotnie obniża się podczas leczenia simwastatyną. Ponadto simwastatyna znacząco zwiększa poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (Ch-HDL) oraz obniża stężenie trójglicerydów we krwi. W wyniku tych zmian zmniejsza się stosunek całkowitego cholesterolu do Ch-HDL oraz Ch-LDL do Ch-HDL.

Farmakokinetyka.

Simwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który łatwo ulega hydrolizie, przekształcając się in vivo w kwas beta-hydroksykwasowy – silny inhibitor HMG-CoA-reduktazy. Hydroliza zachodzi głównie w wątrobie; szybkość hydrolizy we krwi człowieka jest bardzo niska. Właściwości farmakokinetyczne oceniano u dorosłych. Dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci i młodzieży są nieobecne.

Wchłanianie. U człowieka simwastatyna jest dobrze wchłaniana i ulega intensywnemu wstępnemu metabolizmowi wątrobowemu. Wydzielanie do wątroby zależy od przepływu krwi przez wątrobę. Wątroba jest głównym miejscem działania formy aktywnej. Stwierdzono, że dostępność kwasu beta-hydroksykwasowego do krążenia ogólnoustrojowego po dawce doustnej simwastatyny wynosi mniej niż 5% dawki. Maksymalne stężenie aktywnych inhibitorów we krwi osiągane jest około 1–2 godziny po podaniu simwastatyny. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie. Farmakokinetyka pojedynczych i wielokrotnych dawek simwastatyny wykazała brak akumulacji leku po wielokrotnym dawkowaniu.

Rozkład. Wiązanie simwastatyny i jej aktywnego metabolitu z białkami osocza krwi przekracza 95%.

Eliminacja. Simwastatyna jest substytutem CYP3A4 (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Głównymi metabolitami simwastatyny obecnymi we krwi człowieka są kwas beta-hydroksykwasowy i cztery dodatkowe aktywne metabolity. Po podaniu człowiekowi doustnej dawki radioaktywnej simwastatyny w ciągu 96 godzin 60% znakowanego leku wydano z kałem i 13% z moczem. Ilość wydzielona z kałem reprezentuje równoważnik wchłoniętego leku wydalanego z żółcią oraz nie wchłonięty lek. Okres półtrwania metabolitu kwasu beta-hydroksykwasowego po wstrzyknięciu dożylnym wynosi średnio 1,9 godziny. W formie inhibitorów z moczem wydaje się średnio jedynie 0,3% dawki.

Kwas simwastatynowy jest aktywnie wychwytywany przez hepatocyty za pomocą białka transportowego OATP1B1.

Polimorfizm SLCO1B1

U nosicieli allelu c.521T>C genu SLCO1B1 obserwuje się zmniejszoną aktywność białka OATP1B1. Średnia powierzchnia pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) głównego aktywnego metabolitu – kwasu simwastatynowego – wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221% u homozygotycznych (CC) nosicieli w porównaniu z pacjentami o najczęstszej genotypie (TT). Allel C występuje w populacji europejskiej z częstością 18%, przy czym genotyp homozygotyczny CC występuje z częstością 1,5%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas simwastatynowy, co może zwiększać ryzyko rozwoju rabdomiolizy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Hipercholesterolemia

Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub dyslipidemii mieszanej jako uzupełnienie diety, gdy odpowiedź na dietę oraz inne metody leczenia niefarmakologiczne (np. ćwiczenia fizyczne, redukcja masy ciała) są niewystarczające.

Leczenie homozgotycznej hipercholesterolemii rodzinnej jako uzupełnienie diety oraz innych metod obniżających poziom lipidów (np. afereza lipoprotein o niskiej gęstości) lub w przypadku, gdy te metody leczenia nie są odpowiednie.

Profilaktyka sercowo-naczyniowa

Obniżenie ryzyka śmiertelności u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi oraz zapadalności u pacjentów z wyraźną aterosklerotyczną chorobą serca i naczyń lub z cukrzycą, niezależnie od poziomu cholesterolu (normalnego lub podwyższonego), jako terapia uzupełniająca wraz z korektą innych czynników ryzyka oraz inną terapią kardioprotekcyjną.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na simwastatynę lub którykolwiek składnik preparatu.
• Choroby wątroby w fazie aktywnej lub niejasne, trwające podwyższenie stężenia transaminaz w surowicy.
• Ciąża i laktacja (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (leki zwiększające AUC około 5 razy lub więcej), takich jak itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna i nefazodon, oraz leków zawierających kobicystat (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu.
• W przypadku homozgotycznej hipercholesterolemii rodzinnej stosowanie simwastatyny w dawkach przekraczających 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących lomitapid (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Kilka mechanizmów działania leku może sprzyjać potencjalnej interakcji z inhibitorami HMG-CoA reduktazy. Leki i leki roślinne hamujące działanie niektórych enzymów (np. CYP3A4) i/lub transporterów (np. OATP1B) mogą zwiększyć stężenie simwastatyny i kwasu simwastatynowego w osoczu krwi oraz zwiększyć ryzyko miopatii/ rabdomiolizy.

Należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi stosowania wszystkich leków stosowanych jednocześnie w celu uzyskania dodatkowych informacji na temat ich potencjalnej interakcji z simwastatyną i/lub zmian, które mogą dotyczyć enzymów lub transporterów, oraz możliwych dostosowań dawki i sposobu stosowania.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Interakcja farmakodynamiczna

Interakcje z lekami obniżającymi poziom lipidów, które pojedynczo mogą powodować miopatię

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania leku z fibratami. Ponadto istnieje interakcja farmakokinetyczna z gemfibrozylem, prowadząca do podwyższenia stężenia simwastatyny w osoczu krwi (patrz podsekcja „Interakcja farmakokinetyczna” poniżej oraz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”). Przy jednoczesnym stosowaniu simwastatyny i fenofibratu nie ma dowodów, że ryzyko miopatii przekracza sumę indywidualnych ryzyk każdego z osobna stosowanego leku. Brakuje wystarczających danych farmakoepidemiologicznych i farmakokinetycznych dotyczących innych fibratów. Czasami przypadki miopatii/rabdomiolizy wiązano z jednoczesnym stosowaniem simwastatyny z lekami modyfikującymi lipidy w dawkach (≥1 g na dobę) niacyny (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Interakcja farmakokinetyczna

Poniższa tabela zawiera podsumowanie zaleceń dotyczących leków wpływających na interakcję (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Interakcje z innymi lekami związanymi ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy

Wpływ innych leków na symwatynę

Interakcje z inhibitorami CYP3A4

Symwatyna jest substytutem cytochromu P450 3A4. Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy poprzez podniesienie stężenia aktywności inhibitorów HMG-CoA-reduktazy we krwi podczas leczenia symwatyiną. Do takich inhibitorów należą itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprawir, telaprawir oraz nefazodon, a także leki zawierające kobicystat. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu prowadzi do ponad 10-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwatynowy (aktywny metabolit kwasu beta-hydroksykwasowego). Telitromycyna powoduje 11-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwatynowy.

Przeciwwskazane jest połączenie z itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. z nelfinawirem), boceprawirem, telaprawirem, erytromycyną, klaritromycyną, telitromycyną oraz nefazodonem, a także z lekami zawierającymi kobicystat, podobnie jak połączenie z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeżeli terapii silnymi inhibitorami CYP3A4 (lekami zwiększającymi AUC około 5 razy lub więcej) nie można odstawić, należy wstrzymać leczenie symwatyiną na czas przyjmowania tych leków i rozważyć zastosowanie alternatywnej statyny. Należy ostrożnie przepisywać symwatynę w połączeniu z innymi, mniej silnymi inhibitorami CYP3A4: flukenazolem, werapamilem lub dyltiazemem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Flukenazol

Rzadko zgłaszano przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym przyjmowaniem symwatyny i flukenazolu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Cyklosporyna

Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym przyjmowaniu cyklosporyny z symwatyiną, dlatego stosowanie leku z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Choć mechanizm działania nie jest w pełni poznany, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Zwiększenie AUC dla symwatyny następuje przede wszystkim częściowo poprzez inhibicję CYP3A4 i/lub białka OATP1B1.

Danazol

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym przyjmowaniu danazolu z symwatyiną, dlatego stosowanie leku z danazolem jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Gemfibrozyl

Gemfibrozyl zwiększa AUC kwasu symwatynowego o 1,9 raza, prawdopodobnie poprzez inhibicję glukuronidacji i/lub białka OATP1B1 (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.

Kwas fuzydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć podczas jednoczesnego przyjmowania kwasu fuzydowego podawanego drogą ogólnoustrojową i statyn. Jednoczesne przyjmowanie tej kombinacji może prowadzić do wzrostu stężenia obu leków we krwi. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamika lub farmakokinetyka, lub oba mechanizmy) nie jest jeszcze znany. Były doniesienia o rabdomiolizie (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów przyjmujących tę kombinację. Jeżeli uznaje się za konieczne zastosowanie kwasu fuzydowego, leczenie symwatyiną należy wstrzymać na czas stosowania kwasu fuzydowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Amiodaron

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym przyjmowaniu symwatyny z amiodaronem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). W trakcie badania klinicznego o miopatii zgłosiło 6% pacjentów przyjmujących symwatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego dawka symwatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednoczesnie z amiodaronem.

Blokery kanałów wapniowych

• Werapamil

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym przyjmowaniu werapamilu z symwatyiną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). W trakcie badania farmakokinetycznego jednoczesne przyjmowanie z werapamilem doprowadziło do 2,3-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwatynowy, przede wszystkim w wyniku hamowania CYP3A4. Dlatego dawka symwatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednoczesnie z werapamilem.

• Dyltiazem

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym przyjmowaniu dyltiazemu z symwatyiną w dawce 80 mg (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). W trakcie badania farmakokinetycznego jednoczesne przyjmowanie leku z dyltiazemem doprowadziło do 2,7-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwatynowy, przede wszystkim w wyniku hamowania CYP3A4. Dlatego dawka symwatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednoczesnie z dyltiazemem.

• Amlodypina

Pacjenci przyjmujący amlodypinę jednoczesnie z symwatyiną mają zwiększone ryzyko rozwoju miopatii. W trakcie badania farmakokinetycznego jednoczesne przyjmowanie z amlodypiną doprowadziło do 1,6-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwatynowy. Dlatego dawka symwatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednoczesnie z amlodypiną.

Lomitapid. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu i symwatyny (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Dlatego u pacjentów z HoCH przy jednoczesnym przepisywaniu z lomitapidem dawka symwatyny nie powinna przekraczać 40 mg na dobę.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

Pacjenci przyjmujący inne leki oznaczone jako mające umiarkowany efekt hamujący na CYP3A4, jednoczesne z symwatyiną, szczególnie z wyższymi dawkami symwatyny, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Inhibitory białka-transportera OATP1B1

Kwas symwatynowy jest substytutem białka-transportera OATP1B1. Jednoczesne przepisywanie leków znanych jako inhibitory białka-transportera OATP1B1 może prowadzić do wzrostu stężenia kwasu symwatynowego we krwi i zwiększenia ryzyka rozwoju miopatii.

Inhibitory białka oporności nowotworu piersi (BCRP)

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami BCRP (w tym lekami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir) może prowadzić do wzrostu stężenia symwatyny we krwi i zwiększenia ryzyka rozwoju miopatii (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Niacyna (kwas nikotynowy)

Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem symwatyny z dawkami lipidomodyfikującymi (≥1 g na dobę) niacyny (kwasu nikotynowego). W trakcie badania farmakokinetycznego jednoczesne przyjmowanie jednorazowo 2 g kwasu nikotynowego o działaniu przedłużonym z 20 mg symwatyny doprowadziło do umiarkowanego wzrostu AUC symwatyny i kwasu symwatynowego oraz parametru Cmax kwasu symwatynowego we krwi.

Daptomycyna

Obserwowano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy przy jednoczesnym przyjmowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z daptomycyną, ponieważ każdy z nich może wywołać miopatię i/lub rabdomiolizę przy stosowaniu oddzielnie. Pacjentom przyjmującym daptomycynę należy tymczasowo wstrzymać stosowanie symwatyny.

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje aktywność cytochromu P450 3A4. Jednoczesne spożycie dużych ilości soku grejpfrutowego (powyżej 1 l na dobę) i symwatyny wywołało siedmiokrotny wzrost aktywności leku. Spożycie 240 ml soku grejpfrutowego rano i stosowanie symwatyny wieczorem również prowadziło do 1,9-krotnego wzrostu działania. Dlatego podczas leczenia symwatyiną należy unikać spożycia soku grejpfrutowego.

Kolchicyna

Były doniesienia o miopatii i rabdomiolizie przy jednoczesnym przyjmowaniu kolchicyny i symwatyny przez pacjentów z niewydolnością nerek. Zaleca się częste i dokładne monitorowanie kliniczne pacjentów przyjmujących tę kombinację.

Ryfampicyna

Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów poddawanych długotrwałej terapii ryfampicyną (np. w leczeniu gruźlicy) może dojść do utraty skuteczności symwatyny. W trakcie badania farmakokinetycznego z udziałem zdrowych ochotników AUC kwasu symwatynowego zmniejszyło się o 93% przy jednoczesnym podawaniu ryfampicyny.

Wpływ symwatyny na farmakokinetykę innych leków

Symwatyna nie wywiera wpływu hamującego na cytochrom P450 3A4. Dlatego nie oczekuje się, że symwatyna będzie wpływać na stężenie we krwi substancji metabolizowanych przy udziale cytochromu P450 3A4.

Leki przeciwpłytkowe

W dwóch badaniach klinicznych, z których jedno obejmowało zdrowych ochotników, a drugie pacjentów z hipercholesterolemią, symwatyna w dawkach 20–40 mg na dobę umiarkowanie zwiększała działanie antykoagulantów kumarynowych: czas protrombinowy, określany jako międzynarodowe znormalizowane stosunek (INR), wzrósł z początkowej wartości 1,7 do 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i pacjentów. W bardzo rzadkich przypadkach obserwowano podwyższone wartości INR. U pacjentów przyjmujących antykoagulanty kumarynowe czas protrombinowy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia symwatyiną, a także dość często na początku terapii, aby upewnić się, że nie wystąpił istotny wpływ na czas protrombinowy. Gdy czas protrombinowy osiągnie stabilny poziom, dalej ten parametr sprawdza się w odstępach zgodnie z zalecanymi standardami dla pacjentów przyjmujących antykoagulanty kumarynowe.

Przy zmianie dawkowania lub odstawieniu symwatyny należy również kontrolować czas protrombinowy. Terapia symwatyiną nie wiąże się z wystąpieniem krwawień lub zmian czasu protrombinowego u pacjentów, którzy nie przyjmowali antykoagulantów.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Miopatia/rabdomioliza

Symbastatyna, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, może powodować miopatię, charakteryzującą się bólem mięśni, dolegliwościami lub osłabieniem mięśni oraz wzrostem aktywności kinazy kreatynowej powyżej 10-krotności górnej granicy normy (GGN). Miopatia może czasem przyjmować postać rabdomiolizy, z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią; bardzo rzadko odnotowano przypadki śmiertelne. Ryzyko wystąpienia miopatii wzrasta w wyniku wysokiego stężenia inhibitora HMG-CoA-reduktazy we krwi (zwiększenie stężenia symbastatyny i kwasu symbastatynowego we krwi), co może częściowo wynikać z interakcji z lekami wpływającymi na metabolizm i/lub transport symbastatyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podobnie jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiolizy zależy od dawki leku. W bazie danych badań klinicznych, w których wzięło udział 41413 pacjentów przyjmujących symbastatynę, z których 24747 (około 60%) uczestniczyło w badaniach z średnią długością obserwacji co najmniej 4 lat, częstość wystąpienia miopatii wynosiła odpowiednio około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawkach 20, 40 i 80 mg na dobę. W trakcie tych badań pacjenci byli dokładnie monitorowani, a wykluczono stosowanie niektórych leków, które mogłyby potencjalnie oddziaływać.

W trakcie badania klinicznego, w którym pacjenci z wywiadem zawału mięśnia sercowego przyjmowali symbastatynę w dawce 80 mg na dobę (średnia długość obserwacji – 6,7 roku), częstość miopatii wynosiła około 1,0% w porównaniu do 0,02% u pacjentów przyjmujących symbastatynę w dawce 20 mg na dobę. Oколо połowy tych przypadków miopatii zaobserwowano w pierwszym roku leczenia. Częstość wystąpienia miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wynosiła około 0,1% (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Efekty niepożądane”).

U pacjentów przyjmujących symbastatynę w dawce 80 mg ryzyko wystąpienia miopatii jest wyższe niż przy stosowaniu innych statyn o podobnej skuteczności w obniżaniu cholesterolu LDL. Dlatego symbastatynę w dawce 80 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto efektu terapeutycznego przy stosowaniu niższych dawek, oraz w przypadkach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących symbastatynę w dawce 80 mg, którym konieczne jest przepisanie leku oddziałującego z symbastatyną, należy rozważyć stosowanie niższej dawki symbastatyny lub alternatywnego leku z grupy statyn o mniejszym potencjale interakcji z innymi lekami (patrz poniżej „Środki zmniejszające ryzyko miopatii spowodowanej interakcją z innymi lekami”, a także sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu klinicznym, w którym pacjenci z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych otrzymywali symbastatynę w dawce 40 mg na dobę (mediana czasu obserwacji wynosiła 3,9 roku), częstość rozwoju miopatii wynosiła około 0,05% u pacjentów niebędących Chińczykami (n=7367) w porównaniu do 0,24% u pacjentów chińskich (n=5468). Pomimo że w tym badaniu klinicznym populacja azjatycka była reprezentowana wyłącznie przez Chińczyków, należy ostrożnie stosować symbastatynę u pacjentów pochodzenia azjatyckiego, przepisując im najniższą dawkę.

Zaburzona funkcja białek przenośnikowych

Przy zaburzonej funkcji wątrobowych białek przenośnikowych z rodziny OATP może wzrosnąć ekspozycja systemowa na kwas symbastatynowy i zwiększyć się ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy. Zaburzona funkcja może wynikać z hamowania przez leki oddziałujące (np. cyklosporyna) lub u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 (c.521T>C).

U pacjentów będących nosicielami allelu genu SLCO1B1 (c.521T>C), kodującego mniej aktywne białko OATP1B1, obserwuje się zwiększoną ekspozycję systemową na kwas symbastatynowy i zwiększone ryzyko miopatii. Bez względu na testowanie genetyczne, ryzyko rozwoju miopatii związane z wysokimi dawkami (80 mg) symbastatyny wynosi ogólnie około 1%.

Wyniki badania SEARCH wskazują, że u homozigotycznych nosicieli allelu C (oznaczanych jako CC), przyjmujących symbastatynę w dawce 80 mg, ryzyko rozwoju miopatii w ciągu roku wynosi 15%, podczas gdy ryzyko u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) wynosi 1,5%.

Odpowiedni wskaźnik ryzyka u pacjentów z najczęściej występującym genotypem wynosi 0,3% (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Takie specyficzne genotypowanie nie jest powszechne w praktyce klinicznej. Jeśli to możliwe, przed przepisaniem symbastatyny w dawce 80 mg konkretnym pacjentom, należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu wykrycia allelu C w ramach oceny stosunku korzyść-ryzyko i uniknięcia przepisywania wysokich dawek nosicielom genotypu CC. Jednak brak tego genu w wynikach genotypowania nie wyklucza możliwości rozwoju miopatii u tych pacjentów.

Pomiar kinazy kreatynowej

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej nie powinien być wykonywany po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności innych możliwych przyczyn podwyższenia aktywności kinazy kreatynowej, ponieważ może to utrudniać interpretację wyników. Przy istotnym wzroście aktywności kinazy kreatynowej na początku (powyżej 5-krotności GGN) należy powtórzyć oznaczenie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Przed rozpoczęciem leczenia

Wszystkich pacjentów rozpoczynających terapię symbastatyną oraz pacjentów, u których zwiększono dawkę symbastatyny, należy poinformować o ryzyku wystąpienia miopatii i konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia niezwykłego bólu mięśni, dolegliwości lub osłabienia mięśni.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi rabdomiolizy. W celu ustalenia odpowiedniej wartości wyjściowej, aktywność kinazy kreatynowej należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach:

• wiek starszy (≥ 65 lat);
• płeć żeńska;
• zaburzenia funkcji nerek;
• nieleczony hipotyreozę;
• wywiad osobisty lub rodzinny chorób mięśni spowodowanych genetycznie;
• wywiad o toksyczności mięśniowej podczas stosowania statyn lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu.

W takich sytuacjach ryzyko związane z leczeniem należy rozważyć w odniesieniu do możliwej korzyści, zaleca się również prowadzenie monitorowania klinicznego. Jeśli u pacjenta wcześniej obserwowano zaburzenia mięśniowe podczas leczenia fibratami lub statynami, stosowanie innych leków z tej grupy należy rozpocząć ostrożnie.

Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stwierdzono istotne podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej na początku (powyżej 5-krotności GGN).

Podczas leczenia

W przypadku wystąpienia bólu, osłabienia lub skurczów mięśni u pacjenta podczas przyjmowania statyny, należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej. Jeśli stwierdzono istotne podwyższenie aktywności (powyżej 5-krotności GGN) bez intensywnego wysiłku fizycznego, leczenie należy przerwać. Jeśli objawy są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest poniżej 5-krotności GGN, należy rozważyć przerwanie leczenia. Jeśli podejrzewa się miopatię z innych przyczyn, leczenie należy przerwać. Bardzo rzadko podczas lub po leczeniu statynami obserwowano przypadki autoimmunologicznej miopatii nekrotyzującej (IMN) związanej ze stosowaniem statyn. IMN charakteryzuje się klinicznie trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępuje po przerwaniu przyjmowania statyn (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Jeśli objawy ustąpią i aktywność kinazy kreatynowej powróci do normy, można rozważyć wznowienie przyjmowania tej samej statyny lub alternatywnej statyny w najniższej dawce i pod ścisłym nadzorem.

Miopatia występuje częściej u pacjentów, u których zwiększono dawkę do 80 mg. Zaleca się okresowe oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej, ponieważ może to pomóc w wykryciu przypadków miopatii bezobjawowych. Jednak taki monitoring nie zawsze może zapobiegać rozwojowi miopatii.

Terapię symbastatyną należy tymczasowo przerwać kilka dni przed planowaną dużą operacją chirurgiczną, a także po zabiegach medycznych lub chirurgicznych.

Środki zmniejszające ryzyko miopatii spowodowanej interakcją z innymi lekami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”)

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy znacząco wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu symbastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, leki zawierające kobicystat, a także z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem. Stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy wzrasta również przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z określonymi dawkami symbastatyny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Sposób stosowania i dawki”). Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fuzydowego ze statynami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). U pacjentów z HGS przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu i symbastatyny ryzyko to wzrasta.

W związku z tym, podobnie jak w przypadku inhibitorów CYP3A4, stosowanie symbastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevirem, telaprevirem, erytromycyną, klaritromycyną, telitromycyną, nefazodonem i lekami zawierającymi kobicystat jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli terapii silnymi inhibitorami CYP3A4 (lekami zwiększającymi AUC około 5-krotnie lub więcej) nie można odstawić, należy przerwać terapię symbastatyną na czas przyjmowania tych leków (lub rozważyć stosowanie alternatywnej statyny). Należy również ostrożnie przepisywać symbastatynę w połączeniu z niektórymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukenazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy unikać jednoczesnego spożycia soku grejpfrutowego i symbastatyny.

Stosowanie symbastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Z powodu zwiększonego ryzyka rozwoju miopatii i rabdomiolizy dawka symbastatyny nie powinna przekraczać 10 mg na dobę u pacjentów przyjmujących symbastatynę z innymi fibratami poza fenofibratem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Sposób stosowania i dawki”). Należy ostrożnie stosować fenofibrat z symbastatyną, ponieważ każdy z tych leków w monoterapii może spowodować wystąpienie miopatii.

Nie należy przyjmować symbastatyny jednocześnie z kwasem fuzydowym ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fuzydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących tę kombinację (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentom, u których stosowanie kwasu fuzydowego jest krytyczne dla życia, należy przerwać leczenie statyną na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Pacjentowi należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub dolegliwości mięśni. Terapię statyną można wznowić 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki kwasu fuzydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie systemowe kwasem fuzydowym, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania symbastatyny i kwasu fuzydowego należy rozważyć indywidualnie i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Należy unikać jednoczesnego stosowania symbastatyny w dawkach powyżej 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. Pacjentom z HGS przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie lomitapidu i symbastatyny w dawkach powyżej 40 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci przyjmujący inne leki wykazujące umiarkowany efekt hamujący na CYP3A4, jednocześnie z symbastatyną, szczególnie z wysokimi dawkami symbastatyny, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju miopatii. Przy jednoczesnym przyjmowaniu symbastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (lekami zwiększającymi AUC około 2-5-krotnie) może być konieczna korekta dawki symbastatyny. Dla niektórych umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, np. diltiazemu, zalecana jest maksymalna dawka symbastatyny 20 mg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Symbastatyna jest substratem białka transportującego odporności na raka piersi (BCRP). Jednoczesne stosowanie z inhibitorami BCRP (np. z elbasvirą i grazoprevirem) może prowadzić do wzrostu stężenia symbastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka rozwoju miopatii. Dlatego w zależności od przepisanej dawki inhibitorów BCRP należy dostosować dawkę symbastatyny. Jednoczesne stosowanie elbasviry i grazopreviru z symbastatyną nie było badane, jednak dawka dzienna symbastatyny nie powinna przekraczać 20 mg u pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą lekami zawierającymi elbasvir lub grazoprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem inhibitorów HMG-CoA-reduktazy i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących lipidogram (≥1 g na dobę); samodzielne stosowanie każdego z tych leków może spowodować wystąpienie miopatii.

W badaniu klinicznym (mediana czasu obserwacji wynosiła 3,9 roku), w którym uczestniczyli pacjenci z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych i dobrze kontrolowanym poziomem cholesterolu LDL na tle przyjmowania symbastatyny w dawce 40 mg na dobę z ezetymibem w dawce 10 mg lub bez niego, dodatkowa korzyść dla układu sercowo-naczyniowego przy dodaniu dawek modyfikujących lipidogram (≥1 g na dobę) niacyny (kwasu nikotynowego) nie była obserwowana. Lekarze rozważający możliwość kombinowanej terapii symbastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących lipidogram (≥1 g na dobę) lub z innymi lekami zawierającymi niacynę, powinni dokładnie przeanalizować potencjalną korzyść i ryzyko, a także dokładnie monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia takich objawów jak ból, dolegliwości lub osłabienie mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii i przy zwiększaniu dawki któregokolwiek z tych leków.

W badaniu częstość wystąpienia miopatii wynosiła około 0,24% wśród pacjentów chińskich przyjmujących symbastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib/symbastatynę w dawce 10/40 mg, w porównaniu do 1,24% pacjentów chińskich, którym przepisano symbastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib/symbastatynę w dawce 10/40 mg razem z kombinowanym lekiem z modyfikowanym uwalnianiem kwasu nikotynowego/laropiprantu 2000 mg/40 mg. Pomimo że w tym badaniu klinicznym populacja azjatycka była reprezentowana wyłącznie przez Chińczyków, ponieważ częstość wystąpienia miopatii wśród pacjentów chińskich jest wyższa niż wśród pacjentów niebędących Chińczykami, jednoczesne przepisywanie pacjentom pochodzenia azjatyckiego symbastatyny i dawek modyfikujących lipidogram (≥1 g na dobę) niacyny (kwasu nikotynowego) nie jest zalecane. Acipimox jest strukturalnie podobny do niacyny. Pomimo że acipimox nie był badany, ryzyko rozwoju toksycznych efektów mięśniowych może być podobne jak przy stosowaniu niacyny.

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z daptomicyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wpływ na wątrobę

U kilku dorosłych pacjentów przyjmujących symbastatynę obserwowano trwałe podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy (powyżej 3-krotności GGN). Poziomy transaminaz zazwyczaj powoli powracały do wartości wyjściowych po tymczasowym przerwaniu lub odstawieniu symbastatyny.

Zaleca się sprawdzenie funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia i, jeśli klinicznie wskazane, podczas leczenia. Pacjentom, u których planuje się zwiększenie dawki symbastatyny do 80 mg na dobę, należy przeprowadzić dodatkowe badanie przed zwiększeniem dawki, następnie po 3 miesiącach od zwiększenia dawki do 80 mg na dobę, a następnie okresowo (np. raz na pół roku) w pierwszym roku leczenia. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których stwierdzono podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy. U tych pacjentów należy natychmiast powtórzyć badania funkcji wątroby i dalej przeprowadzać je częściej.

Jeśli aktywność transaminaz nadal rośnie, szczególnie powyżej 3-krotności GGN i jest trwała, należy odstawić symbastatynę. Należy wziąć pod uwagę, że poziom alaninotransferazy może się zmieniać w zależności od stanu mięśni, dlatego podwyższenie alaninotransferazy i kinazy kreatynowej może wskazywać na miopatię (patrz wyżej „Miopatia/rabdomioliza”).

Rzadko zgłaszano przypadki śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symbastatynę. Jeśli podczas leczenia symbastatyną wystąpią ciężkie uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką, należy natychmiast przerwać terapię. Jeśli nie ustali się innej etiologii, nie należy ponownie rozpoczynać przyjmowania leku.

Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu.

Podczas leczenia symbastatyną, podobnie jak innymi lekami obniżającymi poziom lipidów, zgłaszano umiarkowane (poniżej 3-krotności GGN) zwiększenie aktywności transaminaz w surowicy. Te zmiany pojawiały się wkrótce po rozpoczęciu leczenia, często miały charakter przemijający, nie towarzyszyły im żadne objawy i nie wymagały odstawienia leku.

Cukrzyca

Niektóre dowody wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą spowodować podwyższenie poziomu cukru we krwi, przy którym zalecane jest leczenie cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia przez statyny ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych przeważają nad tym ryzykiem, dlatego nie powinno to być powodem do przerwania leczenia statynami. Istnieje podstawa do okresowego monitorowania klinicznego i biochemicznego glikemii u pacjentów z grupy ryzyka (glukoza na czczo 5,6-6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m², podwyższenie poziomu trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) zgodnie z obowiązującymi zaleceniami.

Choroba śródmiążowa płuc

Zgłaszano przypadki choroby śródmiążowej płuc podczas stosowania niektórych statyn, w tym symbastatyny, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Odpowiednie objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel i pogorszenie stanu ogólnego (zwiększona zmęczalność, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się u pacjenta rozwój choroby śródmiążowej płuc, należy przerwać terapię statyną.

Badanie okulistyczne

W przypadku braku jakiejkolwiek terapii lekowej zwiększenie powierzchni zamglenia soczewki uważa się za skutek procesu starzenia. Dotychczasowe dane nie wskazują na szkodliwy wpływ symbastatyny na soczewkę ludzkiego oka.

Miażdżyca

W pojedynczych przypadkach zgłaszano, że statyny indukują „de novo” lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie leku Allesta®.

Zgłaszano nawroty przy ponownym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Skuteczność stosowania symbastatyny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, którzy przyjmowali ją w trakcie kontrolowanych badań klinicznych, oceniano pod kątem obniżenia poziomu cholesterolu ogólnego i cholesterolu LDL i była ona taka sama jak w ogólnej populacji. Nie odnotowano zwiększenia częstości efektów niepożądanych, które by się objawiały klinicznie lub laboratoryjnie.

Lek zawiera laktozę, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lappa lub zespołem niemocy wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni go przyjmować.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Symbastatyna jest przeciwwskazana w okresie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Bezpieczeństwo stosowania leku u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań klinicznych z udziałem kobiet w ciąży. Rzadko zgłaszano wady wrodzone po wewnątrzmacznej ekspozycji na inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Jednak analiza danych z późniejszej obserwacji około 200 ciąż, w których stosowano symbastatynę lub inne analogiczne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w I trymestrze ciąży, wykazała, że częstość wystąpienia wad wrodzonych była porównywalna z częstością w ogólnej populacji. Obserwacja takiej liczby ciąż była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć wzrost częstości wad wrodzonych o 2,5 raza lub więcej w porównaniu z początkową częstością w ogólnej populacji. Choć nie ma żadnych dowodów, że częstość wystąpienia wad wrodzonych u dzieci pacjentek przyjmujących symbastatynę lub inne analogiczne inhibitory HMG-CoA-reduktazy różni się od częstości w ogólnej populacji, leczenie matki symbastatyną może zmniejszyć poziom mewalonianu u płodu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Ateroskleroza jest procesem przewlekłym, a zazwyczaj przerwanie przyjmowania leków obniżających poziom lipidów w okresie ciąży ma niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Z tych powodów symbastatynę nie można przepisywać kobietom w ciąży, kobietom próbującym zajść w ciążę lub u których istnieje podejrzenie ciąży. Leczenie symbastatyną należy przerwać na cały okres ciąży lub do potwierdzenia, że kobieta nie jest w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy symbastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka matki. Ponieważ znaczna liczba leków przenika do mleka matki, a także ze względu na duże ryzyko poważnych efektów niepożądanych u kobiet przyjmujących symbastatynę, należy zrezygnować z karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność

Brak danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symbastatyny na płodność człowieka. Symbastatyna nie wpływała na płodność samców i samic szczurów.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych maszyn.

Symbastatyna nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i innych urządzeń mechanicznych. Jednak przy prowadzeniu samochodu lub pracy z innymi urządzeniami mechanicznymi należy wziąć pod uwagę, że w okresie badań po marketingowych rzadko zgłaszano przypadki zawrotów głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Zakres dawkowania leku to od 5 do 80 mg doustnie 1 raz na dobę wieczorem. Dobór dawki leku, w razie konieczności, należy prowadzić w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie, aż do osiągnięcia maksymalnej dawki dobowej 80 mg, którą należy przyjmować 1 raz na dobę wieczorem. Dawka 80 mg jest zalecana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto wymaganych efektów przy stosowaniu niższych dawek, a także w przypadkach, gdy oczekuje się, że korzyści będą przewyższać potencjalne ryzyko (patrz punkty „Właściwości farmakologiczne” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Hipercholesterolemia

Pacjent powinien otrzymać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać przez cały okres leczenia simwastatyną. Zwykle dawka początkowa wynosi 10–20 mg na dobę, przyjmowane jednorazowo wieczorem. U pacjentów, u których wymagane jest znaczne (ponad 45%) obniżenie poziomu cholesterolu LDL, dawka początkowa może wynosić 20–40 mg 1 raz na dobę wieczorem. Dobór dawki, w razie potrzeby, należy prowadzić zgodnie z opisanym powyżej sposobem.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana dawka początkowa simwastatyny − 40 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Simwastatynę należy stosować jako uzupełnienie innej terapii obniżającej poziom lipidów (np. afereza LDL) lub wtedy, gdy taka terapia nie jest dostępna.

U pacjentów, którzy równocześnie przyjmują lomitapid, dawka simwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg na dobę (patrz punkty „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Profilaktyka sercowo-naczyniowa

Zwykle dawka simwastatyny u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby niedokrwiennej serca (z hiperlipidemią lub bez niej) wynosi 20–40 mg na dobę, stosowane jednorazowo wieczorem. Leczenie farmakologiczne można rozpocząć równocześnie z dietą i aktywnością fizyczną. Dobór dawki, w razie potrzeby, należy prowadzić zgodnie z opisanym powyżej sposobem.

Terapia współistniejących chorób

Simwastatyna jest skuteczna zarówno jako monoterapia, jak i w połączeniu z sekwestrantami kwasów żółciowych. Lek należy przyjmować nie później niż 2 godziny przed lub nie wcześniej niż 4 godziny po przyjęciu sekwestrantów kwasów żółciowych.

U pacjentów, którzy równocześnie przyjmują simwastatynę z fibratami, z wyjątkiem gemfibrozylu (patrz punkt „Przeciwwskazania”) lub fenofibrynatem, dawka simwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg na dobę. U pacjentów, którzy równocześnie przyjmują simwastatynę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazenem, lub leki zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka dobowa leku nie powinna przekraczać 20 mg (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Dawkowanie w niewydolności nerek

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek nie ma potrzeby zmiany dawkowania.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) należy dokładnie ocenić celowość stosowania leku w dawce 10 mg na dobę, a jeśli takie dawkowanie uznaje się za konieczne, lek należy stosować z ostrożnością.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Stosowanie u dzieci (10–17 lat)

Dzieciom (chłopcom w stadium wiekowym Tannera II i starszym oraz dziewczętom, u których cykl menstruacyjny trwa co najmniej rok) w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg 1 raz na dobę wieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia simwastatyną dzieciom należy przepisać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać podczas leczenia simwastatyną.

Zalecane dawki to 10–40 mg na dobę; maksymalna zalecana dawka to 40 mg na dobę. Dawka powinna być dobierana indywidualnie, zgodnie z celem leczenia i zaleceniami terapii w pediatrii (patrz punkty „Farmakodynamika” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Dobór dawki należy prowadzić w odstępach co najmniej 4 tygodnie.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie były badane. Długoterminowa skuteczność leczenia simwastatyną w dzieciństwie w zakresie obniżenia zachorowalności i śmiertelności w dorosłości nie została ustalona.

Doświadczenie w stosowaniu simwastatyny u dzieci w wieku przedpłciowym jest ograniczone.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania simwastatyny u dzieci w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hiperlipidemią rodzinną oceniano w trakcie kontrolowanego badania klinicznego z udziałem chłopców w stadium wiekowym Tannera II i starszych oraz dziewcząt, u których cykl menstruacyjny trwał co najmniej rok. Profil działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących simwastatynę był ogólnie podobny do profilu u pacjentów przyjmujących placebo. Stosowanie dawek powyżej 40 mg nie było badane w tej grupie pacjentów. W badaniu tym nie stwierdzono wpływu simwastatyny na wzrost i rozwój płciowy dzieci ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt (patrz punkty „Farmakodynamika”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Dziewczynki należy poinstruować o dostępnych metodach antykoncepcji podczas stosowania simwastatyny (patrz punkty „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). U pacjentów w wieku do 18 lat skuteczność i bezpieczeństwo nie były badane w okresach leczenia dłuższych niż 48 tygodni; oddalone skutki na fizyczny, intelektualny i płciowy rozwój są nieznane.

Simwastatyna nie była badana u pacjentów w wieku poniżej 10 lat, u dzieci w wieku przedpłciowym oraz u dziewcząt, u których nie rozpoczęły się jeszcze miesiączki.

Przedawkowanie.

Do tej pory znane są pojedyncze przypadki przedawkowania. Maksymalna przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci wyzdrowieli bez skutków. Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy stosować środki objawowe i wspierające.

Działania niepożądane.

Częstotliwość działań niepożądanych podano jako: bardzo często (>1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego

Rzadko: anemia.

Zaburzenia układu odpornościowego

Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia psychiczne

Bardzo rzadko: bezsenność.

Częstotliwość nieznana: depresja.

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa.

Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci.

Częstotliwość nieznana: miastenia gravis.

Zaburzenia oka

Rzadko: zamazanie widzenia, pogorszenie wzroku.

Częstotliwość nieznana: miastenia oczna.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia

Częstotliwość nieznana: choroba śródmiąższowa płuc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zaburzenia układu pokarmowego

Rzadko: zaparcia, ból brzucha, wzdęcia, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby śmiertelna i nieśmiertelna.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych

Rzadko: wysypka, świąd, łysienie.

Bardzo rzadko: reakcje typu likenoidalne.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Rzadko: miopatia* (w tym mięsienie), rabdomioliza z lub bez ostrej niewydolności nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”), ból mięśni, skurcze mięśni.

*W badaniach klinicznych miopatia występowała częściej u pacjentów przyjmujących simwastatynę w dawce 80 mg dziennie w porównaniu z pacjentami przyjmującymi 20 mg dziennie (1,0 % vs 0,02 % odpowiednio).

Bardzo rzadko: przerwanie mięśni.

Częstotliwość nieznana: tendynopatia, czasem komplikowana zerwaniem, miopatia nekrotyczna pośredniczona immunologicznie**.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Częstotliwość nieznana: zaburzenia erekcji.

Zaburzenia ogólne i związane z miejscem podania

Rzadko: osłabienie.

Rzadko opisywano zespół nadwrażliwości obejmujący niektóre z następujących objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespół typu tocznia układowego, reumatyczna polimialgia, dermatomiozyt, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, podwyższone OB, artretyzm i ból stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, napływy, duszność i osłabienie.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rzadko: podwyższenie stężenia aminotransferaz surowicy (alaninaminotransferazy, asparaginaminotransferazy i gamma-glutamylotranspeptydazy) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”, „Wpływ na wątrobę”); podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej; podwyższenie stężenia kreatynokinazy surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Podczas stosowania statyn, w tym simwastatyny, obserwowano podwyższenie stężenia HbA1c oraz glukozy we krwi na czczo.

Rzadko zgłaszano zaburzenia funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, zapominanie, zaburzenia pamięci, dezorientacja), związane ze stosowaniem statyn, w tym simwastatyny. Ogólnie przypadki te były niepoważne i odwracalne po zaprzestaniu przyjmowania statyny.

**Bardzo rzadko obserwowano przypadki IPNM, autoimmunologicznej miopatii związanej ze stosowaniem statyn. IPNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni bliższych tułowia i podwyższonym stężeniem kreatynokinazy we krwi, które nie ustępuje pomimo zaprzestania przyjmowania statyny; cechami miopatii nekrotycznej w biopsji mięśni bez znaczącego stanu zapalnego; poprawą po zastosowaniu leków immunosupresyjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania. Miopatia/rabdomioliza”).

Podczas stosowania niektórych statyn opisywano dodatkowe działania niepożądane:

• zaburzenia snu, w tym koszmary nocne;
• zaburzenia seksualne;
• cukrzyca: częstotliwość występowania zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, wskaźnik masy ciała >30 kg/m2, podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Dzieci i młodzież (wiek 10–17 lat)

W 48-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (chłopcy w stadium dojrzewania według Tannera II i starsi oraz dziewczęta, u których cykl miesięczny trwał co najmniej rok) w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hiperlipidemią rodzinną (n = 175), profil bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów przyjmujących simwastatynę był ogólnie podobny do profilu u pacjentów przyjmujących placebo. Długoterminowy wpływ na rozwój fizyczny, intelektualny i płciowy jest nieznany. Brakuje wystarczającej ilości danych po jednym roku leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Okres ważności.

2 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki powlekane powłoką filmową, 10 mg

10 tabletek w blistrze; 3 blistery w pudełku tekturowym.

Tabletki powlekane powłoką filmową, 20 mg

10 lub 14 tabletek w blistrze; 3 blistery (po 10 tabletek w blistrze) lub 2 blistery (po 14 tabletek w blistrze) w pudełku tekturowym.

Tabletki powlekane powłoką filmową, 40 mg

15 lub 14 tabletek w blistrze; 2 blistery w pudełku tekturowym.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

ALKALOID AD Skopje.

ALKALOID AD Skopje.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republika Macedonii Północnej.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.