Venclixto®
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE VENCLIXTO®
Composizione:
Principio attivo: venetoclax;
1 compressa contiene 10 mg, 50 mg o 100 mg di venetoclax;
Eccipienti:
Venclixto®, compresse rivestite con film, 10 mg:
copovidone K, polisorbato, biossido di silicio colloidale anidro (E 551), fosfato di calcio dibasico anidro, stearilfumarato sodico, alcool polivinilico, biossido di titanio (E171), macrogolo 3350, talco, ossido di ferro giallo (E172);
Venclixto®, compresse rivestite con film, 50 mg:
copovidone K, polisorbato, biossido di silicio colloidale anidro (E 551), fosfato di calcio dibasico anidro, stearilfumarato sodico, alcool polivinilico, biossido di titanio (E171), macrogolo 3350, talco, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172);
Venclixto®, compresse rivestite con film, 100 mg:
copovidone K, polisorbato, biossido di silicio colloidale anidro (E 551), fosfato di calcio dibasico anidro, stearilfumarato sodico, alcool polivinilico, biossido di titanio (E171), macrogolo 3350, talco, ossido di ferro giallo (E172).
Forma farmaceutica.
Compresse rivestite con film.
Principali caratteristiche fisico-chimiche:
Venclixto®, compresse rivestite con film, 10 mg:
compresse rotonde biconvesse di colore giallo pallido con impresso «V» su un lato e «10» sull'altro lato;
Venclixto®, compresse rivestite con film, 50 mg:
compresse ovaleggiate biconvesse di colore beige con impresso «V» su un lato e «50» sull'altro lato;
Venclixto®, compresse rivestite con film, 100 mg:
compresse ovaleggiate biconvesse di colore giallo pallido con impresso «V» su un lato e «100» sull'altro lato.
Gruppo farmacoterapeutico.
Altri agenti antineoplastici. Codice ATC L01X X52.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione.
Venclixto® è un potente inibitore selettivo della proteina antiapoptotica BCL-2 (B-cell lymphoma-2). È stato dimostrato che un'eccessiva espressione della proteina BCL-2 si verifica nelle cellule leucemiche dei pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) e leucemia mieloide acuta (LMA), dove media la sopravvivenza delle cellule tumorali ed è associata alla resistenza alla chemioterapia.
Venclixto® si lega direttamente alla tasca di legame BH3 delle proteine BCL-2, sostituendo le proteine proapoptotiche (come BIM) contenenti il motivo BH3, innescando così il processo di permeabilizzazione aumentata della membrana mitocondriale esterna (MOMP), l'attivazione delle caspasi e la morte cellulare programmata. Negli studi preclinici è stato dimostrato che venetoclax esercita un'azione tossica sulle cellule tumorali che esprimono in modo sovraespresso la proteina BCL-2.
Effetti farmacodinamici.
Elettrofisiologia cardiaca.
In uno studio aperto non controllato coinvolgente 176 pazienti è stato valutato l'effetto di diverse dosi di Venclixto®, non superiori a 1200 mg una volta al giorno, sull'intervallo QTc. Venclixto® non ha avuto effetti sull'intervallo QTc e non è stata osservata alcuna relazione tra l'effetto di venetoclax e variazioni dell'intervallo QTc.
Pazienti anziani.
Tra i 194 pazienti con LLC precedentemente trattata che assumevano venetoclax in combinazione con rituximab, il 50 % aveva un'età pari o superiore a 65 anni.
Tra i 107 pazienti nei quali è stata valutata l'efficacia nello studio M13-982, il 57 % aveva un'età pari o superiore a 65 anni.
Tra i 127 pazienti nei quali è stata valutata l'efficacia nello studio M14-032, il 58 % aveva un'età pari o superiore a 65 anni.
Tra i 352 pazienti nei quali è stata valutata la sicurezza in tre studi aperti di monoterapia, il 57 % aveva un'età pari o superiore a 65 anni.
Nel complesso, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti in termini di sicurezza o efficacia tra pazienti più anziani e più giovani che assumevano venetoclax in monoterapia o in combinazione.
Popolazione pediatrica.
Non sono disponibili dati per pazienti di età inferiore a 18 anni.
Farmacocinetica.
Assorbimento.
Dopo somministrazioni orali ripetute, la concentrazione massima plasmatica di venetoclax è stata raggiunta entro 5–8 ore dall'assunzione di Venclixto®. L'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) di venetoclax a stato stazionario aumentava in modo proporzionale alla dose nell'intervallo 150–800 mg. Quando venetoclax è stato somministrato alla dose di 400 mg una volta al giorno insieme a un pasto a basso contenuto di grassi, la concentrazione media (± deviazione standard) a stato stazionario (Cmax) di venetoclax è risultata pari a 2,1 ± 1,1 µg/ml e l'AUC24 pari a 32,8 ± 16,9 µg•h/ml.
Effetto del cibo.
L'assunzione con un pasto a basso contenuto di grassi aumenta l'esposizione a venetoclax di circa 3,4 volte, mentre l'assunzione con un pasto ad alto contenuto di grassi aumenta l'esposizione di 5,1–5,3 volte rispetto all'assunzione a digiuno. Si raccomanda di assumere venetoclax durante i pasti (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).
Distribuzione.
Venetoclax presenta un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche umane, con una frazione non legata nel plasma inferiore allo 0,01 nell'intervallo di concentrazione di 1–30 µM (0,87–26 µg/ml). Il rapporto medio tra concentrazione di venetoclax nel sangue e nel plasma è stato pari a 0,57. Il volume di distribuzione apparente (Vdss/F) di venetoclax, stimato mediante analisi popolazionale, è risultato compreso tra 256 e 321 l nei pazienti.
Biotrasformazione.
Negli studi in vitro è stato dimostrato che venetoclax è principalmente metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A4. Il metabolita M27 è stato identificato come il principale metabolita plasmatico, che esercita un'attività inibitoria su BCL-2 almeno 58 volte più debole rispetto a venetoclax in vitro.
Studi di interazione in vitro.
Co-somministrazione con substrati di CYP e UGT. Gli studi in vitro hanno mostrato che venetoclax non è un inibitore né un induttore dei citocromi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Venetoclax è un debole inibitore di CYP2C8, CYP2C9 e UGT1A1 in vitro, ma non si prevede che causi un'inibizione clinicamente significativa. Venetoclax non è un inibitore di UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7.
Co-somministrazione con substrati/inibitori di trasportatori. Venetoclax è un substrato della glicoproteina-P e della BCRP (proteina di resistenza del cancro al seno), nonché un inibitore della glicoproteina-P e della BCRP e un debole inibitore di OATP1B1 in vitro. Non si prevede che venetoclax inibisca clinicamente in modo significativo l'attività di OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Eliminazione.
L'emivita terminale popolazionale di venetoclax è risultata di circa 26 ore. Venetoclax mostra un minimo accumulo (coefficiente di accumulo 1,30–1,44). Dopo una singola dose orale di 200 mg di venetoclax marcato con isotopo radioattivo [14C] somministrata a soggetti sani, oltre il 99,9 % della dose è stato recuperato nelle feci e meno dello 0,1 % della dose è stato eliminato nelle urine entro 9 giorni. Il 20,8 % della dose radioattiva somministrata è stato eliminato invariato nelle feci. La farmacocinetica di venetoclax non cambia nel tempo.
Categorie speciali di pazienti.
Insufficienza renale.
I risultati dell'analisi farmacocinetica effettuata su 321 pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina ≥60 e <90 ml/min), 219 pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina ≥30 e <60 ml/min), 5 pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≥15 e <30 ml/min) e 224 pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥90 ml/min) hanno mostrato che l'esposizione a venetoclax nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave è stata simile a quella dei pazienti con funzionalità renale normale. La farmacocinetica di venetoclax non è stata studiata nei pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min né nei pazienti sottoposti a dialisi.
Insufficienza epatica.
I risultati dell'analisi farmacocinetica effettuata su 74 pazienti con insufficienza epatica lieve, 7 pazienti con insufficienza epatica moderata e 442 pazienti con funzionalità epatica normale hanno mostrato che l'esposizione a venetoclax nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata è stata simile a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale. L'insufficienza epatica lieve è stata definita come livelli normali di bilirubina totale e livelli di aspartato aminotransferasi (AST) superiori al limite superiore della norma (LSN), oppure livelli di bilirubina totale da 1 a 1,5 volte superiori al LSN; l'insufficienza epatica moderata è stata definita come livelli di bilirubina totale da 1,5 a 3 volte superiori al LSN, e l'insufficienza epatica grave come livelli di bilirubina totale superiori a 3 volte il LSN.
I valori di Cmax e AUC di venetoclax in uno studio su pazienti con insufficienza epatica moderata (classe A di Child-Pugh; n = 6) o epatica media (classe B di Child-Pugh; n = 6) non differivano da quelli dei pazienti con funzionalità epatica normale dopo una singola dose di 50 mg di venetoclax. Nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh; n = 5), il valore medio di Cmax di venetoclax non differiva da quello dei pazienti con funzionalità epatica normale, ma l'AUC di venetoclax era mediamente 2,7 volte più alta (intervallo: da nessun cambiamento a meno di 5 volte più alta) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale.
Influenza di età, sesso, peso corporeo e appartenenza razziale.
Secondo i risultati dell'analisi farmacocinetica popolazionale, età, sesso e peso corporeo non influenzano l'eliminazione di venetoclax. L'esposizione a venetoclax è risultata il 67 % più alta nei pazienti di origine asiatica rispetto ai pazienti di altre razze. Questa differenza non è statisticamente significativa.
Cancerogenicità/genotossicità.
Venetoclax e il suo principale metabolita umano M27 non hanno mostrato proprietà cancerogene in uno studio di cancerogenicità di 6 mesi su topi transgenici (Tg.rasH2) con dosi orali fino a 400 mg/kg/giorno di venetoclax e livelli di esposizione al metabolita M27 pari a 250 mg/kg/giorno. I livelli di esposizione (AUC) corrispondenti all'AUC clinica alla dose di 400 mg/giorno erano circa 2 volte superiori per venetoclax e 5,8 volte superiori per M27.
Venetoclax non è risultato genotossico nei test di mutagenicità batterica, nei test di aberrazioni cromosomiche in vitro e nel test del micronucleo nei topi in vivo. Il metabolita M27 non ha mostrato genotossicità nei test di mutagenicità batterica e nei test di aberrazioni cromosomiche.
Tossicità sulla funzione riproduttiva.
Nessun effetto sulla fertilità è stato osservato negli studi sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce in topi maschi e femmine. Tossicità testicolare (perdita di cellule germinali) è stata osservata negli studi di tossicità generale nei cani con dosi il cui AUC era da 0,5 a 18 volte superiore all'AUC della dose raccomandata per l'uomo di 400 mg. Non è stata dimostrata la reversibilità di questo effetto.
Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale nei topi è stata osservata una correlazione tra l'assunzione di venetoclax e un aumento della perdita post-impianto e una riduzione del peso corporeo fetale con dosi il cui AUC era 1,1 volte superiore all'AUC della dose di 400 mg. Il principale metabolita umano M27 è stato associato a perdita post-impianto e riassorbimento fetale con un'esposizione 9 volte superiore all'esposizione umana (AUC) di M27 alla dose di 400 mg di venetoclax. Nei conigli, venetoclax ha causato tossicità sull'organismo materno, ma non ha avuto effetti tossici sul feto con dosi il cui AUC era pari allo 0,1 dell'AUC della dose di 400 mg.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Il medicinale Venclixto® in associazione con obinutuzumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfatica cronica (LLC) precedentemente non trattata.
Il medicinale Venclixto® in associazione con rituximab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con LLC che hanno ricevuto almeno una precedente linea di terapia.
Il medicinale Venclixto® è indicato come monoterapia nella LLC:
- in pazienti con delezione del cromosoma 17p o mutazione del gene TP53, per i quali non è appropriato il trattamento con un inibitore del recettore delle cellule B o nei quali tale trattamento si è dimostrato inefficace;
- in pazienti senza delezione del cromosoma 17p o mutazione del gene TP53, quando la chemioterapia e il trattamento con inibitore del recettore delle cellule B si sono dimostrati inefficaci.
Il medicinale Venclixto® in associazione con un agente ipometilante è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) appena diagnosticata, per i quali non è indicata una chemioterapia intensiva.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Per i pazienti con LLC — l’uso concomitante con inibitori forti del CYP3A all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose.
Per tutti i pazienti — l’uso concomitante con medicinali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Venetoclax è metabolizzato principalmente dall’enzima CYP3A.
Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di venetoclax.
Inibitori del CYP3A.
L’assunzione concomitante di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un inibitore forte del CYP3A, del P-gp e del BCRP, per 7 giorni in 11 pazienti ha determinato un aumento della Cmax di venetoclax di 2,3 volte e dell’AUC∞ di 6,4 volte. L’assunzione concomitante di ritonavir, un inibitore forte del CYP3A e del P-gp, alla dose di 50 mg una volta al giorno per 14 giorni in 6 volontari sani ha causato un aumento della Cmax di venetoclax di 2,4 volte e dell’AUC di 7,9 volte. Rispetto all’assunzione di venetoclax da solo alla dose di 400 mg, l’assunzione concomitante di 300 mg di posaconazolo, un inibitore forte del CYP3A e del P-gp, con venetoclax alle dosi di 50 mg e 100 mg per 7 giorni in 12 pazienti ha determinato un aumento della Cmax di venetoclax di 1,6 e 1,9 volte e dell’AUC di 1,9 e 2,4 volte, rispettivamente. Con l’assunzione concomitante di venetoclax con altri inibitori forti del CYP3A4, si prevede un aumento dell’AUC di venetoclax mediamente da 5,8 a 7,8 volte.
Nei pazienti che richiedono l’assunzione concomitante di venetoclax con inibitori forti del CYP3A (ad esempio itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, ritonavir) o con inibitori moderati del CYP3A (ad esempio ciprofloxacina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, verapamil), venetoclax deve essere somministrato alla dose indicata nella tabella 7. Lo stato dei pazienti deve essere attentamente monitorato per la comparsa di segni di tossicità; potrebbe essere necessaria un’ulteriore aggiustamento della dose. La dose di venetoclax precedentemente utilizzata prima dell’inizio dell’assunzione dell’inibitore del CYP3A deve essere ripresa 2-3 giorni dopo l’interruzione dell’inibitore (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Durante il trattamento con venetoclax, si deve evitare il consumo di pompelmi, prodotti derivati dal pompelmo, arance amare e frutto della stella, poiché possono contenere inibitori del CYP3A.
Inibitori del P-gp e del BCRP.
Venetoclax è un substrato del P-gp e del BCRP. In 11 volontari sani, la somministrazione concomitante di 600 mg di rifampicina, un inibitore del P-gp, ha determinato un aumento della Cmax di venetoclax del 106% e dell’AUC∞ del 78%. Si deve evitare l’assunzione concomitante di venetoclax con inibitori del P-gp e del BCRP all’inizio e durante la fase di titolazione della dose. Se necessario l’uso di un inibitore del P-gp e del BCRP, si deve effettuare un attento monitoraggio dello stato del paziente per la comparsa di segni di tossicità.
Induttori del CYP3A.
In 11 volontari sani, la somministrazione concomitante di 600 mg di rifampicina, un induttore forte del CYP3A, una volta al giorno per 13 giorni, ha determinato una riduzione della Cmax di venetoclax del 42% e dell’AUC∞ del 71%. Si deve evitare l’uso concomitante del medicinale Venclixto® con induttori forti del CYP3A (ad esempio carbamazepina, fenitoina, rifampicina) o con induttori moderati del CYP3A (ad esempio bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina). Si deve considerare la possibilità di utilizzare altri medicinali con minore induzione del CYP3A. Durante il trattamento con venetoclax, l’uso di medicinali contenenti erba di San Giovanni è controindicato poiché possono ridurre l’efficacia del trattamento (vedere la sezione «Controindicazioni»).
Azitromicina.
In uno studio sull’interazione tra medicinali, in 12 volontari sani ai quali è stata somministrata azitromicina (500 mg il primo giorno, poi 250 mg una volta al giorno per 4 giorni) insieme a venetoclax, si è osservato che l’assunzione concomitante di azitromicina riduce la Cmax e l’AUC∞ di venetoclax rispettivamente del 25% e del 35%. Per un uso a breve termine di azitromicina somministrata contemporaneamente a venetoclax, non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Medicinali che riducono l’acidità gastrica.
Secondo l’analisi farmacocinetica di popolazione, i medicinali che riducono l’acidità gastrica (inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2, antiacidi) non influenzano la biodisponibilità di venetoclax.
Sequestranti degli acidi biliari.
L’assunzione concomitante di sequestranti degli acidi biliari e venetoclax non è raccomandata poiché potrebbe ridurre l’assorbimento di venetoclax. Se necessario l’uso concomitante di un sequestrante degli acidi biliari con venetoclax, si deve seguire le istruzioni per l’uso del sequestrante degli acidi biliari per ridurre il rischio di interazione farmacologica, e venetoclax deve essere assunto almeno 4-6 ore dopo l’assunzione del sequestrante.
Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere modificata dall’assunzione di venetoclax.
Warfarin.
In uno studio sull’interazione tra medicinali con tre volontari sani, la somministrazione di venetoclax in dose singola di 400 mg insieme a warfarin 5 mg ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUC∞ del warfarin R e S di 18-28%. Poiché la dose di venetoclax non ha permesso di raggiungere lo stato di equilibrio, nei pazienti che assumono warfarin si raccomanda un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR).
Substrati del P-gp, del BCRP e dell’OATP1B1.
Venetoclax è un inibitore del P-gp, del BCRP e dell’OATP1B1 in vitro. Dopo la somministrazione singola di 100 mg di venetoclax con 0,5 mg di digossina, un substrato del P-gp, si osserva un aumento della Cmax e dell’AUC∞ della digossina rispettivamente del 35% e del 9%. Si deve evitare l’assunzione concomitante di substrati del P-gp o del BCRP con un ristretto intervallo terapeutico (digossina, dabigatran, everolimus, sirolimus) insieme al medicinale Venclixto®.
Se necessario l’uso di un substrato del P-gp o del BCRP con un ristretto intervallo terapeutico, esso deve essere somministrato con cautela. Quando si assume per via orale un substrato del P-gp o del BCRP sensibile all’inibizione a livello del tratto gastrointestinale (ad esempio dabigatran etexilato), la somministrazione deve essere il più possibile separata da quella di venetoclax per minimizzare il rischio di interazione.
Quando uno statina (substrato dell’OATP [organic anion transporting polypeptide]) viene assunta contemporaneamente a venetoclax, si raccomanda un attento monitoraggio per la comparsa di tossicità legata agli statini.
Caratteristiche nell'uso.
Sindrome da lisi tumorale (SLT).
La SLT, inclusi casi fatali e insufficienza renale che richiede dialisi, è stata osservata in pazienti trattati con venetoclax (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il venetoclax può causare una rapida riduzione della massa tumorale e pertanto può indurre la SLT all'inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose. Alterazioni dei livelli degli elettroliti associate alla SLT, che richiedono correzione immediata, possono verificarsi già 6-8 ore dopo l'assunzione della prima dose di venetoclax e ad ogni aumento della dose. Durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati casi di SLT, inclusi casi fatali, dopo una singola dose di 20 mg di venetoclax. È necessario considerare le informazioni riportate nella sezione «Posologia e modo di somministrazione», inclusa la valutazione del rischio, le misure preventive, il programma di titolazione della dose, il monitoraggio di laboratorio e le interazioni con altri medicinali, al fine di prevenire e ridurre il rischio di SLT.
Il rischio di SLT varia dinamicamente in base a numerosi fattori, tra cui patologie concomitanti (in particolare compromissione della funzionalità renale), carico tumorale e splenomegalia nei pazienti con LLC. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a una valutazione del rischio di SLT e devono ricevere una profilassi adeguata per la SLT, inclusa idratazione e l'uso di agenti ipouricemizzanti. È necessario effettuare il monitoraggio degli esami ematici biochimici e correggere immediatamente eventuali anomalie. In caso di aumento del rischio complessivo, devono essere adottate misure terapeutiche intensive (idratazione endovenosa, monitoraggio rigoroso, ospedalizzazione). Se necessario, il trattamento deve essere interrotto e, al ripristino della terapia, si deve seguire quanto indicato per la modifica della dose (vedere tabella 4, tabella 5). Si devono seguire le istruzioni riportate nel paragrafo «Prevenzione della sindrome da lisi tumorale (SLT)» della sezione «Posologia e modo di somministrazione».
L'uso concomitante di Venclixto® e di inibitori forti o moderati del CYP3A aumenta l'effetto del venetoclax e incrementa il rischio di SLT all'inizio e durante la fase di titolazione della dose. L'effetto del venetoclax può essere potenziato anche da P-glicoproteina o dal protein di resistenza al cancro della mammella (BCRP).
Neutropenia e infezioni.
Negli studi clinici condotti su pazienti con LLC trattati con venetoclax in terapia combinata con rituximab o obinutuzumab o come monoterapia, sono stati osservati casi di neutropenia di grado 3 o 4 (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Nei pazienti con LMA, la neutropenia di grado 3 o 4 è spesso presente prima dell'inizio del trattamento. Durante il trattamento con venetoclax in combinazione con agenti ipometilanti, i livelli di neutrofili possono peggiorare. Nei cicli successivi della terapia, la neutropenia può ricorrere.
Durante tutto il periodo di trattamento è necessario monitorare gli esami ematici completi. In caso di neutropenia grave, si raccomanda di sospendere il trattamento o ridurre la dose del medicinale (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).
Sono stati riportati casi di infezioni gravi, inclusi casi di sepsi con esito fatale, in pazienti trattati con venetoclax (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento è necessario monitorare la comparsa di segni e sintomi di infezione. In caso di sospetta infezione, si deve iniziare immediatamente un trattamento, compresi agenti antimicrobici, ridurre la dose o sospendere il venetoclax e utilizzare fattori di crescita (ad esempio il fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF]) (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).
Vaccinazione.
La sicurezza ed efficacia della vaccinazione con vaccini vivi attenuati durante o dopo il trattamento con venetoclax non sono state studiate. I vaccini vivi non devono essere somministrati durante e dopo il trattamento fino al ripristino dei livelli di cellule B.
Induttori del CYP3A.
L'uso concomitante di induttori del CYP3A4 può ridurre l'effetto del venetoclax e quindi portare a un'inefficacia terapeutica. Si deve evitare l'uso concomitante di venetoclax con inibitori forti o moderati del CYP3A4.
Donne in età fertile.
Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi ad elevata efficacia durante il trattamento con venetoclax (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
Uso in gravidanza o allattamento.
Donne in età fertile / contraccezione nelle donne.
Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con Venclixto® e per almeno 30 giorni dopo la fine del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi ad elevata efficacia durante l'assunzione di venetoclax e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento. Attualmente non è noto se il venetoclax possa ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali; pertanto, le donne che assumono contraccettivi ormonali devono utilizzare anche un metodo contraccettivo di barriera.
Gravidanza.
Sulla base dei risultati degli studi di tossicità embrio-fetale negli animali, è stato stabilito che il venetoclax può avere effetti negativi sul feto se somministrato durante la gravidanza.
Non esistono dati adeguati e ben controllati sull'uso di venetoclax in donne in gravidanza. Gli studi di tossicità negli animali hanno dimostrato che il venetoclax ha effetti tossici sulla funzione riproduttiva. L'uso di venetoclax non è raccomandato in donne in gravidanza né in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi ad elevata efficacia.
Allattamento.
Non è noto se il venetoclax o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.
Non può essere escluso il rischio per il neonato allattato al seno.
Durante il trattamento con Venclixto® l'allattamento al seno deve essere interrotto.
Fertilità.
Non sono disponibili dati sull'effetto del venetoclax sulla fertilità nell'uomo. A causa dei dati di tossicità testicolare osservati nei cani dopo somministrazione di dosi clinicamente rilevanti, la funzione riproduttiva può risultare compromessa durante il trattamento con Venclixto®. Prima dell'inizio del trattamento, si deve prendere in considerazione la possibilità di consigliare ai pazienti di sesso maschile la conservazione dello sperma.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Venclixto® non ha effetti oppure ha effetti trascurabili sulla capacità di concentrazione nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti in trattamento con Venclixto® sono stati riportati affaticamento e capogiri, che devono essere presi in considerazione nella valutazione della capacità del paziente di guidare veicoli.
Modalità e dosi di somministrazione.
Il trattamento con venetoclax deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nell'uso di agenti antineoplastici. Nei pazienti trattati con venetoclax può svilupparsi il sindrome da lisi tumorale (SLT). È necessario considerare le informazioni riportate in questo paragrafo, inclusa la valutazione del rischio, le misure preventive, il programma di titolazione della dose, il monitoraggio di laboratorio e le interazioni tra medicinali, al fine di prevenire e ridurre il rischio di insorgenza di SLT.
Dosaggio.
Leucemia linfocitica cronica
Titolarizzazione della dose.
La dose iniziale di venetoclax è di 20 mg una volta al giorno per 7 giorni. La dose deve essere aumentata gradualmente fino alla dose giornaliera di 400 mg nell'arco di 5 settimane, come indicato nella tabella 1.
Tabella 1
Schema di titolazione della dose per i pazienti con LLC
| Settimana |
Dose giornaliera del medicinale Venclixto ® |
| 1 |
20 mg |
| 2 |
50 mg |
| 3 |
100 mg |
| 4 |
200 mg |
| 5 |
400 mg |
Schema di titolazione di 5 settimane è stata sviluppata per ridurre gradualmente il carico tumorale (volume tumorale) e ridurre il rischio di insorgenza della SLR.
Venetoclax in associazione con obinutuzumab
Il trattamento con venetoclax prevede 12 cicli, ciascuno della durata di 28 giorni: nei primi 6 cicli venetoclax viene somministrato in combinazione con obinutuzumab, mentre nei successivi 6 cicli viene somministrato da solo. Obinutuzumab viene somministrato secondo il seguente schema: 100 mg nel giorno 1 del ciclo 1, 900 mg nel giorno 1 o 2 del ciclo 1; successivamente 1000 mg nei giorni 8 e 15 del ciclo 1 e nel giorno 1 di ciascuno dei successivi cicli di 28 giorni (per un totale di 6 cicli). La fase di titolazione della dose di venetoclax secondo lo schema di 5 settimane (vedi tab. 1) inizia il giorno 22 del ciclo 1 e prosegue fino al giorno 28 del ciclo 2. Al termine della titolazione, la dose raccomandata di venetoclax è di 400 mg una volta al giorno a partire dal giorno 1 del ciclo 3 in associazione con obinutuzumab fino all'ultimo giorno del ciclo 12.
Dose del medicinale Venclixto® in combinazione con rituximab dopo la fase di titolazione.
La dose raccomandata di venetoclax in combinazione con rituximab è di 400 mg una volta al giorno.
Rituximab viene somministrato dopo il completamento della fase di titolazione di 5 settimane della dose di Venclixto® e dopo aver raggiunto la dose giornaliera di venetoclax di 400 mg per 7 giorni.
Venetoclax viene assunto per 24 mesi a partire dal giorno 1 del ciclo 1 del trattamento con rituximab.
Dose del medicinale Venclixto® per la monoterapia dopo la fase di titolazione.
La dose raccomandata di venetoclax è di 400 mg una volta al giorno. Il trattamento prosegue fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di intolleranza al trattamento nel paziente.
Leucemia mieloide acuta
Il regime posologico raccomandato per venetoclax (inclusa la titolazione della dose) è riportato nella tabella 2.
Tabella 2
Schema di titolazione della dose per i pazienti con LMA
| Giorno |
Dosaggio giornaliero di venetoclax |
| 1 |
100 mg |
| 2 |
200 mg |
| 3 e seguenti |
400 mg |
L'azacitidina deve essere somministrata alla dose di 75 mg/m2 di superficie corporea (BSA) per via endovenosa o sottocutanea nei giorni 1-7 di ogni ciclo di 28 giorni, a partire dal giorno 1 del primo ciclo.
La decitabina deve essere somministrata alla dose di 20 mg/m2 di BSA per via endovenosa nei giorni 1-5 di ogni ciclo di 28 giorni, a partire dal giorno 1 del primo ciclo.
Se necessario, il venetoclax può essere temporaneamente sospeso per correggere le reazioni tossiche ematologiche e ripristinare i parametri ematici (vedere tabella 6).
La terapia con venetoclax in combinazione con un agente ipometilante deve essere continuata fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile.
Prevenzione della sindrome da lisi tumorale (TLS).
Nei pazienti che ricevono venetoclax può svilupparsi la TLS. Raccomandazioni dettagliate per il trattamento in base all'indicazione per cui il medicinale viene utilizzato sono riportate nelle sezioni corrispondenti più avanti.
Leucemia linfocitica cronica
L'uso del medicinale Venclixto® può causare una rapida riduzione della massa tumorale e pertanto comporta un rischio di sviluppare TLS nella fase iniziale di titolazione di 5 settimane in tutti i pazienti con LLC, indipendentemente dal carico tumorale o da altre caratteristiche del paziente. Alterazioni dei livelli di elettroliti compatibili con TLS, che richiedono un trattamento rapido, possono manifestarsi già 6-8 ore dopo l'assunzione della prima dose di venetoclax e ad ogni aumento della dose. Prima di assumere la prima dose di venetoclax, devono essere valutati i fattori di rischio specifici per ogni paziente relativi allo sviluppo di TLS e devono essere effettuate idratazione profilattica e terapia ipouricemizzante al fine di ridurre il rischio di insorgenza di TLS.
Il rischio di sviluppare TLS varia dinamicamente in base a molti fattori, inclusi i disturbi concomitanti, come l'insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min) e il carico tumorale. La splenomegalia può influenzare il rischio di sviluppare TLS. Il rischio può ridursi con la diminuzione del carico tumorale in seguito al trattamento con venetoclax (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»).
Prima dell'inizio del trattamento con venetoclax, in tutti i pazienti deve essere effettuata una valutazione del carico tumorale, inclusa una valutazione radiologica (ad esempio, tomografia computerizzata). Deve essere eseguito un esame biochimico del sangue (potassio, acido urico, fosforo, calcio e creatinina) e devono essere corretti tutti gli scostamenti dalla norma.
Nella tabella 3 sono riportate le misure raccomandate per la prevenzione della TLS e il programma di monitoraggio dei pazienti durante il trattamento con venetoclax, basate sui risultati della valutazione del carico tumorale ottenuti negli studi clinici (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»). Devono inoltre essere considerate tutte le patologie concomitanti dei pazienti durante la prevenzione della TLS e il monitoraggio dei pazienti che ricevono trattamento ambulatoriale o ospedaliero.
Tabella 3
Misure raccomandate per la prevenzione della TLS basate sulla valutazione del carico tumorale nei pazienti con LLC
| Livello di carico tumorale |
Prevenzione |
Monitoraggio degli indici biochimici del sangue c,d |
||
| Idratazionea |
Terapia ipouricemizzanteb |
Dove e con quale frequenza effettuare la valutazione |
||
| Basso |
Tutti i GV < 5 cm e LAC < 25 × 109/l |
Per via orale (1,5–2 l) |
Allopurinolo |
Ambulatoriale
|
| Medio |
Qualsiasi GV da 5 cm a <10 cm oppure LAC ≥ 25 × 109/l |
Per via orale (1,5–2 l), si dovrebbe considerare la possibilità di un’ulteriore somministrazione endovenosa |
Allopurinolo |
Ambulatoriale
|
| Alto |
Qualsiasi GV ≥ 10 cm oppure LAC ≥ 25 × 109/l e qualsiasi GV ≥ 5 cm |
Per via orale (1,5–2 l) e endovenosa (150/200 ml/ora, se tollerata dal paziente) |
Allopurinolo, si dovrebbe considerare l’eventuale utilizzo di rasburicase in caso di livelli elevati di acido urico basali |
In ospedale
Ambulatoriale
|
| LAC — conta assoluta dei linfociti; Clea — clearance della creatinina; GV — ganglio linfatico. a I pazienti devono essere informati sulla necessità di mantenere un adeguato regime idrico due giorni prima dell’inizio del trattamento e per tutta la fase di titolazione della dose, in particolare prima e durante la prima assunzione e prima di ogni aumento della dose. L’idratazione endovenosa viene prescritta qualora il paziente non sia in grado di assumere oralmente la quantità d’acqua necessaria. b La somministrazione di allopurinolo o di un inibitore della xantina ossidasi deve essere iniziata 2–3 giorni prima dell’inizio del trattamento con Venclixto®. c Il monitoraggio degli esami biochimici del sangue (potassio, acido urico, fosforo, calcio e creatinina) deve essere effettuato in tempo reale. d Se, prima di un successivo aumento della dose, il paziente presenta ancora un rischio elevato di sviluppare SLC, è necessario effettuare anche un monitoraggio dopo 6–8 ore e dopo 24 ore dall’assunzione della nuova dose. |
||||
Modificazione della dose a causa del sindrome da lisi tumorale e altre manifestazioni di tossicità.
Leucemia linfocitica cronica
All'insorgenza di segni di tossicità, può rendersi necessaria una sospensione del trattamento e/o una riduzione della dose. Nella tabella 4 e nella tabella 5 sono riportate le raccomandazioni per la modifica della dose di venetoclax in caso di comparsa di segni di tossicità.
Tabella 4
Raccomandazioni per la modifica della dose di Venclixto® in caso di comparsa di segni di tossicitàa durante il trattamento del CLL
| Fenomeno |
Caso |
Misure |
| Sindrome da lisi tumorale |
||
| Alterazioni nei test ematici biochimici o sintomi indicativi di TLS |
Qualsiasi |
Sospendere la somministrazione di venetoclax il giorno successivo. Se le anomalie si risolvono entro 24-48 ore dall'assunzione dell'ultima dose, il trattamento può essere ripreso alla stessa dose. Se sono necessarie più di 48 ore per normalizzare le alterazioni biochimiche, il trattamento deve essere ripreso a una dose ridotta (vedere tabella 5). Se si sviluppa una TLS clinica, dopo la sua risoluzione il trattamento deve essere ripreso a una dose ridotta (vedere tabella 5). |
| Manifestazioni di tossicità non ematologica |
||
| Manifestazioni di tossicità non ematologica di grado 3 o 4 |
Primo caso |
Sospendere la somministrazione di venetoclax. Dopo la riduzione della tossicità al grado 1 o al livello basale, il trattamento con venetoclax può essere ripreso alla stessa dose. Non è necessaria alcuna modifica della dose. |
| Secondo caso e successivi |
Sospendere la somministrazione di venetoclax. Dopo la scomparsa delle manifestazioni tossiche, il trattamento con venetoclax deve essere ripreso a una dose ridotta, secondo le raccomandazioni riportate nella tabella 5. A discrezione del medico, la dose può essere ulteriormente ridotta. |
|
| Manifestazioni di tossicità ematologica |
||
| Neutropenia di grado 3 con infezione o febbre; disturbi ematologici di grado 4 (esclusa la linfopenia) |
Primo caso |
Sospendere la somministrazione di venetoclax. Per ridurre il rischio di infezioni associate alla neutropenia e se clinicamente indicato, può essere somministrato un fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) in concomitanza con venetoclax. Dopo la riduzione della tossicità al grado 1 o al livello basale, il trattamento con venetoclax può essere ripreso alla stessa dose. |
| Secondo caso e successivi |
Sospendere la somministrazione di venetoclax. Valutare l'uso di G-CSF se clinicamente indicato. Dopo la scomparsa delle manifestazioni tossiche, il trattamento con venetoclax deve essere ripreso a una dose ridotta, secondo le raccomandazioni riportate nella tabella 5. A discrezione del medico, la dose può essere ulteriormente ridotta. |
|
| Nei pazienti che richiedono una riduzione della dose al di sotto di 100 mg per più di 2 settimane, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con venetoclax. a La gradazione delle reazioni avverse è riportata secondo NCI CTCAE versione 4.0. b La TLS clinica è definita come TLS di laboratorio con manifestazioni cliniche come insufficienza renale acuta, aritmie cardiache o convulsioni e/o morte improvvisa (vedere sezione «Reazioni avverse»). |
||
Tabella 5
Riduzione della dose a causa di citopenie o altri fenomeni tossici nei pazienti con LCA
| Dose di sospensione (mg) |
Dose di ripresa (mga) |
| 400 |
300 |
| 300 |
200 |
| 200 |
100 |
| 100 |
50 |
| 50 |
20 |
| 20 |
10 |
| a La dose modificata deve essere mantenuta per 1 settimana prima di aumentare nuovamente la dose. |
|
Se necessario riprendere il trattamento con una dose ridotta in pazienti ai quali la terapia è stata interrotta o la dose ridotta per più di 1 settimana durante le prime 5 settimane di titolazione della dose o per più di 2 settimane dopo il completamento della fase di titolazione della dose (ad esempio, a uno o più livelli di titolazione della dose, vedere tabella 5), si raccomanda di rivalutare il rischio di sviluppare SLT.
Leucemia mieloide acuta
Quando venetoclax viene utilizzato in combinazione con azacitidina o decitabina, la dose di venetoclax viene titolata per 3 giorni consecutivi (vedere tabella 2).
Si devono adottare le misure preventive elencate di seguito.
In tutti i pazienti, il conteggio dei leucociti deve essere < 25 × 109/l prima dell’inizio della terapia con venetoclax; potrebbe essere necessaria una citoreduzione prima dell’assunzione di venetoclax.
Tutti i pazienti devono essere adeguatamente idratati e devono ricevere agenti antiperuricemici prima della prima dose di venetoclax e durante la fase di titolazione della dose.
Prima dell’inizio della terapia con venetoclax, si deve valutare la biochimica ematica (potassio, acido urico, fosforo, calcio e creatinina) e correggere eventuali anomalie presenti.
È necessario monitorare i parametri biochimici ematici per rilevare eventuali segni di SLT prima della somministrazione e 6-8 ore dopo ciascuna nuova dose durante la fase di titolazione e 24 ore dopo aver raggiunto la dose massima.
Nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di SLT (come la presenza di blasti circolanti, elevato grado di infiltrazione midollare da parte della leucemia, aumento della lattato deidrogenasi [LDH] prima dell’inizio del trattamento o compromissione della funzionalità renale) si deve valutare l’opportunità di misure aggiuntive, come un monitoraggio di laboratorio più frequente o una riduzione della dose iniziale di venetoclax.
È necessario monitorare frequentemente il conteggio emocitometrico fino alla risoluzione delle citopenie. Le modifiche della dose e le interruzioni temporanee della terapia a causa di citopenia dipendono dal raggiungimento della remissione. Le raccomandazioni per la modifica della dose di venetoclax in caso di reazioni avverse sono riportate nella tabella 6.
Tabella 6
Raccomandazioni per la modifica della dose di Venclixto® nei pazienti con LMA
in caso di reazioni avverse
| Effetto indesiderato |
Tempo di insorgenza |
Modifica della dose |
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| Effetti indesiderati ematologici |
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| Neutropenia di grado 4 (conteggio assoluto di neutrofili [ANC] < 500/µL) con febbre o infezione oppure senza di esse; oppure trombocitopenia di grado 4 (conteggio di piastrine < 25 × 103/µL) |
Insorge prima di aver raggiunto la remissionea |
Nella maggior parte dei casi, se la citopenia insorge prima della remiss游戏副本 Modificazione della dose per l'uso con inibitori del CYP3A L'assunzione concomitante del medicinale Venclixto® con inibitori forti o moderati del CYP3A aumenta l'esposizione a venetoclax (cioè Cmax e AUC) e può aumentare il rischio di sviluppare SLN all'inizio e durante la fase di titolazione della dose, nonché il rischio di altri effetti tossici (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC), l'assunzione concomitante di venetoclax con potenti inibitori del CYP3A è controindicata all'inizio della terapia e durante la fase di titolazione della dose (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Particolari avvertenze ed attenzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se necessario, quando si deve assumere un inibitore del CYP3A, si devono seguire le raccomandazioni relative alle interazioni farmacologiche riportate nella tabella 7. Lo stato dei pazienti deve essere monitorato più attentamente per rilevare segni di tossicità, poiché potrebbe rendersi necessaria una modifica della dose. La dose iniziale di venetoclax assunta prima dell'inizio del trattamento con l'inibitore del CYP3A deve essere ripristinata 2-3 giorni dopo l'interruzione dell'inibitore (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Particolari avvertenze ed attenzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Tabella 7 Raccomandazioni per l'uso di venetoclax con inibitori del CYP3A
Dose dimenticata. Se sono trascorse meno di 8 ore da quando il paziente ha dimenticato di assumere la dose di venetoclax, deve assumere la dose dimenticata il prima possibile nello stesso giorno. Se sono trascorse più di 8 ore da quando è stata dimenticata la dose, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma deve riprendere il trattamento secondo il consueto schema terapeutico il giorno successivo. Se il paziente vomita dopo aver assunto la dose, non deve assumere un’ulteriore dose nello stesso giorno. La successiva dose prescritta deve essere assunta all’orario abituale il giorno successivo. Categorie speciali di pazienti. Pazienti anziani. Nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) non è necessaria una particolare correzione della dose (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»). Insufficienza renale. Nei pazienti con funzionalità renale ridotta (clearance della creatinina <80 ml/min) può essere necessaria una profilassi più intensiva e un monitoraggio più accurato al fine di ridurre il rischio di sviluppare la sindrome da lisi tumorale (SLT) all’inizio e durante la fase di titolazione della dose (vedere «Prevenzione della sindrome da lisi tumorale (SLT)»). Venetoclax deve essere utilizzato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≥ 15 ml/min e < 30 ml/min) solo se il beneficio supera il rischio. A causa del rischio aumentato di SLT, è necessario un attento monitoraggio per rilevare segni di tossicità (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave (clearance della creatinina ≥ 15 ml/min e < 90 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non si raccomanda la correzione della dose. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata deve essere effettuato un attento monitoraggio per rilevare segni di tossicità all’inizio e durante il periodo di titolazione della dose (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con grave insufficienza epatica si raccomanda una riduzione della dose del 50% per l’intero periodo di trattamento. In questi pazienti deve essere effettuato un attento monitoraggio per rilevare segni di tossicità (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Modalità di somministrazione. Il medicinale Venclixto®, compresse rivestite con film, è destinato alla somministrazione orale. Le compresse devono essere assunte ogni giorno più o meno alla stessa ora, inghiottite intere con acqua. Le compresse devono essere assunte durante i pasti per evitare il rischio di una ridotta efficacia del trattamento (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Le compresse non devono essere masticate, frantumate o divise prima dell’assunzione. Durante la fase di titolazione della dose, venetoclax deve essere assunto al mattino per facilitare il monitoraggio di laboratorio. È necessario evitare il consumo contemporaneo di pompelmo, prodotti a base di pompelmo, carambola e arancia amara (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Popolazione pediatrica. Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell’uso del medicinale Venclixto® nei bambini (età inferiore a 18 anni). Sovradosaggio. Non esiste un antidoto specifico per venetoclax. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un monitoraggio più stretto dello stato del paziente e il trattamento di supporto appropriato. Durante la fase di titolazione della dose, il trattamento deve essere interrotto e lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di SLT (febbre, brividi, nausea, vomito, confusione mentale, dispnea, crisi epilettiche, battito cardiaco irregolare, urine scure e torbide, aumento della stanchezza, dolore muscolare e articolare, dolore addominale e gonfiore addominale), insieme ad altri segni di tossicità (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosaggio»). Data il grande volume di distribuzione di venetoclax e il suo ampio legame alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi garantisca un’eliminazione significativa del farmaco. Effetti indesiderati.Descrizione sintetica del profilo di sicurezza. Leucemia linfocitica cronica Il profilo generale di sicurezza del medicinale Venclixto® si basa sui dati degli studi clinici che hanno coinvolto 758 pazienti con LLC, trattati con venetoclax in combinazione con obinutuzumab o rituximab o con venetoclax come monoterapia. L’analisi della sicurezza ha incluso pazienti da due studi di fase III (studio CLL14 e MURANO), due studi di fase II (M13-982 e M14-032) e uno studio di fase I (M12-175). Lo studio CLL14 era uno studio randomizzato controllato che ha coinvolto 212 pazienti con LLC precedentemente non trattati e con comorbilità, trattati con venetoclax in combinazione con obinutuzumab. Durante uno studio randomizzato controllato di fase III che ha coinvolto 194 pazienti con LLC precedentemente trattato, è stato valutato l’uso di venetoclax in combinazione con rituximab. Negli studi di fase II e I, che hanno coinvolto 352 pazienti con LLC precedentemente trattato, inclusi 212 pazienti con delezioni del cromosoma 17p e 146 pazienti in cui il trattamento con un inibitore del recettore cellulare B si era dimostrato inefficace, è stato valutato l’uso di venetoclax come monoterapia. Gli effetti indesiderati più frequenti (≥ 20%) osservati nei pazienti che assumevano Venclixto® in combinazione con obinutuzumab o rituximab sono stati: neutropenia, diarrea e infezioni delle vie respiratorie superiori. Negli studi di monoterapia, gli effetti indesiderati più comunemente osservati sono stati neutropenia, riduzione del numero di neutrofili, diarrea, nausea, anemia, affaticamento e infezioni delle vie respiratorie superiori. Tra gli effetti indesiderati seri più frequentemente riportati (≥ 2%) nei pazienti che assumevano Venclixto® in combinazione con obinutuzumab o rituximab figurano polmonite, sepsi, neutropenia febbrile e SLT. Negli studi di monoterapia con Venclixto®, gli effetti indesiderati seri più comuni (≥ 2%) sono stati polmonite e neutropenia febbrile. Leucemia mieloide acuta Il profilo generale di sicurezza del medicinale Venclixto® è descritto in base ai dati ottenuti da 314 pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) appena diagnosticata, trattati negli studi clinici con venetoclax in combinazione con agenti ipometilanti (azacitidina o decitabina) (studio randomizzato di fase III VIALE-A e studio non randomizzato di fase I M14-358). Nello studio VIALE-A, gli effetti indesiderati più comuni (≥ 20%) di qualsiasi grado di gravità nei pazienti che ricevevano venetoclax in combinazione con azacitidina sono stati: trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile, nausea, diarrea, vomito, anemia, aumento dell’affaticamento, polmonite, ipokaliemia e riduzione dell’appetito. Gli effetti indesiderati seri più comuni (≥ 5%) nei pazienti che ricevevano venetoclax in combinazione con azacitidina sono stati neutropenia febbrile, polmonite, sepsi e complicanze emorragiche. Nello studio M14-358, gli effetti indesiderati più comuni (≥ 20%) di qualsiasi grado di gravità nei pazienti che ricevevano venetoclax in combinazione con decitabina sono stati: trombocitopenia, neutropenia febbrile, nausea, complicanze emorragiche, polmonite, diarrea, aumento dell’affaticamento, capogiri/sincopi, vomito, neutropenia, ipotensione arteriosa, ipokaliemia, riduzione dell’appetito, cefalea, dolore addominale e anemia. Gli effetti indesiderati seri più comuni (≥ 5%) sono stati neutropenia febbrile, polmonite, batteriemia e sepsi. La frequenza di decessi entro 30 giorni nello studio VIALE-A è stata del 7,4% (21/283) con venetoclax in combinazione con azacitidina e del 6,3% (9/144) nel gruppo placebo + azacitidina. La frequenza di decessi entro 30 giorni nello studio M14-358 con venetoclax in combinazione con decitabina è stata del 6,5% (2/31). Elenco degli effetti indesiderati Gli effetti indesiderati sono riportati di seguito per sistemi e organi secondo il MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities] e per frequenza di occorrenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 — < 1/10), non comune (≥ 1/1000 — < 1/100), raro (≥ 1/10000 — < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Leucemia linfocitica cronica Gli effetti indesiderati riportati con l’uso del medicinale Venclixto® come monoterapia o in combinazione con obinutuzumab o rituximab in pazienti con LLC sono riportati nella Tabella 8. Tabella 8 Effetti indesiderati osservati nei pazienti con LLC durante il trattamento con venetoclax
Leucemia mieloide acuta La frequenza delle reazioni avverse riportate con l'uso del medicinale Venclixto® in combinazione con agenti ipometilanti in pazienti con LMA è riassunta nella tabella 9. Tabella 9 Reazioni avverse osservate in pazienti con LMA durante il trattamento con venetoclax
Sospensione del trattamento e riduzione della dose a causa di reazioni avverse al medicinale. Leucemia linfocitica cronica Il trattamento è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 16% dei pazienti che ricevevano una terapia combinata con venetoclax e obinutuzumab o rituximab negli studi clinici CLL14 e MURANO. Negli studi di monoterapia con venetoclax, il trattamento è stato interrotto a causa di reazioni avverse nell'11% dei pazienti. La riduzione della dose a causa di reazioni avverse è stata effettuata nel 21% dei pazienti che assumevano una terapia combinata con venetoclax e obinutuzumab nello studio CLL14, nel 15% dei pazienti che ricevevano una terapia combinata con venetoclax e rituximab nello studio MURANO e nel 14% dei pazienti che assumevano venetoclax negli studi di monoterapia. L’interruzione temporanea dell’assunzione a causa di effetti indesiderati è stata applicata nel 74% dei pazienti che assumevano una terapia combinata con venetoclax e obinutuzumab nello studio CLL14 e nel 71% dei pazienti che ricevevano una terapia combinata con venetoclax e rituximab nello studio MURANO. La reazione avversa più comune che ha portato all’interruzione dell’assunzione di venetoclax è stata la neutropenia (41% e 43% negli studi CLL14 e MURANO rispettivamente). Negli studi di monoterapia con Venclixto®, l’interruzione temporanea del trattamento a causa di eventi avversi si è resa necessaria nel 40% dei pazienti; la reazione avversa più frequente è stata la neutropenia (5%). Leucemia mieloide acuta Nello studio VIALE-A, il 24% dei pazienti che ricevevano la combinazione di venetoclax e azacitidina ha interrotto il trattamento con venetoclax a causa di reazioni avverse. La dose di venetoclax è stata ridotta nel 2% dei pazienti e il 72% dei pazienti ha temporaneamente sospeso l’assunzione di venetoclax. Il 53% dei pazienti che ha raggiunto l’eliminazione delle cellule blastiche nel midollo osseo ha avuto una sospensione temporanea del trattamento a causa di un ANC < 500/mcL. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione dell’assunzione di venetoclax (> 10%) sono state neutropenia febbrile, neutropenia, polmonite e trombocitopenia. Nello studio M14-358, il 26% dei pazienti che ricevevano la combinazione di venetoclax e decitabina ha interrotto il trattamento con venetoclax a causa di reazioni avverse. La dose di venetoclax è stata ridotta nel 6% dei pazienti e il 65% dei pazienti ha temporaneamente sospeso l’assunzione di venetoclax. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione dell’assunzione di venetoclax (≥ 5%) sono state neutropenia febbrile, neutropenia/riduzione dei neutrofili, polmonite, riduzione delle piastrine e riduzione dei leucociti. Descrizione di reazioni avverse specifiche. Sindrome da lisi tumorale. La sindrome da lisi tumorale rappresenta un rischio identificato importante all’inizio del trattamento con il medicinale Venclixto®. Leucemia linfocitica cronica Negli studi iniziali di fase 1 di determinazione della dose, in cui la fase di titolazione era più breve (2-3 settimane) e la dose iniziale più elevata, l’incidenza della SLT era del 13% (10 su 77 pazienti; 5 casi di SLT confermati da dati di laboratorio; 5 casi clinici di SLT), compresi 2 casi fatali e 3 casi di insufficienza renale acuta, in un caso dei quali si è reso necessario il ricorso alla dialisi. Il rischio di sviluppare SLT si è ridotto dopo la revisione del regime posologico e l’introduzione di misure preventive e di monitoraggio. Negli studi clinici con venetoclax, i pazienti con linfonodo ≥ 10 cm o con un conteggio assoluto di linfociti ≥ 25 × 109/l e linfonodo ≥ 5 cm sono stati ricoverati per idratazione intensiva e monitoraggio nel primo giorno di somministrazione delle dosi di 20 mg e 50 mg durante la fase di titolazione. Negli studi clinici su 168 pazienti con LLC che iniziavano il trattamento con una dose giornaliera di 20 mg, aumentata nel corso di 5 settimane fino alla dose giornaliera di 400 mg, negli studi M13-982 e M14-032, l’incidenza di SLT è stata del 2%. Tutti i casi di SLT erano solo di laboratorio (deviazioni dai valori normali entro 24 ore per almeno 2 dei seguenti criteri: potassio > 6 mmol/l, acido urico > 476 µmol/l, calcio < 1,75 mmol/l o fosforo > 1,5 mmol/l; oppure segnalati come eventi di SLT) e si sono verificati in pazienti con linfonodi ≥ 5 cm o con CAL ≥ 25 × 109/l. Nessun caso di SLT con conseguenze cliniche come insufficienza renale acuta, aritmie cardiache, morte improvvisa e/o ictus è stato osservato in questi pazienti. Tutti i pazienti avevano una clearance della creatinina ≥ 50 ml/min. Durante uno studio randomizzato in aperto di fase III, l’incidenza di SLT nei pazienti che ricevevano trattamento con venetoclax in combinazione con rituximab è stata del 3% (6/194). Dopo l’inclusione di 77 pazienti su 389, il protocollo è stato modificato includendo misure preventive e di monitoraggio per la SLT, come descritto nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Lo sviluppo di SLT, risolto entro due giorni, è stato osservato durante la fase di titolazione della dose di venetoclax. Tutti e 6 i pazienti hanno completato la fase di titolazione e raggiunto la dose giornaliera raccomandata di venetoclax di 400 mg. Nessun segno clinico di SLT è stato osservato nei pazienti trattati secondo lo schema di titolazione in 5 settimane e le misure preventive e di controllo della SLT (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L’incidenza di alterazioni di laboratorio (≥ grado 3) correlate alla SLT era dell’1% per iperkaliemia, dell’1% per iperfosfatemia e dell’1% per iperuricemia. In uno studio randomizzato in aperto di fase III (CLL14), l’incidenza di SLT è stata dell’1,4% (3/212) nei pazienti che ricevevano venetoclax + obinutuzumab. Tutti e tre i casi di SLT sono stati risolti e non hanno portato all’abbandono dello studio. In due casi, la somministrazione di obinutuzumab è stata temporaneamente sospesa. Durante la sorveglianza post-marketing, sono stati segnalati casi di SLT, inclusi casi fatali, dopo una singola assunzione di 20 mg di venetoclax. Leucemia mieloide acuta In uno studio randomizzato di fase III (VIALE-A), nei pazienti che ricevevano venetoclax in combinazione con azacitidina, l’incidenza di SLT era dell’1,1% (3/283, 1 caso di SLT clinico). Lo studio richiedeva una riduzione del numero di leucociti a < 25 × 109/l prima dell’inizio della terapia con venetoclax e prevedeva uno schema di titolazione della dose oltre alle misure standard di prevenzione e monitoraggio (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Tutti i casi di SLT si sono verificati durante la fase di titolazione della dose. Nello studio M14-358 non sono stati segnalati casi di SLT di laboratorio o clinico con l’uso di venetoclax in combinazione con decitabina. Neutropenia e infezioni. Durante il trattamento con il medicinale Venclixto®, può svilupparsi neutropenia. Leucemia linfocitica cronica Nello studio CLL14, nel gruppo venetoclax + obinutuzumab, la neutropenia (qualsiasi grado) è stata osservata nel 58% dei pazienti; il 41% dei pazienti che ricevevano venetoclax + obinutuzumab ha temporaneamente interrotto l’assunzione di venetoclax e il 2% ha interrotto il trattamento a causa di neutropenia. La neutropenia di grado 3 si è verificata nel 25% dei pazienti e di grado 4 nel 28%. La durata media della neutropenia di grado 3 o 4 è stata di 22 giorni (intervallo da 2 a 363 giorni). Sono stati segnalati casi di neutropenia febbrile nel 6% dei pazienti, infezioni di grado ≥ 3 nel 19% e infezioni gravi nel 19%. Il decesso per infezione è stato osservato nell’1,9% dei pazienti durante il trattamento e nell’1,9% dopo l’interruzione del trattamento. Nello studio clinico MURANO, l’incidenza di neutropenia di qualsiasi grado nei pazienti che ricevevano venetoclax + rituximab è stata del 61%. Tra i pazienti trattati con la combinazione venetoclax + rituximab, il 43% ha temporaneamente interrotto il trattamento e il 3% ha interrotto definitivamente il trattamento con venetoclax a causa di neutropenia. L’incidenza di neutropenia di grado 3 è stata del 32%, quella di grado 4 del 26%. La mediana della durata della neutropenia di grado 3 o 4 è stata di 8 giorni (intervallo da 1 a 712 giorni). Le complicanze cliniche della neutropenia, inclusa la neutropenia febbrile, infezioni di grado ≥ 3 e infezioni gravi, si sono verificate con minore frequenza nei pazienti trattati con venetoclax + rituximab rispetto ai pazienti che assumevano bendamustina in combinazione con rituximab: incidenza di neutropenia febbrile 4% contro 10%, infezioni di grado ≥ 3 18% contro 23%, infezioni gravi 21% contro 24%. Leucemia mieloide acuta Nello studio VIALE-A, la neutropenia di grado ≥ 3 è stata registrata nel 45% dei pazienti. Sono state inoltre segnalate le seguenti reazioni avverse nel gruppo venetoclax + azacitidina rispetto al gruppo placebo + azacitidina: neutropenia febbrile 42% contro 19%, infezioni di grado ≥ 3 64% contro 51% e infezioni gravi 57% contro 44%. Nello studio M14-358, la neutropenia si è sviluppata nel 35% (tutti i gradi) e nel 35% (grado 3 o 4) dei pazienti nel gruppo venetoclax + decitabina. La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Consente di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/. In caso di effetti indesiderati durante l’uso del medicinale, si prega di contattare la rappresentanza di «AbbVie Biopharmaceuticals GmbH» in Ucraina: via Zhilyanska, 110, 8° piano, 01032, Kiev, tel.: +380 (44) 498 0800, email: [email protected]. Durata della conservazione. Venclixto®, compresse rivestite con film, 10 mg: 2 anni. Venclixto®, compresse rivestite con film, 50 mg: 2 anni. Venclixto®, compresse rivestite con film, 100 mg: 3 anni. Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Confezionamento. Venclixto®, compresse rivestite con film, 10 mg: 2 compresse in blister, 7 blister in una confezione di cartone; Venclixto®, compresse rivestite con film, 50 mg: 1 compressa in blister, 7 blister in una confezione di cartone; Venclixto®, compresse rivestite con film, 100 mg: 1 o 2 compresse in blister, 7 blister in una confezione di cartone; 4 compresse in blister, 7 blister in una confezione di cartone; 4 confezioni di cartone in un imballaggio secondario. Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica. Produttore. Produttore (rilascio del lotto): AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germania / AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany. Indirizzo del produttore e sede operativa. Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germania / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||