Akkofil®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU AKKO FIL® (ACCOFIL®)

Skład:

substancja czynna: filgrastym;

1 strzykawka wstępnie napełniona o objętości 0,5 ml zawiera filgrastymu* 30 mln IU (300 μg)/0,5 ml lub 48 mln IU (480 μg)/0,5 ml;

substancje pomocnicze: kwas octowy lodowaty, sodu wodorotlenek, sorbitol (D-sorbitol), polisorbat 80, woda do wstrzykiwań.

* Rekombinacyjny ludzki czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF), wytwarzany przez laboratoryjny szczep bakterii Escherichia coli, do którego metodami inżynierii genetycznej wprowadzono gen kodujący G-CSF.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań lub do przetaczania.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna

Imunostymulatory. Czynniki stymulujące kolonie. Filgrastym. Kod ATC L03A A02.

Właściwości farmakodynamiczne

Czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF) to glikoproteina regulująca powstawanie i uwalnianie funkcjonalnie aktywnych neutrofili z szachu kostnego. Akkofil® zawierający metylowy rekombinowany ludzki czynnik stymulujący kolonie granulocytów (r-metHuG-CSF) (filgrastym), już w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu znacząco zwiększa liczbę neutrofili we krwi obwodowej, z niewielkim wzrostem liczby monocytów. U niektórych pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią (CPN) filgrastym może powodować niewielki wzrost liczby krążących we krwi eozynofili i bazofili w porównaniu z poziomem wyjściowym; czasem eozynofilia lub bazofilia może występować jeszcze przed rozpoczęciem terapii. W zakresie zalecanych dawek filgrastymu obserwuje się zależny od dawki wzrost liczby neutrofili. Neutrofile powstające pod wpływem filgrastymu mają normalną lub zwiększoną zdolność funkcjonalną, co potwierdzają testy chemotaksji i fagocytozy. Po odstawieniu leku liczba krążących neutrofili zwykle zmniejsza się o 50% w ciągu 1–2 dni i wraca do normy w ciągu 1–7 dni.

Stosowanie filgrastymu u pacjentów poddawanych cytotoksycznej chemioterapii prowadzi do istotnego zmniejszenia częstości, nasilenia i trwania neutropenii oraz neutropenii febrylnej. Filgrastym znacząco skraca czas trwania neutropenii febrylnej, zmniejsza potrzebę leczenia antybiotykami oraz czas hospitalizacji po indukcyjnej chemioterapii w ostrym białaczce szpikowej, a także po terapii mieloablatywnej z następową transplantacją szpiku, bez wpływu na częstość gorączki i powikłań infekcyjnych oraz bez skracania czasu trwania okresu gorączki u pacjentów po terapii mieloablatywnej z następową transplantacją szpiku.

Zastosowanie filgrastymu, zarówno samodzielnie, jak i po chemioterapii, mobilizuje wyjście komórek prekursorowych hematopoezy do krwi obwodowej. Zbieranie i przeszczepienie takich autologicznych komórek prekursorowych krwi obwodowej (PBPC) może być przeprowadzone po wysokodawkowej chemioterapii, zamiast lub jako uzupełnienie przeszczepienia szpiku kostnego. Przeszczepienie komórek prekursorowych krwi obwodowej przyspiesza odnowienie hematopoezy, zmniejszając ryzyko powikłań hemoragicznych i potrzebę przetaczania masy płytkowej.

W porównaniu z alogenicznym przeszczepieniem szpiku kostnego, zastosowanie alogenicznych komórek prekursorowych krwi obwodowej, mobilizowanych za pomocą filgrastymu, u odbiorców wykazało znacznie szybsze odnowienie wskaźników hematologicznych, co istotnie skraca czas odzyskania liczby płytek bez wspomagania transfuzją masy płytkowej.

Retrospektywne europejskie badanie oceniające stosowanie G-CSF po alogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego u pacjentów z ostrym białaczką wykazało zwiększenie ryzyka reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD), śmierci związanej z leczeniem oraz śmierci po podaniu G-CSF. W innym retrospektywnym międzynarodowym badaniu z udziałem pacjentów z ostrym i przewlekłym białaczką szpikową nie zaobserwowano wpływu leku na ryzyko reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi”, śmierci związanej z leczeniem ani na ogólną śmiertelność chorych. W trakcie metaanalizy badań nad przeszczepieniem alogenicznym, w tym wyników 9 prospektywnych randomizowanych badań, 8 badań retrospektywnych oraz 1 badania typu „przypadek-kontrola”, nie wykazano wpływu terapii na ryzyko ostrych lub przewlekłych reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” ani wcześniejszej śmierci związanej z leczeniem. Informacje o tych badaniach ujęto w tabeli 1.

Tabela 1

a Analiza obejmuje badania, w których w określonym okresie przeprowadzono przeszczepienie szpiku kostnego; w niektórych badaniach stosowano G-CSF.

b Analiza obejmuje pacjentów, u których w określonym okresie przeprowadzono przeszczepienie szpiku kostnego.

Zastosowanie filgrastymu do mobilizacji krwiobiegu komórek prekursorowych krwi u zdrowych dawców przed allogenicznym przeszczepieniem krwionośnych komórek prekursorowych krwi

Podawanie zdrowym dawcom filgrastymu w dawce 10 µg/kg masy ciała/dobę podskórnie codziennie przez 4–5 dni pozwala zazwyczaj uzyskać w wyniku dwóch leukocytoferez dwóch ilość komórek prekursorowych krwi równą lub przekraczającą 4 × 10⁶ komórek CD34⁺/kg masy ciała biorcy.

Zastosowanie filgrastymu u dzieci i dorosłych z ciężką przewlekłą neutropenią (ciężką wrodzoną, okresową lub idiopatyczną) prowadzi do trwałego wzrostu bezwzględnej liczby neutrofili we krwi obwodowej, zmniejszenia częstości infekcji oraz innych powiązanych zdarzeń.

Zastosowanie filgrastymu u pacjentów zakażonych HIV pozwala utrzymać normalny poziom neutrofili w celu planowego podawania leków przeciwwirusowych i/lub innych leków mielosupresyjnych. Nie obserwowano objawów zwiększenia replikacji HIV u pacjentów zakażonych HIV podczas stosowania filgrastymu.

Podobnie jak inne czynniki wzrostu hematopoezy, G-CSF stymuluje in vitro proliferację ludzkich komórek śródbłonka.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu podskórnej zalecanej dawki stężenie filgrastymu we krwi osocza przekracza 10 ng/ml przez 8–16 godzin.

Rozkład

Objętość rozkładu we krwi wynosi około 150 ml/kg.

Eliminacja

Wykazano, że klirens filgrastymu po podaniu podskórnej i dożylnej następuje zgodnie z kinetyką farmakokinetyczną pierwszego rzędu. Okres półtrwania filgrastymu we krwi osocza wynosi około 3,5 godziny, szybkość klirensu – 0,6 ml/min/kg. Przy długotrwałym stosowaniu filgrastymu w ciągu 28 dni po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego nie zaobserwowano objawów kumulacji leku ani zmiany okresu półtrwania.

Liniowość

Po podaniu dożylnym i podskórnej filgrastymu obserwowano pozytywną liniową zależność między dawką a stężeniem leku we krwi osocza.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Filgrastym był badany w badaniach toksyczności powtarzanych dawek trwających do 1 roku, które wykazały zmiany związane z oczekiwanym działaniem farmakologicznym, w tym zwiększenie liczby leukocytów, hiperplazję mieloidalną w szpiku kostnym, granulopoezę ekstramedularną i powiększenie śledziony. Wszystkie te zmiany ustępowały po zakończeniu leczenia.

Wpływ filgrastymu na rozwój wewnątrzmacierzy był badany u szczurów i królików. Podanie dożylne (80 µg/kg/dzień) filgrastymu królikom w okresie organogenezy było toksyczne dla samic i zaobserwowano zwiększoną częstość samoistnych poronień, strat po implantacji i zmniejszenie średniej wielkości żywego potomstwa oraz masy ciała płodu.

Na podstawie zgłoszonych danych dotyczących innego leku filgrastymu, podobnego do leku Akkofil®*, zaobserwowano porównywalne wyniki oraz zwiększenie wad rozwojowych płodu przy dawce 100 µg/kg/dzień – toksycznej dawce dla matki, odpowiadającej ekspozycji systemowej około 50–90 razy wyższej niż u pacjentów otrzymujących dawkę kliniczną 5 µg/kg/dzień. Nie zaobserwowany poziom toksycznego wpływu na rozwój embrionalno-ciężarniowy w tym badaniu wynosił 10 µg/kg/dzień, co odpowiadało ekspozycji systemowej, która była około 3–5 razy wyższa niż u pacjentów otrzymujących dawkę kliniczną.

Nie zaobserwowano toksycznego wpływu na samicę ani płód przy zastosowaniu dawek do 575 µg/kg/dzień u ciężarnych szczurów. Potomstwo szczurów, którym podawano filgrastym w okresie prenatalnym i laktacji, wykazywało opóźnienie zewnętrznej dyferencjacji i spowolnienie wzrostu (≥ 20 µg/kg/dzień) oraz nieco obniżoną przeżywalność (100 µg/kg/dzień).

Filgrastym nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Właściwości kliniczne

Wskazania

Akkofil® jest wskazany w celu skrócenia czasu trwania neutropenii i zmniejszenia częstości występowania neutropenii febrylnej u pacjentów poddawanych intensywnej chemioterapii lekami cytotoksycznymi z powodu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem przewlekłej białaczki mieloidalnej i zespołu mielodysplastycznego), a także w celu skrócenia czasu trwania neutropenii u pacjentów poddawanych terapii mieloablacyjnej z następującą przeszczepieniem szpiku kostnego, u których istnieje ryzyko wystąpienia długotrwałej ciężkiej neutropenii. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Akkofil® są porównywalne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi.

Akkofil® jest wskazany do mobilizacji komórek prekursorowych z krwi obwodowej.

Długotrwałe leczenie lekiem Akkofil® jest wskazane w celu zwiększenia liczby neutrofili i zmniejszenia częstości oraz czasu trwania powikłań infekcyjnych u dzieci i dorosłych z ciężką wrodzoną, okresową lub idiopatyczną neutropenią (bezwzględna liczba neutrofili ≤ 0,5 × 10⁹/l) oraz z ostrymi lub nawracającymi infekcjami w wywiadzie.

Akkofil® jest wskazany w leczeniu trwającej neutropenii (bezwzględna liczba neutrofili ≤ 1,0 × 10⁹/l) u pacjentów z postępującym zakażeniem HIV w celu zmniejszenia ryzyka infekcji bakteryjnych, gdy inne metody leczenia neutropenii są nieodpowiednie.

Przeciwwskazania

Znana nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgastymu w tym samym dniu co mielosupresyjna chemioterapia cytotoksyczna nie zostały dokładnie ustalone. Ze względu na wrażliwość szybko dzielących się komórek mieloidalnych na działanie mielosupresyjnej chemioterapii cytotoksycznej, nie zaleca się podawania filgastymu w ciągu 24 godzin przed i 24 godzin po chemioterapii. Wstępne dane uzyskane od niewielkiej liczby pacjentów, którzy jednocześnie otrzymywali filgastym i 5-fluorouracyl, wskazują na ryzyko nasilenia ciężkości neutropenii.

Możliwe interakcje filgastymu z innymi czynnikami wzrostu hematopoezy i cytokinami nie były badane w badaniach klinicznych.

Ponieważ lit powoduje uwalnianie neutrofili, możliwe jest wzmocnienie działania filgastymu, jednak nie przeprowadzono badań tej interakcji, dlatego nie ma danych oceniających możliwego ryzyka jednoczesnego stosowania tych leków.

Szczególne środki ostrożności

Śledzenie

W celu poprawienia śledzenia produktów biologicznych należy koniecznie dokładnie odnotować w karcie pacjenta nazwę i numer serii podanego leku.

Szczególne wskazania stosowania

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów otrzymujących filgrastympę obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, na początku lub w trakcie leczenia. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnych reakcji nadwrażliwości należy całkowicie przerwać stosowanie filgrastymu. Leku nie należy stosować pacjentom z wywiadem reakcji nadwrażliwości na filgrastympę lub pegfilgrastympę.

Efekty niepożądane ze strony układu oddechowego

Po podaniu G-CSF odnotowano skutki niepożądane ze strony układu oddechowego, w tym chorobę śródmiąższową płuc. Ryzyko to jest większe u pacjentów z niedawno występującym w wywiadzie infiltrowaniem płuc lub zapaleniem płuc. Pojawienie się objawów chorób układu oddechowego, takich jak kaszel, gorączka i duszność, w połączeniu z objawami radiologicznymi infiltratów w płucach oraz pogorszeniem czynności płuc może być wczesnym objawem ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). W takim przypadku należy przerwać stosowanie filgrastymu i zastosować odpowiednie leczenie.

Zapalenie kłębuszków nerkowych

Przypadki zapalenia kłębuszków nerkowych odnotowano u pacjentów leczonych filgrastymem i pegfilgrastymem. Objawy zapalenia kłębuszków nerkowych zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu stosowania filgrastymu i pegfilgrastymu. Pacjentom tym zaleca się kontrolę wyników analizy moczu.

Zespół zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych

Zgłaszano przypadki zespołu zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych po zastosowaniu G-CSF, charakteryzującego się hipotensją tętniczą, hipalbuminemią, obrzękami i zagęszczeniem krwi. Ten zespół może zagrozić życiu, jeśli nie rozpocząniemy jego leczenia w odpowiednim czasie.

Stan pacjentów z zespołem zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych należy dokładnie monitorować i stosować standardową terapię objawową, która może obejmować intensywną terapię (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Śledziony i pęknięcie śledziony

Zazwyczaj bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony odnotowano u pacjentów i zdrowych dawców po zastosowaniu filgrastymu. Niektóre przypadki pęknięcia śledziony były śmiertelne. Dlatego należy dokładnie kontrolować rozmiar śledziony (np. za pomocą badania klinicznego lub ultrasonograficznego). Dawców lub pacjentów skarżących się na ból w lewym górnym kwadrancie brzucha lub bólu w lewym ramieniu należy przebadać pod kątem pęknięcia śledziony. Zmniejszenie dawki filgrastymu spowalniało lub zatrzymywało dalszy wzrost śledziony u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, a 3% pacjentów wymagało splenektomii.

Wzrost komórek nowotworowych

G-CSF może powodować wzrost komórek mieloidalnych in vitro, podobne efekty są możliwe również dla niektórych komórek niemieloidalnych in vitro.

Zespół mielodysplastyczny lub przewlekła białaczka szpikowa

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową nie zostały ustalone, dlatego filgrastym nie jest wskazany dla tych pacjentów. Szczególną uwagę należy zwrócić na różnicowanie ostrej białaczki szpikowej i transformacji blastycznej przewlekłej białaczki szpikowej.

Ostra białaczka szpikowa

Ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania filgrastymu u pacjentów z wtórną ostrą białaczką mieloblastyczną, lek należy stosować z ostrożnością. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu u pacjentów poniżej 55. roku życia z nowo rozpoznaną ostrą białaczką mieloblastyczną i korzystnymi czynnikami cytogenetycznymi [t(8;21), t(15;17) oraz inv(16)] nie zostały ustalone.

Trombocytopenia

U pacjentów otrzymujących filgrastympę odnotowano przypadki trombocytopenii. Należy dokładnie kontrolować liczbę płytek krwi, szczególnie w pierwszych kilku tygodniach terapii filgrastymem. U pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, w przypadku rozwoju trombocytopenii, tj. trwałego zmniejszenia liczby płytek krwi do poziomu < 100 × 10⁹/l, należy tymczasowo przerwać dalszą terapię filgrastymem lub zmniejszyć jego dawkę.

Leukocytoza

U mniej niż 5% pacjentów z chorobami nowotworowymi, którzy otrzymywali dawkę dzienną filgrastymu powyżej 0,3 mln IU/kg (3 μg/kg/dzień), liczba leukocytów wynosiła 100 × 10⁹/l lub więcej. Nie ma informacji o jakichkolwiek reakcjach niepożądanych bezpośrednio spowodowanych rozwojem leukocytozy o takim stopniu nasilenia. Jednakże, biorąc pod uwagę możliwe ryzyko związane z ciężką leukocytozą, w trakcie leczenia filgrastymem należy regularnie kontrolować liczbę leukocytów. Jeśli liczba leukocytów przekracza 50 × 10⁹/l po osiągnięciu oczekiwanego minimalnego poziomu, terapię lekiem należy natychmiast przerwać. W trakcie stosowania filgrastymu w celu mobilizacji komórek prekursorowych krwi obwodowej (CD34+), jeśli liczba leukocytów wzrasta do > 70 × 10⁹/l, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie lekiem.

Immunogenność

Wszystkie terapeutyczne białka mają potencjał immunogenności. Jednak ryzyko wytworzenia przeciwciał przeciwko filgrastymowi jest niskie. Wiązanie przeciwciał zachodzi zgodnie z oczekiwaniami, podobnie jak w przypadku innych produktów biologicznych. Jednak do chwili obecnej nie udowodniono ich działania neutralizującego.

Aortyt

Zgłaszano przypadki wystąpienia aortytu po zastosowaniu G-CSF u zdrowych dawców i pacjentów z chorobami nowotworowymi. Objawy obejmowały podwyższenie temperatury ciała, ból brzucha, niedyspozycję, ból pleców oraz podwyższenie poziomu markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba leukocytów). W większości przypadków aortyt rozpoznawano za pomocą tomografii komputerowej i zazwyczaj ustępował po odstawieniu G-CSF (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności związane z chorobami współistniejącymi

Szczególne środki ostrożności dla pacjentów z anomaliami erytrocytów w kształcie sierpa i anemią sierpowatą

U pacjentów z anomaliami erytrocytów w kształcie sierpa lub anemią sierpowatą podczas stosowania filgrastymu obserwowano przypadki kryzysu sierpowatego, w niektórych przypadkach śmiertelne. Dlatego pacjentom z anomaliami erytrocytów w kształcie sierpa lub anemią sierpowatą filgrastym należy przepisywać z ostrożnością.

Osteoporoza

Pacjentom z współistniejącą osteoporozą, którzy otrzymują ciągłą terapię filgrastymem przez ponad 6 miesięcy, zaleca się kontrolę gęstości mineralnej kości.

Szczególne środki ostrożności dla pacjentów z chorobami nowotworowymi

Filgrastymu nie należy stosować w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej powyżej przyjętego schematu leczenia.

Ryzyka związane ze zwiększaniem dawki chemioterapii

Lek należy stosować z szczególną ostrożnością u pacjentów otrzymujących wysoką dawkę chemioterapii, ponieważ skuteczność leczenia nowotworów w takich przypadkach nie została ustalona, a wysokie dawki leków chemioterapeutycznych mogą powodować większą toksyczność, prowadzącą do reakcji sercowych, płucnych, neurologicznych i dermatologicznych (patrz instrukcja do stosowania odpowiedniego leku chemioterapeutycznego).

Wpływ chemioterapii na erytrocyty i płytki krwi

Monoterapia filgrastymem nie zapobiega rozwojowi trombocytopenii i anemii spowodowanych mielosupresyjną chemioterapią. Przy zastosowaniu wyższych dawek leków chemioterapeutycznych (np. pełnych dawek zgodnie z przepisanymi schematami) istnieje większe ryzyko rozwoju trombocytopenii i anemii. W takich przypadkach zaleca się regularną kontrolę takich parametrów analizy krwi jak liczba płytek krwi i hematokryt. Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu jednoskładnikowych lub kombinowanych leków chemioterapeutycznych, które mogą powodować ciężką trombocytopenię.

Wykazano, że stosowanie komórek prekursorowych krwi obwodowej, zmobilizowanych za pomocą filgrastymu, pozwala zmniejszyć nasilenie i czas trwania trombocytopenii po mielosupresyjnej lub mieloablacyjnej chemioterapii.

Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka mieloidalna u chorych na raka piersi i raka płuc

W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu na rynek zespół mielodysplastyczny (MDS) i ostra białaczka mieloidalna (AML) były powiązane ze stosowaniem pegfilgrastymu, alternatywnego produktu G-CSF, w połączeniu z chemioterapią i/lub radioterapią w przypadku raka piersi i raka płuc. Podobnego związku między filgrastymem a zespołem mielodysplastycznym/ostrej białaczki mieloidalnej nie zaobserwowano. Jednak pacjenci z rakiem piersi i pacjenci z rakiem płuc powinni być monitorowani pod kątem wystąpienia objawów i objawów zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki mieloidalnej.

Inne specjalne ostrzeżenia

Działanie filgrastymu u pacjentów z istotnie zmniejszoną liczbą komórek mieloidalnych prekursorowych nie zostało zbadane. Filgrastym zwiększa liczbę neutrofili poprzez wpływ przede wszystkim na komórki prekursorowe neutrofili. Dlatego u pacjentów z obniżoną liczbą komórek prekursorowych neutrofili (np. w wyniku intensywnej radioterapii lub chemioterapii lub z powodu infiltracji szpiku kostnego komórkami nowotworowymi) może występować zmniejszona odpowiedź na stosowanie leku.

U pacjentów, którzy przeszli intensywną chemioterapię z późniejszą transplantacją, odnotowano pojedyncze przypadki chorób naczyniowych, w tym chorobę zatorową żył wątrobowych i zaburzenia gospodarki wodnej.

Zgłaszano rozwój śmiertelnego zespołu „przeszczep przeciwko gospodarzowi” u chorych, którzy otrzymali G-CSF po allogenicznej transplantacji szpiku kostnego (patrz sekcje „Efekty niepożądane” i „Farmakodynamika”).

Wzmożony hematopoeza w szpiku kostnym w odpowiedzi na terapię czynnikami wzrostu prowadziła do pojawienia się przemijających zmian patologicznych wykrywanych w scyntygrafii kości. Należy to uwzględnić przy interpretacji obrazów wyników skanowania kości.

Szczególne środki ostrożności dla pacjentów poddawanych mobilizacji komórek prekursorowych krwi obwodowej

Mobilizacja

Nie przeprowadzono prospektywnych, randomizowanych badań porównawczych dwóch zalecanych metod mobilizacji (tylko filgrastym lub filgrastym w połączeniu z mielosupresyjną chemioterapią) z udziałem tych samych grup pacjentów. Indywidualne różnice pacjentów w różnych badaniach oraz stopień rozbieżności wyników laboratoryjnego oznaczania liczby komórek CD34+ utrudniają bezpośrednie porównanie danych z tych badań. Dlatego trudno jest zalecić optymalną metodę. Wybór metody mobilizacji powinien zależeć od ogólnych celów leczenia w każdym indywidualnym przypadku.

Stosowanie cytotoksycznych leków w wywiadzie

U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali intensywną mielosupresyjną chemioterapię, może występować niewystarczająca mobilizacja komórek prekursorowych krwi obwodowej w celu osiągnięcia zalecanego minimalnego poziomu komórek (≥ 2,0 × 10⁶ komórek CD34+/kg) lub zmniejszona szybkość odbudowy liczby płytek krwi.

Niektóre leki cytotoksyczne mają zwiększone działanie toksyczne na komórki prekursorkowe hematopoezy i mogą negatywnie wpływać na ich mobilizację. Długotrwałe stosowanie takich leków jak meloflan, karbustyna (BCNU) i karboplatyna przed zaplanowaną mobilizacją komórek prekursorowych może zmniejszać skuteczność procedury. Jednak stosowanie meloflanu, karboplatyny lub karbustyny (BCNU) w połączeniu z filgrastymem sprzyja mobilizacji komórek prekursorowych krwi. W razie potrzeby transplantacji komórek prekursorowych krwi obwodowej zaleca się zaplanowanie mobilizacji komórek macierzystych na początku cyklu leczenia pacjenta. Przed rozpoczęciem terapii wysokimi dawkami należy zwrócić szczególną uwagę na liczbę zmobilizowanych komórek prekursorowych. Jeśli wyniki mobilizacji nie spełniają powyższych kryteriów, należy rozważyć alternatywne opcje leczenia, które nie wymagają stosowania komórek prekursorowych.

Ocena liczby zmobilizowanych komórek prekursorowych

Podczas oceny liczby zmobilizowanych komórek prekursorowych u pacjentów, którzy otrzymywali filgrastym, należy zwrócić szczególną uwagę na metodę ilościowego oznaczania. Wyniki przepływowej analizy ilości komórek CD34+ różnią się w zależności od zastosowanej metodyki oznaczania, dlatego należy ostrożnie interpretować wyniki liczby komórek oparte na badaniach przeprowadzonych w innych laboratoriach.

Wyniki analizy statystycznej zależności między liczbą podanych komórek CD34+ a szybkością normalizacji liczby płytek krwi po chemioterapii wysokimi dawkami wskazują na złożoną, ale stałą zależność.

Zalecenie dotyczące minimalnej liczby zmobilizowanych komórek na poziomie ≥ 2,0 × 10⁶ komórek CD34+/kg oparte jest na opublikowanych danych doświadczeń dotyczących odpowiedniego odnowienia parametrów hematologicznych. Jeśli liczba komórek przekracza minimalny poziom, obserwuje się szybszą normalizację; przy poziomie niższym niż zalecany, odbudowa przebiega wolniej.

Szczególne środki ostrożności dla zdrowych dawców poddawanych mobilizacji komórek prekursorowych krwi obwodowej

Mobilizacja komórek prekursorowych krwi obwodowej nie zapewnia bezpośredniej korzyści klinicznej dla zdrowych dawców i powinna być rozważana wyłącznie w kontekście allogenicznej transplantacji komórek macierzystych.

Dawcy poddawani mobilizacji komórek prekursorowych krwi obwodowej powinni spełniać standardowe wymagania dotyczące wskaźników klinicznych i kryteriów laboratoryjnych dotyczących dawców komórek macierzystych. Szczególną uwagę należy zwrócić na parametry hematologiczne i obecność chorób zakaźnych.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu u zdrowych dawców w wieku poniżej 16 lat i powyżej 60 lat nie zostały ocenione.

Przejściowa trombocytopenia (płytki < 100 × 10⁹/l) po podaniu filgrastymu i leukoferezie została zarejestrowana u 35% badanych pacjentów. Wystąpiły dwa przypadki obniżenia liczby płytek do poziomu 50 × 10⁹/l, które powiązano z przeprowadzeniem procedury leukoferezy.

W razie potrzeby przeprowadzenia więcej niż jednej procedury leukoferezy należy zwrócić szczególną uwagę na dawców, u których liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leukoferezy wynosi < 100 × 10⁹/l. Ogólnie rzecz biorąc, jeśli liczba płytek krwi wynosi < 75 × 10⁹/l, przeprowadzanie leukoferezy nie jest zalecane przy przepisywaniu leków przeciwkrzepliwych i zdiagnozowanych zaburzeniach hemostazy.

Stan dawców otrzymujących G-CSF w celu mobilizacji komórek prekursorowych krwi obwodowej należy monitorować do czasu normalizacji parametrów hematologicznych.

Szczególne środki ostrożności dla biorców allogenicznych komórek prekursorowych krwi obwodowej zmobilizowanych za pomocą filgrastymu

Obecne dane wskazują, że immunologiczna interakcja allogenicznych komórek prekursorowych krwi obwodowej z organizmem biorcy charakteryzuje się większym stopniem rozwoju ostrej i przewlekłej reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” w porównaniu z przeszczepieniem szpiku kostnego.

Szczególne środki ostrożności dla pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią

Filgrastymu nie należy stosować pacjentom z ciężką postacią wrodzonej neutropenii, którzy mają białaczkę lub oznaki rozwoju białaczki.

Liczba komórek krwi

Możliwe są inne zmiany liczby komórek krwi, w tym anemia i tymczasowy wzrost liczby komórek mieloidalnych prekursorowych, które wymagają ich dokładnego monitorowania.

Transformacja w białaczkę lub zespół mielodysplastyczny

Szczególna uwaga jest wymagana przy diagnozowaniu ciężkiej przewlekłej neutropenii, aby odróżnić ten stan od innych zaburzeń hematologicznych, takich jak anemia aplastyczna, mielodysplazja i mieloleukemia. Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić rozwiniętą analizę krwi z określeniem wzoru leukocytarnego i policzeniem liczby płytek krwi, a także ocenić morfologiczny obraz szpiku kostnego i kariotyp.

U pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, którzy brali udział w badaniach klinicznych dotyczących stosowania filgrastymu, obserwowano niską częstość występowania zespołu mielodysplastycznego lub białaczki (około 3%). Te zaburzenia obserwowano wyłącznie u pacjentów z wrodzoną neutropenią. Zespół mielodysplastyczny i białaczka są typowymi powikłaniami tej choroby i nie ma dowodów na związek z zastosowaniem filgrastymu. U około 12% pacjentów bez zaburzeń cytogenetycznych przed rozpoczęciem terapii w późniejszych analizach obserwowano odchylenia, w tym monosomię 7. Obecnie nie wiadomo, czy długotrwała terapia filgrastymem u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią zwiększa ryzyko zaburzeń cytogenetycznych, zespołu mielodysplastycznego lub transformacji choroby w białaczkę. Pacjentom tym zaleca się regularne (około co 12 miesięcy) badanie morfologiczne i cytogenetyczne szpiku kostnego.

Inne specjalne ostrzeżenia

Należy wykluczyć inne przyczyny występowania tymczasowej neutropenii, np. infekcje wirusowe.

U niewielkiej liczbie pacjentów odnotowano przypadki hematurii lub białkomoczu. W celu kontroli tych zjawisk należy regularnie przeprowadzać analizę moczu.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u noworodków i pacjentów z autoimmunologiczną neutropenią nie zostały ustalone.

Szczególne środki ostrożności dla pacjentów zakażonych HIV

Liczba komórek krwi

Zaleca się dokładne monitorowanie bezwzględnej liczby neutrofili, szczególnie w pierwszych kilku tygodniach terapii filgrastymem. U niektórych pacjentów możliwa jest bardzo szybka odpowiedź na początkową dawkę filgrastymu z istotnym wzrostem liczby neutrofili. W pierwszych 2–3 dniach stosowania filgrastymu zaleca się codzienną kontrolę bezwzględnej liczby neutrofili. Następnie w pierwszych dwóch tygodniach bezwzględną liczbę neutrofili należy oznaczać co najmniej 2 razy w tygodniu, a następnie 1 raz w tygodniu lub 1 raz na 2 tygodnie podczas terapii utrzymującej. Podczas przerywanego podawania dawki filgrastymu 30 mln IU (300 μg)/dobę u pacjentów możliwe są znaczne wahania bezwzględnej liczby neutrofili po pewnym czasie. Próbki krwi do oznaczenia minimalnego poziomu bezwzględnej liczby neutrofili zaleca się pobierać bezpośrednio przed podaniem zaplanowanej dawki filgrastymu.

Ryzyka związane ze stosowaniem wysokich dawek leków mielosupresyjnych

Monoterapia filgrastymem nie zapobiega rozwojowi trombocytopenii i anemii spowodowanych mielosupresyjną chemioterapią. W wyniku stosowania większych dawek leków chemioterapeutycznych lub większej liczby takich leków w połączeniu z filgrastymem ryzyko rozwoju trombocytopenii i anemii u pacjenta może wzrosnąć. Zaleca się regularną kontrolę parametrów analizy krwi (patrz wyżej).

Infekcje i nowotwory złośliwe powodujące mielosupresję

Neutropenia może wystąpić w wyniku infiltracji szpiku kostnego patogenami infekcji oportunistycznych, takimi jak np. bakterie z grupy Mycobacterium avium, lub w wyniku nowotworów złośliwych, takich jak chłoniak. W przypadku rozpoznania u pacjenta chorób zakaźnych lub nowotworów złośliwych, które uszkadzają szpik kostny, należy oprócz filgrastymu przepisać odpowiednią terapię rozpoznanych chorób. Skuteczność stosowania filgrastymu w leczeniu neutropenii spowodowanej infekcjami uszkadzającymi szpik kostny lub nowotworami złośliwymi nie została ustalona.

Wszyscy pacjenci

Akkofil® zawiera sorbitol (D-sorbitol). Leku nie należy przepisywać pacjentom z wrodzoną nietolerancją fruktozy (WNF), chyba że jest to konieczne z klinicznego punktu widzenia.

U dzieci poniżej 2. roku życia może jeszcze nie być rozpoznana WNF. Podawanie leków dożylnie zawierających sorbitol/fruktozę może stanowić zagrożenie dla życia, dlatego ich stosowanie jest przeciwwskazane w tej populacji, z wyjątkiem przypadków klinicznej konieczności i braku alternatywy.

Przed zastosowaniem tego leku należy wziąć pod uwagę objawy WNF w wywiadzie pacjenta.

Akkofil® zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę i uznaje się go za lek praktycznie pozbawiony sodu.

Kapselka igły wstępnie napełnionego strzykawki zawiera suchy naturalny kauczuk (pochodna lateksu), który może powodować poważne reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Dane dotyczące stosowania filgrastymu u ciężarnych kobiet są ograniczone lub nieistniejące. Zwiększoną częstość utraty embrionu obserwowano u królików przy wielokrotnej ekspozycji klinicznej i przy obecności toksyczności dla matki (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Istnieją doniesienia, że filgrastym może przenikać przez barierę łożyskową. Filgrastymu nie zaleca się stosować w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy filgrastym lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/przerwaniu terapii filgrastymem należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.

Płodność

Filgrastym nie wpływał na zdolność rozrodczą ani płodność samców lub samic szczurów (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn

Akkofil® może mieć nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami lub obsługi maszyn. Po podaniu leku Akkofil® może wystąpić zawroty głowy (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Akkofil® należy prowadzić wyłącznie w specjalistycznych ośrodkach medycznych wyposażonych w odpowiednie urządzenia diagnostyczne oraz przez lekarzy z wystarczającym doświadczeniem w dziedzinie hematologii i stosowania G-CSF. Procedury mobilizacji i aferezy komórek należy wykonywać w specjalistycznych ośrodkach medycznych przez specjalistów posiadających odpowiednie doświadczenie oraz możliwość odpowiedniego monitorowania komórek prekursorowych hematopoezy.

Dozowanie

Intensywna chemioterapia lekami cytotoksycznymi

Zalecana dawka dzienna leku Akkofil® wynosi 0,5 mln IU (5 µg)/kg masy ciała/doba. Pierwszą dawkę leku należy podawać nie wcześniej niż po upływie 24 godzin od zakończenia cyklotoksycznej chemioterapii. W badaniach klinicznych randomizowanych stosowano dawkę 230 µg/m²/doba (4,0–8,4 µg/kg masy ciała/doba) drogą podskórną.

Filgrastym stosuje się codziennie, aż do momentu przekroczenia oczekiwanej minimalnej liczby neutrofili i przywrócenia ich do wartości normalnych. Po intensywnej chemioterapii nowotworów stwardnialych, chłoniaków i chłoniaków białaczkowych, czas trwania leczenia do osiągnięcia wskazanych kryteriów wynosi około 14 dni. Po terapii indukcyjnej i konsolidacyjnej w ostrym białaczce szpikowej czas trwania leczenia może się znacznie wydłużyć (do 38 dni), w zależności od rodzaju, dawki i schematu stosowanej chemioterapii cytotoksycznej.

U pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną, zwykle w ciągu 1–2 dni po rozpoczęciu stosowania filgrastymu obserwuje się przejściwy wzrost liczby neutrofili. Jednakże, aby osiągnąć trwałą odpowiedź terapeutyczną, leczenie należy kontynuować aż do momentu przekroczenia oczekiwanej minimalnej liczby neutrofili i przywrócenia ich do wartości normalnych. Nie zaleca się przedwczesnego przerywania stosowania filgrastymu, zanim liczba neutrofili nie przekroczy oczekiwanej wartości minimalnej.

Pacjenci otrzymujący terapię mieloablatywną z następczą transplantacją szpiku kostnego

Zalecana początkowa dawka filgrastymu wynosi 1,0 mln IU (10 µg)/kg/doba. Pierwszą dawkę filgrastymu należy podawać nie wcześniej niż po upływie 24 godzin od zakończenia chemioterapii cytotoksycznej i nie wcześniej niż po upływie 24 godzin od transplantacji szpiku kostnego.

Po osiągnięciu minimalnego poziomu neutrofili dawkę dzienną filgrastymu należy dostosować w zależności od odpowiedzi neutrofili (patrz tabela 2).

Tabela 2

Mobilizacja komórek prekursorowych krwi obwodowej (KPPK) u pacjentów otrzymujących terapię mielosupresyjną lub mieloablatywną z kolejną autologiczną transplantacją komórek prekursorowych krwi obwodowej

Zalecana dawka leku Akkofil® na potrzeby mobilizacji komórek prekursorowych krwi obwodowej w monoterapii wynosi 1,0 mln IU (10 μg)/kg/dobę przez 5–7 kolejnych dni. Zazwyczaj wystarczające są jeden lub dwa sesje leukocytoferezy w dniu 5. i 6. leczenia. W niektórych przypadkach przeprowadza się dodatkowe sesje leukocytoferezy. Nie należy zmieniać dawki leku przed zakończeniem ostatniej sesji leukocytoferezy.

Zalecana dawka filgrastrymu na potrzeby mobilizacji komórek prekursorowych krwi obwodowej po przeprowadzonej mielosupresyjnej chemioterapii wynosi 0,5 mln IU (5 μg)/kg/dobę, którą stosuje się od pierwszego dnia po zakończeniu cyklu chemioterapii i kontynuuje do momentu przekroczenia oczekiwanego minimum oraz przywrócenia liczby neutrofili do wartości normalnych. Leukocytoferezę wykonuje się w okresie, gdy bezwzględna liczba neutrofili wzrasta z wartości < 0,5 × 10⁹/l do > 5,0 × 10⁹/l. U pacjentów, którzy nie otrzymywali intensywnej chemioterapii, zazwyczaj wystarczająca jest jedna sesja leukocytoferezy. W innych przypadkach przeprowadza się dodatkowe sesje leukocytoferezy.

Mobilizacja komórek prekursorowych krwi obwodowej u zdrowych dawców przed allogeniczną transplantacją komórek prekursorowych krwi obwodowej

W celu mobilizacji komórek prekursorowych krwi obwodowej u zdrowych dawców filgrastrym stosuje się w dawce 1,0 mln IU (10 μg)/kg/dobę przez 4–5 kolejnych dni. Aby zebrać 4 × 10⁶ komórek CD34+/kg masy ciała biorcy, leukocytoferezę rozpoczyna się w dniu 5. leczenia i, jeśli konieczne, kontynuuje do dnia 6.

Długotrwała terapia w celu zwiększenia liczby neutrofili oraz zmniejszenia częstości i czasu trwania powikłań infekcyjnych u dzieci i dorosłych z ciężką przewlekłą neutropenią – wrodzoną, okresową lub idiopatyczną

Neutropenia wrodzona

Neutropenia wrodzona: zalecana dawka początkowa wynosi 1,2 mln IU (12 μg)/kg/dobę jako dawka pojedyncza lub podzielona na kilka dawek.

Neutropenia idiopatyczna lub okresowa

Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mln IU (5 μg)/kg/dobę jako dawka pojedyncza lub podzielona na kilka dawek.

Korekta dawki

FILGRASTYM stosuje się codziennie w formie podskórnej iniekcji do momentu osiągnięcia i stabilnego przekroczenia liczby neutrofili 1,5 × 10⁹/l. Po uzyskaniu odpowiedzi ustala się minimalną dawkę skuteczną w celu utrzymania osiągniętego poziomu. W celu utrzymania odpowiedniej liczby neutrofili zaleca się długotrwałe codzienne stosowanie leku. Po 1–2 tygodniach leczenia początkową dawkę można podwoić lub zmniejszyć o połowę w zależności od skuteczności terapii. Następnie co 1–2 tygodnie można dokonywać indywidualnej korekty dawki w celu utrzymania średniej liczby neutrofili w zakresie od 1,5 × 10⁹/l do 10 × 10⁹/l. U pacjentów z ciężkimi infekcjami można zastosować przyspieszony schemat zwiększania dawki. W badaniach klinicznych 97 % pacjentów wykazywało pełną odpowiedź przy stosowaniu dawek ≤ 24 μg/kg/dobę. Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania dawek filgrastrymu powyżej 24 μg/kg/dobę u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią nie zostało ustalone.

Pacjenci zakażeni HIV

Odzyskiwanie liczby neutrofili

Zalecana dawka początkowa filgrastrymu wynosi 0,1 mln IU (1 μg)/kg/dobę, z możliwością zwiększenia do maksymalnie 0,4 mln IU (4 μg)/kg/dobę; leczenie prowadzi się do momentu osiągnięcia i utrzymania normalnej liczby neutrofili (bezwzględna liczba neutrofili > 2,0 × 10⁹/l). W badaniach klinicznych przy zastosowaniu takich dawek odpowiedź terapeutyczną wykazywało ponad 90 % pacjentów, którzy osiągali przywrócenie liczby neutrofili średnio po 2 dniach.

Niewielka liczba pacjentów (mniej niż 0,10 %) wymagała dawki do 1,0 mln IU (10 μg)/kg/dobę w celu przywrócenia liczby neutrofili.

Utrzymanie normalnej liczby neutrofili

Po przywróceniu liczby neutrofili ustala się minimalną dawkę skuteczną w celu utrzymania normalnej liczby neutrofili. Zalecana dawka początkowa wynosi 30 mln IU (300 μg)/dobę co drugi dzień. W celu utrzymania liczby neutrofili na poziomie > 2,0 × 10⁹/l może być konieczna dalsza indywidualna korekta dawki w zależności od wartości bezwzględnej liczby neutrofili u pacjenta. W badaniach klinicznych dawka 30 mln IU (300 μg) na dobę, stosowana od 1 do 7 dni w tygodniu, była wystarczająca do utrzymania bezwzględnej liczby neutrofili w zakresie > 2,0 × 10⁹/l, przy średniej częstotliwości podawania 3 razy w tygodniu. W celu utrzymania bezwzględnej liczby neutrofili na poziomie > 2,0 × 10⁹/l może być konieczne długotrwałe stosowanie leku.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania kliniczne filgrastrymu obejmowały niewielką liczbę pacjentów w podeszłym wieku. Specjalne badania leku w tej grupie chorych nie były prowadzone, w związku z czym brak jest specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania filgrastrymu.

Niewydolność nerek lub wątroby

Badania stosowania filgrastrymu u pacjentów z ciężką niewydolnością funkcji nerek lub wątroby wykazały, że profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny leku u tych chorych odpowiada wartościom u pacjentów bez takich zaburzeń. W związku z tym grupa ta nie wymaga korekty dawki leku.

Stosowanie leku dzieciom z ciężką przewlekłą neutropenią i chorobami onkologicznymi

W programie badań klinicznych ciężkiej przewlekłej neutropenii 65 % pacjentów miało poniżej 18 roku życia. W tej grupie wiekowej, która obejmowała głównie dzieci z neutropenią wrodzoną, skuteczność leczenia była oczywista. Profile bezpieczeństwa leku u dzieci z ciężką przewlekłą neutropenią nie różniły się.

Dane badań klinicznych stosowania filgrastrymu u dzieci wskazują, że lek wykazuje takie same wskaźniki bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci i dorosłych otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną.

Zalecana dawka dla dzieci i dorosłych otrzymujących mielosupresyjną chemioterapię cytotoksyczną jest taka sama.

Sposób stosowania

Intensywna chemioterapia lekami cytotoksycznymi

FILGRASTYM stosuje się codziennie w formie podskórnych iniekcji lub dożylnej infuzji wraz z 5 % roztworem glukozy do wlewu (50 mg/ml) przez 30 minut (procedura rozcieńczania opisana poniżej). W większości przypadków zaleca się podawanie drogą podskórną. Badania dotyczące stosowania pojedynczej dawki filgrastrymu wykazały, że przy dożylnej aplikacji możliwe jest skrócenie czasu działania leku. Kliniczne znaczenie tych danych dla wielokrotnego podawania leku jest nieznane. Sposób podania należy dobierać w zależności od specyfiki każdego przypadku klinicznego.

Pacjenci otrzymujący terapię mieloablatywną z kolejną transplantacją szpiku kostnego

FILGRASTYM można podawać w formie 30-minutowej lub 24-godzinnej dożylnej infuzji, a także w formie ciągłej 24-godzinnej infuzji podskórnej. FILGRASTYM należy rozcieńczyć w 20 ml 5 % roztworu glukozy do wlewu (50 mg/ml).

Mobilizacja komórek prekursorowych krwi obwodowej (KPPK) u pacjentów otrzymujących terapię mielosupresyjną lub mieloablatywną z kolejną autologiczną transplantacją komórek prekursorowych krwi obwodowej

FILGRASTYM można podawać w formie ciągłej 24-godzinnej infuzji podskórnej lub iniekcji podskórnej. Do infuzji lek należy rozcieńczyć w 20 ml 5 % roztworu glukozy do wlewu (50 mg/ml).

Mobilizacja komórek prekursorowych krwi obwodowej po mielosupresyjnej chemioterapii

FILGRASTYM podaje się w formie iniekcji podskórnej.

Mobilizacja komórek prekursorowych krwi obwodowej u zdrowych dawców przed allogeniczną transplantacją komórek prekursorowych krwi obwodowej

FILGRASTYM podaje się w formie iniekcji podskórnej.

Długotrwała terapia w celu zwiększenia liczby neutrofili oraz zmniejszenia częstości i czasu trwania powikłań infekcyjnych u dzieci i dorosłych z ciężką przewlekłą neutropenią – wrodzoną, okresową lub idiopatyczną

Neutropenia wrodzona, idiopatyczna lub okresowa: FILGRASTYM podaje się w formie iniekcji podskórnej.

Pacjenci zakażeni HIV

W celu przywrócenia i utrzymania normalnej liczby neutrofili FILGRASTYM podaje się w formie iniekcji podskórnej.

Informacja dotycząca samodzielnego stosowania leku przez pacjenta

Ten dział zawiera informacje o tym, jak samodzielnie wykonać sobie iniekcję leku Akkofil®. Ważne jest, aby nie próbować samodzielnie wykonywać iniekcji, jeśli nie przeszedłeś specjalnego szkolenia u lekarza lub pielęgniarki. Ważne jest również, aby wyrzucić strzykawkę do pojemnika na przedmioty ostry (odpornego na przebicie). Jeśli nie jesteś pewien, czy poprawnie wykonałeś iniekcję, lub masz pytania, skontaktuj się z lekarzem lub pielęgniarką w celu uzyskania konsultacji.

Jak samodzielnie podać lek Akkofil®?

Ważne! Nie próbuj samodzielnie wykonywać iniekcji, jeśli nie zostałś nauczony techniki podania przez lekarza lub pielęgniarkę. Przed podaniem leku:

1. Wyjmij wstępnie napełnioną strzykawkę z lekiem Akkofil® z lodówki.
2. Sprawdź datę ważności na etykiecie wstępnie napełnionej strzykawki (EXP). Nie należy jej stosować, jeśli upłynął ostatni dzień wskazanego miesiąca, jeśli była przechowywana poza lodówką dłużej niż 15 dni lub jeśli termin ważności upłynął w inny sposób.
3. Sprawdź wygląd zewnętrznego leku Akkofil®. Powinien to być przezroczysty, bezbarwny płyn. Jeśli zawiera on cząstki, nie należy stosować leku.
4. Aby zwiększyć komfort iniekcji, pozostaw wstępnie napełnioną strzykawkę na 30 minut w temperaturze pokojowej lub ostrożnie trzymaj ją w dłoni przez kilka minut. Nie należy ogrzewać Akkofil® w żaden inny sposób (np. w kuchence mikrofalowej lub w gorącej wodzie).
5. Dokładnie umyj ręce.
6. Znajdź wygodne, dobrze oświetlone miejsce i połóż tam wszystkie potrzebne do wykonania iniekcji przedmioty (wstępnie napełnioną strzykawkę z lekiem i chusteczkę alkoholową), aby móc je łatwo zabrać.

Przed podaniem sobie Akkofil® upewnij się, że wstępnie napełniona strzykawka nie upadła na twardą powierzchnię. Upewnij się, że osłonka igły pozostaje na strzykawce aż do momentu, gdy będziesz gotowy do wykonania iniekcji. Aby wykonać iniekcję, wykonaj poniższe kroki.

Krok 1. Sprawdzenie integralności systemu

Upewnij się, że system nie jest uszkodzony. Nie należy stosować leku w przypadku jakichkolwiek uszkodzeń (strzykawki lub osłonki igły) lub utraty elementów systemu oraz jeśli osłonka igły znajduje się w pozycji ochronnej, jak pokazano na rysunku 8 – oznacza to, że system był już używany. Systemu nie można stosować, jeśli nie odpowiada on obrazowi na rysunku 1. Jeśli system nie odpowiada obrazowi na rysunku 1, wyrzuć go do miejsca przeznaczonego na biologicznie niebezpieczne (ostre) przedmioty.

Rys. 1

Krok 2. Zdjęcie osłonki z igły

1. Zdejmij osłonkę zgodnie z rysunkiem 2. Trzymaj korpus osłonki igły jedną ręką tak, aby koniec igły był skierowany od Ciebie, a osłonka nie dotykała igły podczas zdejmowania. Drugą ręką pociągnij osłonkę igły prosto na siebie. Po zdjęciu osłonki igły wyrzuć ją do pojemnika na biologicznie niebezpieczne (ostre) przedmioty.
2. Możesz zauważyć niewielką pęcherzyk powietrza w wstępnie napełnionej strzykawce. Nie trzeba usuwać pęcherzyka powietrza przed iniekcją. Iniekcja roztworu z pęcherzykiem powietrza jest nieszkodliwa.
3. W strzykawce może znajdować się więcej płynu niż potrzebujesz. Użyj skali na korpusie strzykawki, aby prawidłowo ustawić dawkę leku Akkofil®, którą przepisał lekarz. Usuń niepotrzebny płyn, naciskając tłok do oznaczenia (ml) na strzykawce odpowiadającego przepisanej dawce.
4. Sprawdź ponownie, aby upewnić się, że w strzykawce znajduje się właściwa dawka leku Akkofil®.
5. Teraz można użyć wstępnie napełnionej strzykawki.

Rys. 2

Najbardziej odpowiednimi miejscami do podania leku są (rys. 3):

• przednia powierzchnia ud;
• brzuch, z wyłączeniem obszaru wokół pępka.

Rys. 3

Jeśli iniekcję wykonuje Ci ktoś inny, jako miejsce do iniekcji można również użyć tylnej części ramion (rys. 4).

Rys. 4

Zaleca się zmianę miejsca iniekcji za każdym razem, aby uniknąć zgrubienia tkanek w miejscu wstrzykiwania.

Krok 3. Wprowadzenie igły

1. Przed wprowadzeniem igły zdezynfekuj miejsce iniekcji chusteczką alkoholową.
2. Delikatnie zagnij skórę w miejscu iniekcji między kciukiem a palcem wskazującym jednej ręki, ale nie uciskaj (rys. 5).

Rys. 5

1. Drugą ręką wprowadź igłę w miejsce iniekcji, nie dotykając głowicy tłoka (pod kątem 45–90º) (rys. 6).

Rys. 6

1. Delikatnie pociągnij za tłok, aby sprawdzić, czy nie doszło do przebicia naczynia krwionośnego. Jeśli pojawi się krew w strzykawce, wyjmij igłę i wprowadź ją w inne miejsce.
2. Wstrzykuj tylko taką dawkę, jaką przepisał lekarz, zgodnie z poniższymi instrukcjami.

Krok 4. Iniekcja

Połóż kciuk na głowicę tłoka. Naciśnij głowicę tłoka, zwiększając siłę nacisku na końcu iniekcji, i upewnij się, że strzykawka jest całkowicie opróżniona (patrz rys. 7). Utrzymuj zagniecioną skórę do zakończenia iniekcji.

Rys. 7

Krok 5. Ochrona przed urazem igłą za pomocą osłony igły

Osłona igły zamyka igłę po iniekcji, aby zapobiec urazowi igłą. Nie wpływa ona na normalne działanie strzykawki.

System ochrony aktywuje się po całkowitym wcisnięciu głowicy tłoka:

• Trzymaj strzykawkę nieruchomo i powoli usuń kciuk z głowicy tłoka.
• Wówczas tłok i głowica tłoka podniosą się w górę razem z Twoim kciukiem, a sprężyna wciągnie igłę do osłony igły (patrz rys. 8).

Rys. 8

Pamiętaj!

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek problemów poproś lekarza lub pielęgniarkę o pomoc.

Ostrożność

W razie potrzeby Akkofil® można rozcieńczyć w 5 % glukozie. Nie zaleca się rozcieńczania do końcowego stężenia niższego niż 0,2 MI (2 μg)/ml w żadnym przypadku.

Przed zastosowaniem roztwór należy wizualnie sprawdzić. Należy stosować wyłącznie przezroczysty roztwór bez cząstek. Nie wstrząsać.

U pacjentów otrzymujących filgrastrym w rozcieńczeniu do stężeń niższych niż 1,5 MI (15 μg)/ml należy dodawać ludzką albuminę osocia do końcowego stężenia 2 mg/ml. Na przykład: W końcowej objętości iniekcji 20 ml całkowitą dawkę filgrastrymu poniżej 30 MI (300 μg) należy podawać z 0,2 ml roztworu ludzkiej albuminy 200 mg/ml (20 %).

Akkofil® nie zawiera konserwantów. Ze względu na możliwy ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego wstępnie napełnione strzykawki Akkofil® przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku.

Po rozcieńczeniu w 5 % roztworze glukozy Akkofil® jest zgodny ze szkłem i różnymi plastikami, w tym z PVC, poliolefinem (kopolimerem polipropylenu i polietylenu) oraz polipropylenem.

Utylizacja używanych strzykawek

Osłona igły zapobiega urazom igłą po użyciu, w związku z czym nie ma szczególnych wymagań dotyczących procedury utylizacji. Utylizuj strzykawkę zgodnie z instrukcją udzieloną przez lekarza, pielęgniarkę lub farmaceutę.

W przypadku podania Akkofil® w dawce większej niż przepisana

Nie zwiększaj dawki przepisanej przez lekarza. Jeśli uważasz, że podałeś więcej niż powinieneś, skontaktuj się z lekarzem jak najszybciej.

W przypadku zapomnienia o podaniu Akkofil®

Jeśli pominąłeś iniekcję lub podałeś zbyt małą dawkę leku, skontaktuj się z lekarzem jak najszybciej. Nie podawaj podwójnej dawki w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Dzieci

Stosowanie leku dzieciom z ciężką przewlekłą neutropenią i chorobami onkologicznymi

W programie badań klinicznych ciężkiej przewlekłej neutropenii 65 % pacjentów miało poniżej 18 roku życia. W tej grupie wiekowej, która obejmowała głównie dzieci z neutropenią wrodzoną, skuteczność leczenia była oczywista. Profile bezpieczeństwa leku u dzieci z ciężką przewlekłą neutropenią nie różniły się.

Dane badań klinicznych stosowania filgrastrymu u dzieci wskazują, że lek wykazuje takie same wskaźniki bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci i dorosłych otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną.

Zalecana dawka dla dzieci i dorosłych otrzymujących mielosupresyjną chemioterapię cytotoksyczną jest taka sama.

Przedawkowanie

Objawy przedawkowania leku Akkofil® są nieznane.

1–2 dni po odstawieniu leku liczba krążących neutrofili zazwyczaj zmniejsza się o 50 %, a po 1–7 dniach wraca do wartości normalnych.

Działania niepożądane

Omówienie profilu bezpieczeństwa

Do najpoważniejszych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas leczenia filgrastymem, należą: reakcja anafilaktyczna, poważne działania niepożądane ze strony układu oddechowego (w tym zapalenie interpłuczone i ostra niewydolność oddechowa – ARDS), zespół zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych, ciężka śledzionica/rozerwanie śledziony, transformacja w białaczkę lub zespół mielodysplastyczny u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, reakcja „przeszczep przeciwko gospodarzowi” u pacjentów po alogenicznej przeszczepie szpiku kostnego lub przeszczepie komórek macierzystych krwi obwodowej, a także krwawica sierpowata u pacjentów z anomaliami sierpowatymi.

Najczęstsze działania niepożądane: gorączka, ból narządu ruchu (w tym ból kości, pleców, artrologia, mięlogia, ból kończyn, mięśni, klatki piersiowej, szyi), anemia, wymioty i nudności. W badaniach klinicznych u 10% pacjentów z chorobami onkologicznymi występował ból mięśniowo-szkieletowy lekkiego lub umiarkowanego stopnia nasilenia, a u 3% – ból ciężki.

Opis działań niepożądanych

Poniżej opisano działania niepożądane, o których informacje uzyskano z badań klinicznych i zgłoszeń spontanicznych.

W ramach każdej grupy według częstości działania niepożądane są wymienione w kolejności malejącej ich nasilenia.

Według częstości występowania działania niepożądane dzieli się na następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000).

Infekcje i inwazje

Często: sepsa, zapalenie oskrzeli, infekcje dróg oddechowych górnych i układu moczowego.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego

Bardzo często: trombocytopenia, anemiad.

Często: śledzionicaa, obniżenie poziomu hemoglobinyd.

Rzadko: leukocytozaa.

Bardzo rzadko: rozerwanie śledzionya, anemia sierpowata z krwawicą, hematopoeza ekstramedularna.

Zaburzenia układu odpornościowego

Rzadko: nadwrażliwość, nadwrażliwość na lek a, reakcja „przeszczep przeciwko gospodarzowi”b.

Bardzo rzadko: reakcja anafilaktyczna.

Zaburzenia ze strony trawienia i metabolizmu

Często: obniżenie apetytud, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej we krwi.

Rzadko: hiperurykemia, podwyższenie poziomu kwasu moczowego we krwi.

Bardzo rzadko: obniżenie poziomu glukozy we krwi, pseudopodagraa (chondrokalcynoza pirofosforanu), zaburzenia objętości płynów.

Zaburzenia psychiczne

Często: bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: ból głowya.

Często: zawroty głowy, hipoestezja, parestezje.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

Często: nadciśnienie tętnicze, hipotensja.

Rzadko: choroba zatorowa żył wątrobowychg.

Bardzo rzadko: zespół zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatycha, aortyt.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: krwawienie z dróg oddechowych, duszność, kaszel a, ból gardła i jamy ustnej a,d, krwawienia z nosa.

Rzadko: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej a, niewydolność oddechowa a, obrzęk płuc a, krwawienia płucne, choroby interpłuczone a, infiltraty płucne a, hipoksja.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Bardzo często: biegunka a,d, wymioty a,d, nudności a.

Często: ból w jamie ustnej e, zaparcia d.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego

Często: hepatomegalia, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi.

Rzadko: podwyższenie poziomu aminotransferazy asparaginianowej i gamma-glutamylotransferazy.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych

Bardzo często: łysienie a.

Często: wysypka a, zaczerwienienie.

Rzadko: wysypka makularna i pęcherzykowa.

Bardzo rzadko: zapalenie naczyń skóry a, zespół Sweeta (ostry gorączkowy neutrofilowy dermatopatia).

Zaburzenia układu kostno-szkieletowego i tkanek łącznych

Bardzo często: ból mięśniowo-szkieletowy w.

Często: skurcze mięśni.

Rzadko: osteoporoza.

Bardzo rzadko: zmniejszenie gęstości kości, nasilenie reumatoidalnego zapalenia stawów.

Zaburzenia nerek i układu moczowego

Często: dysuria, hematuria.

Rzadko: białkomocz.

Bardzo rzadko: kłębuszkowe zapalenie nerek, zmiany patologiczne w wynikach badania moczu.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Bardzo często: zwiększona zmęczliwość a, zapalenie błon śluzowych a, gorączka.

Często: ból klatki piersiowej a, ból a, osłabienie a, złe samopoczucie d, obrzęk obwodowy d.

Rzadko: reakcja w miejscu wstrzyknięcia.

Urazy, zatrucia i komplikacje proceduralne

Często: reakcja przetoczowa d.

a Zobacz poniżej „Opis działań niepożądanych”.

b Zarejestrowano przypadki reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” i przypadki śmiertelne u pacjentów po alogenicznej przeszczepie szpiku kostnego (zobacz poniżej „Opis działań niepożądanych”).

w Obejmuje ból kości, pleców, artrologię, mięlogię, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból klatki piersiowej, szyi.

g Przypadki zarejestrowano w okresie po rejestracji leku u pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego lub mobilizacji komórek macierzystych krwi obwodowej.

d Działania niepożądane z większą częstością u pacjentów otrzymujących filgrastym w porównaniu z grupą placebo i związane z konsekwencjami istniejącej choroby onkologicznej lub leczenia chemioterapią cytotoksyczną.

Opis działań niepożądanych

Reakcja „przeszczep przeciwko gospodarzowi”

Zgłaszano przypadki rozwoju reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” z końcem śmiertelnym u chorych otrzymujących G-CSF po alogenicznej przeszczepie szpiku kostnego (zobacz sekcje „Szczególne wskazania” i „Farmakodynamika”).

Zespół zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych

Przypadki zespołu zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych odnotowano u pacjentów po podaniu G-CSF. Przypadki te występowały ogólnie u pacjentów z chorobami onkologicznymi, sepsą, podczas chemioterapii lub aferety (zobacz sekcję „Szczególne wskazania”).

Zespół Sweeta

U pacjentów otrzymujących filgrastym zarejestrowano przypadki zespołu Sweeta (ostry gorączkowy neutrofilowy dermatopatia).

Działania niepożądane ze strony układu oddechowego

W trakcie badań klinicznych oraz w okresie po rejestracji leku obserwowano niepożądane zjawiska ze strony płuc, w tym choroby interpłuczone, obrzęk i infiltraty płucne. W niektórych przypadkach te powikłania prowadziły do niewydolności oddechowej lub ostrego syndromu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), które mogą mieć zakończenie śmiertelne (zobacz sekcję „Szczególne wskazania”).

Śledzionica i rozerwanie śledziony

Po podaniu filgrastymu obserwowano przypadki śledzionicy i rozerwania śledziony. Niektóre przypadki rozerwania śledziony były śmiertelne (zobacz sekcję „Szczególne wskazania”).

Nadwrażliwość

Obserwowano reakcje nadwrażliwościowe, w tym anafilaksję, wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, duszność i hipotensję, które rozwijały się na początku lub po terapii w trakcie badań klinicznych i w okresie po rejestracji leku. W większości przypadków takie reakcje występowały po wstrzyknięciu dożylnym leku. Czasem objawy reakcji powracały po ponownym podaniu leku, co wskazuje na istnienie związku przyczynowo-skutkowego. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych należy całkowicie zaprzestać stosowania filgrastymu.

Zapalenie naczyń skóry

Nadeszły zgłoszenia o przypadkach zapalenia naczyń skóry u pacjentów otrzymujących filgrastym. Mechanizm rozwoju zapalenia naczyń u tych pacjentów jest nieznany. Podczas długotrwałego leczenia zapalenie naczyń skóry zarejestrowano u 2% pacjentów z wrodzoną neutropenią.

Pseudopodagra (chondrokalcynoza pirofosforanu)

U pacjentów z chorobami onkologicznymi otrzymujących filgrastym zgłaszano przypadki pseudopodagry.

Leukocytoza

Leukocytoza (liczba leukocytów (białych krwinek) > 50 × 10⁹/l) występowała u 41% zdrowych dawców, a przejściowa trombocytopenia (liczba płytek krwi < 100 × 10⁹/l) po podaniu filgrastymu i leukoferezie – u 35% dawców (zobacz sekcję „Szczególne wskazania”).

Dzieci

Dane badań klinicznych stosowania filgrastymu u dzieci wskazują, że lek wykazuje podobne profile bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci i dorosłych otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną, co sugeruje brak różnic farmakokinetycznych filgrastymu w zależności od wieku pacjenta. Jedynym powszechnym działaniem niepożądanym u dzieci był ból mięśniowo-szkieletowy, który nie różnił się objawami od takiego u dorosłych.

Obecnie istnieje niewystarczająca ilość danych do dalszej oceny stosowania filgrastymu u dzieci.

Inne specjalne populacje

Pacjenci starsi

Nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie i skuteczności stosowania filgrastymu u osób powyżej 65 roku życia w porównaniu z młodszych dorosłych (w wieku od 18 lat), którzy otrzymywali chemioterapię cytotoksyczną; praktyka kliniczna nie wykazała różnic w odpowiedzi terapeutycznej w tych dwóch grupach wiekowych. Obecnie istnieje niewystarczająca ilość danych do oceny stosowania filgrastymu u pacjentów starszych w innych zatwierdzonych wskazaniach.

Dzieci z wrodzoną neutropenią

U dzieci z ciężką przewlekłą neutropenią, które otrzymywały filgrastym przez dłuższy czas, zarejestrowano przypadki zmniejszenia gęstości mineralnej tkanki kostnej i osteoporozy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy (50 mg/ml) do infuzji filgrastym jest kompatybilny ze szkłem i różnymi plastikami, w tym polichlorkiem winylu, poliolefiną (kopolimerem polipropylenu i polietylenu) i polipropylenem.

Stabilność chemiczna i fizyczna rozcieńczonego roztworu do infuzji została potwierdzona przez 30 godzin w temperaturze 25 °C ± 2 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy użyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, czas i warunki przechowywania przed rozpoczęciem stosowania leku są odpowiedzialnością użytkownika i nie powinny przekraczać 30 godzin w temperaturze 25 °C ± 2 °C, jedynie przy rozcieńczeniu w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpyłowych.

Warunki przechowywania

Przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C. Nie zamrażać.

Przypadkowe jednorazowe zamrożenie trwające nie dłużej niż 24 godziny nie wpływało na stabilność leku. Jednak jeśli zamrożenie trwało dłużej niż 24 godziny lub więcej niż jeden raz, lek NIE MOŻE być stosowany.

W ciągu okresu ważności w celu użytkowania ambulatoryjnego pacjent może wyjąć lek z lodówki i przechowywać go w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 25 °C) przez jeden okres do 15 dni. Na końcu tego okresu lek nie może być ponownie umieszczony w lodówce i powinien zostać zutylizowany.

Przechowywać strzykawkę w oryginalnym opakowaniu, w miejscu chronionym przed światłem.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Proponowane warunki przechowywania po pierwszym otwarciu opakowania.

Akkofil® nie zawiera substancji konserwujących. Z uwagi na możliwy ryzyko zakażenia mikrobiologicznego strzykawki z lekiem przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku. Po użyciu strzykawkę z resztką roztworu należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymogami.

Niezgodność

Akkofil® ® nie należy rozcieńczać roztworami chlorku sodu.

Szkło i plastik mogą adsorbować rozcieńczony filgrastym.

Leku nie można mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych wskazanych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie

Po 0,5 ml (30 mln J) lub po 0,5 ml (48 mln J) w strzykawce wstępnie napełnionej z igłą do wstrzykiwania z urządzeniem ochronnym dla igły, po 1 strzykawce wstępnie napełnionej w blisterze, po 5 blisterów z chusteczkami alkoholowymi w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Skład Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polska / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Wnioskodawca. Accord Healthcare S.L.U. / Accord Healthcare S.L.U.

Zgłoszenia dotyczące niewłaściwej jakości leku; pytania dotyczące bezpieczeństwa stosowania i niewłaściwego stosowania leku lub reklamacje są przyjmowane całodobowo (24/7) pod numerem telefonu: +380993100335 lub pocztą elektroniczną na adres: [email protected].

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Hiszpania / World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.