ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ZENO (ZENO)

Composizione:

Principio attivo: deferasirox;

1 compressa contiene: deferasirox 90 mg, 180 mg o 360 mg;

Eccipienti:

compresse da 90 mg: cellulosa microcristallina*, crospovidone, povidone, polossamero, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, rivestimento Opadry II Blue 85F205018**;

* cellulosa microcristallina PH 101, PH 102;

**rivestimento Opadry II Blue 85F205018: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico, talco, lacca di indigocarminio (E 132).

compresse da 180 mg: cellulosa microcristallina*, crospovidone, povidone, polossamero, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, rivestimento Opadry II Blue 85F20694**;

* cellulosa microcristallina PH 101, PH 102;

**rivestimento Opadry II Blue 85F20694: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico, talco, lacca di indigocarminio (E 132).

compresse da 360 mg: cellulosa microcristallina*, crospovidone, povidone, polossamero, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, rivestimento Opadry II Blue 85F20578**;

* cellulosa microcristallina PH 101, PH 102;

**rivestimento Opadry II Blue 85F20578: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico, talco, lacca di indigocarminio (E 132), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 90 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore blu pallido, con impresso «90» su un lato e il logo dell'azienda sull'altro lato;

compresse da 180 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore blu, con impresso «180» su un lato e il logo dell'azienda sull'altro lato;

compresse da 360 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore blu scuro, con impresso «360» su un lato e il logo dell'azienda sull'altro lato.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti che formano complessi chelanti con il ferro.

Codice ATC V03A C03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Deferasirox è un chelante orale attivo con elevata attività selettiva nei confronti del ferro (III). È un ligando tridentato ad alta affinità per il ferro, che si lega a quest'ultimo in rapporto 2:1. Deferasirox favorisce l'eliminazione del ferro principalmente attraverso le feci. Deferasirox ha bassa affinità per lo zinco e il rame e non determina livelli sierici persistentemente bassi di questi metalli.

In uno studio metabolico sul bilancio del ferro condotto su pazienti adulti con talassemia e sovraccarico di ferro, deferasirox alle dosi giornaliere di 10, 20 e 40 mg/kg ha indotto un'escrezione media netta di 0,119, 0,329 e 0,445 mg di ferro/kg di peso corporeo/giorno, rispettivamente.

Efficacia e sicurezza clinica.

Deferasirox è stato studiato in 411 adulti (età ≥ 16 anni) e 292 bambini (età 2-16 anni) con sovraccarico cronico di ferro da trasfusioni. Tra i bambini, 52 avevano età compresa tra 2 e 5 anni. Le principali condizioni che richiedono trasfusioni includono talassemia β, anemia falciforme e altre anemie congenite e acquisite (sindrome mielodisplastica, sindrome di Diamond-Blackfan, anemia aplastica e altre anemie estremamente rare).

Il trattamento con dosi di 20 e 30 mg/kg di peso corporeo al giorno per 1 anno in adulti e bambini con talassemia β sottoposti a trasfusioni frequenti ha determinato una riduzione del ferro corporeo totale; la concentrazione di ferro epatico si è ridotta in media rispettivamente a -0,4 e -8,9 mg di ferro/g di fegato (biopsia su peso secco), mentre il livello sierico di ferritina si è ridotto in media rispettivamente a -36 e -926 µg/l. A queste stesse dosi, il rapporto tra escrezione e assorbimento del ferro è stato pari a 1,02 (indice di bilancio del ferro netto) e 1,67 (indice di escrezione del ferro netto), rispettivamente. Deferasirox ha indotto risposte analoghe in pazienti con altre forme di anemia. Una dose giornaliera di 10 mg/kg di peso corporeo per un anno può mantenere i livelli di ferro epatico e di ferritina sierica e indurre un bilancio di ferro netto in pazienti sottoposti a trasfusioni infrequenti o a scambio trasfusionale. Il livello di ferritina sierica, valutato mensilmente, riflette i cambiamenti nella concentrazione di ferro epatico. Le variazioni del livello di ferritina sierica possono essere utilizzate per monitorare la risposta terapeutica al farmaco. Dati clinici limitati (29 pazienti con funzione cardiaca normale all'inizio dello studio), ottenuti mediante risonanza magnetica (RM), indicano che il trattamento con deferasirox a dosi di 10-30 mg/kg al giorno per 1 anno può ridurre anche i livelli di ferro cardiaco (in media, il tempo T2 RM è aumentato da 18,3 a 23 millisecondi).

L'analisi principale di uno studio comparativo fondamentale su 586 pazienti con talassemia β e sovraccarico di ferro da trasfusioni non ha dimostrato un vantaggio di efficacia di deferasirox rispetto a deferoxamina nell'analisi dell'intera popolazione di pazienti. Secondo l'analisi dei risultati di questo studio, in un sottogruppo di pazienti con concentrazione di ferro epatico ≥ 7 mg di ferro/g di fegato, trattati con deferasirox (20 e 30 mg/kg) o deferoxamina (35-≥ 50 mg/kg), non è stato dimostrato un vantaggio di efficacia. Nei pazienti con concentrazione di ferro epatico < 7 mg/g, trattati con deferasirox (5 e 10 mg/kg) o deferoxamina (20-35 mg/kg), non è stato possibile stabilire un vantaggio di efficacia a causa di uno squilibrio nel dosaggio dei due chelanti. Tale squilibrio si è verificato perché ai pazienti in trattamento con deferoxamina non è stata modificata la dose ricevuta prima dello studio, anche qualora fosse superiore a quella prevista dal protocollo. 56 pazienti di età inferiore a 6 anni hanno partecipato a questo studio fondamentale, di cui 28 hanno ricevuto deferasirox.

Secondo studi preclinici e clinici, deferasirox può essere altrettanto attivo di deferoxamina quando utilizzato in rapporto 2:1 (cioè la dose di deferasirox è numericamente pari alla metà della dose di deferoxamina). Tuttavia, questa raccomandazione posologica non è stata valutata prospetticamente negli studi clinici.

Inoltre, in pazienti con concentrazione di ferro epatico ≥ 7 mg di ferro/g di fegato affetti da anemie rare o anemia falciforme, deferasirox a dosi fino a 20 e 30 mg/kg ha determinato una riduzione della concentrazione di ferro epatico e della ferritina sierica rispetto ai pazienti con talassemia β.

In uno studio osservazionale di 5 anni, in cui 267 bambini di età compresa tra 2 e < 6 anni (al momento dell'inclusione nello studio) con emosiderosi da trasfusioni hanno ricevuto deferasirox, non è stata osservata una differenza clinicamente significativa nel profilo di sicurezza e tollerabilità di deferasirox nei bambini di età compresa tra 2 e < 6 anni rispetto alla popolazione generale di adulti e bambini più grandi, inclusi un aumento dei livelli sierici di creatinina > 33 % rispetto al limite superiore della norma in ≥ 2 occasioni consecutive (3,1 %) e un aumento della alaninaminotransferasi (ALT) > 5 volte il limite superiore della norma (4,3 %). Aumenti isolati di ALT e aspartato aminotransferasi sono stati osservati rispettivamente nel 20 % e nell'8,3 % dei 145 pazienti che hanno completato lo studio.

Durante uno studio sulla sicurezza di deferasirox in compresse rivestite con film, 173 pazienti adulti e pediatrici con sindromi talassemiche dipendenti da trasfusioni o con sindrome mielodisplastica hanno ricevuto trattamento per 24 settimane. È stato osservato un profilo di sicurezza simile tra compresse rivestite con film e compresse dispergibili.

In pazienti con sindromi talassemiche indipendenti da trasfusioni e sovraccarico di ferro, il trattamento con deferasirox è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di un anno. Nello studio sono stati confrontati l'efficacia di due diversi schemi posologici di deferasirox (dosi iniziali di 5 e 10 mg/kg al giorno, 55 pazienti per gruppo) rispetto al placebo (56 pazienti). Nello studio sono stati inclusi 145 adulti e 21 bambini. Il parametro primario di efficacia è stato il cambiamento della concentrazione di ferro epatico (LIC) rispetto al basale dopo 12 mesi di trattamento. Uno dei parametri secondari di efficacia è stato il cambiamento della concentrazione di ferritina sierica rispetto al basale dopo 12 mesi di trattamento. Con una dose iniziale di 10 mg/kg al giorno, deferasirox ha determinato una riduzione del ferro corporeo totale. In media, la concentrazione di ferro epatico si è ridotta di 3,80 mg di ferro/g di peso secco nei pazienti trattati con deferasirox (dose iniziale 10 mg/kg al giorno) e aumentata di 0,38 mg di ferro/g di peso secco nei pazienti trattati con placebo (p < 0,001). In media, il livello di ferritina sierica si è ridotto di 222,0 µg/l nei pazienti trattati con deferasirox (dose iniziale 10 mg/kg al giorno) e aumentato di 115 µg/l nei pazienti trattati con placebo (p < 0,001).

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione di deferasirox in compresse rivestite con film, è stata osservata una maggiore biodisponibilità rispetto a deferasirox in compresse dispergibili. Dopo aggiustamento della dose delle compresse rivestite con film (fino a 360 mg), il valore medio dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) a digiuno è risultato equivalente a quello delle compresse dispergibili alla dose di 500 mg. Il valore della concentrazione massima (Cmax) è aumentato del 30 % (IC 90 %: 20,3-40,0 %), ma l'analisi clinica non ha evidenziato un effetto clinicamente significativo di tale aumento.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale di deferasirox in compresse dispergibili, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta approssimativamente tra 1,5 e 4 ore e la biodisponibilità assoluta (AUC) è di circa il 70 % rispetto alla somministrazione endovenosa. La biodisponibilità assoluta (AUC) per le compresse rivestite con film non è stata determinata. La biodisponibilità di deferasirox in compresse rivestite con film è risultata del 36 % superiore rispetto alle compresse dispergibili.

In uno studio sull'effetto del cibo sulla biodisponibilità delle compresse rivestite con film, in volontari sani a digiuno, con cibo a basso contenuto di grassi (< 10 % delle calorie) o con cibo ad alto contenuto di grassi (> 50 % delle calorie), i valori di AUC e Cmax di deferasirox sono risultati moderatamente ridotti dopo assunzione con cibo a basso contenuto di grassi (rispettivamente -11 % e -16 %). Dopo assunzione con cibo ad alto contenuto di grassi, si è osservato un aumento dei valori di AUC e Cmax (rispettivamente +18 % e +29 %). L'aumento del livello di Cmax potrebbe essere dovuto all'effetto combinato della composizione del cibo e dell'assunzione con cibo ad alto contenuto di grassi. Pertanto, si raccomanda di assumere deferasirox in compresse rivestite con film a digiuno o con un pasto leggero.

Distribuzione.

Deferasirox si lega in larga misura (99 %) alle proteine plasmatiche, quasi esclusivamente all'albumina sierica; il volume di distribuzione negli adulti è di circa 14 l.

Biotrasformazione.

La glucuronidazione rappresenta il principale percorso metabolico di deferasirox, seguito dall'eliminazione biliare. Probabilmente avviene una deconjugazione dei glucuronidi nell'intestino e una successiva riassorbimento (circolazione enteroepatica): in uno studio su volontari sani, l'assunzione di colestiramina dopo una dose singola di deferasirox ha determinato una riduzione del 45 % dell'AUC.

Deferasirox è glucuronizzato principalmente tramite UDP-glucuroniltransferasi 1A1 e in misura minore tramite UDP-glucuroniltransferasi 1A3. Il metabolismo ossidativo catalizzato dal CYP450 in deferasirox nell'uomo è trascurabile (circa l'8 %). In vitro non è stato osservato inibizione del metabolismo di deferasirox da parte dell'idrossiurea.

Eliminazione.

Deferasirox e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso le feci (84 % della dose). L'eliminazione renale di deferasirox e dei suoi metaboliti è minima (8 % della dose). Il periodo emivita medio (t1/2) è compreso tra 8 e 16 ore. I trasportatori MRP2 e MXR (BCRP) sono coinvolti nell'escrezione biliare di deferasirox.

Linearità/non linearità.

Cmax e AUC0-24h di deferasirox aumentano quasi linearmente con la dose fino allo stato stazionario. Dopo somministrazione ripetuta, l'esposizione aumenta con un coefficiente di accumulo compreso tra 1,3 e 2,3.

Popolazioni particolari.

Bambini. L'esposizione totale a deferasirox negli adolescenti (età 12-17 anni) e nei bambini (età 2-12 anni) dopo somministrazione singola e ripetuta è risultata inferiore rispetto agli adulti. Nei bambini di età inferiore a 6 anni, l'esposizione è risultata del 50 % inferiore rispetto agli adulti, senza conseguenze cliniche, poiché il dosaggio viene stabilito individualmente in base alla risposta al trattamento.

Sesso. La clearance apparente di deferasirox nelle donne è moderatamente inferiore (17,5 %) rispetto agli uomini, senza conseguenze cliniche, poiché il dosaggio viene stabilito individualmente in base alla risposta al trattamento.

Pazienti anziani. La farmacocinetica di deferasirox nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) non è stata studiata.

Compromissione renale o epatica. La farmacocinetica di deferasirox in pazienti con compromissione renale o epatica non è stata studiata. Non si osserva alcun effetto sulla farmacocinetica di deferasirox con un aumento dei livelli di transaminasi epatiche fino a 5 volte il limite superiore della norma.

In uno studio clinico con somministrazione di dose singola di deferasirox a 20 mg/kg, l'esposizione è aumentata in media del 16 % in pazienti con lieve compromissione epatica (classe A secondo la scala Child-Pugh) e del 76 % in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala Child-Pugh), rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. Il valore medio di Cmax di deferasirox in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata è aumentato del 22 %. L'esposizione è aumentata di 2,8 volte in un paziente con grave compromissione epatica (classe C secondo la scala Child-Pugh).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a trasfusioni ripetute di sangue (≥ 7 ml/kg/mese di emazie) in pazienti con talassemia maggiore a partire dai 6 anni di età.

Trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a trasfusioni di sangue quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inefficace in questi pazienti:

in pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni con talassemia maggiore e sovraccarico di ferro dovuto a trasfusioni frequenti di sangue (≥ 7 ml/kg/mese di emazie);
in pazienti di età pari o superiore a 2 anni con talassemia maggiore e sovraccarico di ferro dovuto a trasfusioni non frequenti di sangue (< 7 ml/kg/mese di emazie);
in pazienti di età pari o superiore a 2 anni con altre anemie.

Trattamento del sovraccarico cronico di ferro che richiede terapia chelante quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inefficace in pazienti di età pari o superiore a 10 anni con sindromi talassemiche non dipendenti da trasfusioni.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Associazione con un'altra terapia chelante del ferro, poiché la sicurezza di tali combinazioni non è stata stabilita.

Clearance della creatinina < 60 ml/min oppure creatinina sierica superiore al doppio del limite normale per l'età.

Alto rischio di sindrome mielodisplastica e altre neoplasie ematologiche e non ematologiche maligne quando non ci si aspetta beneficio dalla terapia chelante a causa della rapida progressione della malattia.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non è stata stabilita la sicurezza dell'uso di deferasirox in associazione con altri chelanti del ferro. Pertanto, non deve essere associato ad altre terapie chelanti del ferro.

Interazione con il cibo.

La Cmax di deferasirox, compresse rivestite con film, aumentava (del 29%) assumendo cibo ricco di grassi. Le compresse rivestite con film possono essere assunte a digiuno o con un pasto leggero, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il metabolismo di deferasirox dipende dagli enzimi UDP-glucuronosiltransferasi. In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di deferasirox (dose singola di 30 mg/kg) e di un potente induttore delle UDP-glucuronosiltransferasi, la rifampicina (dose ripetuta di 600 mg/giorno), ha portato a una riduzione dell'esposizione a deferasirox del 44% (IC 90%: 37–51%). Pertanto, la somministrazione contemporanea di deferasirox con potenti induttori delle UDP-glucuronosiltransferasi (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, ritonavir) può portare a una riduzione dell'efficacia di deferasirox. È necessario monitorare i livelli di ferritina sierica durante e dopo la somministrazione della combinazione e, se necessario, aggiustare la dose del medicinale.

La colestiramina riduceva notevolmente l'esposizione a deferasirox in uno studio meccanicistico di determinazione del recupero epatico intrinseco.

In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di deferasirox e midazolam (substrato marcatore del CYP3A4) ha portato a una riduzione dell'esposizione al midazolam del 17% (IC 90%: 8–26%). In condizioni cliniche, questo effetto potrebbe essere più pronunciato. Pertanto, a causa della possibile riduzione dell'efficacia, si raccomanda cautela nell'associare deferasirox a sostanze metabolizzate dal CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, simvastatina, contraccettivi ormonali, bepridil, ergotamina).

In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di deferasirox come inibitore moderato del CYP2C8 (30 mg/kg/giorno) con repaglinide, substrato del CYP2C8, somministrato in dose singola di 0,5 mg, ha aumentato l'AUC e la Cmax di repaglinide rispettivamente di circa 2,3 volte (IC 90% [2,03–2,63]) e di 1,6 volte (IC 90% [1,42–1,84]). Poiché non è stata stabilita l'interazione con dosi di repaglinide superiori a 0,5 mg, si deve evitare la somministrazione contemporanea di deferasirox con repaglinide. Se l'associazione è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio clinico e del glucosio ematico. Non si possono escludere interazioni tra deferasirox e altri substrati del CYP2C8, come il paclitaxel.

In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di deferasirox come inibitore del CYP1A2 (dose ripetuta di 30 mg/kg/giorno) e del substrato del CYP1A2 teofillina (dose singola di 120 mg) ha portato ad un aumento dell'AUC della teofillina dell'84% (IC 90%: 73%–95%). La Cmax dopo somministrazione in dose singola non è stata alterata, ma si prevede un aumento della Cmax della teofillina con trattamento prolungato. Pertanto, la somministrazione contemporanea di deferasirox con teofillina non è raccomandata. Se deferasirox e teofillina vengono somministrati contemporaneamente, si deve monitorare la concentrazione di teofillina e si deve considerare la possibilità di ridurne la dose. Non si possono escludere interazioni tra deferasirox e altri substrati del CYP1A2. Per sostanze metabolizzate principalmente dal CYP1A2 e con un basso indice terapeutico (ad esempio clozapina, tizanidina), si applicano le stesse raccomandazioni previste per la teofillina.

L'associazione del medicinale con antiacidi contenenti alluminio non è stata ufficialmente studiata. Benché deferasirox abbia un'affinità per l'alluminio inferiore rispetto al ferro, non è raccomandato assumerlo contemporaneamente ad antiacidi contenenti alluminio.

La somministrazione contemporanea di deferasirox con sostanze note per il loro potenziale ulcerogeno, come FANS (inclusa l'acido acetilsalicilico in alte dosi), corticosteroidi o bifosfonati orali, può aumentare il rischio di tossicità gastrointestinale. La somministrazione contemporanea del medicinale con anticoagulanti può inoltre aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale. È necessario un attento monitoraggio clinico quando si associa deferasirox a queste sostanze.

La somministrazione contemporanea di deferasirox e busulfano determina un aumento dell'AUC di busulfano, ma il meccanismo dell'interazione rimane sconosciuto. Se possibile, si raccomanda di valutare la farmacocinetica (AUC, clearance) della dose sperimentale di busulfano per garantire un aggiustamento della dose.

Caratteristiche d'uso.

Funzionalità renale

L'uso di deferasirox è stato studiato solo in pazienti con livelli basali di creatinina sierica entro i limiti normali per l'età.

Durante gli studi clinici, in circa il 36% dei pazienti si è verificato un aumento dose-dipendente della creatinina sierica > 33% in ≥ 2 occasioni consecutive, talvolta superiore al limite superiore della norma. Circa due terzi dei pazienti con aumento della creatinina sierica sono tornati a livelli inferiori al 33% senza aggiustamento della dose. Nei restanti un terzo, l'aumento della creatinina sierica non sempre rispondeva alla riduzione della dose o all'interruzione del farmaco. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta durante gli studi sull'uso del medicinale. In alcuni casi, il peggioramento della funzionalità renale ha portato a insufficienza renale che ha richiesto dialisi temporanea o permanente.

Le cause dell'aumento della creatinina sierica non sono state chiarite. Particolare attenzione deve essere prestata al monitoraggio della creatinina sierica nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che inibiscono la funzione renale e nei pazienti che ricevono alte dosi del medicinale e/o hanno una bassa frequenza di trasfusioni (< 7 ml/kg/mese di emazie concentrate o < 2 unità/mese negli adulti). Sebbene non sia stato osservato un aumento degli effetti indesiderati renali con l'aumento della dose fino a 30 mg/kg negli studi clinici, non si può escludere un rischio aumentato di effetti indesiderati renali con l'uso di deferasirox in compresse rivestite con film a dosi superiori a 21 mg/kg.

Si raccomanda di valutare la creatinina sierica prima dell'inizio della terapia e di ripetere il controllo dopo l'inizio del trattamento. La creatinina sierica, la clearance della creatinina (calcolata con le formule di Cockcroft-Gault o MDRD negli adulti e con la formula di Schwartz nei bambini) e/o il livello di cistatina C nel plasma devono essere monitorati settimanalmente durante il primo mese di trattamento o dopo ogni modifica della terapia con deferasirox, e successivamente una volta al mese. I pazienti con anamnesi di malattia renale e quelli che assumono farmaci che inibiscono la funzione renale sono più suscettibili alle complicanze. È necessario mantenere un'adeguata idratazione nei pazienti che sviluppano diarrea o vomito.

Durante gli studi sono stati riportati casi di acidosi metabolica in seguito al trattamento con deferasirox. Nella maggior parte di questi pazienti si osservavano alterazioni della funzionalità renale, tubulopatia renale (sindrome di Fanconi), diarrea o condizioni associate a disturbi dell'equilibrio acido-base. Negli indicatori di equilibrio acido-base devono essere monitorati in base alle indicazioni cliniche in questi pazienti. Si deve considerare la possibilità di interrompere la terapia con deferasirox nei pazienti che sviluppano acidosi metabolica.

Sono stati riportati casi gravi di tubulopatia renale (come la sindrome di Fanconi) e di insufficienza renale, associati a alterazioni della coscienza in presenza di encefalopatia iperammonemica in pazienti trattati con deferasirox, soprattutto in bambini. Si raccomanda di considerare l'encefalopatia iperammonemica e di misurare il livello di ammoniaca nei pazienti che sviluppano alterazioni dello stato mentale inspiegabili durante la terapia con deferasirox.

Tabella 1

	Creatinina sierica		Clearance della creatinina
Prima dell'inizio della terapia	2 volte	e	1 volta
Controindicato			< 60 ml/min
Controllo
Primo mese dopo l'inizio della terapia o modifica della dose	settimanalmente	e	settimanalmente
In seguito	mensilmente	e	mensilmente
Riduzione della dose giornaliera di 10 mg/kg/die (compresse rivestite con film) Se i parametri renali indicati di seguito si osservano in due visite consecutive e non possono essere attribuiti ad altre cause
Adulti	> 33 % superiore al valore medio pre-trattamento	e	riduzione < GFR* (< 90 ml/min)
Bambini	> valore normale per l'età **	e/o	riduzione < GFR* (< 90 ml/min)
Dopo la riduzione della dose, interrompere il trattamento se
Adulti e bambini	Permane >33 % superiore al valore medio pre-trattamento	e/o	riduzione < GFR* (<90 ml/min)

Adeguamento del dosaggio e interruzione del trattamento in base alla funzionalità renale.

*LNN: limite inferiore della norma.

**UNN: limite superiore della norma.

Il trattamento può essere ripreso in base ai valori individuali. La riduzione del dosaggio o l'interruzione del trattamento possono essere considerate in caso di alterazioni dei marker della funzionalità tubulare renale e/o in base alle indicazioni cliniche:

proteinuria (il test deve essere effettuato prima dell'inizio della terapia e successivamente ogni mese);
glucosuria in pazienti non affetti da diabete mellito, e bassi livelli di potassio, fosfato, magnesio o urati nel siero, fosfaturia, aminoaciduria (controllo se necessario).

La tubulopatia renale è stata principalmente osservata nei bambini e negli adolescenti con beta-talassemia in trattamento con il medicinale.

I pazienti devono essere indirizzati a uno specialista in nefrologia; ulteriori indagini specifiche (come la biopsia renale) possono essere effettuate se, nonostante la riduzione del dosaggio e l'interruzione della terapia:

la creatinina sierica rimane significativamente elevata e
persistono alterazioni di altre funzioni renali (ad esempio proteinuria, sindrome di Fanconi).

Funzionalità epatica.

Sono stati osservati aumenti delle prove epatiche in pazienti trattati con deferasirox. Sono stati riportati casi di insufficienza epatica, talvolta con esito fatale. Forme gravi, associate a alterazioni della coscienza in contesto di encefalopatia iperammonemica, possono verificarsi in pazienti in trattamento con deferasirox, specialmente nei bambini. Si raccomanda di considerare l'encefalopatia iperammonemica e di misurare i livelli di ammoniaca in pazienti che sviluppano alterazioni dello stato mentale inspiegabili durante il trattamento con deferasirox. È necessario garantire un'adeguata idratazione nei pazienti con condizioni che riducono il volume (come diarrea o vomito), specialmente nei bambini con malattie acute. La maggior parte dei casi riportati di insufficienza epatica riguardava pazienti con gravi patologie preesistenti, compreso cirrosi epatica già presente. Tuttavia, non può essere escluso un ruolo del deferasirox come fattore favorente o aggravante (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda di controllare i livelli di transaminasi, bilirubina e fosfatasi alcalina prima dell'inizio del trattamento, ogni 2 settimane durante il primo mese e successivamente una volta al mese. In caso di aumento persistente e progressivo dei livelli delle transaminasi sieriche non attribuibile ad altre cause, l'assunzione di deferasirox deve essere interrotta. Dopo aver chiarito la causa delle alterazioni dei parametri epatici o dopo il loro ritorno ai valori normali, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con deferasirox a un dosaggio inferiore, con successivo aumento graduale.

Deferasirox non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).

Tabella 2

Raccomandazioni per il monitoraggio della sicurezza

Parametro	Frequenza
Creatinina sierica	Doppio rispetto al valore iniziale. Settimanalmente durante il primo mese di terapia e durante il primo mese dopo ogni modifica della dose. Poi mensilmente.
Clearance della creatinina e/o livelli plasmatici di cistatina C	Prima dell'inizio della terapia. Settimanalmente durante il primo mese di terapia e durante il primo mese dopo ogni modifica della dose. Poi mensilmente.
Proteinuria	Prima dell'inizio della terapia. Poi mensilmente.
Altri marcatori della funzionalità tubulare renale (ad esempio glucosuria non associata al diabete e bassi livelli sierici di potassio, fosfati, magnesio o urati, fosfaturia, aminoaciduria)	Se necessario.
Livelli sierici di transaminasi, bilirubina e fosfatasi alcalina	Prima dell'inizio della terapia. Ogni 2 settimane durante il primo mese di terapia. Poi mensilmente.
Valutazione dell'udito e della vista	Prima dell'inizio della terapia. Poi annualmente.
Massa corporea, crescita e sviluppo sessuale	Prima dell'inizio della terapia. Annualmente nei bambini.

Nei pazienti con aspettativa di vita breve prevista (ad esempio, con alto rischio di sindrome mielodisplastica), specialmente quando le malattie concomitanti possono aumentare il rischio di eventi avversi, il beneficio della terapia con deferasirox può essere limitato e i rischi possono superare i benefici. Di conseguenza, l'uso di deferasirox in questi pazienti non è raccomandato.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti di età avanzata a causa della maggiore frequenza di reazioni avverse (in particolare diarrea).

Esistono dati limitati nei bambini con talassemia non trasfusione-dipendente. Pertanto, la terapia con il medicinale deve essere condotta con monitoraggio dello stato del paziente per rilevare reazioni avverse e determinare i livelli di ferro. Inoltre, prima di iniziare il trattamento con deferasirox nei bambini con grave sovraccarico di ferro da talassemia non trasfusione-dipendente, il medico deve essere consapevole che le conseguenze a lungo termine di tale trattamento in questi pazienti non sono ancora note.

Apparato gastrointestinale.

Sono state riportate ulcere e sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore in pazienti, inclusi bambini e adolescenti, che assumevano deferasirox. In alcuni pazienti sono state osservate ulcere multiple. Sono state segnalate ulcere complicate da perforazione gastrointestinale. Sono stati inoltre riportati sanguinamenti gastrointestinali fatali, specialmente in pazienti anziani con neoplasie ematologiche maligne e/o bassa conta piastrinica. I medici devono informare i pazienti sui segni e sintomi di ulcere e sanguinamenti gastrointestinali durante la terapia con deferasirox e sulla necessità di avviare tempestivamente ulteriori indagini e trattamenti in caso di sospetto di eventi avversi gravi a carico del tratto gastrointestinale. Si raccomanda cautela nei pazienti che assumono deferasirox contemporaneamente a farmaci con noto potenziale ulcerogeno (come FANS, corticosteroidi o bifosfonati orali), nonché nei pazienti che assumono anticoagulanti e in quelli con conta piastrinica inferiore a 50.000/mm³ (50×10⁹/l).

Disturbi cutanei.

Durante l'uso di deferasirox possono manifestarsi eruzioni cutanee. Nella maggior parte dei casi, le eruzioni regrediscono spontaneamente. Se il trattamento è stato interrotto a causa dell'eruzione, la terapia può essere ripresa a una dose inferiore, con successivo aumento graduale della stessa. Nei casi gravi, questa ripresa può essere effettuata in associazione con un breve trattamento orale con steroidi. Sono stati riportati gravi eventi cutanei avversi (GCAE), inclusi la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (NET) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o causare esiti fatali. In caso di sospetto di gravi reazioni cutanee avverse, il trattamento con deferasirox deve essere immediatamente interrotto e non deve essere ripreso. I pazienti devono essere informati sui sintomi delle gravi reazioni cutanee, che devono essere attentamente monitorati.

Reazioni di ipersensibilità.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni di ipersensibilità (come anafilassi e angioedema) in pazienti che assumevano deferasirox, prevalentemente durante il primo mese di trattamento. In caso di tali reazioni, il medicinale deve essere sospeso e deve essere istituito un appropriato trattamento farmacologico. L'uso di deferasirox non deve essere ripreso nei pazienti che hanno manifestato reazioni di ipersensibilità, a causa del rischio di shock anafilattico.

Organi della vista e dell'udito.

Sono stati riportati casi di alterazioni dell'udito (perdita dell'udito) e della vista (opacizzazione del cristallino, neurite ottica, alterazioni della retina). Prima dell'inizio del trattamento e a intervalli regolari (ogni 12 mesi) si raccomanda un controllo dell'udito e della vista (inclusa la fundoscopia). In caso di alterazioni riscontrate durante il trattamento, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere la terapia.

Disturbi ematici.

Sono stati riportati casi di leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia (o peggioramento di tali condizioni) e di peggioramento dell'anemia in pazienti trattati con deferasirox. La maggior parte di questi pazienti presentava già alterazioni ematologiche preesistenti, spesso associate a insufficienza midollare. Tuttavia, non può essere escluso un ruolo contributivo o aggravante del farmaco. L'interruzione del trattamento deve essere considerata nei pazienti che sviluppano citopenia di eziologia sconosciuta.

Altri fattori.

Si raccomanda un controllo mensile della ferritina sierica per valutare la risposta del paziente alla terapia ed evitare un sovradosaggio. Una riduzione della dose o un attento monitoraggio della funzionalità renale, epatica e dei livelli di ferritina sierica è raccomandato durante periodi di trattamento con dosi elevate e quando i livelli di ferritina sierica si avvicinano all'intervallo target. Se i livelli di ferritina sierica diminuiscono costantemente al di sotto di 500 µg/l (in caso di sovraccarico da trasfusioni) o al di sotto di 300 µg/l (nelle sindromi da talassemia non trasfusione-dipendenti), si deve considerare l'interruzione del trattamento.

I risultati degli esami di creatinina sierica, ferritina sierica e transaminasi sieriche devono essere registrati e valutati regolarmente per identificare eventuali tendenze. Tali risultati devono essere annotati anche nella cartella clinica del paziente.

Negli studi effettuati, crescita e sviluppo sessuale nei bambini trattati con deferasirox per 5 anni non sono stati compromessi. Tuttavia, come misura precauzionale generale nel trattamento del sovraccarico di ferro da trasfusioni nei bambini, si raccomanda di monitorare peso corporeo, crescita e sviluppo sessuale a intervalli regolari (ogni 12 mesi).

La disfunzione cardiaca è una complicanza nota del grave sovraccarico di ferro. La funzione cardiaca deve essere monitorata nei pazienti con grave sovraccarico di ferro durante un trattamento prolungato con deferasirox.

Non è raccomandato l'uso contemporaneo di deferasirox con antiacidi contenenti alluminio. Non è raccomandato l'uso concomitante di deferasirox con repaglinide (substrato del CYP2C8) o con substrati del CYP1A2 con indice terapeutico stretto, come teofillina, clozapina o tizanidina.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull'effetto del deferasirox sulla gravidanza. Negli studi sugli animali non è stata osservata tossicità sulla funzione riproduttiva alle dosi tossiche per la madre. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Come misura precauzionale, non è raccomandato l'uso di deferasirox durante la gravidanza, a meno che non vi siano indicazioni di vitale importanza.

Il medicinale può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali; pertanto, alle donne in età fertile si raccomanda di usare metodi contraccettivi aggiuntivi o alternativi di tipo non ormonale durante il trattamento con deferasirox.

Allattamento

Negli studi sugli animali è stato osservato che deferasirox viene rapidamente ed estesamente escreto nel latte materno. Non sono stati osservati effetti sulla prole. Non è noto se deferasirox venga escreto nel latte materno umano. L'allattamento al seno durante il trattamento con deferasirox non è raccomandato.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità nell'uomo. Negli animali non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità di maschi o femmine.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di deferasirox sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. I pazienti che riscontrano effetti avversi come vertigini devono astenersi dalla guida di autoveicoli e dall'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Sovraccarico di ferro da trasfusione .

Il trattamento iniziale e di mantenimento con deferasirox deve essere effettuato da medici esperti nella gestione del sovraccarico cronico di ferro. Si raccomanda di iniziare il trattamento dopo circa 20 unità trasfuse (≈100 ml/kg) di emazie concentrate oppure in presenza di dati clinici che indicano un sovraccarico cronico di ferro (ad esempio, una concentrazione di ferritina nel siero > 1000 µg/l). Le dosi (in mg/kg) devono essere calcolate e arrotondate alla dose più vicina corrispondente a un numero intero di compresse.

L’obiettivo della terapia chelante del ferro è l’eliminazione del ferro somministrato tramite trasfusioni e, se necessario, la riduzione della concentrazione corporea di ferro già esistente.

Tabella 3

Dosi raccomandate nel sovraccarico di ferro da trasfusione

	Compresse rivestite con film	Trasfusioni		Livelli di ferritina nel siero
Dose iniziale	14 mg/kg al giorno	Dopo 20 unità (circa 100 ml/kg) di globuli rossi concentrati (PRBC)	oppure	>1.000 µg/l
Dosi iniziali alternative	21 mg/kg al giorno	>14 ml/kg/mese di PRBC (circa >4 unità/mese negli adulti)
Dosi iniziali alternative	7 mg/kg al giorno	<7 ml/kg/mese di PRBC (circa <2 unità/mese negli adulti)
Per i pazienti precedentemente trattati in modo efficace con deferoxamina	1/3 della dose di deferoxamina
Monitoraggio				Ogni mese
Intervallo terapeutico desiderato				500–1.000 µg/l
Fasi di aggiustamento della dose (ogni 3–6 mesi)	Aumento della dose			>2.500 µg/l
	3,5–7 mg/kg al giorno Fino a 28 mg/kg al giorno
	Riduzione della dose
	3,5–7 mg/kg/giorno			<2.500 µg/l
	In pazienti trattati con dosi >21 mg/kg al giorno
	Obiettivo terapeutico raggiunto			500–1.000 µg/l
Dose massima	28 mg/kg al giorno
Considerando l'interruzione del trattamento				<500 µg/l

Dosaggio.

Dose iniziale

La dose giornaliera iniziale raccomandata di deferasirox è di 14 mg/kg di peso corporeo.

Per i pazienti che necessitano di ridurre livelli elevati di ferro corporeo e che ricevono più di 14 ml/kg/mese di emazie concentrate (circa > 4 unità/mese per un paziente adulto), la dose giornaliera iniziale può essere di 21 mg/kg.

Per i pazienti che non necessitano di ridurre livelli elevati di ferro corporeo e che ricevono meno di 7 ml/kg/mese di emazie concentrate (circa < 2 unità/mese per un paziente adulto), la dose giornaliera iniziale può essere di 7 mg/kg.

È necessario monitorare la risposta del paziente e considerare la possibilità di aumentare la dose se non si ottiene un effetto sufficiente.

Ai pazienti con buona risposta clinica alla terapia con deferoxamina si può somministrare una dose iniziale di deferasirox pari a 1/3 della dose di deferoxamina (ad esempio, un paziente che riceve deferoxamina a 40 mg/kg/giorno per 5 giorni può passare a una dose giornaliera iniziale di deferasirox di 14 mg/kg).

Se la dose giornaliera è inferiore a 14 mg/kg di peso corporeo, è necessario monitorare la risposta clinica del paziente e considerare la possibilità di aumentare la dose se non si ottiene un effetto sufficiente.

Aggiustamento della dose

Si raccomanda di monitorare mensilmente il livello di ferritina nel siero e di aggiustare la dose di deferasirox ogni 3-6 mesi in base alle variazioni del livello di ferritina nel siero. L’aggiustamento della dose deve essere effettuato gradualmente, in incrementi o decrementi di 3,5-7 mg/kg, in base alla risposta individuale del paziente e agli obiettivi terapeutici (mantenimento o riduzione del carico di ferro). Nei pazienti in cui l’uso del farmaco a una dose di 21 mg/kg non garantisce un controllo adeguato (ad esempio, livelli di ferritina nel siero che superano costantemente i 2500 µg/l e non mostrano tendenza alla riduzione nel tempo), è possibile utilizzare una dose fino a 28 mg/kg. I dati sull’efficacia e sulla sicurezza a lungo termine del deferasirox a dosi superiori a 30 mg/kg sono tuttora limitati (dopo l’aumento della dose, 264 pazienti sono stati seguiti per una media di 1 anno). In caso di controllo molto insoddisfacente dell’emisiderosi con dosi fino a 30 mg/kg, un ulteriore aumento (dose massima 28 mg/kg) potrebbe non garantire un controllo soddisfacente e potrebbero essere valutate alternative terapeutiche. Se un controllo soddisfacente non viene raggiunto con dosi superiori a 21 mg/kg, non si deve proseguire il trattamento a tali dosi e si devono considerare alternative terapeutiche. Non è raccomandato somministrare il farmaco a dosi superiori a 28 mg/kg, poiché l’esperienza d’uso è limitata.

Nei pazienti che assumono il farmaco a dosi superiori a 21 mg/kg, si deve considerare la possibilità di ridurre gradualmente la dose di 3,5-7 mg/kg una volta raggiunto il controllo (ad esempio, livelli di ferritina nel siero costantemente inferiori a 2500 µg/l e con tendenza alla riduzione nel tempo). Nei pazienti in cui il livello di ferritina nel siero ha raggiunto il valore desiderato (generalmente tra 500 e 1000 µg/l), la dose deve essere ridotta gradualmente di 3,5-7 mg/kg per mantenere i livelli sierici di ferritina entro il range desiderato. Se il livello di ferritina nel siero diminuisce costantemente fino a valori inferiori a 500 µg/l, il trattamento deve essere interrotto.

Talassemie non trasfusione-dipendenti

La terapia chelante deve essere iniziata solo in presenza di sovraccarico di ferro (concentrazione di ferro nel fegato [LIC] ≥ 5 mg Fe/g di peso secco [dw] o livelli di ferritina nel siero costantemente > 800 µg/l). Il parametro LIC è prioritario per determinare il sovraccarico di ferro e deve essere utilizzato, se possibile. Si deve procedere con cautela nella somministrazione della terapia chelante in tutti i pazienti per minimizzare il rischio di sovraccarico da chelanti.

Tabella 4

Dosi raccomandate nelle talassemie non trasfusione-dipendenti

	Compresse rivestite con film	Concentrazione di ferro nel fegato (CFF)*		Livelli sierici di ferritina
Dose iniziale	7 mg/kg al giorno	≥5 mg di ferro/g di peso secco	o	>800 µg/l
Controllo				Mensilmente
Fasi di aggiustamento della dose (ogni 3–6 mesi)	Aumento della dose 3,5–7 mg/kg al giorno	≥7 mg di ferro/g di peso secco	o	>2000 µg/l

	Riduzione della dose 3,5–7 mg/kg al giorno	<7 mg di ferro/g di peso secco	o	≤2000 µg/l

Dose massima	14 mg/kg al giorno
	7 mg/kg al giorno
	Per adulti Per bambini	Non valutato	e	≤2000 µg/l
Sospensione del trattamento		<3 mg di ferro/g di peso secco	o	<300 µg/l
Ripresa del trattamento		Non raccomandato

*La determinazione della concentrazione di ferro nel fegato rappresenta il metodo preferito per valutare il livello di sovraccarico di ferro.

Dose iniziale.

La dose giornaliera iniziale raccomandata di deferasirox per i pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti è di 7 mg/kg di peso corporeo.

Aggiustamento della dose.

Si raccomanda di monitorare mensilmente i livelli sierici di ferritina. Dopo 3-6 mesi di trattamento, si dovrebbe considerare l'opportunità di un incremento graduale della dose di 3,5-7 mg/kg se il valore di LIC nel paziente è ≥ 7 mg Fe/g di peso secco oppure se i livelli sierici di ferritina sono stabilmente > 2000 µg/l e non mostrano tendenza alla diminuzione nel tempo, a condizione che il paziente tolleri bene il medicinale. Non è raccomandato somministrare il farmaco a dosi superiori a 14 mg/kg, poiché non esiste esperienza sull'uso di dosi superiori in pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti.

Nei pazienti ai quali non è stato determinato il valore di LIC e i cui livelli sierici di ferritina sono ≤ 2000 µg/l, le dosi non devono superare i 7 mg/kg.

Nei pazienti ai quali la dose è stata aumentata a > 7 mg/kg, si raccomanda di ridurre la dose a 7 mg/kg o meno quando il valore di LIC è < 7 mg Fe/g di peso secco oppure quando i livelli sierici di ferritina sono ≤ 2000 µg/l.

Interruzione del trattamento.

Dopo aver raggiunto un livello soddisfacente di ferro corporeo (valore di LIC < 3 mg Fe/g di peso secco oppure livelli sierici di ferritina < 300 µg/l), il trattamento deve essere interrotto. Non sono disponibili dati sul trattamento ripetuto in pazienti nei quali si verifica un nuovo accumulo di ferro dopo aver raggiunto un livello soddisfacente di ferro corporeo; pertanto, il trattamento ripetuto non può essere raccomandato.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani (oltre i 65 anni).

Le raccomandazioni sulla posologia per i pazienti anziani sono le stesse descritte sopra. Negli studi clinici, nei pazienti anziani si è osservata una frequenza più elevata di reazioni avverse rispetto ai pazienti più giovani (in particolare diarrea); pertanto, è necessario monitorare attentamente gli effetti indesiderati, che potrebbero richiedere un aggiustamento della dose.

Pazienti con compromissione renale.

L'uso di deferasirox nei pazienti con disfunzione renale non è stato studiato ed è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min.

Pazienti con compromissione epatica.

L'uso del medicinale nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica non è raccomandato (classe C secondo la scala di Child-Pugh). Nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh), la dose deve essere ridotta del 50%. Il farmaco deve essere somministrato con cautela a questi pazienti. La funzionalità epatica deve essere monitorata in tutti i pazienti ogni 2 settimane durante il primo mese e successivamente ogni mese.

Modalità di somministrazione.

Le compresse rivestite con film devono essere ingerite intere, con acqua.

Nei pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, queste possono essere frantumate e mescolate con cibi morbidi, come yogurt o purea di mele. Il medicinale deve essere assunto immediatamente e completamente, senza conservarlo per un uso successivo.

Deve essere somministrato una volta al giorno, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno; può essere assunto a digiuno o con un pasto leggero.

Bambini.

Le raccomandazioni sulla posologia per i bambini di età compresa tra 2 e 17 anni sono le stesse previste per gli adulti. Nel calcolo della dose, si devono considerare le variazioni di peso corporeo nel tempo. Nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni, l'esposizione al farmaco è inferiore rispetto agli adulti; pertanto, questa fascia d'età potrebbe richiedere dosi più elevate rispetto agli adulti. Tuttavia, la dose iniziale deve essere la stessa prevista per gli adulti, seguita da un'eventuale titolazione individuale.

Nei bambini con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti, la dose non deve superare i 7 mg/kg. In questi pazienti, un attento monitoraggio del valore di LIC e dei livelli sierici di ferritina è necessario per evitare il sovraccarico da chelanti: oltre alla valutazione mensile dei livelli sierici di ferritina, il valore di LIC deve essere attentamente monitorato ogni 3 mesi se i livelli sierici di ferritina sono ≤ 800 µg/l.

La sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini dalla nascita fino a 23 mesi non sono ancora state stabilite.

Sovradosaggio.

I primi segni di sovradosaggio acuto sono effetti gastrointestinali, come dolore addominale, diarrea, nausea e vomito. Sono stati riportati disturbi epatici e renali, inclusi casi di aumento degli enzimi epatici e della creatinina, che si normalizzano dopo l'interruzione del trattamento. Un'unica dose accidentalmente somministrata di 90 mg/kg ha causato sindrome di Fanconi, risolta con il trattamento.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di deferasirox. Possono essere utilizzate procedure standard di trattamento del sovradosaggio e terapia sintomatica, se clinicamente indicato.

Effetti indesiderati

Durante il trattamento con deferasirox, negli adulti e nei bambini sono state più frequentemente riportate reazioni avverse a carico del sistema gastrointestinale (SGI): principalmente nausea, vomito, diarrea o dolore addominale ed eruzioni cutanee. La diarrea è stata riportata più spesso nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni rispetto ai pazienti più anziani. Tali reazioni sono dose-dipendenti, generalmente lievi o moderate; nella maggior parte dei casi scompaiono anche continuando l'assunzione del medicinale.

Negli studi clinici, nei pazienti è stata osservata un'aumentata concentrazione sierica di creatinina dose-dipendente, sebbene tale aumento sia rimasto nella maggior parte dei pazienti entro i limiti normali. Una riduzione del valore medio della clearance della creatinina è stata osservata sia negli adulti che nei bambini con beta-talassemia e sovraccarico di ferro durante il primo anno di trattamento, ma vi sono evidenze che negli anni successivi non si è verificata un'ulteriore riduzione del valore medio della clearance della creatinina. Sono stati riportati aumenti dei livelli delle transaminasi epatiche. Si raccomanda di effettuare regolarmente test per valutare la funzionalità renale ed epatica. Disturbi dell'udito (diminuzione dell'udito) e della vista (opacizzazione del cristallino) sono stati osservati raramente; si raccomandano controlli annuali.

Durante l'uso del medicinale sono stati riportati gravi effetti indesiderati cutanei (GEIC), inclusi la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (NET) e la reazione avversa con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS).

La categoria di frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Dal punto di vista ematico e del sistema linfatico: frequenza non nota – pancitopenia¹, trombocitopenia¹, peggioramento dell'anemia¹, neutropenia¹.

Dal punto di vista del sistema immunitario: frequenza non nota – reazioni di ipersensibilità (inclusa anafilassi e angioedema)¹.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequenza non nota – acidosi metabolica¹.

Dal punto di vista psichico: non comune – ansia, disturbi del sonno.

Dal punto di vista del sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – vertigini.

Dal punto di vista degli organi della vista: non comune – cataratta, maculopatia; raro – neurite ottica.

Dal punto di vista degli organi dell'udito e dell'apparato vestibolare: non comune – perdita dell'udito.

Dal punto di vista dell'apparato respiratorio: non comune – dolore alla laringe.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: comune – diarrea, stitichezza, vomito, nausea, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia; non comune – emorragia gastrointestinale, ulcera gastrica (inclusa ulcera multipla), ulcera duodenale, gastrite; raro – infiammazione dell'esofago; frequenza non nota – perforazione gastrointestinale¹, pancreatite acuta¹.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: comune – aumento dei livelli delle transaminasi; non comune – epatite, calcolosi biliare; frequenza non nota – insufficienza epatica^1,2.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – eruzione cutanea, prurito; non comune – alterazioni della pigmentazione; raro – reazione avversa con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS); frequenza non nota – sindrome di Stevens-Johnson¹, vasculite ipersensitiva¹, orticaria¹, eritema multiforme¹, alopecia¹, necrolisi epidermica tossica (NET)¹.

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie: molto comune – aumento della creatinina nel sangue; comune – proteinuria; non comune – alterazione della funzione tubulare² (sindrome di Fanconi acquisita), glucosuria; frequenza non nota – insufficienza renale acuta¹, nefrite tubulointerstiziale¹, nefrolitiasi¹, necrosi tubulare acuta¹.

Disturbi generali e condizioni relative alla somministrazione: non comune – aumento della temperatura corporea, edema, affaticamento.

¹ Reazioni avverse registrate negli studi da segnalazioni spontanee, per le quali non è sempre possibile stabilire con certezza la frequenza o il nesso causale con l'esposizione al medicinale.

² Sono stati riportati casi gravi associati a alterazioni della coscienza in presenza di encefalopatia iperammoniemica.

Nel 2% dei casi sono stati registrati calcoli biliari e disturbi associati delle vie biliari. Nel 2% dei casi è stata osservata un'aumentata attività delle transaminasi epatiche. In alcuni casi (0,3% dei casi) è stato osservato un aumento dei livelli delle transaminasi epatiche superiore a 10 volte il limite superiore della norma, indicativo di epatite. Sono stati riportati casi di insufficienza epatica, talvolta letali, specialmente nei pazienti con cirrosi epatica preesistente. Negli studi sono stati riportati casi di acidosi metabolica. Nella maggior parte di questi pazienti è stata osservata una compromissione della funzionalità renale, tubulopatia renale (sindrome di Fanconi), diarrea o condizioni che alterano l'equilibrio acido-base. Sono stati osservati casi di pancreatite acuta grave, senza malattie biliari concomitanti documentate. Come con altri chelanti del ferro, sono stati riportati alti tassi di perdita dell'udito e opacizzazione del cristallino (cataratta precoce).

Un'analisi retrospettiva dei dati di 2102 adulti e bambini con β-talassemia e sovraccarico di ferro da trasfusione (inclusi diversi parametri come intensità delle trasfusioni, modalità di somministrazione e durata del trattamento), trattati in due studi clinici randomizzati e quattro studi aperti della durata massima di 5 anni, ha mostrato che il valore medio della clearance della creatinina si è ridotto del 13,2% nei pazienti adulti (IC 95%: –14,4% a –12,1%; n=935) e del 9,9% (IC 95%: –11,1% a –8,6%; n=1142) nei bambini durante il primo anno di trattamento. In una sottopopolazione di pazienti trattati per oltre 1 anno (n=250 per oltre 5 anni), nei successivi anni non è stata osservata un'ulteriore riduzione del valore medio della clearance della creatinina.

Nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti e sovraccarico di ferro, diarrea (9,1%), eruzione cutanea (9,1%) e nausea (7,3%) sono stati gli eventi avversi più comuni associati al medicinale osservati nei pazienti in trattamento con deferasirox alla dose di 10 mg/kg/die. Alterazioni dei livelli sierici di creatinina e della clearance della creatinina sono state registrate rispettivamente nel 5,5% e nell'1,8% dei pazienti trattati con deferasirox alla dose di 10 mg/kg/die. Aumenti dei livelli delle transaminasi epatiche superiori a 2 volte il valore basale e a 5 volte il limite superiore della norma sono stati registrati nell'1,8% dei pazienti trattati con deferasirox alla dose di 10 mg/kg/die.

Bambini.

La crescita e lo sviluppo sessuale dei bambini che hanno ricevuto deferasirox per un periodo fino a 5 anni non sono stati compromessi.

La diarrea è stata riportata più frequentemente nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni rispetto ai pazienti più anziani.

La tubulopatia renale è stata principalmente osservata nei bambini e negli adolescenti con beta-talassemia che assumevano il medicinale.

I dati indicano una maggiore frequenza di segnalazioni di acidosi metabolica nei bambini in presenza di sindrome di Fanconi. Sono stati riportati casi di pancreatite acuta, specialmente nei bambini e negli adolescenti.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 3 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Nobel Ilaç Sanai ve Ticaret A.Ş.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Quartiere Sankaklar, via Eski Akçakoca, n. 299, 81100 città di Düzce, Turchia.

Zenon

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ZENO (ZENO)

Composizione:

Proprietà farmacologiche.

Caratteristiche cliniche.

Caratteristiche d'uso.

Modalità e posologia di somministrazione.

Effetti indesiderati