Zilaxera®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Zilaxera® (Zylaxera®)

Composizione:

principio attivo: aripiprazolo;

1 compressa contiene aripiprazolo 5 mg oppure 10 mg, oppure 15 mg, oppure 30 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, amido di mais, stearato di magnesio, ossido di ferro rosso (E 172) – per le compresse da 10 mg e 30 mg, ossido di ferro giallo (E 172) – per le compresse da 15 mg, indigocarminio (E 132) – per le compresse da 5 mg.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

• compresse da 5 mg: compresse rotonde con bordi smussati, di colore blu con possibili inclusioni chiare o scure;
• compresse da 10 mg: compresse rettangolari di colore rosa chiaro con possibili inclusioni chiare o scure, con incisione «A10» su un lato;
• compresse da 15 mg: compresse rotonde leggermente biconvesse, di colore giallo chiaro fino a giallo-bruno con possibili inclusioni chiare o scure, con bordi smussati e incisione «A15» su un lato;
• compresse da 30 mg: compresse rotonde biconvesse di colore rosa chiaro con possibili inclusioni scure o chiare, con bordi smussati e incisione «A30» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antipsicotici. Altri neurolettici. Aripiprazolo.

Codice ATC N05A X12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

Si ritiene che l'efficacia dell'aripiprazolo nella schizofrenia e nel disturbo bipolare di tipo I sia mediata dalla combinazione della sua attività di agonista parziale sui recettori dopaminergici D2 e sui recettori serotoninergici 5HT1 e di antagonista sui recettori serotoninergici 5HT2. L'aripiprazolo mostra proprietà di antagonista negli animali con iperattività dopaminergica e proprietà di agonista negli animali con ipoattività dopaminergica. L'aripiprazolo mostra un'elevata affinità di legame in vitro per i recettori dopaminergici D2 e D3, per i recettori serotoninergici 5HT1a e 5HT2 e un'affinità moderata per i recettori dopaminergici D4, per i recettori serotoninergici 5HT2c e 5HT7, per i recettori alfa-1 adrenergici e per i recettori istaminergici H1. L'aripiprazolo mostra inoltre un'affinità moderata per il reuptake della serotonina e nessuna affinità significativa per i recettori muscarinici. L'interazione con altri recettori, oltre ai sottotipi dopaminergici e serotoninergici, potrebbe spiegare alcuni degli altri effetti clinici dell'aripiprazolo.

L'aripiprazolo somministrato a soggetti sani in dosi da 0,5 a 30 mg una volta al giorno per 2 settimane ha ridotto in modo dose-dipendente il legame di 11C-raclopride, un ligando del recettore D2/D3, nel nucleo caudato e nel putamen, come rilevato mediante tomografia a emissione di positroni.

Efficacia clinica e sicurezza

Schizofrenia

L'aripiprazolo è efficace nel mantenimento del miglioramento clinico durante il proseguimento della terapia in pazienti adulti che hanno mostrato una risposta iniziale al trattamento.

Aumento di peso

È stato stabilito che l'aripiprazolo non provoca un aumento di peso clinicamente significativo.

Parametri lipidici

L'aripiprazolo non provoca variazioni clinicamente significative nei livelli totali di colesterolo, trigliceridi, lipoproteine ad alta densità (HDL) e lipoproteine a bassa densità (LDL).

Prolattina

I livelli di prolattina sono stati valutati in tutti gli studi clinici con ogni dose di aripiprazolo (n = 28242). La frequenza di iperprolattinemia o di aumento dei livelli di prolattina nel siero nei pazienti trattati con aripiprazolo (0,3%) era simile a quella del gruppo placebo (0,2%). Nei pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo medio di insorgenza della patologia era di 42 giorni e la durata media era di 34 giorni.

La frequenza di ipoprolattinemia o di riduzione dei livelli di prolattina nel siero nei pazienti trattati con aripiprazolo era del 0,4%, rispetto allo 0,02% nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo medio di insorgenza era di 30 giorni e la durata media era di 194 giorni.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I

L'aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali per oltre 3 settimane.

Pazienti pediatrici

Schizofrenia negli adolescenti

Negli adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni affetti da schizofrenia con sintomi positivi o negativi, l'uso di aripiprazolo è stato associato a miglioramenti statisticamente significativi dei sintomi psicotici rispetto al placebo.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare nei bambini e negli adolescenti

Gli effetti collaterali più comuni osservati durante il trattamento nei pazienti trattati con compresse da 30 mg sono stati: disturbo extrapiramidale (28,3%), sonnolenza (27,3%), cefalea (23,2%) e nausea (14,1%). L'aumento medio di peso dopo 30 settimane di trattamento è stato di 2,9 kg rispetto a 0,98 kg nei pazienti trattati con placebo.

Irritabilità associata al disturbo autistico in pazienti pediatrici (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»)

Gli studi hanno dimostrato che l'aripiprazolo ha un'efficacia statisticamente superiore rispetto al placebo.

Tic associati al disturbo di Tourette in pazienti pediatrici (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»)

La rilevanza clinica dei risultati di efficacia del trattamento con aripiprazolo nei bambini con sindrome di Tourette non è stata stabilita, a causa dell'entità dell'effetto terapeutico rispetto all'effetto placebo significativo e all'incertezza degli effetti sul funzionamento psicosociale. Non esistono dati a lungo termine sull'efficacia e sulla sicurezza dell'aripiprazolo in questo disturbo, il cui decorso è variabile.

Farmacocinetica.

Assorbimento

L'aripiprazolo viene ben assorbito e la concentrazione plasmatica massima si raggiunge entro 3-5 ore dall'assunzione della dose. L'aripiprazolo subisce un metabolismo presistemico minimo. La biodisponibilità assoluta della forma in compresse è dell'87%. Il cibo ad alto contenuto lipidico non influenza le proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo.

Distribuzione

L'aripiprazolo si distribuisce ampiamente nei tessuti corporei. Il volume di distribuzione è di 4,9 l/kg, indicando una distribuzione extravascolare estesa. A concentrazioni terapeutiche, più del 99% di aripiprazolo e di deidroaripiprazolo è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Biotrasformazione

L'aripiprazolo viene ampiamente metabolizzato dal fegato, principalmente attraverso tre vie di biotrasformazione: deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. Secondo studi in vitro, gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili della deidrogenazione e dell'idrossilazione dell'aripiprazolo, mentre la N-dealchilazione è catalizzata dall'enzima CYP3A4. L'aripiprazolo è la sostanza predominante del farmaco nel circolo sistemico. A regime stazionario, il deidroaripiprazolo, metabolita attivo, rappresenta circa il 40% dell'AUC plasmatica dell'aripiprazolo.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione dell'aripiprazolo è di circa 75 ore nei soggetti con metabolismo CYP2D6 attivo e di circa 146 ore nei soggetti con metabolismo CYP2D6 debole.

La clearance totale dell'aripiprazolo è di 0,7 ml/min/kg. L'aripiprazolo viene principalmente eliminato attraverso il fegato.

Dopo una singola dose orale di aripiprazolo, circa il 27% viene eliminato con le urine e circa il 60% con le feci. Meno dell'1% di aripiprazolo viene eliminato immodificato nelle urine, mentre circa il 18% della dose assunta viene eliminato immodificato con le feci.

Bambini

Le proprietà farmacocinetiche di aripiprazolo e di idroaripiprazolo nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni sono state simili a quelle degli adulti, tenendo conto del peso corporeo.

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze nelle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo tra soggetti sani anziani e bambini; non vi è alcun effetto rilevante dell'età sulla farmacocinetica nei pazienti affetti da schizofrenia.

Sesso

Non sono state osservate differenze nelle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo tra soggetti sani di sesso maschile e femminile; non vi è alcun effetto rilevante del sesso sulla farmacocinetica nei pazienti affetti da schizofrenia.

Fumo

L'analisi dei gruppi di pazienti non ha evidenziato alcuna prova di conseguenze clinicamente significative dell'effetto del fumo sulle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo.

Razza

L'analisi dei gruppi di pazienti non ha evidenziato alcuna prova di conseguenze clinicamente significative dell'effetto della razza sulle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo.

Insufficienza renale

Le caratteristiche farmacocinetiche di aripiprazolo e di idroaripiprazolo si sono rivelate simili in pazienti con malattia renale acuta rispetto a soggetti giovani sani.

Insufficienza epatica

Uno studio clinico in pazienti con diversi gradi di cirrosi epatica (classi A, B e C secondo la classificazione di Child-Pugh) non ha evidenziato un impatto significativo dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di aripiprazolo e di idroaripiprazolo; tuttavia lo studio è stato condotto solo su 3 pazienti con cirrosi di classe C, numero insufficiente per trarre conclusioni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Zilaxera® è indicato per il trattamento della schizofrenia negli adulti.

Il medicinale Zilaxera® è indicato per il trattamento di episodi maniacali moderati e gravi nel disturbo bipolare di tipo I, nonché per la prevenzione di nuovi episodi maniacali negli adulti che in precedenza hanno avuto episodi maniacali e che hanno risposto al trattamento con aripiprazolo.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’aripiprazolo o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

A causa dell’antagonismo sui recettori α1-adrenergici, l’aripiprazolo può potenziare l’effetto di alcuni farmaci antipertensivi.

Poiché l’aripiprazolo ha un effetto principale sul sistema nervoso centrale, si raccomanda cautela quando viene somministrato insieme ad altri medicinali che agiscono sul SNC, a causa della possibile comparsa di effetti indesiderati sovrapposti, come ad esempio sedazione.

È inoltre necessario evitare l’assunzione di alcol durante la terapia con aripiprazolo. L’aripiprazolo deve essere utilizzato con cautela in associazione con altri medicinali che prolungano l’intervallo QT o alterano l’equilibrio elettrolitico.

Potenziale effetto di altri medicinali sull’azione dell’aripiprazolo.

L’antiacido famotidina, un antagonista dei recettori H2 dell’istamina, riduce la velocità di assorbimento dell’aripiprazolo, ma tale effetto non è considerato clinicamente rilevante.

L’aripiprazolo è metabolizzato attraverso diversi percorsi che coinvolgono gli enzimi CYP2D6 e CYP3A4, ma non gli enzimi CYP1A. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei fumatori.

Chinidina e altri inibitori del CYP2D6.

La dose di aripiprazolo deve essere ridotta di circa la metà in caso di somministrazione contemporanea con chinidina. Altri inibitori potenti del CYP2D6, come fluoxetina e paroxetina, probabilmente esercitano un effetto analogo; pertanto, la riduzione della dose in caso di loro utilizzo dovrebbe essere simile.

Chetocanazolo e altri inibitori del CYP3A4.

In soggetti con ridotto metabolismo del CYP2D6, la somministrazione contemporanea di potenti inibitori del CYP3A4 può portare a concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo più elevate rispetto a quelle osservate nei pazienti con metabolismo CYP2D6 attivo. Nel caso in cui sia necessaria la somministrazione concomitante di chetocanazolo o di altri inibitori potenti del CYP3A4 con aripiprazolo, i potenziali benefici devono superare i possibili rischi per il paziente. In caso di utilizzo concomitante di aripiprazolo e chetocanazolo, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta di circa la metà. Altri inibitori potenti del CYP3A4, come itraconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, potrebbero teoricamente avere effetti simili; pertanto, è necessario ridurre le dosi in modo analogo.

Dopo l’interruzione dell’inibitore del CYP2D6 o del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata al livello precedentemente utilizzato prima dell’inizio della terapia concomitante.

È possibile un lieve aumento delle concentrazioni di aripiprazolo in caso di somministrazione concomitante di inibitori deboli del CYP3A4 (ad esempio diltiazem o escitalopram) o del CYP2D6.

Carbamazepina e altri induttori del CYP3A4.

Quando carbamazepina, un potente induttore del CYP3A4, è stata somministrata in associazione con aripiprazolo per via orale a pazienti con schizofrenia e disturbo schizoaffectivo, le Cmax e l’AUC geometriche di aripiprazolo sono risultate rispettivamente del 68% e del 73% inferiori rispetto ai valori ottenuti con monoterapia aripiprazolo alla dose di 30 mg. Le Cmax e l’AUC geometriche medie di deidroaripiprazolo con la somministrazione concomitante di carbamazepina sono risultate ridotte del 69% e del 71% rispetto ai corrispondenti valori della monoterapia con aripiprazolo.

La dose di aripiprazolo deve essere raddoppiata in caso di somministrazione concomitante con carbamazepina. Altri potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina e Hypericum perforatum) teoricamente hanno un effetto analogo, pertanto è necessario un corrispondente aumento della dose di aripiprazolo. Dopo l’interruzione della terapia con potenti induttori del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta a quella raccomandata.

Valproato e litio.

Non sono state osservate variazioni clinicamente significative della concentrazione di aripiprazolo con la somministrazione concomitante di valproato o litio; pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose.

Sindrome serotoninergica.

Nei pazienti che assumevano aripiprazolo sono stati osservati casi di sindrome serotoninergica, in particolare quando somministrato in concomitanza con altri farmaci serotoninergici, come inibitori selettivi del reuptake della serotonina / inibitori selettivi del reuptake della serotonina/noradrenalina, o con farmaci che aumentano la concentrazione di aripiprazolo.

Potenziale effetto dell’aripiprazolo sull’azione di altri medicinali.

È poco probabile che l’aripiprazolo causi interazioni farmacologiche clinicamente significative mediate dagli enzimi CYP2D6 (rapporto destrometorfano/3-metossimorfina), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazolo) e CYP3A4 (destrometorfano).

Non sono state osservate variazioni clinicamente significative delle concentrazioni di valproato, litio o lamotrigina con la somministrazione concomitante di aripiprazolo con valproati, litio o lamotrigina.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Nel trattamento con neurolettici, il miglioramento delle condizioni cliniche del paziente può richiedere da alcuni giorni a diverse settimane. Durante questo periodo, è necessario mantenere un attento monitoraggio dello stato del paziente.

Propensione al suicidio: comportamenti suicidari sono presenti nei pazienti affetti da disturbi psicotici e affettivi e in alcuni casi sono stati osservati poco dopo l'inizio della terapia con neurolettici o il passaggio da un neurolettico a un altro, compreso il trattamento con aripiprazolo. La terapia con neurolettici deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei pazienti appartenenti a gruppi a rischio elevato.

Disturbi cardiovascolari: l’aripiprazolo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari (infarto del miocardio o cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o disturbi della conduzione), alterazioni cerebrovascolari, condizioni che predispongono i pazienti all’ipotensione (disidratazione, ipovolemia, uso di farmaci antipertensivi) o ipertensione, compresa l’ipertensione progressiva e maligna.

Durante il trattamento con neurolettici sono stati osservati casi di tromboembolia venosa (TEV).

Poiché nei pazienti che assumono neurolettici spesso si riscontrano fattori di rischio acquisiti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio per TEV devono essere identificati prima e durante il trattamento con aripiprazolo e devono essere adottate tutte le misure preventive necessarie.

Allungamento dell'intervallo QT: l’aripiprazolo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi familiare di allungamento dell'intervallo QT.

Dismetria tardiva: in caso di comparsa di sintomi di discinesia tardiva in un paziente in trattamento con aripiprazolo, si deve considerare l’opportunità di ridurre il dosaggio del farmaco o interrompere il trattamento. Tali sintomi possono temporaneamente peggiorare o addirittura insorgere dopo l’interruzione della terapia.

Altri sintomi extrapiramidali: durante l’uso di aripiprazolo in bambini sono stati osservati acatisia e parkinsonismo. In caso di comparsa di segni di altri sintomi extrapiramidali, si deve considerare la possibilità di ridurre il dosaggio e mantenere un attento monitoraggio clinico dello stato del paziente.

Sindrome neurolettica maligna (SNM): la SNM è un insieme di sintomi associati all’uso di farmaci neurolettici, che può avere esito letale.

I sintomi clinici della SNM includono iperpiressia (temperatura corporea estremamente elevata), rigidità muscolare, alterazioni dello stato psichico e segni di disfunzione del sistema nervoso autonomo (pressione del polso o pressione sanguigna instabili, tachicardia, sudorazione eccessiva e aritmia cardiaca). Altri segni possono includere aumento dei livelli di creatinchinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Tuttavia, sono stati osservati anche singoli casi di aumento dei livelli di creatinchinasi e rabdomiolisi non correlati alla SNM. In caso di comparsa di sintomi di SNM o di febbre molto alta di origine sconosciuta senza altri sintomi clinici di SNM, l’assunzione di tutti i farmaci neurolettici, compreso l’aripiprazolo, deve essere interrotta.

Convulsioni: sono stati osservati raramente episodi convulsivi durante il trattamento con aripiprazolo. Pertanto, l’aripiprazolo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di epilessia o con condizioni associate a crisi epilettiche.

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza.

Aumento della mortalità: l’uso di aripiprazolo in pazienti anziani con psicosi associata alla malattia di Alzheimer aumenta il rischio di esito letale. Sebbene le cause degli esiti letali siano state diverse, la maggior parte di essi aveva natura cardiovascolare (ad esempio insufficienza cardiaca, morte improvvisa) o infettiva (ad esempio polmonite).

Reazioni avverse di tipo cerebrovascolare: nei pazienti anziani con psicosi associata alla malattia di Alzheimer sono state osservate reazioni avverse di tipo cerebrovascolare (ad esempio ictus, attacco ischemico transitorio), anche con esito letale.

È stato osservato un chiaro rapporto dose-dipendente tra la dose del farmaco e l’insorgenza di reazioni avverse di tipo cerebrovascolare nei pazienti trattati con aripiprazolo.

L’aripiprazolo non è indicato per il trattamento della psicosi associata a demenza.

Iperglicemia e diabete mellito: iperglicemia, in alcuni casi estremamente grave e associata a chetoacidosi o coma iperosmolare, talvolta con esito letale, è stata osservata in pazienti che assumevano neurolettici atipici, inclusi l’aripiprazolo. I fattori di rischio per complicanze gravi includono obesità e anamnesi familiare di diabete. Non esiste una valutazione comparativa precisa dei rischi di reazioni avverse associate all’iperglicemia nei pazienti che assumono aripiprazolo e altri neurolettici atipici. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono qualsiasi neurolettico, compreso l’aripiprazolo, osservando i sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), e controllare regolarmente lo stato dei pazienti con diabete o con fattori di rischio per lo sviluppo del diabete per quanto riguarda l’aumento dei livelli di glucosio.

Ipersensibilità: durante l’uso di aripiprazolo possono svilupparsi reazioni di ipersensibilità.

Aumento di peso: nei pazienti con schizofrenia e mania bipolare si osserva spesso un aumento di peso dovuto a malattie concomitanti, all’uso di neurolettici noti per causare aumento di peso e a uno stile di vita non salutare; questo fenomeno può portare a complicanze gravi. Durante il trattamento con aripiprazolo, casi di aumento di peso si sono verificati principalmente in pazienti con fattori di rischio significativi, come diabete, alterazioni della tiroide o adenoma ipofisario in anamnesi.

L’aripiprazolo non causa un aumento clinicamente significativo di peso negli adulti.

Disfagia: i neurolettici, inclusi l’aripiprazolo, possono causare disturbi della motilità esofagea e aspirazione del contenuto gastrico. L’aripiprazolo e altri neurolettici devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con rischio aumentato di polmonite da aspirazione.

Predisposizione patologica al gioco d’azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi: i pazienti possono avvertire un aumento della voglia di giocare d’azzardo e l’incapacità di controllare tale impulso durante l’assunzione di aripiprazolo. Sono stati inoltre riportati aumento del desiderio sessuale, acquisti compulsivi, abbuffate o eccessi alimentari e altri comportamenti impulsivi e compulsivi. Durante il trattamento con aripiprazolo, è importante che i medici chiedano ai pazienti o ai loro caregiver se si sviluppano nuovi impulsi o se si intensificano quelli preesistenti: impulso al gioco d’azzardo, desiderio sessuale, acquisti compulsivi, abbuffate o eccessi alimentari, ecc. I sintomi di disturbo del controllo degli impulsi possono essere correlati al disturbo di base; tuttavia, in alcuni casi tali disturbi sono scomparsi riducendo il dosaggio o interrompendo l’assunzione del farmaco. I disturbi del controllo degli impulsi possono arrecare danno al paziente e ad altri se non vengono riconosciuti. Si deve considerare la possibilità di ridurre il dosaggio o interrompere l’assunzione del farmaco se tali disturbi si manifestano durante il trattamento con aripiprazolo (vedere «Effetti indesiderati»).

Cadute: l’aripiprazolo può causare sonnolenza, ipotensione ortostatica, instabilità motoria e sensoriale, che possono portare a cadute. Si deve prestare cautela nel trattamento di pazienti con rischio aumentato (ad esempio pazienti anziani o debilitati), prescrivendo una dose iniziale più bassa (vedere «Modalità e dosi di somministrazione»).

Lattosio: Zilaxera® contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Pazienti con disturbo concomitante di ADHD (disturbo da deficit di attenzione e iperattività): nonostante l’elevata frequenza di comorbilità tra disturbo bipolare di tipo I e ADHD, i dati sulla sicurezza dell’uso concomitante di aripiprazolo e stimolanti sono molto limitati; pertanto, è necessaria la massima cautela quando questi farmaci vengono prescritti contemporaneamente.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull’uso di aripiprazolo in donne in gravidanza. Sono stati riportati difetti congeniti, ma non è stato stabilito un nesso causale con l’aripiprazolo. Studi sugli animali non hanno escluso un potenziale effetto sfavorevole sullo sviluppo fetale. Si raccomanda ai pazienti di informare il proprio medico se sono incinte o intendono rimanere incinte durante il trattamento con aripiprazolo. A causa della mancanza di dati sulla sicurezza nell’uomo e dei problemi emersi dagli studi riproduttivi sugli animali, questo farmaco non deve essere utilizzato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il beneficio atteso giustifica chiaramente il rischio potenziale per il feto.

Nei neonati le cui madri hanno assunto farmaci antipsicotici (incluso l’aripiprazolo) durante il terzo trimestre di gravidanza, esiste un rischio di sviluppare reazioni avverse, compresi sintomi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, che possono variare in gravità e durata dopo il parto. Sono stati riportati agitazione, ipertensione, ipotensione, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi dell’alimentazione. Pertanto, i neonati devono essere sottoposti a un attento monitoraggio.

L’aripiprazolo e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. La decisione di interrompere l’allattamento al seno o di interrompere/sospendere la terapia con aripiprazolo deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il neonato e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Secondo i dati degli studi di tossicità riproduttiva, l’aripiprazolo non compromette la fertilità.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

L’aripiprazolo ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari, poiché può causare effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale e effetti visivi come sedazione, sonnolenza, sincope, peggioramento della vista e diplopia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio.

Adulti

Schizofrenia: la dose iniziale raccomandata del medicinale Zilaxera® è di 10 o 15 mg/giorno con una dose di mantenimento di 15 mg/giorno una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Il medicinale Zilaxera® è efficace in un intervallo di dosaggio da 10 a 30 mg/giorno. Non è stata dimostrata una maggiore efficacia per dosi superiori alla dose giornaliera di 15 mg, anche se dosi più elevate possono risultare utili per singoli pazienti. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I: la dose iniziale raccomandata del medicinale Zilaxera® è di 15 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo, in monoterapia o terapia combinata (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Per singoli pazienti possono risultare utili dosi più elevate. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Prevenzione di nuovi episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I: per prevenire le ricadute degli episodi maniacali nei pazienti che assumono aripiprazolo in monoterapia o come parte di una terapia combinata, il trattamento prosegue alla stessa dose. L'aggiustamento della dose giornaliera, compresa la riduzione della dose, deve essere considerato in base allo stato clinico.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Per i pazienti con insufficienza epatica grave non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni. In questi pazienti il dosaggio deve essere effettuato con cautela, specialmente per quanto riguarda l'uso della dose massima giornaliera di 30 mg (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Pazienti anziani

L'efficacia e la sicurezza del medicinale Zilaxera® nel trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare di tipo I nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state stabilite. A causa della maggiore sensibilità di questo gruppo di pazienti, in presenza di fattori clinici si deve considerare una riduzione della dose iniziale (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sesso

I pazienti di sesso maschile e femminile non richiedono alcuna correzione del dosaggio in base al sesso (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Fumo

Considerato il percorso metabolico dell’aripiprazolo, non è necessaria alcuna correzione della dose per i fumatori (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Aggiustamento della dose in caso di interazioni

Quando aripiprazolo viene somministrato contemporaneamente a forti inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta. Dopo la sospensione dell’inibitore del CYP3A4 o del CYP2D6 all’interno di una terapia combinata, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Quando aripiprazolo viene somministrato contemporaneamente a forti induttori del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata. Dopo la sospensione dell’induttore del CYP3A4 all’interno di una terapia combinata, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta alla dose raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di aripiprazolo nei bambini non sono state studiate.

Sovradosaggio.

In pazienti adulti sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto intenzionale o accidentale di aripiprazolo fino a 1260 mg senza esito letale. I sintomi clinicamente rilevanti osservati sono stati letargia, aumento della pressione sanguigna, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea.

Sono stati inoltre riportati casi di sovradosaggio accidentale di aripiprazolo (fino a 195 mg) in bambini, senza esito letale. I sintomi clinicamente rilevanti osservati sono stati sonnolenza, perdita di coscienza transitoria e sintomi extrapiramidali.

Il trattamento del sovradosaggio deve includere terapia di supporto, mantenimento della pervietà delle vie aeree, ossigenoterapia, ventilazione artificiale e controllo dei sintomi. Si deve considerare la possibilità di sovradosaggio con più medicinali. Per questo motivo è necessario avviare immediatamente il monitoraggio del sistema cardiovascolare, che deve includere il monitoraggio dell'ECG per rilevare eventuali aritmie.

Dopo un sovradosaggio confermato o sospettato di aripiprazolo, è necessario un attento monitoraggio medico e controllo dello stato del paziente fino al suo completo recupero.

Il carbone attivo (50 g), somministrato un'ora dopo l'assunzione di aripiprazolo, riduceva il valore Cmax di aripiprazolo di circa il 41% e l'AUC di circa il 51%, indicando una possibile efficacia del carbone attivo nel trattamento del sovradosaggio.

Sebbene non siano disponibili informazioni sull'effetto dell'emodialisi nel trattamento del sovradosaggio di aripiprazolo, è improbabile che l'emodialisi possa essere utile nel trattamento del sovradosaggio, poiché l'aripiprazolo si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati acatisia e nausea, che si sono manifestati in più del 3 % dei pazienti che assumevano aripiprazolo per via orale.

Nella tabella riportata di seguito sono indicati gli effetti avversi osservati durante gli studi clinici e durante l'uso post-marketing di aripiprazolo. La frequenza degli effetti indesiderati riportati nel periodo post-marketing non può essere valutata in base ai dati disponibili.

Sistemi organici	Spesso (≥ 1/100 — < 1/10)	Non spesso (≥ 1/1000 — < 1/100)	Non noto (non può essere valutato sulla base dei dati disponibili)
Patologie del sistema emolinfopoietico			leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Patologie del sistema immunitario			reazioni allergiche (ad esempio reazioni anafilattiche, angioedema incluso gonfiore della lingua, edema della lingua, edema del viso, prurito o orticaria)
Patologie del sistema endocrino		iperprolattinemia, riduzione del livello di prolattina nel sangue	acidosi chetoacida diabetica, coma iperosmolare diabetico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	diabete mellito	iperglicemia	aumento del peso corporeo, perdita di peso, anoressia, iponatriemia
Patologie della sfera psichica	agitazione, nervosismo, insonnia	depressione, ipersessualità	compulsione patologica al gioco d'azzardo, aggressività, tentativo di suicidio, ideazione suicida, suicidio (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), disturbi del controllo degli impulsi, abbuffate, oniomania, piromania, agitazione, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso	acatisia, disturbo extrapiramidale, tremore, cefalea, effetto sedativo, sonnolenza, capogiri	discinesia tardiva, distonia, sindrome delle gambe senza riposo	disturbi del linguaggio, sindrome neurolettica maligna (SNM), crisi epilettiche maggiori, sindrome serotoninergica
Patologie dell'occhio	visione offuscata	diplopia, fotofobia	crisi oculogena
Patologie cardiache		tachicardia	prolungamento dell'intervallo QT, aritmie ventricolari, morte improvvisa, arresto cardiaco, tachicardia ventricolare tipo torsione di punta, bradicardia
Patologie vascolari		ipotensione ortostatica	sincope, ipertensione arteriosa, tromboembolia venosa (inclusa embolia polmonare e trombosi venosa profonda)
Patologie dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino		eruttazione	spasmo orofaringeo, laringospasmo, polmonite da aspirazione
Patologie gastrointestinali	costipazione, dispepsia, nausea, ipersalivazione, vomito		pancreatite, disfagia, disagio addominale, malessere gastrico, diarrea
Patologie epatobiliari			insufficienza epatica, ittero, epatite, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi (GGT), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo			eruzioni cutanee, reazioni di fotosensibilità, alopecia, iperidrosi, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			rabdomiolisi, mialgia, rigidità
Patologie del sistema urinario			incontinenza urinaria, ritenzione urinaria
Gravidanza, periodo postparto e condizioni perinatali			sindrome da astinenza nel neonato (vedere paragrafo «Gravidanza e allattamento»)
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella			priapismo
Patologie generali			disturbi della termoregolazione (ad esempio ipotermia, ipertermia), dolore al torace, edemi periferici
Risultati degli esami di laboratorio			aumento della creatinfosfochinasi, aumento del glucosio ematico, fluttuazioni del livello di glucosio ematico, aumento dell'emoglobina glicata

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Sintomi extrapiramidali (EPS)

Schizofrenia. In uno studio controllato di 52 settimane, nei pazienti trattati con aripiprazolo, la frequenza di sviluppo di EPS, inclusi parkinsonismo, akatizia, distonia e discinesia, è risultata inferiore (25,7%) rispetto ai pazienti trattati con aloperidolo (57,3%). In uno studio prolungato di 26 settimane controllato con placebo, la frequenza di EPS è stata del 19% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 13,1% nei pazienti che assumevano placebo. In un altro studio controllato di 26 settimane, la frequenza di EPS è stata del 14,8% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,1% nei pazienti trattati con olanzapina.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I. In uno studio controllato di 12 settimane, la frequenza di EPS è stata del 23,5% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 53,3% nei pazienti trattati con aloperidolo. In un altro studio di 12 settimane, la frequenza di insorgenza di EPS è stata del 26,6% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 17,6% nei pazienti trattati con litio. Nella fase prolungata di 26 settimane di uno studio controllato con placebo, la frequenza di EPS è stata del 18,2% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,7% nei pazienti trattati con placebo.

Akathisia

Negli studi controllati con placebo, la frequenza di akathisia nei pazienti con disturbo bipolare è stata del 12,1% con aripiprazolo e del 3,2% nel gruppo placebo. Nei pazienti affetti da schizofrenia, la frequenza di akathisia è stata del 6,2% con aripiprazolo e del 3,0% nel gruppo placebo.

Distonia

Effetto di classe: nei pazienti suscettibili, nei primi giorni di trattamento possono manifestarsi sintomi di distonia, contrazioni muscolari anomale e prolungate. I sintomi di distonia includono spasmo muscolare al collo, che talvolta progredisce a tensione alla gola, difficoltà di deglutizione, difficoltà respiratorie e/o protrusione della lingua. Sebbene questi sintomi possano manifestarsi anche a basse dosi, si verificano più frequentemente e in modo più marcato con dosi elevate di antipsicotici di prima generazione. Il rischio di distonia acuta è maggiore negli uomini e nei pazienti più giovani.

Prolattina

Negli studi clinici condotti per le indicazioni approvate e nel periodo post-marketing, sono stati osservati sia aumenti che diminuzioni dei livelli sierici di prolattina rispetto ai livelli basali.

Parametri di laboratorio

Il confronto dei parametri di laboratorio (incluso lo spettro lipidico) nei pazienti trattati con aripiprazolo e con placebo non ha evidenziato differenze potenzialmente clinicamente significative. Un aumento della creatinfosfochinasi (CPK), nella maggior parte dei casi transitorio e asintomatico, è stato osservato nel 3,5% dei pazienti trattati con aripiprazolo e nel 2,0% nel gruppo placebo.

Pazienti pediatrici

Schizofrenia negli adolescenti di età pari o superiore a 15 anni

In uno studio clinico controllato con placebo di breve durata, che ha coinvolto 302 adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) con schizofrenia, la frequenza e il tipo di reazioni avverse erano simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione delle seguenti reazioni che si sono verificate più frequentemente negli adolescenti rispetto agli adulti trattati con aripiprazolo (più frequentemente rispetto al placebo). Tali reazioni includono sonnolenza/sedazione ed effetti extrapiramidali (molto frequente), nonché secchezza orale, aumento dell'appetito e ipotensione ortostatica (frequente).

Il profilo di sicurezza del medicinale, osservato in uno studio aperto di 26 settimane, era simile a quello osservato nello studio controllato con placebo di breve durata.

Il profilo di sicurezza osservato in uno studio clinico controllato con placebo, in doppio cieco e a lungo termine, era anch'esso analogo, ad eccezione delle seguenti reazioni avverse che si sono verificate frequentemente e più spesso nei bambini e negli adolescenti rispetto al gruppo placebo: perdita di peso, aumento dei livelli ematici di insulina, aritmia e leucopenia.

Nel gruppo combinato di adolescenti con schizofrenia di età compresa tra 13 e 17 anni esposti al farmaco fino a 2 anni, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 29,5% e del 48,3%.

Negli adolescenti con schizofrenia di età compresa tra 13 e 17 anni che hanno ricevuto da 5 a 30 mg di aripiprazolo per un periodo fino a 72 mesi, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 25,6% e del 45,0%.

In due studi clinici che hanno coinvolto adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) con schizofrenia e disturbo bipolare trattati con aripiprazolo, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 37,0% e del 59,4%.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni

La frequenza e il tipo di reazioni avverse negli adolescenti con disturbo bipolare di tipo I erano simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione delle seguenti reazioni avverse: molto frequente (≥ 1/10) — sonnolenza (23,0%), disturbi extrapiramidali (18,4%), akathisia (16,0%) e affaticamento (11,8%); frequente (≥ 1/100, <1/10) — dolore nella parte superiore dell'addome, palpitazioni, aumento di peso, aumento dell'appetito, scatti muscolari e discinesia.

Reazioni avverse che potrebbero essere dose-dipendenti: disturbi extrapiramidali (frequenza di insorgenza con aripiprazolo a 10 mg — 9,1%, a 30 mg — 28,8%, con placebo — 1,7%); akathisia (frequenza di insorgenza con aripiprazolo a 10 mg — 12,1%, a 30 mg — 20,3%, con placebo — 1,7%).

Il valore medio di variazione del peso corporeo negli adolescenti con disturbo bipolare di tipo I al 12° e al 30° settimana di trattamento con aripiprazolo è stato rispettivamente di 2,4 kg e 5,8 kg, mentre nel gruppo placebo è stato di 0,2 kg e 2,3 kg.

Nella popolazione pediatrica, sonnolenza e affaticamento si sono verificati più frequentemente nei pazienti con disturbo bipolare rispetto a quelli con schizofrenia.

Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni esposti al farmaco fino a 30 settimane, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 28,0% e del 53,3%.

Tendenza patologica al gioco d'azzardo e altri disturbi del controllo dell'impulsività

I pazienti che assumono aripiprazolo possono manifestare tendenza patologica al gioco d'azzardo, aumento del desiderio sessuale (ipersessualità), impulso all'acquisto compulsivo e alimentazione compulsiva.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità . 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 3 o 6 blister in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.