Aksytynib-Vista

INSTRUKCJA stosowania leku Aksytynib-Vista (AXITINIB-VISTA)

Skład:

substancja czynna: aksytynib;

1 tabletka powlekana zawiera 1 mg lub 5 mg aksytynibu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa (typ 101); sodowa sól kroskarboksycelulozy; celuloza mikrokryształowa (typ 102); sodowa sól kroskarboksycelulozy; stearyna magnezu;

powłoka tabletki: hipomeloza; laktoza jednowodna; dwutlenek tytanu (E 171); tlenek żelaza czerwony (E172); triacetyna.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 1 mg – okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane, czerwone, z oznaczeniem tłoczonym „A7TI” z jednej strony i „1” z drugiej;

tabletki 5 mg – owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane, czerwone, z oznaczeniem tłoczonym „A7TI” z jednej strony i „5” z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory białkowych kinaz. Inhibitory tyrozynokinazy receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR). Aksytynib. Kod ATC L01EK01.

Właściwości farmakologiczne

Mechanizm działania

Aksytynib-Vista jest silnym i selektywnym inhibitorem tyrozynokinaz receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3). Receptory te uczestniczą w patologicznym naczyniorośle, wzroście guza i postępie nowotworów złośliwych. W badaniach in vitro oraz na modelach mysich aksytynib zapewniał silne hamowanie proliferacji i przetrwania komórek śródbłonka pośrednich przez VEGFR. Na modelach ksenotransplantatów guzów myszy wykazano, że aksytynib hamuje wzrost guzów oraz fosforylację VEGFR-2.

W celu oceny wpływu pojedynczej dawki doustnej aksytynibu (5 mg) na interwał QTc po podaniu w połączeniu z 400 mg ketokonazolu oraz jako monoterapii przeprowadzono randomizowane, ślepe, krzyżowe badanie dwuetapowe z udziałem 35 zdrowych ochotników. W ciągu pierwszych 3 godzin po podaniu aksytynibu nie zaobserwowano istotnych zmian średniej długości interwału QTc (tzn. powyżej 20 ms) w porównaniu z grupą placebo. Jednak nie można wykluczyć możliwości niewielkiego wydłużenia średniej długości interwału QTc (tzn. mniej niż o 10 ms).

Farmakokinetyka

W ramach analizy populacyjnej farmakokinetyki połączono dane z 17 badań, w których uczestniczyli zdrowi ochotnicy oraz pacjenci z nowotworami. Zależność stężenia aksytynibu we krwi od czasu charakteryzuje się dwukomorowym modelem rozkładu z pierwszoordynowym wchłanianiem i okresem opóźnienia.

Wchłanianie i rozkład

Stężenia szczytowe aksytynibu w osoczu osiągane są zazwyczaj w ciągu 4 godzin po doustnym podaniu aksytynibu (5 mg), przy średnim czasie do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) w zakresie od 2,5 do 4,1 godziny. Biorąc pod uwagę krótki okres półtrwania aksytynibu, osiągnięcie stanu równowagi oczekuje się po 2–3 dniach od podania dawki początkowej. Podawanie aksytynibu w dawce 5 mg dwa razy dziennie prowadziło do 1,4-krotnego zwiększenia akumulacji leku w porównaniu z pojedynczą dawką. Farmakokinetyka aksytynibu w stanie równowagi jest prawie liniowa w zakresie dawek od 1 do 20 mg. Po doustnym podaniu aksytynibu średnia absolutna biodostępność wynosi 58% w porównaniu z podaniem dożylnej.

Podawanie aksytynibu z pożywieniem o umiarkowanym zawartości tłuszczu prowadziło do zmniejszenia ekspozycji o 10% w porównaniu z podaniem na czczo rano. Natomiast podanie z pożywieniem bogatym w tłuszcze i kalorie zwiększało AUC leku o 19% w porównaniu z podaniem na czczo rano. Aksytynib-Vista może być podawany niezależnie od posiłku (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Wiązanie aksytynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro (głównie z albuminami i w mniejszym stopniu z α1-glikoproteinami kwasowymi) wynosi > 99%.

U pacjentów z zaawansowanym rakiem komórkowym nerek (n = 20), którzy przyjmowali lek w dawce 5 mg dwa razy dziennie po posiłku, średnie geometryczne wartości Cmax i AUC0–24 wynosiły odpowiednio 27,8 ng/ml (79%) i 265 ng·h/ml (77%). Klirens doustny oraz pozorny objętość rozkładu wynosiły odpowiednio 38 l/h (Wsp. war. [współczynnik wariancji] 80%) i 160 l (Wsp. war. 105%).

Biotransformacja i eliminacja

Okres półtrwania aksytynibu w osoczu waha się od 2,5 do 6,1 godziny.

Aksytynib metabolizowany jest głównie w wątrobie przez CYP3A4/5, a w mniejszym stopniu udział w jego metabolizmie mają CYP1A2, CYP2C19 oraz UGT1A1. Po doustnym podaniu 5 mg dawki aksytynibu oznakowanej radioaktywnie około 41% radioaktywności wydalane jest z kałem, a 23% — z moczem. Niezmieniony aksytynib, stanowiący 12% podanej dawki, był głównym składnikiem wykrytym w kale. W moczu nie wykryto niezmienionego aksytynibu. Większość radioaktywności w moczu wynika z obecności metabolitów karboksylowych i sulfoksydowych substancji czynnej. Głównym radioaktywnym składnikiem osocza jest metabolit N-glukuronowy, który odpowiada za 50% krążącej radioaktywności osocza. Niezmieniony aksytynib oraz metabolit sulfoksydowy odpowiadają za około po 20% krążącej w osoczu radioaktywności.

Powinność metabolitów sulfoksydowego i N-glukuronowego in vitro do receptorów VEGFR-2 jest około ≥400 razy niższa niż powinność aksytynibu.

Wpływ innych leków na aksytynib

Metabolizm aksytynibu zachodzi głównie w wątrobie pod wpływem enzymu CYP3A4/5. Ponadto rozpuszczalność aksytynibu w wodzie zależy od pH: przy wzroście pH rozpuszczalność maleje. Wpływ silnego inhibitora CYP3A4/5, silnego induktora CYP3A4/5 oraz leku przeciwwskazanego na farmakokinetykę aksytynibu przedstawiono w tabeli 1 (patrz również sekcje „Sposób podania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Tabela 1

Wpływ leków stosowanych równolegle z aksytynibem oraz zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę aksytynibu

AUC — pole pod krzywą stężenie-czas.

Cmax — stężenie maksymalne.

*Zob. rozdział «Sposób stosowania i dawki».

FK — farmakokinetyka.

DI — przedział ufności.

Grupy specjalne pacjentów

Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku, płci, masy ciała, rasy, powierzchni ciała, genotypu UGT1A1 ani genotypu CYP2C19 na klirens aksytynibu.

Zaburzenia funkcji wątroby. Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę aksytynibu przedstawiono w tabeli 1 (zob. również rozdziały «Sposób stosowania i dawki», «Szczególne środki ostrożności»).

Zaburzenia funkcji nerek. Przeprowadzono analizę populacyjną farmakokinetyki u 590 zdrowych ochotników i pacjentów na podstawie wskaźników czynności nerek. Wśród pacjentów pięciu miało zaburzenia funkcji nerek ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny w zakresie od 15 do <29 ml/min), u 64 pacjentów stwierdzono zaburzenia średniego stopnia ciężkości (od 30 do <59 ml/min), a u 139 pacjentów zaburzenia funkcji nerek lekkiego stopnia (klirens kreatyniny od 60 do <89 ml/min). Zaburzenia funkcji nerek od lekkiego do ciężkiego stopnia nie wpływają istotnie na farmakokinetykę aksytynibu. Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z nerek w stadium końcowym są ograniczone do jednego pacjenta.

Dzieci. Nie przeprowadzono badań aksytynibu u pacjentów w wieku do 18 lat.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania. Lek Aksytynib-Vista jest wskazany w leczeniu uogólnionego raka komórkowego nerki (RKN), jeśli poprzednie leczenie systemowe okazało się nieskuteczne.

Przeciwwskazania. Podwyższona wrażliwość na aksytynib lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Inhibitory CYP3A4/5

Ketonazol – silny inhibitor CYP3A4/5 – zwiększa stężenia aksytynibu w osoczu krwi u zdrowych ochotników. Należy unikać jednoczesnego stosowania aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5.

Spożywanie grejpfruta lub soku grejpfrutowego może zwiększać stężenie aksytynibu w osoczu krwi. Połączenia tych produktów z aksytynibem należy również unikać. Zaleca się dobór leku towarzyszącego, który nie hamuje lub hamuje minimalnie aktywność CYP3A4/5. Jeśli istnieje konieczność podania aksytynibu jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4/5, dawkę aksytynibu należy zmniejszyć.

Inhibitory CYP1A2 i CYP2C19

CYP1A2 i CYP2C19 odgrywają niewielką rolę (< 10%) w metabolizmie aksytynibu. Wpływ silnych inhibitorów tych izoenzymów na farmakokinetykę aksytynibu nie był badany. U pacjentów przyjmujących silne inhibitory tych izoenzymów należy zachować ostrożność ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia aksytynibu w osoczu krwi.

Induktory CYP3A4/5

W przypadku stosowania ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4/5, obserwowano obniżenie stężenia aksytynibu w osoczu krwi u zdrowych ochotników.

Należy unikać jednoczesnego stosowania aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, dexametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfobutyryną, ryfapentyną, fenylobarbitalem i ziołem św. Jana). Zaleca się dobór leków towarzyszących o braku lub minimalnym potencjale indukcji CYP3A4/5. Średnie induktory CYP3A4/5 (takie jak bosentan, efawirenz, etravin, modafinil i nafcylina) mogą również obniżać stężenie aksytynibu w osoczu. Stosowanie tych leków również należy unikać.

Badania in vitro dotyczące hamowania i indukcji CYP i UGT

Badania in vitro wykazały, że aksytynib nie hamuje CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ani UGT1A1 w terapeutycznych stężeniach w osoczu krwi.

Jednakże może on hamować CYP1A2. W związku z tym jednoczesne stosowanie aksytynibu z substratami CYP1A2 może prowadzić do zwiększenia stężenia substratów CYP1A2 (np. teofiliny) w osoczu krwi.

Badania wykazały również, że aksytynib może hamować CYP2C8. Jednak jednoczesne stosowanie aksytynibu z paklitakselą, znanym substratem CYP2C8, nie prowadziło do zwiększenia stężenia paklitakselu w osoczu krwi u pacjentów z zaawansowanym nowotworem, co wskazuje na brak klinicznego hamowania CYP2C8.

Zgodnie z wynikami badań in vitro na hepatocytach ludzkich, aksytynib nie indukuje CYP1A1, CYP1A2 ani CYP3A4/5. Dlatego nie przewiduje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu obniży stężenie substratów CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5 w osoczu krwi in vivo.

Badania in vitro dotyczące białka P-glikoproteiny

Badania in vitro wykazały, że aksytynib hamuje białko P-glikoproteinę. Jednak nie przewiduje się, że aksytynib będzie hamował białko P-glikoproteinę w terapeutycznych stężeniach w osoczu krwi. Dlatego przewiduje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu nie będzie zwiększać stężenia cyklosporyny ani innych substratów białka P-glikoproteiny w osoczu krwi in vivo.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Niewydolność serca

W badaniach klinicznych prowadzonych w celu leczenia pacjentów z rakiem komórkowym nerki wystąpienia niewydolności serca odnotowano u 6/359 pacjentów (2 %) otrzymujących aksytynib oraz u 3/355 pacjentów (1 %) otrzymujących sorafenib. Niewydolność serca stopnia 3–4 wystąpiła u 2/359 pacjentów (1 %) leczonych aksytynibem oraz u 1/355 pacjentów (< 1 %) leczonych sorafenibem. Zgon spowodowany niewydolnością serca zanotowano u 2/359 pacjentów (1 %) leczonych aksytynibem oraz u 1/355 pacjentów (< 1 %) leczonych sorafenibem.

Objawy niewydolności serca należy monitorować przez cały okres leczenia aksytynibem. Leczenie niewydolności serca może wymagać przerwania lub trwałego zakończenia terapii aksytynibem oraz zmniejszenia dawki leczenia.

Nadciśnienie tętnicze

Przed rozpoczęciem leczenia aksytynibem należy dokładnie monitorować ciśnienie tętnicze. Należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów nadciśnienia tętniczego i w razie potrzeby podać standardową terapię przeciwnadciśnieniową. W zależności od stopnia nasilenia nadciśnienia tętniczego należy tymczasowo wstrzymać stosowanie aksytynibu z późniejszym zmniejszeniem dawki lub trwale zakończyć tę terapię (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji tarczycy

Funkcję tarczycy należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia aksytynibem oraz okresowo podczas terapii. Hipotyreozę lub hipertręzję należy leczyć zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną w celu utrzymania stanu eutyreoidealnego.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze

Stosowanie aksytynibu nie było badane u pacjentów z niedawnymi (w ciągu ostatnich 12 miesięcy) zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi tętniczymi. W badaniach klinicznych z zastosowaniem aksytynibu u 17 z 715 pacjentów (2 %) odnotowano zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze (w tym przejściowy stan niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia przepływu krwi do mózgu oraz zamknięcie tętnicy siatkówki), w tym dwa przypadki zakończone śmiercią po ostrym udarze mózgu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego tętniczego podczas leczenia należy trwale zakończyć stosowanie aksytynibu.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe żylny

W badaniach klinicznych z zastosowaniem aksytynibu zgłaszano przypadki zdarzeń zakrzepowo-zatorowych żylnych (ZKŻ) (w tym zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich oraz zamknięcie/zakrzepica żyły siatkówki), w tym przypadki zakończone śmiercią (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie aksytynibu nie było badane u pacjentów z niedawnymi (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi żylnymi.

W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem aksytynibu u 22 z 715 pacjentów (3 %) odnotowano przypadki zdarzeń zakrzepowo-zatorowych żylnych, w tym dwa przypadki zakończone śmiercią po zatorowości płucnej.

Należy prowadzić monitorowanie pod kątem objawów ZKŻ oraz zatorowości płucnej. W zależności od stopnia nasilenia ZKŻ należy tymczasowo wstrzymać stosowanie aksytynibu z późniejszym wznowieniem bez zmiany dawki lub trwale zakończyć tę terapię.

Podwyższenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu

Podczas leczenia aksytynibem może występować wzrost stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, co odzwierciedla zwiększenie masy erytrocytów. Zwiększenie masy erytrocytów zwiększa ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

Stężenie hemoglobiny lub hematokrytu należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia aksytynibem oraz okresowo podczas terapii. W przypadku przekroczenia normy stężenia hemoglobiny lub hematokrytu należy podjąć leczenie zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną w celu obniżenia stężenia hemoglobiny lub hematokrytu do akceptowalnego poziomu.

Krwiawienia

W badaniach klinicznych z zastosowaniem aksytynibu zgłaszano przypadki krwawień, krwawienia z płuc, krwotoków do mózgu, krwawień z dolnych odcinków przewodu pokarmowego oraz meleny, w tym krwawienia zakończone śmiercią. Aksytynib nie był badany u pacjentów z nieleczonymi przerzutami do mózgu ani u pacjentów z niedawnym aktywnym krwawieniem przewodu pokarmowego. Takim pacjentom nie należy stosować aksytynibu. W zależności od stopnia nasilenia i trwałości krwawienia należy tymczasowo wstrzymać stosowanie aksytynibu z późniejszym zmniejszeniem dawki lub trwale zakończyć tę terapię.

Przebicia przewodu pokarmowego i powstawanie przetok

W badaniach klinicznych z zastosowaniem aksytynibu zgłaszano przypadki przebicia przewodu pokarmowego i powstawania przetok, w tym jeden przypadek zakończony śmiercią.

Podczas leczenia aksytynibem należy okresowo kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów przebicia przewodu pokarmowego lub powstawania przetok.

Zaburzenia gojenia się ran

U pacjentów leczonych lekami hamującymi szlak sygnałowy czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) obserwowano zaburzenia gojenia się ran. Zatem aksytynib może negatywnie wpływać na gojenie się ran.

Leczenie aksytynibem należy przerwać co najmniej 2 dni przed zaplanowaną operacją. Nie należy stosować aksytynibu co najmniej przez 2 tygodnie po poważnej operacji, aż do wystarczającego gojenia się rany. W zależności od stopnia nasilenia i trwałości zaburzeń gojenia się ran należy wznowić stosowanie aksytynibu w zmniejszonej dawce lub trwale zakończyć tę terapię. Bezpieczeństwo ponownego stosowania aksytynibu po przezwyciężeniu powikłań związanych z gojeniem się ran nie zostało ustalone (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ZTOE)

ZTOE to zaburzenie neurologiczne, które może objawiać się bólem głowy, drgawkami, osłabieniem, dezorientacją, ślepotą oraz innymi zaburzeniami wzroku i neurologicznymi. Może również występować nadciśnienie tętnicze o różnym nasileniu (od łagodnego do ciężkiego). Do potwierdzenia rozpoznania ZTOE konieczne jest wykonanie rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku wystąpienia ZTOE należy przerwać leczenie aksytynibem. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego leczenia aksytynibem u pacjentów, u których wcześniej wystąpił ZTOE.

Proteinuria

Przed rozpoczęciem oraz okresowo w trakcie leczenia aksytynibem należy kontrolować stan pacjentów pod kątem wykrycia proteinurii. U pacjentów, u których rozwija się proteinuria o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, należy zmniejszyć dawkę lub tymczasowo przerwać leczenie aksytynibem.

Podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych

Przed rozpoczęciem oraz okresowo w trakcie leczenia aksytynibem należy kontrolować poziomy alaninotransferazy (ALT), asparaginianotransferazy (AST) oraz bilirubiny.

Zaburzenia funkcji wątroby

W specjalistycznym badaniu pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby poziomy ekspozycji systemowej po przyjęciu pojedynczej dawki aksytynibu u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie różniły się od wartości u pacjentów z normalną funkcją wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) poziom ekspozycji systemowej aksytynibu był wyższy niż u pacjentów z normalną funkcją wątroby.

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej aksytynibu.

Działania aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha).

Wpływ wieku i pochodzenia etnicznego pacjenta

W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem komórkowym nerki 34 % pacjentów otrzymujących aksytynib miało co najmniej 65 lat. Większość pacjentów stanowili przedstawiciele rasy europejskiej (77 %) lub pochodzenia azjatyckiego (21 %). Choć nie można całkowicie wykluczyć większej wrażliwości na lek u starszych pacjentów i Azjatów, ogólnie nie zaobserwowano różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności aksytynibu między pacjentami w wieku ≥ 65 lat a młodszych pacjentami, ani między przedstawicielami rasy europejskiej a innymi grupami etnicznymi.

Nie jest konieczna zmiana dawki w zależności od wieku pacjenta ani pochodzenia etnicznego (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Zawartość laktozy

Aksytynib-Vista zawiera laktozę. Jeżeli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Zawartość sodu

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 tabletce o mocy 1 mg i 5 mg, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania aksytynibu u ciężarnych kobiet. Ze względu na mechanizm działania oraz wyniki badań na zwierzętach można przypuszczać szkodliwy wpływ aksytynibu na płód. W badaniach toksyczności rozwojowej u zwierząt aksytynib wykazywał działanie teratogenne, embriotoksyczne i fetotoksyczne przy poziomach ekspozycji u zwierząt niższych niż u ludzi przy stosowaniu zalecanych dawek początkowych.

Kobietom w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia aksytynibem oraz przez jeden tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy aksytynib wydzielany jest z mlekiem matki ani czy ma wpływ na niemowlęta i produkcję mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią pod wpływem aksytynibu matkom zaleca się zakończenie karmienia piersią podczas leczenia oraz przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Fertylność

Zgodnie z danymi przedklinicznymi aksytynib może zaburzać funkcję rozrodczą i płodność u pacjentów.

Antykoncepcja

Mężczyźni i ich partnerki płciowe w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia aksytynibem oraz przez jeden tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Należy ostrzec pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy, senności i zaburzeń wzroku podczas stosowania aksytynibu oraz zalecić im, by w przypadku wystąpienia tych objawów nie prowadzili pojazdów ani nie pracowali z innymi maszynami (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Sposób stosowania i dawki

Zalecana dawka początkowa aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy dziennie. Odstępy między dawkami aksytynibu powinny wynosić około 12 godzin; lek można stosować niezależnie od przyjęcia pokarmu (patrz dział „Farmakodynamika”). Tabletki należy połykać całkowicie, popijając szklanką wody.

W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu dawki lub pominięcia dawki nie należy przyjmować dawki uzupełniającej. Należy przyjąć następną przepisaną dawkę w regularnym czasie.

Korekta dawki

W zależności od indywidualnej tolerancji i bezpieczeństwa dawkę leku można zmniejszyć lub zwiększyć.

Rekomendacje dotyczące zwiększania lub zmniejszania dawki leku Aksytynib-Vista przedstawiono w tabeli 2.

Dawkę aksytynibu można zwiększać u pacjentów, którzy podczas leczenia dobrze tolerowali lek przez co najmniej dwa kolejne tygodnie, bez wystąpienia działań niepożądanych o ciężkości drugiego stopnia lub wyższej (zgodnie z Ogólnymi Kryteriami Oceny Toksyczności dla Niepożądanych Reakcji), mających prawidłowe ciśnienie tętnicze i nie stosujących leków przeciwhypertensyjnych.

Tabela 2

Rekomendacje dotyczące zwiększania lub zmniejszania dawki leku Aksytynib-Vista

Zalecenia dotyczące zmiany dawki leku Aksytynib-Vista w przypadku działań niepożądanych podano w tabeli 3.

Tabela 3

Zalecenia dotyczące zmiany dawki leku Aksytynib-Vista w przypadku działań niepożądanych

Zmiany dawkowania ze względu na interakcje z innymi lekami

Stosowanie współbieżne silnych inhibitorów CYP3A4/5

Należy unikać jednoczesnego stosowania aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, klaritromycyna, atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna i worykonazol). Zaleca się wybór alternatywnego leku współbieżnego, który nie wykazuje lub wykazuje minimalny potencjał hamowania CYP3A4/5.

Chociaż korekta dawki aksytynibu u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A4/5 nie była badana, w razie konieczności jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4/5 zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu o około połowę (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg na dobę do 2 mg dwa razy dziennie). Uważa się, że takie zmniejszenie pozwala przywrócić wartości AUC do zakresu obserwowanego podczas stosowania leku bez inhibitorów.

W dalszym ciągu możliwe jest zwiększanie lub zmniejszanie dawki aksytynibu w zależności od indywidualnych wskaźników bezpieczeństwa i tolerancji leku. Po zakończeniu jednoczesnego przyjmowania silnego inhibitora (po 3–5 okresach półtrwania inhibitora) dawkę aksytynibu należy ponownie zwiększyć do poziomu, który był przepisany przed rozpoczęciem stosowania silnego inhibitora CYP3A4/5 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat)

Korekta dawki nie jest wymagana.

Naruszenie funkcji nerek

Nie przeprowadzono specjalistycznych badań dotyczących stosowania aksytynibu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Wyniki analiz farmakokinetycznych populacyjnych wykazały, że u pacjentów z niewydolnością nerek o stopniu łagodnym, umiarkowanym i ciężkim (klirens kreatyniny od ≤15 ml/min do <89 ml/min) nie zaobserwowano istotnych odchyleń w klirensie aksytynibu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjenci z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek nie wymagają korekty dawki początkowej. Stosowanie leku u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (klirens kreatyniny <15 ml/min) należy prowadzić z ostrożnością.

Naruszenie funkcji wątroby

Podczas stosowania aksytynibu u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugh) korekta dawki nie jest wymagana. W przypadku stosowania aksytynibu u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugh) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej o połowę. Następnie możliwe jest zwiększanie lub zmniejszanie dawki aksytynibu w zależności od indywidualnych wskaźników bezpieczeństwa i tolerancji leku. Stosowanie aksytynibu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugh) nie było badane.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania aksytynibu u dzieci nie zostały zbadane.

Przedawkowanie

Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania aksytynibu.

W kontrolowanym badaniu klinicznym stosowania aksytynibu u pacjentów z rakiem komórkowym nerkowym jeden pacjent przypadkowo otrzymał dawkę 20 mg dwa razy dziennie przez 4 dni i doświadczył zawrotów głowy.

W trakcie badania klinicznego mającego na celu ustalenie dawki aksytynibu u uczestników otrzymujących lek w dawkach początkowych 10 lub 20 mg dwa razy dziennie wystąpiły działania niepożądane, w tym nadciśnienie tętnicze, drgawki związane z nadciśnieniem tętniczym oraz kaszel krwisty z końcowym skutkiem śmiertelnym.

W przypadku podejrzenia przedawkowania aksytynibu należy przerwać przyjmowanie leku i rozpocząć leczenie objawowe.

Efekty uboczne

Najważniejsze klinicznie efekty uboczne szczegółowo opisano w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”, a mianowicie: niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, dysfunkcja tarczycy, tętnicza tromboembolia, żylna tromboembolia, zaburzenia funkcji wątroby, krwawienie, perforacja przewodu pokarmowego oraz powstawanie przetok, zespół tylnej odwracalnej leukoenkefalopatii (PRES), proteinuria oraz podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych.

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstość występowania efektów ubocznych zarejestrowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością efektów ubocznych występujących podczas badań klinicznych innego leku; częstość ta może również nie odzwierciedlać tej obserwowanej w praktyce klinicznej.

Bezpieczeństwo stosowania aksytynibu oceniano w badaniach monoterapii z udziałem 715 pacjentów, z których u 537 stwierdzono zaawansowanego glejakomę komórkę nerkową. Dane przedstawione w tej sekcji dotyczą stosowania aksytynibu u 359 pacjentów z zaawansowanym glejakomę komórkę nerkową, którzy brali udział w randomizowanym badaniu klinicznym, w którym aksytynib porównywano z sorafenibem.

Doświadczenie ze stosowania w badaniach klinicznych

Średni czas leczenia wynosił 6,4 miesiąca (zakres od 0,03 do 22 miesięcy) u pacjentów otrzymujących aksytynib oraz 5 miesięcy (zakres 0,03–20,1 miesiąca) u pacjentów otrzymujących sorafenib. Modyfikacja dawki lub tymczasowe przerwanie leczenia z powodu wystąpienia niepożądanej reakcji była konieczna u 199 z 359 (55 %) pacjentów otrzymujących aksytynib oraz u 220 z 355 (62 %) pacjentów otrzymujących sorafenib. Leczenie zostało ostatecznie przerwane z powodu wystąpienia niepożądanych reakcji u 34 z 359 (9 %) pacjentów otrzymujących aksytynib oraz u 46 z 355 (13 %) pacjentów otrzymujących sorafenib.

Najczęstsze (częstość występowania ≥20 %) efekty uboczne obserwowane podczas stosowania aksytynibu to: biegunka, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, obniżenie apetytu, nudności, zaburzenia głosu, zespół czerwonego stóp i dłoni (hand-foot syndrome), spadek masy ciała, wymioty, osłabienie oraz zaparcia.

W Tabeli 4 przedstawiono efekty uboczne zaobserwowane u ≥10 % pacjentów otrzymujących aksytynib lub sorafenib.

Tabela 4

Poniższe działania niepożądane (wszystkich stopni nasilenia) wystąpiły u pacjentów leczonych aksytynibem w częstości <10%. Do tych działań należały zawroty głowy (9%), ból w górnej części brzucha (8%), mialgia (7%), odwodnienie (6%), krwawienie z nosa (6%), anemia (4%), hemoroidy (4%), hematuria (3%), szum w uszach (3%), podwyższenie poziomu lipazy (3%), glosodynia (3%), zakrzepica tętnicy płucnej (2%), krwawienie z odbytu (2%), krwiak (2%), zakrzepica żył głębokich (1%), okluzja/zakrzepica żył siatkówki (1%), polycytemia (1%) oraz przemijające ataki niedokrwienne (1%).

W tabeli 5 przedstawiono najczęściej występujące odchylenia wyników badań laboratoryjnych odnotowane u ≥10% pacjentów leczonych aksytynibem lub sorafenibem.

Tabela 5

a Kryteria Ogólnej Terminologii Reakcji Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (USA), wersja 3.0.

LF – fosfataza alkaliczna.

ALT – alaninotransferaza.

AST – asparaginianotransferaza.

Zmiany poszczególnych wskaźników laboratoryjnych (wszystkich stopni nasilenia) obserwowano u < 10 % pacjentów otrzymujących aksytynib, w szczególności podwyższenie poziomu hemoglobiny powyżej górnej granicy normy (9 % w grupie aksytynibu w porównaniu z 1 % w grupie sorafenibu) oraz hiperkalcemia (6 % w grupie aksytynibu w porównaniu z 2 % w grupie sorafenibu).

Doświadczenie pozarejestracyjne

Poniżej wymienione reakcje niepożądane zostały zarejestrowane w okresie pozarejestracyjnym stosowania aksytynibu. Ponieważ doniesienia o tych reakcjach niepożądanych były przesyłane dobrowolnie, a liczba populacji pacjentów nie jest znana, niemożliwe jest dokładne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z wpływem leku.

Ze strony układu naczyniowego: tętniaki (w tym aortalne), rozwarstwienia i pęknięcia tętnic.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawicieli powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 tabletek w blistrze; po 8 blisterów w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Sintón Hiszpania, S.L.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności. Ul. C/Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.