Visutin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE VISUTIN (VISUTIN)

Composizione:

Principio attivo: sunitinib;

1 capsula contiene malato di sunitinib, equivalente a sunitinib 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg, 50 mg;
Eccipienti: cellulosa microcristallina, povidone, croscarmellosa sodica, stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Capsule da 12,5 mg: capsula gelatinosa rigida di dimensione n. 4 con corpo e cappuccio di colore arancione, con la scritta «SNB» e la scritta «12,5» stampata in bianco sul corpo; la capsula contiene una polvere di colore arancione;

Capsule da 25 mg: capsula gelatinosa rigida di dimensione n. 3 con corpo di colore arancione e cappuccio di colore caramello (marrone chiaro), con la scritta «SNB» e la scritta «25» stampata in bianco sul corpo; la capsula contiene una polvere di colore arancione;

Capsule da 37,5 mg: capsula gelatinosa rigida di dimensione n. 2 con corpo e cappuccio di colore giallo, con la scritta «SNB» e la scritta «37,5» stampate in nero sul corpo; la capsula contiene una polvere di colore arancione;

Capsule da 50 mg: capsula gelatinosa rigida di dimensione n. 1 (allungata) con corpo e cappuccio di colore caramello (marrone chiaro), con la scritta «SNB» e la scritta «50» stampate in nero sul corpo; la capsula contiene una polvere di colore arancione.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti antineoplastici, inibitori della proteina chinasi. Codice ATC L01X E04.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Meccanismo d’azione

Sunitinib è una molecola di piccole dimensioni che inibisce multipli recettori tirosina chinasi (RTK), alcuni dei quali coinvolti nella crescita tumorale, nell’angiogenesi patologica e nella progressione metastatica del cancro. Sunitinib è stato valutato per la sua attività inibitoria su diverse chinasi (>80 chinasi) ed è stato identificato come inibitore dei recettori del fattore di crescita piastrinico (PDGFRα e PDGFRβ), dei recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), del recettore del fattore di crescita delle cellule staminali (KIT), della tirosina chinasi simile a Fms-3 (FLT3), del recettore del fattore stimolante delle colonie di tipo 1 (CSF-1R) e del recettore del fattore neurotrofico derivato dalla linea cellulare gliale (RET). L’inibizione dell’attività di queste RTK da parte di sunitinib è stata dimostrata in saggi biochimici e cellulari, e l’inibizione della funzione è stata osservata nel saggio di proliferazione cellulare. Il metabolita principale mostra un’efficacia simile a quella di sunitinib in saggi biochimici e cellulari. Sunitinib ha inibito la fosforilazione di molte RTK (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) in xenotrapianti tumorali che esprimono queste RTK in vivo e ha dimostrato inibizione della crescita tumorale, regressione tumorale e/o inibizione delle metastasi in alcuni modelli sperimentali di cancro. Sunitinib ha mostrato la capacità di inibire la crescita cellulare tumorale che esprime RTK bersaglio disregolate (PDGFR, RET o KIT) in vitro e di inibire l’angiogenesi tumorale dipendente da PDGFRβ e VEGFR2 in vivo.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di sunitinib e del malato di sunitinib è stata valutata in 135 volontari sani e in 266 pazienti con tumori solidi.

La concentrazione massima di sunitinib nel plasma (Cmax) si verifica generalmente entro 6-12 ore (tempo per raggiungere il Cmax [Tmax]) dopo somministrazione orale. L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità di sunitinib. Sunitinib può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Il legame di sunitinib e del suo metabolita attivo primario alle proteine plasmatiche umane in vitro è del 95% e del 90% rispettivamente, senza dipendenza dalla concentrazione nell’intervallo 100–4000 ng/ml. Il volume apparente di distribuzione (Vd/F) di sunitinib è di 2230 l. Nell’intervallo di dosaggio da 25 a 100 mg, l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la Cmax aumentano in modo proporzionale alla dose (da 0,5 a 2 volte i valori corrispondenti alla dose giornaliera raccomandata approvata di 50 mg).

Sunitinib è metabolizzato principalmente dall’enzima citocromo P450 CYP3A4, producendo un metabolita attivo primario, che a sua volta viene metabolizzato da CYP3A4. Il metabolita attivo primario rappresenta dal 23% al 37% dell’esposizione totale. L’eliminazione avviene principalmente attraverso le feci. In uno studio di bilancio di massa nell’uomo con [14C]sunitinib, il 61% della dose somministrata è stato eliminato attraverso le feci e il 16% attraverso i reni. Sunitinib e il suo metabolita attivo primario erano i principali composti legati al farmaco rilevati nel plasma, nelle urine e nelle feci, rappresentando rispettivamente il 91,5%, l’86,4% e il 73,8% dell’attività radioattiva nei campioni combinati. Sono stati identificati metaboliti secondari nelle urine e nelle feci, ma generalmente non nel plasma. Il clearance orale totale (C/F) variava da 34 a 62 l/ora, con una variabilità interindividuale del 40%. Dopo somministrazione orale singola dose in volontari sani, l’emivita terminale di sunitinib e del suo metabolita attivo primario era rispettivamente di circa 40-60 ore e 80-110 ore. Con l’assunzione orale giornaliera ripetuta di sunitinib si osservava un accumulo di 3-4 volte, mentre l’accumulo del metabolita principale era di 7-10 volte. Le concentrazioni di equilibrio di sunitinib e del suo metabolita attivo primario venivano raggiunte entro 10-14 giorni. Al giorno 14, la concentrazione combinata nel plasma di sunitinib e del suo metabolita attivo variava da 62,9 a 101 ng/ml. Non sono state osservate variazioni clinicamente significative nella farmacocinetica di sunitinib o del metabolita attivo primario con somministrazione giornaliera ripetuta o con cicli ripetuti negli schemi posologici. La farmacocinetica è risultata simile in volontari sani e nei pazienti con tumori solidi inclusi nello studio, compresi pazienti con tumore stromale gastrointestinale (GIST) e carcinoma a cellule renali (RCC).

Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti

L’analisi farmacocinetica popolazionale dei dati demografici indica l’assenza di un impatto clinicamente significativo dell’età, del peso corporeo, del clearance della creatinina, della razza, del sesso o del punteggio secondo la scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sulla farmacocinetica di sunitinib o del metabolita attivo primario.

Uso in età pediatrica
La farmacocinetica di sunitinib non è stata valutata nei bambini.

Pazienti con insufficienza renale
Non sono state previste né osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di sunitinib o del suo metabolita attivo in pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr 50-80 ml/min), moderata (CLcr 30-50 ml/min) o grave (CLcr < 30 ml/min), non in dialisi, rispetto ai pazienti con funzione renale normale (CLcr > 80 ml/min). Nonostante sunitinib non venga eliminato mediante emodialisi, l’esposizione sistemica a sunitinib è risultata inferiore del 47% in pazienti con insufficienza renale terminale in emodialisi rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

Insufficienza epatica
Sunitinib e il suo metabolita primario sono principalmente metabolizzati dal fegato. Le esposizioni sistemiche dopo somministrazione di dose singola di sunitinib sono risultate simili in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh) o moderata (classe B secondo Child-Pugh) rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. L’uso di sunitinib in pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) non è stato studiato.

Elektrofisiologia cardiaca

Sunitinib può causare un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo QT, che può portare a un aumento del rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Studi clinici

Tumore stromale gastrointestinale (GIST)

Studio 1

Lo studio 1 (NCT#00075218) è stato uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in due bracci, di sunitinib in pazienti con GIST in cui si era verificata progressione della malattia durante il trattamento precedente con mesilato di imatinib (imatinib) o che non tolleravano imatinib. L’obiettivo era confrontare il tempo alla progressione tumorale (TTP) nei pazienti che ricevevano sunitinib più terapia di supporto ottimale rispetto ai pazienti che ricevevano placebo più terapia di supporto ottimale. Altri obiettivi comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la frequenza obiettiva di risposta (ORR) e la sopravvivenza globale (OS). I pazienti sono stati randomizzati (2:1) per ricevere o 50 mg di sunitinib o placebo per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4/2 fino alla progressione della malattia o all’uscita dallo studio per un’altra ragione.

Sunitinib ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo per il TTP, che rappresentava il punto finale primario. I risultati sull’efficacia sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Risultati di efficacia nel GIST nello studio 1 (fase di trattamento in doppio cieco)

*Il confronto è considerato statisticamente significativo se il valore p < 0,00417 (criterio di interruzione anticipata dello studio di O'Brien-Fleming).

Abbreviazioni: IC – intervallo di confidenza; GIST – tumore stromale gastrointestinale; HR – hazard ratio; N – numero di pazienti; ORR – tasso di risposta obiettivo.

a Tempo dalla randomizzazione alla progressione; i decessi prima della progressione documentata sono stati censurati alla data dell'ultimo accertamento radiologico.

b Tempo dalla randomizzazione alla progressione o al decesso per qualsiasi causa.

c Test chi-quadrato di Pearson.

Studio 2.

Lo studio 2 è stato uno studio aperto, multicentrico, a singolo braccio (braccio di aumento della dose), condotto su pazienti con GIST in seguito a progressione durante o a causa di intolleranza all'imatinib. Dopo l'identificazione della dose raccomandata (50 mg una volta al giorno secondo lo schema 4/2), 55 pazienti in questo studio hanno ricevuto sunitinib alla dose di 50 mg secondo lo schema terapeutico 4/2. Un ORR è stato osservato in 5 su 55 pazienti (9,1% ORR, IC 95%: 3,0%, 20,0%).

Carcinoma a cellule renali (CCR).

CCR senza trattamento precedente.

Lo studio 3 (NCT#00083889) è stato uno studio randomizzato internazionale multicentrico che ha confrontato la monoterapia con sunitinib rispetto all'interferone-α (IFN-α) in pazienti con CCR senza trattamento precedente. L'obiettivo era confrontare la SLP (sopravvivenza libera da progressione) nei pazienti trattati con sunitinib rispetto a quelli trattati con IFN-α. Altri endpoint includevano ORR, OS (sopravvivenza globale) e sicurezza. 750 pazienti sono stati randomizzati (1:1) per ricevere o 50 mg di sunitinib una volta al giorno secondo lo schema 4/2, oppure IFN-α sottocutaneo a 9 milioni di unità internazionali (UI) 3 volte alla settimana. I pazienti hanno ricevuto il trattamento fino alla progressione della malattia o all'uscita dallo studio. È stata osservata una significativa superiorità statistica di sunitinib rispetto a IFN-α per l'endpoint SLP (vedi tabella 2). Tale vantaggio di sunitinib rispetto a IFN-α è stato confermato anche nei sottogruppi predefiniti per stratificazione, come la lattato deidrogenasi (LDH) (>1,5 ULN (limite superiore della norma) rispetto a ≤1,5 ULN), lo stato funzionale ECOG (0 o 1) e la nefrectomia precedente (sì o no). L'ORR è risultata più elevata nel gruppo sunitinib (vedi tabella 2).

Tabella 2

Risultati di efficacia nel CCR senza trattamento precedente (analisi intermedia), ottenuti nello studio 3.

Abbreviazioni: IC – intervallo di confidenza; RP – rapporto di rischio; N – numero di pazienti; IFN-α – interferone-alfa; NA – non applicabile; CCR – carcinoma a cellule renali.

a Valutato da un laboratorio radiologico cieco; le immagini di 90 pazienti non sono state lette al momento dell'analisi.

b Il confronto è considerato statisticamente significativo se il valore p < 0,0042 (criterio di interruzione anticipata di O'Brien-Fleming).

c Test chi-quadro di Pearson.

CCR refrattario ai citochine.

L'uso di sunitinib come monoterapia nel CCR refrattario ai citochine è stato studiato in due studi multicentrici a gruppo singolo. Tutti i pazienti arruolati in questi studi avevano mostrato mancata risposta alla precedente terapia con citochine. Nello studio 4 (NCT#00077974), la mancata risposta alla terapia con citochine era basata su evidenze radiografiche di progressione della malattia, definite secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) o i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), entro 9 mesi dal completamento di un ciclo di terapia con citochine (IFN-α, interleuchina-2, IFN-α più interleuchina-2; i pazienti trattati solo con IFN-α dovevano aver ricevuto il trattamento per almeno 28 giorni). Nello studio 5 (NCT#00054886), la mancata risposta alla terapia con citochine era definita come progressione della malattia o tossicità inaccettabile legata al trattamento. L'endpoint primario per entrambi gli studi era la ROR (risposta obiettiva). È stata inoltre valutata la durata della risposta (TDR). Uno studio ha incluso 106 pazienti (studio 4) e l'altro 63 pazienti (studio 5). I pazienti hanno ricevuto 50 mg di sunitinib secondo lo schema 4/2.

I dati relativi alla ROR e alla TDR negli studi 4 e 5 sono riportati nella Tabella 3. Nello studio 4 sono state osservate 36 risposte obiettive (ROR) valutate da un laboratorio radiologico centrale, pari al 34,0% (IC 95%: 25,0%; 43,8%). Nello studio 5 sono state osservate 23 risposte obiettive valutate dagli investigatori, pari al 36,5% (IC 95%: 24,7%; 49,6%). La maggioranza (>90%) delle risposte obiettive si è verificata entro i primi 4 cicli; l'ultima risposta registrata si è verificata nel ciclo 10. I dati sulla TDR nello studio 4 sono preliminari, poiché solo 9 dei 36 pazienti (25%) che avevano risposto al trattamento hanno manifestato progressione della malattia o sono deceduti al momento dell'analisi dei dati.

Tabella 3

Risultati di efficacia nel CCR refrattario ai citochine, ottenuti negli studi 4 e 5.

* Dati non attendibili per determinare il limite superiore dell'IC.

Abbreviazioni: IC – intervallo di confidenza; N – numero di pazienti; ND – non raggiunto; CCR – carcinoma a cellule renali.

a Valutato in cieco da un laboratorio radiologico centrale.

b Valutato dai ricercatori.

Terapia adiuvante del CCR

L’efficacia del sunitinib come terapia adiuvante è stata valutata nello studio S-TRAC (NCT#00375674), uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti ad alto rischio di recidiva di CCR dopo nefrectomia. I pazienti dovevano presentare un’istologia di carcinoma a cellule chiare e un alto rischio di recidiva, definito come tumori di grado ≥ T3 e/o N+. Un totale di 615 pazienti è stato randomizzato in rapporto 1:1 a ricevere sunitinib 50 mg una volta al giorno secondo lo schema 4 settimane di trattamento seguite da 2 settimane di pausa (4/2), oppure placebo. I pazienti hanno ricevuto il trattamento per 9 cicli (circa 1 anno) o fino alla recidiva della malattia, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso allo studio.

Il criterio primario di efficacia era il tempo libero da malattia (TFS) nei pazienti trattati con sunitinib rispetto al placebo, valutato mediante valutazione centrale indipendente in cieco (VCIC). La sopravvivenza globale rappresentava un endpoint secondario.

È stato osservato un miglioramento statisticamente significativo del TFS nei pazienti trattati con sunitinib rispetto al placebo (vedi tabella 4). Le analisi predefinite per sottogruppi sono riportate nella tabella 5. Al momento dell’analisi del TFS, i dati sulla sopravvivenza globale non erano ancora maturi, con un tasso di mortalità pari a 141 su 615 pazienti (23%).

Tabella 4

Risultati del TFS valutati mediante VCIC nella terapia adiuvante del CCR (popolazione per il trattamento) nello studio S-TRAC.

a valore P basato sul test log-rank, stratificato per gruppo prognostico del sistema integrato di stadiazione dell'Università della California a Los Angeles (UISS); HR è basato sul modello di rischio proporzionale di Cox, stratificato per gruppo prognostico UISS. Abbreviazioni: BICR = valutazione centrale indipendente in cieco; CI = intervallo di confidenza; SLD = sopravvivenza libera da malattia; HR = hazard ratio; N = numero di pazienti; CCR = carcinoma a cellule renali.

Tabella 5

SLD in base alle caratteristiche della malattia al basale

Abbreviazioni: IC – intervallo di confidenza; SFS – sopravvivenza libera da malattia; HR – hazard ratio; N – numero di pazienti; n – numero di eventi; ND – non raggiunto.

a HR basato sul modello di rischio proporzionale di Cox.

b T3 Medio: T3, N0 o NX, M0, qualsiasi grado di classificazione di Gleason, stato funzionale ECOG 0 oppure T3, N0 o NX, M0, grado di classificazione di Gleason 1, stato funzionale ECOG >1.

c T3 Alto: T3, N0 o NX, M0, grado di classificazione di Gleason >2, stato funzionale ECOG >1.

d T4/Forma nodale: T4, N0 o NX, M0, qualsiasi grado di classificazione di Gleason, qualsiasi stato funzionale ECOG oppure qualsiasi T, N1-2, M0, qualsiasi grado di classificazione di Gleason, qualsiasi stato funzionale ECOG.

Tumori neuroendocrini del pancreas

Lo studio 6 (NCT#00428597) è stato uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di monoterapia con sunitinib in pazienti con tumore neuroendocrino del pancreas (TNP) inoperabile. I pazienti dovevano presentare una progressione documentata della malattia secondo i criteri RECIST negli ultimi 12 mesi; sono stati randomizzati (1:1) per ricevere sunitinib 37,5 mg (N=86) o placebo (N=85) una volta al giorno senza periodi programmati di interruzione del trattamento. L’obiettivo primario era il confronto del TFS tra pazienti trattati con sunitinib e quelli trattati con placebo. Gli obiettivi secondari includevano la SO, la RSO e la sicurezza. Lo studio ha permesso l’uso di analoghi della somatostatina. Come raccomandato dal Comitato indipendente di monitoraggio dei dati, lo studio è stato interrotto precocemente prima dell’analisi intermedia precedentemente definita. Ciò potrebbe aver portato a una sovrastima dell’entità dell’effetto sul TFS. Un miglioramento clinicamente significativo del TFS con sunitinib rispetto al placebo è stato osservato sia dall’investigatore che da una valutazione indipendente. Un rapporto beneficio/rischio favorevole per sunitinib è stato osservato in tutti i sottogruppi definiti dalle caratteristiche basali. I dati sulla SO non erano maturi al momento dell’analisi. Nel gruppo sunitinib si sono verificati 9 decessi, contro 21 nel gruppo placebo. È stata osservata una differenza statisticamente significativa nella RSO, a favore di sunitinib rispetto al placebo. I risultati sull’efficacia sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6

Risultati di efficacia dello studio 6 sui TNP

Abbreviazioni: IC – intervallo di confidenza; RP – rapporto di rischio; N – numero di pazienti; NA – non applicabile; NET – neoplasia neuroendocrina del pancreas.

a Test log-rango bilaterale non stratificato.

b Test esatto di Fisher.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Neoplasia stromale gastrointestinale (GIST)

Trattamento della neoplasia stromale gastrointestinale dopo il progresso della malattia o in caso di intolleranza al mesilato di imatinib.

Carcinoma renale in progressione

Trattamento del carcinoma renale in progressione.

Terapia adiuvante del carcinoma renale (RCC)

Terapia adiuvante in adulti con alto rischio di recidiva del carcinoma renale dopo nefrectomia.

Neoplasie neuroendocrine pancreatiche in progressione (pNET)

Trattamento delle neoplasie neuroendocrine ben differenziate del pancreas in progressione, in pazienti con malattia inoperabile, localmente avanzata o metastatica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al sunitinib o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Inibitori forti del CYP3A4.

Gli inibitori forti del CYP3A4, come il chetocanazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di sunitinib. Si raccomanda di scegliere un farmaco concomitante alternativo con assenza o potenziale minimo di inibizione enzimatica. La somministrazione contemporanea di sunitinib con il chetocanazolo, un inibitore forte del CYP3A4, ha determinato un aumento del 49% e del 51% rispettivamente dei valori combinati (sunitinib + metabolita attivo primario) di Cmax e AUC0-∞ dopo una singola dose di sunitinib in volontari sani. La somministrazione contemporanea di sunitinib con inibitori forti del CYP3A4 (ad esempio, chetocanazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) può aumentare la concentrazione di sunitinib. Il succo di pompelmo può inoltre aumentare la concentrazione plasmatica di sunitinib. Si deve considerare la necessità di ridurre la dose di Visutin quando somministrato concomitantemente con inibitori forti del CYP3A4 (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Induttori forti del CYP3A4.

Gli induttori del CYP3A4, come la rifampicina, possono ridurre la concentrazione plasmatica di sunitinib. Si raccomanda di scegliere un farmaco concomitante alternativo con assenza o potenziale minimo di induzione enzimatica. La somministrazione concomitante di Visutin con la rifampicina, un forte induttore del CYP3A4, ha determinato una riduzione del 23% e del 46% rispettivamente dei valori combinati (sunitinib + metabolita attivo primario) di Cmax e AUC0-∞ dopo una dose singola di Visutin in volontari sani. La somministrazione concomitante di Visutin con induttori del CYP3A4 (ad esempio, desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, preparati a base di erba di San Giovanni) può ridurre la concentrazione di sunitinib. I preparati a base di erba di San Giovanni possono causare una riduzione imprevedibile della concentrazione plasmatica di sunitinib. I pazienti in trattamento con Visutin non devono assumere contemporaneamente preparati a base di erba di San Giovanni. Si deve considerare un aumento della dose di Visutin quando necessario somministrarlo concomitantemente con induttori del CYP3A4 (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Studi in vitro di inibizione e induzione del CYP.

Gli studi in vitro hanno mostrato che il sunitinib non induce né inibisce i principali enzimi CYP. Studi in vitro sull'attività delle isoenzime CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11 in microsomi epatici ed epatociti hanno dimostrato che il sunitinib e il suo metabolita attivo primario non determinano interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con farmaci che possono essere metabolizzati da questi enzimi.

Medicinali che prolungano l'intervallo QT.

Il sunitinib può prolungare l'intervallo QT. Nei pazienti che richiedono trattamento con farmaci che prolungano l'intervallo QT, si raccomanda un monitoraggio più frequente dell'intervallo QT mediante ECG.

Caratteristiche particolari di impiego.

Epatotossicità.

Il sunitinib può causare epatotossicità grave, che può portare a insufficienza epatica o esito fatale. Nella coorte generale di studio sulla sicurezza, nei pazienti è stata osservata insufficienza epatica nel < 1 % negli studi clinici. I sintomi di insufficienza epatica includono ittero, aumento dei livelli di transaminasi e/o iperbilirubinemia in combinazione con encefalopatia, coagulopatia e/o insufficienza renale. È necessario monitorare i parametri di funzionalità epatica (alanina aminotrasferasi [ALT], aspartato aminotrasferasi [AST] e bilirubina) prima dell'inizio del trattamento, durante ogni ciclo di trattamento e in base alle indicazioni cliniche. È necessario interrompere l'uso del medicinale Visutin in caso di reazioni avverse di grado 3 o 4 a carico del fegato correlate al medicinale e interromperne definitivamente l'uso se tali reazioni non si risolvono. Non si deve riprendere l'uso del medicinale Visutin nei pazienti in cui si osservino alterazioni gravi nei test di funzionalità epatica o sintomi di insufficienza epatica.

Non è stata stabilita la sicurezza dell'uso del medicinale nei pazienti con livelli di ALT o AST superiori a 2,5 volte il LSN o con metastasi epatiche superiori a 5,0 volte il LSN.

Pancreatite.

Nei pazienti con diversi tumori solidi, durante il trattamento con sunitinib, sono stati osservati aumenti dell'attività della lipasi e dell'amilasi nel siero. L'aumento dell'attività della lipasi è stato transitorio e generalmente non è stato associato a sintomi di pancreatite nei pazienti con tumori solidi diversi (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Sono stati riportati eventi gravi a carico del pancreas, alcuni dei quali hanno avuto esito fatale. In caso di sintomi di pancreatite, il sunitinib deve essere sospeso e deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto.

Malattie cardiovascolari.

È necessario interrompere l'uso del medicinale Visutin in caso di manifestazioni cliniche di scompenso cardiaco congestizio (SCC). È necessario interrompere l'uso del medicinale Visutin e/o ridurre il dosaggio nei pazienti senza segni clinici di SCC nei quali la frazione di eiezione sia diminuita di oltre il 20 % ma meno del 50 % rispetto al valore basale o al di sotto del limite inferiore della norma, qualora il valore basale non sia disponibile.

Nei pazienti senza fattori di rischio cardiovascolare, si deve considerare la valutazione della frazione di eiezione al basale. È necessario monitorare attentamente la comparsa di sintomi clinici di SCC durante il trattamento con il medicinale Visutin. È inoltre necessario considerare il valore basale e le valutazioni periodiche della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) durante il trattamento con il medicinale Visutin in questi pazienti.

Sono stati riportati casi di malattie cardiovascolari, inclusi scompenso cardiaco, cardiomiopatia, ischemia miocardica e infarto miocardico, alcuni dei quali fatale.

Nel 3 % dei pazienti trattati con sunitinib (N=7527) per GIST, carcinoma renale metastatico, come terapia adiuvante per il carcinoma renale e tumori neuroendocrini del pancreas, è stato osservato scompenso cardiaco; nel 71 % dei pazienti con scompenso cardiaco è stato riportato recupero. Scompenso cardiaco fatale è stato osservato in < 1 % dei pazienti.

Nello studio sulla terapia adiuvante per il carcinoma renale, in ciascun gruppo sono stati osservati 11 pazienti con riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, corrispondente ai criteri CTCAE di grado 2 (FEVS 40–50 % e riduzione del 10–19 % rispetto al valore basale). In nessun paziente è stata osservata riduzione della frazione di eiezione di grado 3–4. Nei tre pazienti del gruppo sunitinib e nei due del gruppo placebo, alla data dell'ultima misurazione, la frazione di eiezione non era tornata a ≥50 % né al valore basale. In nessun paziente trattato con sunitinib è stata diagnosticata scompenso cardiaco congestizio (SCC).

I pazienti con malattie cardiache verificatesi nei 12 mesi precedenti l'assunzione di sunitinib, come infarto miocardico (inclusa angina grave/instabile), bypass delle arterie coronariche/periferiche, SCC sintomatico, ictus acuto, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare, sono stati esclusi dagli studi clinici sul sunitinib. I pazienti trattati in anamnesi con antracicline o radioterapia al cuore sono stati esclusi da alcuni studi. Non è noto se i pazienti con queste patologie concomitanti possano avere un rischio aumentato di disfunzione del ventricolo sinistro associata all'uso del medicinale.

Si deve considerare la possibilità di monitorare la FEVS all'inizio del trattamento e periodicamente in seguito, in base alle indicazioni cliniche. Monitorare attentamente la comparsa di segni e sintomi clinici di SCC nei pazienti. È necessario interrompere l'uso del medicinale nei pazienti con manifestazioni cliniche di SCC. È necessario interrompere l'uso del medicinale e/o ridurre il dosaggio nei pazienti senza segni clinici di SCC nei quali la frazione di eiezione sia diminuita di oltre il 20 % ma meno del 50 % rispetto al valore basale o al di sotto del limite inferiore della norma, qualora il valore basale della frazione di eiezione non sia disponibile.

Allungamento dell'intervallo QT e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il sunitinib può causare un allungamento dose-dipendente dell'intervallo QT, che può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta è stata osservata in < 0,1 % dei pazienti trattati con sunitinib. È necessario monitorare i pazienti con rischio aumentato di allungamento dell'intervallo QT, inclusi pazienti con anamnesi di allungamento dell'intervallo QT, pazienti che assumono farmaci antiaritmici o pazienti con insufficienza cardiaca pregressa, bradicardia o squilibri elettrolitici. Durante il trattamento con sunitinib, si deve considerare la possibilità di monitorare periodicamente l'elettrocardiogramma e gli elettroliti (ad esempio magnesio, potassio). Monitorare più frequentemente l'intervallo QT quando si somministra sunitinib in associazione con inibitori forti del CYP3A4 o con farmaci noti per causare allungamento dell'intervallo QT. Si deve considerare la possibilità di ridurre il dosaggio del medicinale Visutin (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipertensione arteriosa.

È necessario monitorare la comparsa di ipertensione arteriosa nei pazienti e, se necessario, iniziare una terapia antipertensiva standard. In caso di ipertensione grave, si raccomanda la sospensione temporanea del medicinale Visutin fino al controllo dell'ipertensione.

L'ipertensione arteriosa è stata osservata nel 29 % dei pazienti trattati con sunitinib (N=7527) per GIST, carcinoma renale metastatico, come terapia adiuvante per il carcinoma renale e tumori neuroendocrini del pancreas. L'ipertensione di grado 3 è stata osservata nel 7 % dei pazienti e quella di grado 4 nello 0,2 % dei pazienti.

Ipersensibilità/reazione anafilattoide.

In caso di reazione anafilattoide con edema angioneurotico, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto e deve essere fornita una terapia medica standard (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Convulsioni.

Negli studi clinici con sunitinib e nel periodo post-registrazione sono stati riportati casi di convulsioni. I pazienti con convulsioni e sintomi di encefalopatia posteriore reversibile, come ipertensione arteriosa, cefalea, riduzione dell'attività, alterazioni della funzione cognitiva, perdita della vista, inclusa cecità corticale, richiedono monitoraggio e terapia medica, compreso il controllo dell'ipertensione. Si raccomanda la sospensione temporanea del sunitinib; dopo la risoluzione della crisi, su decisione del medico, il trattamento con sunitinib può essere ripreso (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Manifestazioni emorragiche e perforazione di organi interni.

Le manifestazioni emorragiche riportate dopo la commercializzazione (alcune delle quali fatali) includono emorragie gastrointestinali, delle vie respiratorie, tumorali, delle vie urinarie e emorragie cerebrali. Nel 30 % dei pazienti trattati con sunitinib (N=7527) per GIST, carcinoma renale metastatico, come terapia adiuvante per il carcinoma renale e tumori neuroendocrini del pancreas, sono state osservate manifestazioni emorragiche e nel 4,2 % dei pazienti sono state osservate manifestazioni di grado 3 o 4. La reazione emorragica avversa più comune è stata epistassi, mentre le emorragie gastrointestinali sono state la manifestazione più comune di grado ≥3.

Nei pazienti trattati con sunitinib sono state osservate emorragie correlate al tumore. Le emorragie possono verificarsi improvvisamente e, in caso di tumori polmonari, possono manifestarsi come emottisi grave e potenzialmente letale o emorragia polmonare. Negli studi clinici sono stati osservati casi di emorragia polmonare (alcuni dei quali fatali); sono stati registrati nel periodo post-registrazione in pazienti trattati con sunitinib per carcinoma renale metastatico, GIST e cancro polmonare metastatico. Il sunitinib non è approvato per l'uso nei pazienti con cancro polmonare. La valutazione clinica delle manifestazioni emorragiche deve includere una serie di esami ematici clinici e visite mediche.

Nei pazienti con tumori maligni intra-addominali trattati con sunitinib sono state registrate complicanze gastrointestinali gravi, talvolta letali, inclusa la perforazione gastrointestinale.

Nella valutazione clinica dei casi di emorragia si devono includere una serie di esami ematici clinici e visite mediche.

Sindrome da lisi tumorale (SLT).

Casi di SLT, talvolta fatali, sono stati osservati negli studi clinici e nel periodo post-registrazione, prevalentemente in pazienti con carcinoma renale o GIST trattati con sunitinib. In generale, il rischio di SLT esiste nei pazienti con elevato carico tumorale prima dell'inizio del trattamento. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati in base alle indicazioni cliniche.

Aneurismi e dissecazione arteriosa.

L'uso di inibitori della via del fattore di crescita endoteliale vascolare in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissecazioni arteriose. Prima dell'inizio del trattamento con sunitinib, si deve attentamente considerare questo rischio nei pazienti con fattori di rischio come ipertensione o aneurisma aortico in anamnesi.

Microangiopatia trombotica (MAT).

MAT, inclusa purpura trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica, talvolta con esito di insufficienza renale o fatale, è stata osservata negli studi clinici e nel periodo post-registrazione con sunitinib come monoterapia e in combinazione con bevacizumab. Il sunitinib non è approvato per l'uso in combinazione con bevacizumab. È necessario interrompere l'uso del medicinale Visutin nei pazienti in cui si sviluppi MAT. È stata osservata la scomparsa degli effetti di MAT dopo l'interruzione del trattamento con sunitinib.

Proteinuria.

È stata osservata proteinuria e sindrome nefrotica. Alcuni di questi casi hanno portato a insufficienza renale e esito fatale. È necessario monitorare i pazienti per lo sviluppo o il peggioramento della proteinuria. È necessario effettuare un'analisi basale e periodica delle urine durante il trattamento, con successiva misurazione della proteina nelle urine delle 24 ore in base alle indicazioni cliniche. È necessario interrompere l'uso del medicinale Visutin e ridurre il dosaggio fino al raggiungimento di un livello di proteina nelle urine delle 24 ore ≥3 grammi. È necessario interrompere definitivamente l'uso del medicinale Visutin nei pazienti con sindrome nefrotica o episodi ricorrenti di livello di proteina nelle urine ≥3 grammi, nonostante la riduzione del dosaggio. La sicurezza del proseguimento della terapia con il medicinale Visutin nei pazienti con proteinuria moderata o grave non è stata sistematicamente valutata.

Tossicità cutanea.

Sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi, inclusi casi di eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e necrolisi epidermica tossica (NET), alcuni dei quali fatali. In caso di sintomi di EM, SSJ o NET (ad esempio eruzione cutanea progressiva, spesso con vesciche o coinvolgimento delle mucose), è necessario interrompere il trattamento con sunitinib. Se sospettata SSJ o NET, non si deve riprendere il trattamento con sunitinib.

La fascite necrotizzante, inclusi casi fatali, è stata registrata in pazienti trattati con sunitinib, compresa l'area perineale e la formazione di fistole. È necessario interrompere l'uso del medicinale Visutin nei pazienti in cui si sviluppi fascite necrotizzante.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (SERP).

Sono stati riportati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (SERP) in < 1 % dei pazienti, alcuni dei quali fatali. Nei pazienti possono manifestarsi ipertensione, cefalea, riduzione dell'attività, alterazioni cognitive e perdita della vista, inclusa cecità corticale. Per confermare la diagnosi è necessario eseguire una risonanza magnetica. È necessario sospendere l'uso del medicinale fino alla risoluzione dello stato. Non è nota la sicurezza della ripresa del medicinale nei pazienti con SERP.

Disfunzione della tiroide.

Si raccomandano misurazioni di laboratorio della funzionalità tiroidea al basale; i pazienti con ipotiroidismo o ipertiroidismo devono ricevere trattamento in base alla pratica medica standard prima dell'inizio del trattamento con il medicinale Visutin. Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi di disfunzione tiroidea, inclusi ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite, all'inizio e durante il trattamento con sunitinib. I pazienti con segni di disfunzione tiroidea devono sottoporsi a monitoraggio di laboratorio della funzionalità tiroidea e ricevere trattamento in base alla pratica medica standard. Se necessario, iniziare e/o correggere la terapia in caso di disfunzione tiroidea.

Casi di ipertiroidismo (alcuni dei quali associati a ipotiroidismo) sono stati registrati negli studi clinici e nel periodo post-registrazione.

Ipopglicemia.

Il sunitinib può causare ipoglicemia sintomatica, che può portare a perdita di coscienza o richiedere ospedalizzazione. L'ipoglicemia si è verificata negli studi clinici nel 2 % dei pazienti trattati con sunitinib per il trattamento del carcinoma renale metastatico (studio 3) e GIST (studio 1) e in circa il 10 % dei pazienti trattati con sunitinib per il trattamento dei tumori neuroendocrini del pancreas (studio 6). Nello studio sulla terapia adiuvante per il carcinoma renale, nei pazienti trattati con sunitinib non è stata osservata ipoglicemia. In tutti i pazienti trattati con sunitinib per i tumori neuroendocrini del pancreas con ipoglicemia, non sono state osservate anomalie nell'omeostasi del glucosio. La riduzione del livello di glucosio nel sangue può essere maggiore nei pazienti con diabete. È necessario controllare regolarmente il livello di glucosio nel sangue all'inizio del trattamento, regolarmente durante e dopo l'interruzione del trattamento con sunitinib. È inoltre necessario considerare la necessità di aggiustare la dose dei farmaci antidiabetici per minimizzare il rischio di ipoglicemia.

Osteonecrosi della mascella (ONM).

L'osteonecrosi della mascella (ONM) è stata osservata negli studi clinici e nel periodo post-registrazione in pazienti trattati con sunitinib. L'effetto concomitante di altri fattori di rischio, come l'uso di bifosfonati o malattie dentali/procedure odontoiatriche invasive, può aumentare il rischio di ONM. Si deve considerare la possibilità di un esame odontoiatrico preventivo e trattamento prima dell'uso del medicinale Visutin. Ai pazienti devono essere fornite indicazioni riguardo alla corretta igiene orale. Sospendere, se possibile, l'uso di sunitinib almeno 3 settimane prima di un intervento odontoiatrico programmato o procedure odontoiatriche invasive. Ove possibile, evitare procedure odontoiatriche invasive durante il trattamento con sunitinib, specialmente nei pazienti che ricevono terapia endovenosa con bifosfonati. Interrompere il trattamento con sunitinib in caso di sviluppo di ONM fino al completo guarimento.

Ritardo di guarigione delle ferite.

Durante il trattamento con sunitinib sono stati osservati casi di ritardo di guarigione delle ferite (vedi sezione «Reazioni avverse»). Prima di un intervento chirurgico programmato, si deve sospendere l'uso di Visutin almeno 3 settimane prima. Non si deve usare il medicinale almeno per 2 settimane dopo un intervento chirurgico maggiore e fino a un adeguato guarigione della ferita. Non è stata stabilita la sicurezza della ripresa dell'uso del medicinale Visutin dopo la risoluzione delle complicanze nel guarigione della ferita.

Tossicità embrionale-fetale.

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del meccanismo d'azione del sunitinib, questo medicinale può causare danno al feto se somministrato a donne in gravidanza. La somministrazione di sunitinib a femmine di ratti e conigli gravidi durante il periodo di organogenesi ha portato a teratogenicità, rispettivamente circa 5,5 e 0,3 volte superiore all'AUC, alle dosi giornaliere raccomandate (DDR) di 50 mg/giorno. Si deve informare le donne in gravidanza del potenziale rischio per il feto. Alle donne in età fertile si raccomanda di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con sunitinib e per 4 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Uso in età pediatrica.

Non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia del medicinale Visutin nei bambini.

Uso nei pazienti anziani.

Dei 825 pazienti con GIST o carcinoma renale metastatico trattati con sunitinib negli studi clinici, 277 pazienti (34 %) avevano un'età di 65 anni o superiore. Nello studio sui tumori neuroendocrini del pancreas, 22 pazienti (27 %) trattati con sunitinib avevano un'età di 65 anni o superiore. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza ed efficacia tra pazienti più giovani e anziani. Tra i 158 pazienti di età pari o superiore a 65 anni trattati con sunitinib/placebo come terapia adiuvante per il carcinoma renale, il rapporto di rischio per la sopravvivenza libera da malattia era di 0,59 (IC 95 %: 0,36; 0,95). Tra i pazienti di età pari o superiore a 65 anni trattati con sunitinib/placebo come terapia adiuvante per il carcinoma renale, nel 16 % (50 pazienti) del gruppo sunitinib si è verificata una reazione avversa di grado 3–4 rispetto al 5 % (15 pazienti) del gruppo placebo.

Insufficienza epatica.

Non è necessario aggiustare la dose iniziale del medicinale Visutin nei pazienti con compromissione epatica di classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh. Il sunitinib e il suo metabolita primario sono metabolizzati principalmente dal fegato. Le esposizioni sistemiche dopo una dose singola di sunitinib sono state simili nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Non è stato studiato l'uso del medicinale Visutin nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). Negli studi su pazienti con cancro sono stati esclusi pazienti con ALT o AST >2,5×LSN o con metastasi epatiche >5,0×LSN.

Insufficienza renale.

Non è necessario aggiustare la dose iniziale del medicinale Visutin nei pazienti senza dialisi con compromissione renale lieve (CLcr 50–80 ml/min), moderata (CLcr 30–<50 ml/min) o grave (CLcr <30 ml/min) (vedi sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti con IRC in emodialisi non è necessario aggiustare la dose iniziale. Tuttavia, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, l'esposizione al sunitinib è del 47 % inferiore nei pazienti con IRC in emodialisi. Pertanto, le dosi successive possono essere aumentate fino a 2 volte in base alla sicurezza e tollerabilità.

Encefalopatia iperammoniemica.

È stata osservata encefalopatia iperammoniemica durante il trattamento con sunitinib (vedi sezione «Reazioni avverse»). Nei pazienti in cui si sviluppi letargia o alterazioni dello stato mentale di origine sconosciuta, si raccomanda di misurare la concentrazione di ammoniaca nel sangue e di iniziare un trattamento clinico appropriato.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Informazioni sui rischi.

Sulla base dei risultati degli studi sulla riproduzione sugli animali e del meccanismo d'azione, il sunitinib può causare danno al feto se somministrato a donne in gravidanza (vedi sezione «Farmacodinamica»). Non esistono dati disponibili su donne in gravidanza per informare sul rischio associato al medicinale. Negli studi sulla riproduzione e tossicità dello sviluppo sugli animali, la somministrazione orale di sunitinib a femmine di ratti e conigli gravidi durante l'organogenesi ha portato a effetti teratogeni (malformazioni embrionali, craniofacciali e scheletriche), rispettivamente circa 5,5 e 0,3 volte superiori rispetto all'AUC combinata (esposizione sistemica combinata di sunitinib e del suo metabolita attivo) nei pazienti che ricevono la dose raccomandata di 50 mg. Si deve informare le donne in gravidanza e le donne in età fertile del potenziale rischio per il feto.

Il rischio di fondo atteso di malformazioni congenite principali, aborto spontaneo e altri esiti sfavorevoli per questi gruppi non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di malformazioni congenite, aborto spontaneo o altri esiti sfavorevoli. Tuttavia, si stima che il rischio di fondo di malformazioni congenite principali nella popolazione generale negli Stati Uniti (USA) sia del 2–4 % e quello di aborto spontaneo del 15–20 % delle gravidanze clinicamente riconosciute.

Allattamento.

Non ci sono informazioni sulla presenza di sunitinib e dei suoi metaboliti nel latte materno umano. Il sunitinib e i suoi metaboliti sono stati escreti nel latte di ratti a concentrazioni fino a 12 volte superiori rispetto al plasma. A causa della possibilità potenziale di reazioni avverse gravi nei lattanti a causa dell'uso di sunitinib, non si raccomanda l'allattamento durante il trattamento con il medicinale Visutin e almeno per 4 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Test durante la gravidanza.

Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza prima dell'inizio del trattamento con il medicinale Visutin.

Contraccezione.

Donne. Si deve consigliare alle donne in età fertile di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con sunitinib e almeno per 4 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Uomini. Sulla base dei risultati degli studi sulla riproduzione sugli animali, si deve consigliare ai pazienti di sesso maschile e ai loro partner in età fertile di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con sunitinib e per 7 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Infertilità.

Sulla base dei risultati degli studi sulla riproduzione sugli animali, la fertilità di uomini e donne può essere compromessa dal trattamento con sunitinib.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il medicinale ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di vertigini durante il trattamento con sunitinib.

Modalità e posologia di somministrazione.

Dosi raccomandate per GIST e RCC avanzata.

La dose raccomandata del medicinale Visutin per il trattamento del GIST e della RCC avanzata è di 50 mg per via orale una volta al giorno secondo uno schema di trattamento di 4 settimane di terapia seguite da una pausa di 2 settimane (schema 4/2), fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile. Visutin può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Dosi raccomandate per la terapia adiuvante del RCC.

La dose raccomandata del medicinale Visutin per la terapia adiuvante del RCC è di 50 mg per via orale una volta al giorno secondo uno schema di trattamento di 4 settimane di terapia seguite da una pausa di 2 settimane (schema 4/2), per un totale di nove cicli di 6 settimane ciascuno. Visutin può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Dosi raccomandate per il CCRP.

La dose raccomandata del medicinale Visutin per il CCRP è di 37,5 mg per via orale una volta al giorno, fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile. Visutin può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Modificazione della dose.

È possibile interrompere e/o modificare la dose, aumentandola o riducendola di 12,5 mg in base alla tollerabilità e alla sicurezza individuale. La dose massima utilizzata nello studio sul CCRP è stata di 50 mg al giorno. Nello studio sulla terapia adiuvante del RCC, la dose minima utilizzata è stata di 37,5 mg al giorno.

Inibitori forti del CYP3A4.

Si raccomanda di scegliere un farmaco concomitante privo o con minimo potenziale inibitorio sugli enzimi. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di Visutin con un inibitore forte del CYP3A4, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di Visutin alla dose minima (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»): 37,5 mg per via orale una volta al giorno secondo lo schema di 4 settimane di trattamento seguite da una pausa di 2 settimane (schema 4/2) per GIST e RCC, oppure 25 mg per via orale una volta al giorno per il CCRP.

Induttori forti del CYP3A4.

Si raccomanda di scegliere un farmaco concomitante privo o con minimo potenziale induttivo sugli enzimi. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di Visutin con un induttore forte del CYP3A4, si deve prendere in considerazione l’aumento della dose di Visutin alla dose massima (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»): 87,5 mg per via orale una volta al giorno secondo lo schema di 4 settimane di trattamento seguite da una pausa di 2 settimane (schema 4/2) per GIST e RCC, oppure 62,5 mg per via orale una volta al giorno per il CCRP. Se la dose viene aumentata, è necessario monitorare attentamente l’insorgenza di effetti indesiderati (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei pazienti con IRC in emodialisi non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale. Tuttavia, considerando l’esposizione ridotta al farmaco nei pazienti con IRC rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale, le dosi successive possono essere aumentate gradualmente fino a un massimo di 2 volte, in base ai dati di sicurezza e tollerabilità (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Per aprire le blister, staccare la dose monouso dal blister lungo la linea di stacco. Successivamente, rimuovere la pellicola dal blister ed estrarre la capsula. Non premere sulla capsula attraverso la pellicola, poiché ciò potrebbe danneggiarla.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Visutin nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi. Sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale. Tali casi sono stati associati ad effetti indesiderati in linea con il noto profilo di sicurezza della sunitinib o senza effetti indesiderati. È stato riportato un caso di sovradosaggio volontario con assunzione di 1500 mg di sunitinib in seguito a un tentativo di suicidio, senza manifestazione di effetti indesiderati. Negli studi preclinici, la mortalità è stata osservata già dopo la somministrazione di 5 dosi giornaliere di 500 mg/kg (3000 mg/m²) nei ratti. A questa dose, i segni di tossicità includevano alterazioni della coordinazione muscolare, tremore della testa, ipoattività, secrezione oculare, piloerezione e disturbi gastrointestinali. La mortalità e segni simili di tossicità sono stati osservati anche con dosi inferiori somministrate per periodi più prolungati.

Trattamento. Il trattamento del sovradosaggio da sunitinib deve consistere in misure di supporto generali. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio del medicinale Visutin. Se indicato, l’eliminazione del farmaco non assorbito deve essere ottenuta mediante induzione del vomito o lavanda gastrica.

Reazioni avverse.

Le reazioni avverse serie più importanti (inclusi casi con esito fatale) associate all'uso di sunitinib sono insufficienza renale, insufficienza cardiaca, embolia polmonare, perforazione del tratto intestinale ed emorragie (ad esempio emorragia gastrointestinale, emorragie delle vie respiratorie, emorragie da tumore, delle vie urinarie o emorragia cerebrale). Le reazioni avverse più comuni di qualsiasi grado (osservate negli studi clinici su pazienti con carcinoma renale metastatico, neoplasie gastrointestinali stromali e tumori neuroendocrini progressivi) comprendono riduzione dell'appetito, alterazioni del gusto, ipertensione arteriosa, affaticamento, disturbi gastrointestinali (diarrea, nausea, stomatite, dispepsia e vomito), decolorazione della cute e sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare. Con il proseguire del trattamento, l'intensità di questi sintomi può diminuire. Durante il trattamento può svilupparsi ipotiroidismo. Tra le reazioni avverse comuni al farmaco vi sono disturbi del sistema ematopoietico (ad esempio neutropenia, trombocitopenia e anemia).

Tra gli eventi con esito fatale ritenuti possibilmente correlati al sunitinib vi sono insufficienza multiorgano, coagulazione intravascolare disseminata, emorragia peritoneale, insufficienza surrenalica, pneumotorace, shock e morte improvvisa.

Di seguito è riportato un elenco di reazioni avverse osservate in pazienti con neoplasie gastrointestinali stromali, carcinoma renale metastatico e tumori neuroendocrini progressivi. Le informazioni su queste reazioni avverse provengono da dati combinati di 7115 pazienti. Le reazioni avverse sono elencate per classi di sistemi e organi, frequenza e gravità (secondo i criteri NCI-CTCAE). L'elenco include anche reazioni avverse osservate negli studi clinici post-marketing. All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), rara (da ≥1/10000 a <1/1000), molto rara (<1/10000), frequenza sconosciuta (non determinabile con i dati disponibili).

Reazioni avverse osservate negli studi clinici:

Infezioni e infestazioni.

Comune: infezioni viralia, malattie infettive respiratorieb,*, ascesso,*, infezioni fungined, infezioni delle vie urinarie, infezioni della cutee (inclusa flemmone), setticemi f,*. Non comune: fascite necrotizzante*, infezioni battericheg.

Dal punto di vista del sistema ematopoietico e linfatico.

Molto comune: neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia.

Comune: linfopenia.

Non comune: pancitopenia.

Rara: microangiopatia tromboticah,*.

Dal punto di vista del sistema immunitario.

Non comune: ipersensibilità.

Rara: angioedema.

Dal punto di vista del sistema endocrino.

Molto comune: ipotiroidismo.

Non comune: ipertiroidismo.

Rara: tireoidite.

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione.

Molto comune: riduzione dell'appetitoi.

Comune: disidratazione, ipoglicemia.

Rara: sindrome da lisi tumorale*.

Dal punto di vista psichico.

Molto comune: insonnia.

Comune: depressione.

Dal punto di vista del sistema nervoso.

Molto comune: vertigini, cefalea, alterazioni del gustoj.

Comune: neuropatia periferica, parestesia, ipoestesia, iperestesia.

Non comune: emorragia intracranica*, ictus*, attacco ischemico transitorio. Rara: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile*.

Sconosciuta: encefalopatia iperammoniemica.

Dal punto di vista dell'organo della vista.

Comune: edema periorbitale, edema delle palpebre, lacrimazione eccessiva.

Dal punto di vista cardiaco.

Comune: ischemia miocardica k,*, riduzione della frazione di eiezione l.

Non comune: insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico m,*, insufficienza cardiaca*, cardiomiopatia*, versamento pericardico, prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Rara: insufficienza del ventricolo sinistro*, tachicardia ventricolare a torsione di punta.

Dal punto di vista del sistema vascolare.

Molto comune: ipertensione arteriosa.

Comune: trombosi venosa profonda, vampate, iperemia.

Non comune: emorragia da tumore*.

Sconosciuta: aneurismi e dissezione arteriosa*.

Dal punto di vista degli organi toracici e del mediastino.

Molto comune: dispnea, epistassi, tosse.

Comune: embolia polmonare*, versamento pleurico*, emottòi, dispnea da sforzo, dolore orofaringeo n (e in gola e laringe), congestione nasale, secchezza della mucosa nasale.

Non comune: emorragia polmonare*, insufficienza respiratoria*.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale.

Molto comune: stomatite, dolore addominalep, vomito, diarrea, dispepsia, nausea, stitichezza. Comune: malattia da reflusso gastroesofageo, disfagia, emorragia gastrointestinale*, esofagite*, meteorismo, disagio addominale, emorragia rettale, emorragia gengivale, ulcere orali, proctalgia, emorroidi, glossodinia, dolore orale, secchezza orale, flatulenza, disagio orale, eruttazione.

Non comune: perforazione gastrointestinale (e intestinale) q,*, pancreatite, fistola anale, colite**.

Dal punto di vista del fegato e delle vie biliari.

Non comune: insufficienza epatica*, colecistite r,* alterazione della funzionalità epatica.

Rara: epatite.

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei.

Molto comune: alterazione del colore della cute s, sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare, eruzioni cutanee t, alterazione del colore dei capelli, secchezza della cute.

Comune: desquamazione cutanea, reazioni cutanee u, eczema, vesciche, eritema, alopecia, acne, prurito, iperpigmentazione cutanea, lesioni cutanee, ipercheratosi, dermatite, lesioni ungueali v. Rara: eritema multiforme*, sindrome di Stevens-Johnson*, pioderma gangrenoso, necrolisi epidermica tossica*.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e dei tessuti connettivi.

Molto comune: dolore agli arti, artralgia, dolore alla schiena.

Comune: dolore muscoloscheletrico, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare.

Non comune: osteonecrosi della mandibola, fistola*.

Rara: rabdomiolisi*, miopatia.

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie.

Comune: insufficienza renale*, insufficienza renale acuta*, ematuria, proteinuria. Non comune: emorragia delle vie urinarie.

Rara: sindrome nefrosica.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione.

Molto comune: infiammazione della mucosa, affaticamento eccessivo w (e debolezza generale), edema x (edema facciale, edema e edema periferico), febbre.

Comune: dolore toracico, dolore, malattia simil-influenzale, brividi.

Non comune: alterazioni della cicatrizzazione.

Esami di laboratorio.

Comune: perdita di peso, riduzione del numero di leucociti, aumento del livello di lipasi, riduzione del numero di piastrine, riduzione del livello di emoglobina, aumento del livello di amilasiy, aumento del livello di AST, aumento del livello di ALT, aumento del livello di creatinina nel sangue, aumento della pressione arteriosa, aumento dell'acido urico nel sangue. Non comune: aumento del livello di creatinfosfochinasi nel sangue, aumento del livello di ormone tireotropo nel sangue.

* Include casi con esito fatale.

Termini combinati:

a Faringite e herpes orale.

b Bronchite, infezioni delle basse vie respiratorie, polmonite e infezioni delle vie respiratorie. c Ascesso, ascesso degli arti, ascesso anale, ascesso gengivale, ascesso epatico, ascesso del pancreas, ascesso del perineo, ascesso perirettale, ascesso rettale, ascesso sottocutaneo e ascesso dentale. d Candidosi orale ed esofagea.

e Cellulite e infezioni della cute.

f Setticemia e shock settico.

g Ascesso addominale, setticemia addominale, diverticolite e osteomielite.

h Microangiopatia trombotica, purpura trombotica trombocitopenica ed emolitico-uremico.

i Riduzione dell'appetito e anoressia.

j Alterazioni del gusto, perdita del gusto e disturbi del gusto.

k Sindrome coronarica acuta, angina, angina instabile, occlusione dell'arteria coronarica e ischemia miocardica.

l Riduzione/deviazione dalla norma della frazione di eiezione.

m Infarto miocardico acuto, infarto miocardico e infarto miocardico asintomatico.

n Dolore orofaringeo, dolore in gola e laringe.

o Stomatite e stomatite aftosa.

p Dolore addominale, dolore nell'addome inferiore e superiore.

q Perforazione gastrointestinale e intestinale.

**Colite e colite ischemica.

r Colecistite e colecistite acalcolosa.

s Ictericia della cute, alterazione del colore della cute e alterazione della pigmentazione.

t Dermatite simile alla psoriasi, eruzioni esfoliative, eruzioni, eruzioni eritematose, eruzioni follicolari, eruzioni generalizzate, eruzioni maculari, eruzioni maculopapulari, eruzioni papulari ed eruzioni con prurito.

u Reazioni cutanee e malattie della cute.

v Lesioni ungueali e alterazione del colore delle unghie.

w Affaticamento e astenia.

x Edema facciale, edema e edema periferico.

y Aumento del livello di amilasi.

Descrizione di reazioni avverse specifiche.

Infezioni e infestazioni. Sono stati riportati casi di infezioni gravi (con e senza neutropenia), anche con esito fatale. Sono stati riportati casi di fascite necrotizzante, inclusa quella addominale, che in alcuni casi ha portato a esito fatale (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Dal punto di vista del sistema ematopoietico e linfatico. Una riduzione del numero assoluto di neutrofili di grado 3 e 4 è stata riportata rispettivamente nel 10% e nell'1,7% dei pazienti nello studio di fase 3 GIST, nel 16% e nell'1,6% dei pazienti nello studio di fase 3 CRN e nel 13% e nel 2,4% dei pazienti nello studio di fase 3 NET. Una riduzione del numero di piastrine di grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nel 3,7% e nello 0,4% dei pazienti nello studio di fase 3 GIST, nell'8,2% e nell'1,1% dei pazienti nello studio di fase 3 mCRN e nel 3,7% e nell'1,2% dei pazienti nello studio di fase 3 NET (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Sono state riportate emorragie nel 18% dei pazienti trattati con sunitinib nello studio di fase 3 GIST, rispetto al 17% dei pazienti trattati con placebo. Nel 39% dei pazienti trattati con sunitinib per il trattamento del CRN precedentemente non trattato, sono state osservate emorragie, rispetto all'11% dei pazienti trattati con interferone-α (IFN-α). Nel 17 (4,5%) pazienti trattati con sunitinib, rispetto a 5 (1,7%) pazienti trattati con IFN-α, sono state osservate emorragie di grado 3 o superiore. Nel 26% dei pazienti trattati con sunitinib per il trattamento del CRN refrattario alle citochine, sono state osservate emorragie. Sono state riportate emorragie, eccetto epistassi, nel 21,7% dei pazienti trattati con sunitinib nello studio di fase 3 NET, rispetto al 9,85% dei pazienti trattati con placebo (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Negli studi clinici, emorragie da tumore sono state osservate in circa il 2% dei pazienti con GIST.

Dal punto di vista del sistema immunitario. Sono state osservate reazioni di ipersensibilità, inclusi casi di angioedema (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Dal punto di vista del sistema endocrino. È stata riportata la reazione avversa di ipotiroidismo in 7 pazienti (4%) trattati con sunitinib in 2 studi su CRN refrattario alle citochine; in 61 pazienti (16%) trattati con sunitinib e in 3 pazienti (<1%) nel gruppo IFN-α nello studio su CRN precedentemente non trattato.

Inoltre, un aumento dell'ormone tireotropo (TSH) è stato osservato in 4 pazienti con CRN refrattario alle citochine (2%). Nel complesso, il 7% dei pazienti con CRN ha mostrato dati clinici o di laboratorio di ipotiroidismo sviluppatosi durante il trattamento. L'ipotiroidismo acquisito è stato osservato nel 6,2% dei pazienti con GIST trattati con sunitinib, rispetto all'1% nel gruppo placebo. Nello studio di fase 3 NET, l'ipotiroidismo è stato registrato in 6 pazienti (7,2%) trattati con sunitinib e in 1 paziente (1,2%) trattato con placebo. In due studi su pazienti con carcinoma mammario, è stato effettuato un monitoraggio prospettico della funzione tiroidea. Sunitinib non è approvato per il trattamento del carcinoma mammario. In uno studio, l'ipotiroidismo è stato registrato in 15 pazienti (13,6%) trattati con sunitinib e in 3 (2,9%) pazienti trattati con terapia standard. Un aumento del livello di TSH nel sangue è stato registrato in 1 (0,9%) paziente trattato con sunitinib e non osservato nei pazienti trattati con terapia standard. Non sono stati riportati casi di ipertiroidismo nei pazienti trattati con sunitinib e in 1 (1,0%) paziente trattato con terapia standard. In un altro studio, l'ipotiroidismo è stato osservato in 31 (13%) pazienti trattati con sunitinib e in 2 (0,8%) pazienti trattati con capecitabina. Un aumento del livello di TSH nel sangue è stato registrato in 12 (5%) pazienti trattati con sunitinib e non osservato nei pazienti trattati con capecitabina. L'ipertiroidismo è stato osservato in 4 (1,7%) pazienti trattati con sunitinib e non osservato nei pazienti trattati con capecitabina. Una riduzione del livello di TSH nel sangue è stata osservata in 3 (1,3%) pazienti trattati con sunitinib e non osservata nei pazienti del gruppo capecitabina. Un aumento del livello di T4 è stato osservato in 2 (0,8%) pazienti trattati con sunitinib e in 1 (0,4%) paziente del gruppo capecitabina. Un aumento del livello di T3 è stato osservato in 1 (0,8%) paziente trattato con sunitinib e non osservato nei pazienti del gruppo capecitabina. Tutte le reazioni sulla tiroide sono state di grado 1-2 di gravità (vedi sezione «Particolari di impiego»). Disturbi del metabolismo e della digestione. Nei pazienti con NET è stata osservata una frequenza più elevata di ipoglicemia rispetto al CRN metastatico e ai tumori stromali gastrointestinali. Tuttavia, la maggior parte di queste reazioni avverse osservate negli studi clinici è stata considerata non correlata al trattamento in studio.

Dal punto di vista del sistema nervoso. Negli studi clinici con sunitinib e nel periodo post-marketing sono stati riportati pochi casi (<1%), alcuni con esito fatale, di pazienti con crisi epilettiche e dati radiologici di sindrome da encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile. Le crisi epilettiche sono state osservate in pazienti con o senza dati radiologici di metastasi cerebrali (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Dal punto di vista cardiaco. Negli studi clinici è stato riportato un calo della FEVC ≥20% al di sotto del limite inferiore della norma in circa il 2% dei pazienti con GIST trattati con sunitinib, nel 4% dei pazienti con CRN refrattario alle citochine e nel 2% dei pazienti con GIST trattati con placebo. Queste alterazioni della FEVC non sono progressive e spesso migliorano durante il proseguimento del trattamento. Nello studio su CRN precedentemente non trattato, una riduzione della FEVC al di sotto del limite inferiore della norma è stata osservata nel 27% dei pazienti trattati con sunitinib e nel 15% dei pazienti trattati con IFN-α. In due pazienti (<1%) trattati con sunitinib è stata diagnosticata insufficienza cardiaca congestizia (ICC).

Nei pazienti con GIST sono stati osservati insufficienza cardiaca, ICC o insufficienza del ventricolo sinistro: nell'1,2% nel gruppo sunitinib e nell'1% nel gruppo placebo. Nello studio principale di fase 3 GIST (N=312), alterazioni della funzione cardiaca con esito fatale correlate al farmaco sono state osservate nell'1% dei pazienti in ciascun gruppo di studio (gruppi sunitinib e placebo). Nello studio di fase 2 su pazienti con CRN refrattario alle citochine, l'infarto miocardico fatale correlato al farmaco è stato osservato nello 0,9% dei pazienti; nello studio di fase 3 su pazienti con CRN precedentemente non trattato, l'alterazione della funzione cardiaca con esito fatale è stata osservata nello 0,6% del gruppo IFN-α e nello 0% del gruppo sunitinib. Nello studio di fase 3 NET, 1 (1%) paziente trattato con sunitinib ha avuto insufficienza cardiaca fatale correlata al farmaco.

Disturbi vascolari.

Ipertensione.

Negli studi clinici è stata riportata molto frequentemente ipertensione. La dose di sunitinib è stata ridotta o la somministrazione temporaneamente interrotta in circa il 2,7% dei pazienti con ipertensione. In nessun di questi pazienti il trattamento con sunitinib è stato definitivamente interrotto. L'ipertensione grave (pressione sistolica >200 mmHg o pressione diastolica 110 mmHg) è stata osservata nel 4,7% dei pazienti con tumori solidi. L'ipertensione è stata osservata in circa il 33,9% dei pazienti trattati con sunitinib per il trattamento del CRN precedentemente non trattato, rispetto al 3,6% dei pazienti trattati con IFN-α. L'ipertensione grave è stata osservata nel 12% dei pazienti precedentemente non trattati e in <1% dei pazienti trattati con IFN-α. L'ipertensione è stata registrata nel 26,5% dei pazienti trattati con sunitinib nello studio di fase 3 NET, rispetto al 4,9% dei pazienti trattati con placebo. L'ipertensione grave è stata riportata nel 10% dei pazienti con NET trattati con sunitinib e nel 3% dei pazienti del gruppo placebo.

Tromboembolia venosa.

Negli studi clinici su GIST e CRN sono state riportate reazioni di tromboembolia venosa correlate al farmaco in circa l'1,0% dei pazienti con tumori solidi trattati con sunitinib.

Nello studio di fase 3 GIST, casi di tromboembolia venosa sono stati osservati in 7 pazienti (3%) trattati con sunitinib e in nessun paziente del gruppo placebo; 5 dei 7 pazienti avevano trombosi venosa profonda (TVP) di grado 3 e 2 di grado 1 o 2. Quattro di questi 7 pazienti con GIST hanno interrotto il trattamento dopo il primo episodio di TVP. Tredici pazienti (3%) trattati con sunitinib nello studio di fase 3 su CRN precedentemente non trattato e 4 pazienti (2%) nei 2 studi su CRN refrattario alle citochine hanno riportato tromboembolia venosa. Nove di questi pazienti hanno avuto embolia polmonare: 1 paziente di grado 2 e 8 pazienti di grado 4. Otto di questi pazienti hanno avuto TVP: 1 paziente di grado 1, 2 pazienti di grado 2, 4 pazienti di grado 3 e 1 paziente di grado 4. Un paziente con embolia polmonare nello studio su CRN refrattario alle citochine ha interrotto la terapia.

Nei pazienti con CRN precedentemente non trattato trattati con IFN-α, sono stati registrati 6 (2%) casi di tromboembolia venosa: in 1 paziente (<1%) è stata osservata TVP di grado 3 e in 5 pazienti (1%) embolia polmonare di grado 4.

È stata riportata tromboembolia venosa in 1 (1,2%) paziente del gruppo sunitinib e in 5 (6,1%) pazienti del gruppo placebo nello studio di fase 3 NET. Due pazienti del gruppo placebo avevano TVP: 1 paziente di grado 2 e 1 paziente di grado 3.

Negli studi registrativi su GIST, CRN e NET non sono stati riportati casi con esito fatale. Casi con esito fatale sono stati osservati nel periodo post-marketing.

Casi di embolia polmonare sono stati osservati in circa il 3,1% dei pazienti con GIST e circa l'1,2% dei pazienti con CRN trattati con sunitinib negli studi di fase 3. Nei pazienti con NET trattati con sunitinib nello studio di fase 3 non sono stati riportati casi di embolia polmonare. Casi rari con esito fatale sono stati osservati nel periodo post-marketing.

Pazienti con embolia polmonare nei 12 mesi precedenti sono stati esclusi dagli studi clinici con sunitinib.

Nei pazienti trattati con sunitinib negli studi registrativi di fase 3, alterazioni polmonari (dispnea, versamento pleurico, embolia polmonare o edema polmonare) sono state registrate in circa il 17,8% dei pazienti con GIST, circa il 26,7% dei pazienti con CRN e nel 12% dei pazienti con NET.

In circa il 22,2% dei pazienti con tumori solidi, inclusi GIST e CRN, trattati con sunitinib negli studi clinici, sono state osservate alterazioni polmonari. Dal punto di vista del tratto gastrointestinale. La pancreatite è stata osservata raramente (<1%) in pazienti trattati con sunitinib per il trattamento di GIST o CRN. Nello studio di fase 3 NET non sono stati riportati casi di pancreatite correlati al farmaco (vedi sezione «Particolari di impiego»). Sono state riportate emorragie gastrointestinali con esito fatale nello 0,98% dei pazienti trattati con placebo nello studio di fase 3 GIST.

Dal punto di vista del fegato e delle vie biliari. Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità epatica, che possono includere alterazioni dei test di funzionalità epatica, epatite o insufficienza epatica (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei. Sono stati osservati casi di pioderma gangrenoso, generalmente reversibili dopo l'interruzione del trattamento con sunitinib (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e dei tessuti connettivi. Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi, alcuni dei quali associati a insufficienza renale acuta. Ai pazienti con sintomi di tossicità muscolare deve essere fornita assistenza secondo le linee guida della pratica medica corrente.

Sono stati riportati casi di formazione di fistole, talvolta associati a necrosi e regressione tumorale, che in alcuni casi hanno portato a esito fatale. In pazienti trattati con sunitinib sono stati descritti casi di osteonecrosi della mandibola (ONM), prevalentemente in presenza di fattori di rischio per ONM (in particolare esposizione a bifosfonati endovenosi e/o anamnesi di patologie dentali che richiedevano interventi odontoiatrici invasivi) (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Esami di laboratorio. I dati ottenuti da studi preclinici (in vitro e in vivo) del farmaco a dosi superiori alla dose raccomandata nell'uomo hanno mostrato che il sunitinib può inibire il processo di ripolarizzazione del potenziale cardiaco (ad esempio prolungamento dell'intervallo QT).

Un aumento dell'intervallo QTc a oltre 500 ms è stato osservato nello 0,5%, e variazioni rispetto ai valori basali superiori a 60 ms sono state osservate nell'1,1% dei 450 pazienti con tumori solidi; entrambi questi parametri sono considerati potenzialmente significativi. Il sunitinib, a concentrazioni circa doppie rispetto a quelle terapeutiche, prolunga l'intervallo QTcF (intervallo QT corretto secondo la formula di Fredericia).

Il prolungamento dell'intervallo QTc è stato studiato in uno studio su 24 pazienti di età compresa tra 20 e 87 anni con neoplasie maligne in stadio avanzato. I risultati di questo studio hanno dimostrato che il sunitinib influisce sull'intervallo QTc (definito come variazione media corretta per placebo >10 ms con intervallo di confidenza al 90%, limite superiore >15 ms) a concentrazione terapeutica (giorno 3) usando il metodo di correzione rispetto al basale nell'arco delle 24 ore e a concentrazione superiore a quella terapeutica (giorno 9), usando entrambi i metodi di correzione rispetto al basale. Nessun paziente ha avuto un intervallo QTc >500 ms. Sebbene un effetto sull'intervallo QTcF sia stato osservato al giorno 3, 24 ore dopo la dose (cioè a concentrazione terapeutica nel plasma prevista dopo la dose iniziale raccomandata di 50 mg) usando il metodo di correzione rispetto al basale nell'arco delle 24 ore, il significato clinico di questa osservazione non è chiaro.

In base a una valutazione complessiva di ECG seriali nei periodi corrispondenti a concentrazioni terapeutiche o superiori a quelle terapeutiche del farmaco, in nessun paziente nella popolazione valutabile o nei pazienti randomizzati (ITT) è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTc considerato grave (cioè ≥grado 3 secondo i Criteri Terminologici Comuni per Eventi Avversi [CTCAE], versione 3.0). A concentrazioni terapeutiche nel plasma, la differenza media massima rispetto al valore basale dell'intervallo QTcF (corretto secondo la formula di Fredericia) è stata di 9 ms (IC 90%: 15,1 ms). A concentrazioni circa doppie rispetto a quelle terapeutiche, la differenza media massima rispetto al valore basale dell'intervallo QTcF è stata di 15,4 ms (IC 90%: 22,4 ms). Moxifloxacina (400 mg), utilizzata come controllo positivo, ha mostrato una differenza media massima rispetto al valore basale dell'intervallo QTcF di 5,6 ms. Nessun paziente ha mostrato un effetto sull'intervallo QTc superiore a 2 gradi (CTCAE, versione 3.0) (vedi sezione «Particolari di impiego»). Sicurezza a lungo termine nel trattamento del CRN.

La sicurezza a lungo termine del sunitinib nei pazienti con CRN è stata analizzata in 9 studi clinici completati, condotti in regimi di terapia di prima linea, trattamento refrattario a bevacizumab e trattamento refrattario alle citochine, su 5739 pazienti, di cui 807 (14%) trattati da 2 a 6 anni. Negli 807 pazienti sottoposti a trattamento prolungato con sunitinib, la maggior parte degli effetti avversi correlati al farmaco si è sviluppata nei primi 6 mesi-1 anno, rimanendo poi stabile o diminuendo nel tempo, ad eccezione dell'ipotiroidismo, che è progressivamente peggiorato nel tempo con nuovi casi che si sono verificati nel periodo di 6 anni. Il trattamento prolungato con sunitinib non è stato associato a nuovi tipi di effetti avversi correlati al farmaco.

Pediatrici.

È stato condotto uno studio di fase I con somministrazione orale di sunitinib con aumento della dose su 35 pazienti, di cui 30 pediatrici (età da 3 a 17 anni) e 5 giovani adulti (età da 18 a 21 anni), con tumori solidi refrattari, la maggior parte dei quali con diagnosi primaria di tumore cerebrale. Tutti i partecipanti allo studio hanno manifestato reazioni avverse, e nei pazienti precedentemente trattati con antracicline o sottoposti a radioterapia cardiaca, la maggior parte delle reazioni è stata grave (grado di tossicità ≥3) e ha incluso cardiotoxicità. Le reazioni avverse più comuni sono state tossicità gastrointestinale, neutropenia, affaticamento eccessivo e aumento del livello di ALT. Il rischio di reazioni avverse cardiache correlate al farmaco è risultato più elevato nei bambini precedentemente sottoposti a radioterapia cardiaca e trattati con antracicline, rispetto ai bambini non sottoposti a tale trattamento. Per questo gruppo di pazienti non è stata stabilita la dose massima tollerata di sunitinib a causa della tossicità dose-limitante (vedi sezione «Farmacodinamica»). Per il gruppo di pazienti non precedentemente trattati con antracicline o non sottoposti a radioterapia cardiaca, è stata stabilita la dose massima tollerata.

Terapia adiuvante per il CRN.

La sicurezza dell'uso di sunitinib è stata valutata nello studio S-TRAC, uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in cui pazienti sottoposti a nefrectomia per CRN hanno ricevuto sunitinib 50 mg al giorno (N=306) secondo lo schema 4/2 o placebo (N=304). La durata mediana del trattamento è stata di 12,4 mesi (intervallo: 0,13-14,9) per sunitinib e 12,4 mesi (intervallo: 0,03-13,7) per placebo. L'interruzione del farmaco a causa di reazioni avverse è avvenuta nel 28% dei pazienti trattati con sunitinib e nel 6% di quelli trattati con placebo. Le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del farmaco in >2% dei pazienti comprendono sindrome palmare-piantare e affaticamento/astenia. Interruzioni nel trattamento sono state osservate nel 54% e riduzioni di dose nel 46% dei pazienti trattati con sunitinib.

La Tabella 7 riassume le reazioni avverse osservate nello studio S-TRAC.

Tabella 7

Reazioni avverse riportate nello studio S-TRAC in ≥10% dei pazienti con CRN trattati con sunitinib e più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con placebo* nello studio S-TRAC.

* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 3.0.

Abbreviazioni: PR – reazioni avverse; N – numero di pazienti; CCR – carcinoma a cellule renali.

a Include edema localizzato, edema del volto, delle palpebre, della zona perioculare, gonfiore del volto e degli occhi.

b Include infiammazione della mucosa, ulcera aftosa da stomatite, ulcera orale, lingua, dolore orofaringeo e dolore orale.

c Include dolore addominale, dolore nell’area inferiore dell’addome e dolore nell’area superiore dell’addome.

d Include ipertensione, aumento della pressione arteriosa, pressione arteriosa sistolica, pressione arteriosa diastolica e crisi ipertensiva.

e Include dermatite, dermatite di tipo psoriasico, eruzione cutanea squamosa, eruzione genitale, eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione follicolare, eruzione generalizzata, eruzione maculare, eruzioni maculopapulari, eruzioni papulari e eruzione con prurito.

f Include ageusia, ipogeusia e disgeusia.

g Include epistassi, emorragia gengivale, emorragia rettale, emottisi, emorragia anale, emorragia dell’alto tratto del tratto gastrointestinale, ematuria.

Le reazioni avverse di grado 4 nei pazienti trattati con sunitinib includevano sindrome mano-piede (1%), affaticamento (<1%), dolore addominale (<1%), stomatite (<1%) e piressia (<1%). Le reazioni avverse di grado 4 nei pazienti trattati con placebo includevano astenia (<1%) e ipertensione arteriosa (<1%).

Le alterazioni di laboratorio di grado 3–4 verificatesi in ≥2% dei pazienti trattati con sunitinib includevano neutropenia (13%), trombocitopenia (5%), leucopenia (3%), linfopenia (3%), aumento dell’ALT (2%), aumento dell’AST (2%), iperglicemia (2%) e iperkaliemia (2%).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è fondamentale. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 7 capsule in un blister; 4 blister in una scatola di cartone oppure 10 capsule in un blister; 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttori.

Sihuan España, S.L.

e

Sihuan B.V.

Sede dei produttori e indirizzi dei luoghi di esercizio dell’attività.

C/ Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna

e

Microvweg 22, Nimega, 6545 SM, Paesi Bassi.