Verquvo®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE VERQUVO® (VERQUVO®)

Composizione:

Principio attivo: vericiguat;

1 compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di vericiguat oppure

1 compressa rivestita con film contiene 5 mg di vericiguat oppure

1 compressa rivestita con film contiene 10 mg di vericiguat;

Eccipienti:

compresse rivestite con film da 5 mg: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa 5 cP (idrossipropilmetilcellulosa), lattosio monoidrato, stearato di magnesio, laurilsolfato sodico; rivestimento film: ipromellosa 5 cP (idrossipropilmetilcellulosa), talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172);

compresse rivestite con film da 10 mg: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa 5 cP (idrossipropilmetilcellulosa), lattosio monoidrato, stearato di magnesio, laurilsolfato sodico; rivestimento film: ipromellosa 5 cP (idrossipropilmetilcellulosa), talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse rivestite con film da 2,5 mg: compressa rotonda bianca rivestita con film, con incisione sul lato superiore della compressa «2.5» e incisione sul lato inferiore della compressa «VC»;

compresse rivestite con film da 5 mg: compressa rotonda bianco-rossastra rivestita con film, con incisione sul lato superiore della compressa «5» e incisione sul lato inferiore della compressa «VC»;

compresse rivestite con film da 10 mg: compressa rotonda giallo-arancione rivestita con film, con incisione sul lato superiore della compressa «10» e incisione sul lato inferiore della compressa «VC».

Categoria farmacoterapeutica. Farmaci cardiologici. Altri vasodilatatori utilizzati in cardiologia. Codice ATC C01D X22.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Verquvo® è un attivatore della guanilato ciclasi solubile (sGC). L'insufficienza cardiaca è associata a un'alterazione della sintesi dell'ossido di azoto (NO) e a una ridotta attività dell'enzima sGC, poiché sGC è il recettore intracellulore del NO. Ciò porta a una carenza di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), poiché la sintesi del cGMP è mediata da sGC. Questa carenza di cGMP favorisce la disfunzione miocardica e vascolare. Verquvo® ripristina attivamente la via di segnalazione NO–sGC–cGMP mediante stimolazione diretta della sGC in modo indipendente e sinergico rispetto al NO. Ciò aumenta il livello intracellulare di cGMP, il che può migliorare la funzione miocardica e vascolare.

Effetti farmacodinamici

Gli effetti farmacodinamici di Verquvo® sono coerenti con il meccanismo d'azione di un attivatore della sGC: Verquvo® induce il rilassamento della muscolatura liscia e la vasodilatazione.

In uno studio di 12 settimane controllato con placebo e a dosaggio variabile (SOCRATES-REDUCED) condotto su pazienti con insufficienza cardiaca, Verquvo® ha dimostrato una riduzione dose-dipendente del frammento N-terminale del peptide natriuretico cerebrale (un biomarcatore dell'insufficienza cardiaca) rispetto al placebo, quando aggiunto al trattamento standard. Nello studio VICTORIA, la riduzione calcolata del frammento N-terminale del peptide natriuretico cerebrale rispetto al valore basale alla 32ª settimana è risultata più pronunciata nei pazienti trattati con Verquvo® rispetto a quelli trattati con placebo (vedi oltre «Efficacia clinica e sicurezza»).

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio specifico sul QT condotto su pazienti con cardiopatia ischemica stabile, la somministrazione di 10 mg di Verquvo® in condizioni di stato stazionario non ha prolungato l'intervallo QT fino a un grado clinicamente rilevante, ovvero il prolungamento medio massimo dell'intervallo QTcF non ha superato i 6 ms (limite superiore dell'IC al 90% < 10 ms).

Efficacia clinica e sicurezza

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Verquvo® sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in gruppi paralleli, doppio cieco, controllato con placebo e basato su eventi (VICTORIA), in cui Verquvo® è stato confrontato con placebo in 5050 pazienti adulti con insufficienza cardiaca cronica sintomatica (classe II–IV NYHA) e frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) inferiore al 45%, successivamente a una scompensazione dell'insufficienza cardiaca cronica (IC). La scompensazione dell'IC cronica è stata definita come ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca entro i 6 mesi precedenti la randomizzazione oppure l'uso ambulatoriale di diuretici per via endovenosa per il trattamento dell'insufficienza cardiaca entro i 3 mesi precedenti la randomizzazione.

I pazienti hanno ricevuto una dose di mantenimento target di Verquvo® di 10 mg una volta al giorno o un placebo corrispondente, in aggiunta ad altre terapie per l'IC. Il trattamento è stato avviato con 2,5 mg di Verquvo® una volta al giorno; dopo circa 2 settimane, la dose di Verquvo® è stata aumentata a 5 mg una volta al giorno e successivamente a 10 mg una volta al giorno in base alla tollerabilità. Dopo circa 1 anno, circa il 90% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento riceveva la dose target di 10 mg in aggiunta ad altre terapie per l'IC.

Il punto finale primario era il tempo fino alla morte per cause cardiovascolari (CV) o al ricovero ospedaliero per IC. La mediana del tempo di osservazione per il punto finale primario è stata di 11 mesi. I pazienti trattati con Verquvo® hanno ricevuto il trattamento per un periodo medio compreso tra 1 anno e 2,6 anni.

L'età media della popolazione studiata era di 67 anni. In totale, 1596 (63%) pazienti trattati con Verquvo® avevano più di 65 anni e 783 (31%) pazienti trattati con Verquvo® avevano più di 75 anni. Alla randomizzazione, il 58,9% dei pazienti apparteneva alla classe NYHA II, il 39,7% alla classe NYHA III e l'1,3% alla classe NYHA IV. Il valore medio della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) era del 28,9%; circa la metà di tutti i pazienti aveva una FEVS < 30% e nel 14,3% dei pazienti la FEVS era compresa tra 40 e 45%. Tra le patologie anamnestiche più frequentemente registrate, oltre all'IC, vi erano ipertensione (79%), cardiopatia ischemica (58%), iperlipidemia (57%), diabete mellito (47%), fibrillazione atriale (45%) e infarto miocardico (42%). Alla randomizzazione, il valore medio della velocità glomerulare stimata (eGFR) era di 62 ml/min/1,73 m² (nell'88% dei pazienti > 30 ml/min/1,73 m²; nel 10% dei pazienti ≤ 30 ml/min/1,73 m²). Nello studio VICTORIA, il 67% dei pazienti è stato arruolato entro 3 mesi dal ricovero per insufficienza cardiaca; il 17% entro 3-6 mesi dal ricovero per insufficienza cardiaca e il 16% entro 3 mesi dal trattamento ambulatoriale con diuretici endovenosi. Il livello medio del frammento N-terminale del peptide natriuretico cerebrale alla randomizzazione era di 2816 pg/ml.

Inizialmente, oltre il 99% dei pazienti riceveva altre terapie per l'IC, comprese beta-bloccanti (93%), inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi) o antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (ARA-II) (73%), antagonisti recettoriali del recettore dei mineralcorticoidi (MRA) (70%), combinazione di antagonista recettoriale dell'angiotensina e inibitore della neprilisina (ARNI) (15%), assunzione di ivabradina (6%), uso di defibrillatori cardiaci impiantabili (28%) e stimolatori cardiaci biventricolari (15%). Il 91% dei pazienti riceveva 2 o più farmaci per il trattamento dell'IC (beta-bloccante, qualsiasi inibitore del sistema renina-angiotensina [SRA] o MRA), mentre il 60% riceveva tutti e tre i farmaci. Il 3% dei pazienti assumeva un inibitore del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2).

Verquvo® ha superato il placebo nella riduzione del rischio di morte per cause cardiovascolari o ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca, in base all'analisi del tempo all'evento. Durante lo studio, la riduzione assoluta annuale del rischio (ARR) è stata del 4,2% con Verquvo® rispetto al placebo. Pertanto, in media, è necessario trattare 24 pazienti per 1 anno per prevenire un evento relativo al punto finale primario. L'effetto del trattamento ha incluso una riduzione del rischio di morte per cause cardiovascolari, ricovero per insufficienza cardiaca, morte per qualsiasi causa o ricovero per insufficienza cardiaca e del numero totale di ricoveri per insufficienza cardiaca (vedi Tabella 1).

Tabella 1

Effetto del trattamento sulla combinazione del punto finale primario, sui suoi componenti e sui punti finali secondari

1 Numero totale di eventi per 100 pazienti-anno nel gruppo a rischio.

2 Rapporto dei rischi (vericiguat rispetto a placebo) e intervallo di confidenza (IC) secondo il modello dei rischi proporzionali di Cox.

3 Dal test log-rank. Il valore p si riferisce solo al rapporto dei rischi (HR), non al tasso assoluto annuo.

4 Riduzione assoluta annua del rischio, calcolata come differenza (placebo − vericiguat) in % all'anno.

5 Per i pazienti con più eventi, viene considerato solo il primo evento appartenente all'endpoint combinato.

6 Rapporto dei rischi (vericiguat rispetto a placebo) e intervallo di confidenza secondo il modello di Anderson-Gill.

N = numero di pazienti nella popolazione randomizzati a ricevere il trattamento; n = numero di pazienti con evento.

I pazienti con livelli molto elevati del frammento N-terminale del peptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP) potrebbero non essere completamente stabilizzati e potrebbero necessitare di un'ulteriore ottimizzazione dell'equilibrio idrico e di terapia diuretica (vedere le sezioni «Indicazioni» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Pazienti pediatrici

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi con Verquvo® in una o più sottopopolazioni pediatriche per il trattamento dell'insufficienza ventricolare sinistra (vedere la sezione «Pazienti pediatrici» per informazioni sull'uso in età pediatrica).

Farmacocinetica.

Informazioni generali

Vericiguat dimostra una farmacocinetica indipendente dal tempo, con bassa o moderata variabilità, quando assunto con il cibo. La farmacocinetica nei volontari sani è proporzionale alla dose, mentre nei pazienti con insufficienza cardiaca è leggermente inferiore alla proporzionalità alla dose. Vericiguat si accumula nel plasma fino al 155-171% e lo stato stazionario farmacocinetico viene raggiunto entro circa 6 giorni. I parametri farmacocinetici medi della popolazione di vericiguat allo stato stazionario nei pazienti con insufficienza cardiaca sono riassunti nella Tabella 2. L'esposizione allo stato stazionario nei pazienti con insufficienza cardiaca è stimata circa il 20% più elevata rispetto a quella nei volontari sani.

Tabella 2

Parametri farmacocinetici (PK) geometrici medi del vericiguat a 2,5 mg, 5 mg e 10 mg nel plasma (coefficiente di variazione, %), basati su un modello farmacocinetico di popolazione, nei pazienti con insufficienza cardiaca (N = 2321)

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di vericiguat è elevata (93%) quando assunto con il cibo. La biodisponibilità (AUC) e i livelli plasmatici di picco (Cmax) di vericiguat somministrato per via orale sotto forma di compressa frantumata in acqua sono paragonabili a quelli ottenuti con l’assunzione della compressa intera (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Effetto del cibo

L’assunzione di vericiguat con un pasto ricco di grassi e ad alto contenuto calorico aumenta il Tmax (tempo per raggiungere la concentrazione massima) da circa 1 ora (a digiuno) a circa 4 ore (con il cibo), riduce la variabilità farmacocinetica e aumenta l’esposizione a vericiguat del 19% (AUC) e del 9% (Cmax) per la compressa da 5 mg e del 44% (AUC) e del 41% (Cmax) per la compressa da 10 mg, rispetto all’assunzione a digiuno. Risultati analoghi sono stati ottenuti quando vericiguat è stato somministrato con un pasto a basso contenuto di grassi e ad alto contenuto di carboidrati. Pertanto, Verquvo® deve essere assunto con il cibo (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio di vericiguat allo stato stazionario in volontari sani è di circa 44 l. Il legame di vericiguat alle proteine plasmatiche è di circa il 98%, con albumina sierica come principale componente legante. Il legame di vericiguat alle proteine plasmatiche non cambia in caso di insufficienza renale o epatica.

Biotrasformazione

La glucuronizzazione rappresenta la principale via di biotrasformazione di vericiguat, con formazione del glucuronide N-farmacologicamente inattivo, che è il principale componente legato al farmaco nel plasma. Questo costituisce il 72% dell’AUC totale legato al farmaco, mentre la quota di vericiguat iniziale è del 28% dell’AUC totale legato al farmaco. La N-glucuronizzazione è catalizzata principalmente da UGT1A9 e anche da UGT1A1. Il metabolismo mediato da CYP rappresenta una via secondaria di eliminazione (< 5%).

L’effetto potenziale del polimorfismo genetico relativo a UGT non è stato studiato a causa della variabilità interindividuale di vericiguat da bassa a moderata (vedi tabella 2). La titolazione di vericiguat riduce l’impatto clinico delle potenziali variazioni dell’esposizione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Eliminazione

Vericiguat è un farmaco a basso clearance (1,6 l/ora in volontari sani). L’emivita è di circa 20 ore in volontari sani e di 30 ore in pazienti con insufficienza cardiaca. Dopo somministrazione orale di [14C]-vericiguat a volontari sani, circa il 53% della dose è stato eliminato con le urine (principalmente come N-glucuronide), e il 45% della dose è stato eliminato con le feci (principalmente come vericiguat, probabilmente a seguito dell’escrezione biliare del N-glucuronide con successiva idrolisi da parte della microflora intestinale).

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

In pazienti con insufficienza cardiaca e insufficienza renale lieve, moderata e grave, non in dialisi, l’esposizione media (AUC) a vericiguat è risultata rispettivamente del 5%, 13% e 20% superiore rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative. La farmacocinetica di vericiguat non è stata studiata in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min/1,73 m² all’inizio del trattamento o in dialisi (vedi sezioni «Indicazioni» e «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

In uno studio clinico farmacologico specifico, volontari con insufficienza renale lieve, moderata e grave ma altrimenti sani hanno mostrato un’esposizione media a vericiguat (AUC di vericiguat non legato, normalizzata per il peso corporeo) rispettivamente del 8%, 73% e 143% superiore dopo una dose singola, rispetto ai gruppi di controllo sani.

La discrepanza evidente nell’impatto della compromissione renale sull’esposizione a vericiguat tra lo studio clinico farmacologico specifico e l’analisi nei pazienti con insufficienza cardiaca potrebbe essere legata a differenze nel disegno e nelle dimensioni degli studi.

Insufficienza epatica

Non è stato osservato un aumento clinicamente significativo dell’esposizione (AUC di vericiguat non legato) in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A di Child-Pugh), con un’esposizione media a vericiguat del 21% superiore rispetto a quella di volontari sani con funzione epatica normale. In pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B di Child-Pugh), l’esposizione media a vericiguat è risultata di circa il 47% superiore rispetto a quella di volontari sani con funzione epatica normale. La farmacocinetica di vericiguat non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh) (vedi sezioni «Indicazioni» e «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Effetto dell’età, del peso corporeo, del sesso, dell’appartenenza etnica, della razza e del livello basale di NT-proBNP

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione condotta in pazienti con insufficienza cardiaca, età (23–98 anni), peso corporeo, sesso, appartenenza etnica, razza e livello basale di NT-proBNP non hanno un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di vericiguat (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti pediatrici

Non sono stati condotti studi su vericiguat in pazienti pediatrici.

Valutazione dell’interazione farmacologica in vitro

Vericiguat è un substrato di UGT1A9 e anche di UGT1A1 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Studi in vitro indicano che vericiguat e il suo N-glucuronide non sono inibitori delle principali isoforme CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4), né delle isoforme UGT (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 e 2B7), né induttori di CYP1A2, 2B6 e 3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Vericiguat è un substrato dei trasportatori P-glicoproteina (P-gp) e proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), e non è un substrato del trasportatore di cationi organici (OCT1) né dei peptidi trasportatori di anioni organici (OATP1B1, OATP1B3). Vericiguat e il suo N-glucuronide non sono inibitori dei trasportatori di farmaci, inclusi P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 e MATE2K, a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Nel complesso, questi dati indicano che è improbabile un effetto di vericiguat sulla farmacocinetica di farmaci concomitanti che sono substrati di questi enzimi o trasportatori.

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non hanno evidenziato rischi particolari per l’uomo sulla base degli studi standard di tossicità farmacologica, tossicità da dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e fertilità maschile e femminile.

Negli studi di tossicità da dosi ripetute, il profilo tossicologico è stato caratterizzato da effetti secondari all’aumento della farmacodinamica. Gli effetti emodinamici e gastrointestinali, secondari al rilassamento della muscolatura liscia, sono stati osservati in tutte le specie studiate.

In giovani ratti in rapida crescita sono state osservate alterazioni ossee reversibili, caratterizzate da ipertrofia della zona di crescita, iperostosi e modifiche della parte metafisaria e diafisaria delle ossa. Questi effetti non sono stati osservati dopo somministrazione prolungata di vericiguat a ratti adulti e cani quasi adulti. Studi su ratti gravidi hanno dimostrato che vericiguat attraversa la placenta e raggiunge il feto. Studi sulla tossicità dello sviluppo in ratti trattati per via orale con vericiguat durante l’organogenesi non hanno evidenziato tossicità a esposizioni di almeno 21 volte superiori a quelle umane (in base all’AUC di vericiguat non legato) alla dose massima raccomandata nell’uomo (MRDU) di 10 mg. In conigli, sono stati osservati aborti tardivi e riassorbimento fetale con dosi tossiche per la madre, pari a ≥ 6 volte l’esposizione umana alla MRDU. In uno studio di tossicità pre- e postnatale su ratti, con dosi tossiche per la madre, riduzione dell’aumento di peso corporeo nei cuccioli, con conseguente lieve ritardo nell’eruzione degli incisivi, e lieve ritardo nell’apertura della vagina sono stati osservati a esposizioni circa ≥ 21 volte superiori a quelle umane alla MRDU. Aumento della frequenza di morti alla nascita, riduzione della sopravvivenza dei cuccioli e ritardo nella separazione del prepuzio dalla base del pene sono stati osservati a esposizioni 49 volte superiori a quelle umane alla MRDU.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Verquvo® è indicato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica sintomatica in adulti con frazione di eiezione ridotta che sono stati stabilizzati dopo una recente scompenso che ha richiesto una terapia endovenosa (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Somministrazione concomitante con qualsiasi altro stimolatore della guanilato ciclasi solubile (sGC), come il riociguat (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

La somministrazione concomitante di vericiguat con sostanze emodinamicamente attive non ha determinato effetti superiori a quelli additivi (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Proprietà farmacologiche»). Inoltre, vericiguat ha ridotto la pressione arteriosa sistolica di circa 1–2 mmHg con l'uso concomitante di altri medicinali utilizzati nei pazienti con insufficienza cardiaca (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Altri stimolatori della guanilato ciclasi solubile (sGC)

Verquvo® è controindicato nei pazienti che assumono contemporaneamente altri stimolatori della sGC, come il riociguat (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Inibitori della PDE5

L'aggiunta di dosi singole di sildenafil (25, 50 o 100 mg) a dosi multiple di vericiguat (10 mg) una volta al giorno in volontari sani è stata associata a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (PA) in posizione seduta fino a ≤ 5,4 mmHg (PA sistolica/diastolica, pressione arteriosa media [MAP]) rispetto al solo vericiguat. Non è stata osservata una tendenza dose-dipendente con le diverse dosi di sildenafil.

La somministrazione concomitante non è stata associata a un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione (AUC e Cmax) di alcun medicinale.

La somministrazione concomitante di vericiguat e inibitori della PDE5, come lo sildenafil, nei pazienti con insufficienza cardiaca non è stata studiata e pertanto non è raccomandata a causa del potenziale rischio aumentato di ipotensione sintomatica (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Acido acetilsalicilico

La somministrazione di una dose singola di vericiguat (15 mg) in volontari sani non ha alterato l'effetto dell'acido acetilsalicilico (500 mg) sul tempo di sanguinamento o sull'aggregazione piastrinica. Anche il tempo di sanguinamento o l'aggregazione piastrinica non sono stati modificati con il solo trattamento con vericiguat (15 mg).

La somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico non è stata associata a un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione (AUC e Cmax) di vericiguat.

Warfarin

La somministrazione di dosi multiple di vericiguat (10 mg) una volta al giorno in volontari sani non ha modificato l'effetto di una dose singola di warfarin (25 mg) sul tempo di protrombina e sull'attività dei fattori II, VII e X. La somministrazione concomitante non è stata associata a un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione (AUC e Cmax) di alcun medicinale.

Combinazione sacubitril/valsartan

L'aggiunta di dosi multiple di vericiguat (2,5 mg) a dosi multiple di sacubitril/valsartan (97/103 mg) in volontari sani non ha avuto un effetto aggiuntivo sulla pressione arteriosa in posizione seduta rispetto al solo sacubitril/valsartan. La somministrazione concomitante non è stata associata a un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione (AUC e Cmax) di alcun medicinale.

Nitrati organici

La somministrazione concomitante di dosi multiple di vericiguat, aumentate fino a 10 mg una volta al giorno, non ha determinato variazioni significative dell'effetto dei nitrati a breve e lunga durata (spray di nitroglicerina e mononitrato di isosorbide) sulla pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica. I pazienti con insufficienza cardiaca hanno tollerato bene l'uso concomitante di nitrati a breve durata. L'esperienza con l'uso concomitante di vericiguat e nitrati a lunga durata nei pazienti con insufficienza cardiaca è limitata (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni farmacocinetiche

Vericiguat viene eliminato nell'uomo attraverso diversi percorsi. Il percorso predominante è la glucuronizzazione mediata da UGT1A9 e UGT1A1. Vericiguat non influenza la farmacocinetica di altri medicinali (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Inibitori di UGT1A9/1A1

Vericiguat è metabolizzato da UGT1A9 e UGT1A1. Gli inibitori di questi enzimi possono aumentare l'esposizione a vericiguat.

Non è stato osservato un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a vericiguat con la somministrazione concomitante di vericiguat e acido mefenamico (debole o moderato inibitore di UGT1A9).

Poiché un forte inibizione di UGT1A9 o un'inibizione combinata di UGT1A9/1A1 non è stata studiata negli studi clinici di interazione farmacologica a causa della mancanza di inibitori disponibili, le conseguenze cliniche della somministrazione concomitante con questi medicinali non sono attualmente note.

Somministrazione concomitante con medicinali che aumentano il pH gastrico

La somministrazione concomitante con medicinali che aumentano il pH gastrico, come gli inibitori della pompa protonica (omeprazolo), gli antagonisti dei recettori H2 o gli antiacidi (idrossido di alluminio/idrossido di magnesio), non ha influenzato l'esposizione a vericiguat quando assunto con il cibo in pazienti con insufficienza cardiaca (vedere la sezione «Modalità e posologia»).

Assenza di interazioni significative

La somministrazione concomitante di medicinali che influenzano uno o più percorsi di eliminazione di vericiguat non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di vericiguat.

Non è stato osservato un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a vericiguat quando vericiguat è stato somministrato concomitantemente con chetokonazolo (inibitore di diversi percorsi CYP e trasportatore) o rifampicina (induttore di diversi percorsi UGT, CYP e trasportatore).

Non è stato osservato un effetto clinicamente rilevante sugli effetti di midazolam (substrato CYP3A) o digossina (substrato P-gp) con la somministrazione concomitante di vericiguat con questi medicinali.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Ipotensione sintomatica

Verquvo® può causare ipotensione sintomatica (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). I pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 100 mmHg o con ipotensione sintomatica all'inizio del trattamento non sono stati studiati. La probabilità di ipotensione sintomatica deve essere considerata nei pazienti con ipovolemia, grave ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro, ipotensione a riposo, disfunzione autonomica, anamnesi di ipotensione o terapia concomitante con agenti antipertensivi o nitrati organici (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di problemi di tollerabilità (ipotensione sintomatica o pressione sistolica inferiore a 90 mmHg), si deve considerare la possibilità di ridurre temporaneamente la dose o interrompere temporaneamente la terapia con Verquvo® (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’uso concomitante di Verquvo® e inibitori della PDE5, come il sildenafil, non è stato studiato nei pazienti con insufficienza cardiaca e pertanto non è raccomandato a causa del potenziale rischio aumentato di ipotensione sintomatica (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza renale

I pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare stimata < 15 ml/min/1,73 m² all'inizio del trattamento o in trattamento dialitico non sono stati studiati; pertanto, la terapia con Verquvo® non è raccomandata in questi pazienti (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

I pazienti con insufficienza epatica grave non sono stati studiati; pertanto, la terapia con Verquvo® non è raccomandata in questi pazienti (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Informazioni sugli eccipienti

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, pertanto il contenuto di sodio è da considerarsi trascurabile.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso di Verquvo® in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva in presenza di tossicità per l’organismo materno (vedere «Dati preclinici di sicurezza»). Come misura precauzionale, Verquvo® non deve essere somministrato a donne in gravidanza né a donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sulla presenza di Verquvo® nel latte materno, sul suo effetto sul neonato allattato al seno o sulla produzione di latte. Verquvo® è presente nel latte delle ratte in allattamento. Non si può escludere un rischio per il neonato allattato al seno.

È necessario prendere una decisione riguardo all’interruzione dell’allattamento o all’interruzione della terapia con Verquvo®, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il neonato e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto di Verquvo® sulla fertilità umana. In uno studio condotto su ratti maschi e femmine, Verquvo® non ha mostrato effetti sulla fertilità (vedere «Dati preclinici di sicurezza»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Verquvo® ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari, si deve considerare che occasionalmente può verificarsi vertigine.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Verquvo® deve essere utilizzato in associazione ad altre terapie per l'insufficienza cardiaca.

Prima di iniziare il trattamento con Verquvo®, si raccomanda di ottimizzare l'equilibrio idrico e la terapia diuretica per stabilizzare il paziente dopo un episodio di scompenso, specialmente nei pazienti con livelli molto elevati del frammento N-terminale del peptide natriuretico cerebrale (vedere «Farmacodinamica»).

La dose raccomandata di partenza di Verquvo® è di 2,5 mg una volta al giorno. La dose deve essere raddoppiata ogni circa 2 settimane, fino a raggiungere la dose di mantenimento target di 10 mg una volta al giorno.

Se nei pazienti si verificano problemi di tollerabilità (ipotensione sintomatica o pressione sistolica (PS) inferiore a 90 mmHg), si deve considerare la possibilità di ridurre temporaneamente la dose o interrompere temporaneamente il trattamento con Verquvo® (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con PS < 100 mmHg (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Dose dimenticata

Se si dimentica una dose, essa deve essere assunta non appena ci si ricorda lo stesso giorno. Non si deve assumere una dose doppia dello stesso giorno per compensare la dose dimenticata.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale

Non è richiesto alcun aggiustamento posologico nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 15 ml/min/1,73 m² (senza dialisi). La terapia con Verquvo® non è raccomandata nei pazienti con eGFR < 15 ml/min/1,73 m² all'inizio del trattamento o in dialisi (vedere le sezioni «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. La terapia con Verquvo® non è raccomandata nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere le sezioni «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Per uso orale. Verquvo® deve essere assunto durante i pasti (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Frantumazione delle compresse

Per i pazienti che non riescono a deglutire le compresse intere, le compresse di Verquvo® possono essere frantumate e mescolate con acqua immediatamente prima dell'assunzione (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pediatria

La sicurezza e l'efficacia di Verquvo® nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Non sono disponibili dati clinici. Negli studi preclinici è stato osservato un effetto indesiderato sulle zone di crescita ossea (vedere la sezione «Dati di sicurezza preclinici»).

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio di Verquvo® può causare ipotensione. Se necessario, deve essere istituito un trattamento sintomatico. È improbabile che il farmaco venga eliminato mediante emodialisi a causa dell'elevato legame di Verquvo® alle proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati

L'effetto indesiderato più comune osservato durante il trattamento con vericiguat è stata l'ipotensione (16,4%).

La sicurezza d'uso del vericiguat è stata valutata nel corso di uno studio di fase III (VICTORIA), che ha coinvolto complessivamente 2519 pazienti trattati con vericiguat (fino a 10 mg una volta al giorno) (vedere paragrafo «Farmacodinamica»). La durata media di trattamento è stata di 1 anno, con un periodo massimo di 2,6 anni.

Gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici con vericiguat sono riportati nella Tabella 3, classificati per organi e sistemi secondo la terminologia MedDRA e per frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10000).

Tabella 3

Effetti indesiderati osservati nello studio di fase III

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Ipotesi arteriosa

Durante lo studio VICTORIA, la riduzione media della pressione arteriosa sistolica è risultata di circa 1-2 mmHg maggiore nei pazienti trattati con vericiguat rispetto a quelli trattati con placebo. Nello studio VICTORIA, l'ipotensione arteriosa è stata osservata nel 16,4% dei pazienti trattati con vericiguat, rispetto al 14,9% dei pazienti trattati con placebo. Ciò includeva anche l'ipotensione ortostatica, riportata nel 1,3% dei pazienti trattati con vericiguat rispetto all'1,0% dei pazienti trattati con placebo. L'ipotensione sintomatica è stata osservata nel 9,1% dei pazienti trattati con vericiguat e nel 7,9% di quelli trattati con placebo ed è stata considerata una reazione avversa grave nel 1,2% dei pazienti trattati con vericiguat e nell'1,5% di quelli trattati con placebo (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità

3 anni.

Condizioni di conservazione

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

Compresse rivestite con film da 2,5 mg: 14 compresse in un blister; 1 blister in una confezione di cartone;

compresse rivestite con film da 5 mg: 14 compresse in un blister; 1 o 2 blister in una confezione di cartone;

compresse rivestite con film da 10 mg: 14 compresse in un blister; 2 o 7 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Bayer AG.

Sede del produttore e relativo indirizzo operativo

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germania.