Vazostat-Zdorovia

Ucraina
Nome commerciale Vazostat-Zdorovia
Forma farmaceutica compresse, rivestite con film
Sostanza attiva / Dosaggio
simvastatina · 40 mg
Tipo di prescrizione con ricetta
Codice ATC
C10AA01
Numero di registrazione UA/3579/01/03
Produttore Società a responsabilità limitata "Corporazione \"Zdorov'ya\"" (tutte le fasi della produzione, controllo della qualità, rilascio del lotto)

Indice

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Vazostat-Zdorovia (VASOSTAT-ZDOROVYE)

Composizione:

Principio attivo: simvastatina;

1 compressa contiene 10 mg o 20 mg o 40 mg di simvastatina;

Eccipienti:

dosaggio da 10 mg o 20 mg: butilidrossianisolo (E 320); acido ascorbico; acido citrico, monoidrato; celattosio (miscela di lattosio monoidrato e cellulosa in polvere (75:25)); biossido di silicio colloidale anidro; amido di patata; magnesio stearato; ipromellosa; candurina (lucentezza argentata), contenente aluminosilicato di potassio, biossido di titanio (E 171); colorante «Sepispers dry yellow R», contenente ipromellosa, cellulosa microcristallina, riboflavina (E 101); polietilenglicole 4000; biossido di titanio (E 171);

dosaggio da 40 mg: butilidrossianisolo (E 320); acido ascorbico; acido citrico, monoidrato; lattosio monoidrato; magnesio stearato; ipromellosa; cellulosa microcristallina; copovidone; sodio croscarmellosio; candurina (lucentezza argentata), contenente aluminosilicato di potassio, biossido di titanio (E 171); colorante «Sepispers dry yellow R», contenente ipromellosa, cellulosa microcristallina, riboflavina (E 101); polietilenglicole 4000; biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di forma rotonda, a superficie biconvessa, di colore giallo chiaro fino al giallo.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori della HMG-CoA reduttasi. Codice ATC C10AA01.

Proprietà farmacodinamiche.

Dopo somministrazione orale, la simvastatina, un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato formando il corrispondente derivato beta-idrossiacido, che possiede una marcata attività inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi (3-idrossi-3-metilglutaril-CoA reduttasi), enzima che catalizza la trasformazione della HMG-CoA in mevalonato, fase iniziale e più significativa della biosintesi del colesterolo. È stato dimostrato che la simvastatina riduce sia i livelli normali che quelli elevati di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C). Le LDL derivano dalle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e vengono catabolizzate principalmente attraverso recettori specifici ad elevata affinità per le LDL. Il meccanismo di riduzione delle LDL indotto dalla simvastatina può coinvolgere sia una riduzione della concentrazione di colesterolo delle VLDL, sia una stimolazione dei recettori per le LDL, portando a una minore produzione e a un maggiore catabolismo del colesterolo LDL. Anche il livello di apolipoproteina B risulta significativamente ridotto durante il trattamento con simvastatina. Inoltre, la simvastatina aumenta in modo significativo il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C) e riduce i livelli plasmatici di trigliceridi. Come risultato di questi cambiamenti, si riduce il rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL e tra colesterolo LDL e colesterolo HDL.

Proprietà farmacocinetiche.

La simvastatina è un lattone inattivo che si idrolizza facilmente, trasformandosi in vivo nell'acido beta-idrossico, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L'idrolisi avviene principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto bassa.

Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate in adulti. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini e negli adolescenti.

Assorbimento. In uomo, la simvastatina viene ben assorbita e subisce un ampio metabolismo epatico al primo passaggio. L'eliminazione epatica dipende dal flusso ematico epatico. Il fegato è il principale sito d'azione della forma attiva. È stato osservato che la disponibilità sistemica dell'acido beta-idrossico dopo una dose orale di simvastatina è inferiore al 5% della dose somministrata. La concentrazione massima degli inibitori attivi nel plasma viene raggiunta circa 1-2 ore dopo l'assunzione della simvastatina. L'assunzione concomitante di cibo non influenza l'assorbimento. Gli studi di farmacocinetica con dosi singole e ripetute di simvastatina hanno dimostrato che non si verifica alcun accumulo del farmaco dopo somministrazione ripetuta.

Distribuzione. Il legame della simvastatina e del suo metabolita attivo alle proteine plasmatiche è >95%.

Eliminazione. La simvastatina è un substrato del CYP3A4 (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono l'acido beta-idrossico e quattro ulteriori metaboliti attivi. Dopo somministrazione orale di simvastatina radioattiva all'uomo, entro 96 ore il 60% del radiofarmaco marcato è stato ritrovato nelle feci e il 13% nell'urina. La quantità ritrovata nelle feci rappresenta il farmaco assorbito ed escreto con la bile, oltre al farmaco non assorbito. Dopo somministrazione endovenosa del metabolita acido beta-idrossico, la sua emivita media di eliminazione è di circa 1,9 ore. Mediamente, solo lo 0,3% della dose somministrata viene escreto in forma di inibitori attivi nelle urine.

L'acido simvastatinico viene attivamente captato dagli epatociti tramite il trasportatore OATP1B1.

La simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP).

Popolazioni particolari.

Polimorfismo SLCO1B1.

Nei portatori dell'allele c.521T>C del gene SLCO1B1 si osserva una ridotta attività della proteina OATP1B1. L'area media sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del principale metabolita attivo – l'acido simvastatinico – è pari al 120% nei portatori eterozigoti (CT) dell'allele C e al 221% nei portatori omozigoti (CC), rispetto ai pazienti con il genotipo più comune (TT). L'allele C si presenta con una frequenza del 18% nei pazienti di razza caucasica. Nei pazienti con polimorfismo del gene SLCO1B1 esiste un rischio di maggiore esposizione all'acido simvastatinico, che può aumentare il rischio di rabdomiolisi (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipercolesterolemia

Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista come terapia aggiuntiva alla dieta quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è insufficiente.

Trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle lipoproteine a bassa densità) oppure quando tali trattamenti non sono accettabili.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica conclamata o con diabete mellito, indipendentemente dal livello normale o elevato di colesterolo, come terapia aggiuntiva per la correzione di altri fattori di rischio e insieme ad altre terapie cardio-protettive (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

  • Ipersensibilità al simvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
  • Malattia epatica in fase attiva oppure aumento persistente e inspiegabile dei livelli sierici delle transaminasi.
  • Assunzione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più), come itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone, e medicinali contenenti cobicistat (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).
  • Assunzione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).
  • Nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote che ricevono lomitapide, il simvastatina a dosi superiori a 40 mg è controindicato (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Diversi meccanismi d'azione di un medicinale possono contribuire a un'eventuale interazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi. I medicinali e i prodotti vegetali che inibiscono determinate attività enzimatiche (ad esempio CYP3A4) e/o di trasportatori (ad esempio OATP1B) possono aumentare la concentrazione plasmatica di simvastatina e dell'acido simvastatinico e determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Consultare il foglio illustrativo di tutti i medicinali utilizzati contemporaneamente per ottenere ulteriori informazioni riguardo alla loro eventuale interazione con la simvastatina e/o la possibile alterazione di enzimi o trasportatori, e per eventuali aggiustamenti posologici o modifiche delle modalità di somministrazione.

I dati sull'interazione sono disponibili solo negli adulti.

Interazione farmacodinamica

Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che, se assunti singolarmente, possono causare miopatia. Il rischio di miopatia, incluso rabdomiolisi, aumenta con la somministrazione concomitante di fibrati. Inoltre, si osserva un'interazione farmacocinetica con il gemfibrozil, che determina un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere il paragrafo «Interazione farmacocinetica» riportato di seguito e le sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Per quanto riguarda la combinazione di simvastatina e fenofibrato, non vi sono evidenze che il rischio di miopatia superi la somma dei rischi individuali di ciascun farmaco. Per altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e studi farmacocinetici.

Occasionalmente, casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati all'assunzione concomitante di simvastatina con dosi ipolipemizzanti di niacina (≥ 1 g/giorno) (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Interazione farmacocinetica

Le raccomandazioni per l'uso concomitante di medicinali che interagiscono con la simvastatina sono riassunte nella tabella seguente (vedere anche le sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Interazione con altri medicinali associata a un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

Interazioni con altri medicinali

Raccomandazioni appropriate

Inibitori potenti del CYP3A4, ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil

Controindicati durante l'assunzione di simvastatina

Altri fibrati (tranne fenofibrato)

Non superare 10 mg di simvastatina al giorno

Acido fusidico

Non raccomandato con simvastatina

Niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g/die)

Non raccomandato somministrare contemporaneamente alla simvastatina nei pazienti di origine asiatica

Amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, elbasvir, grazoprevir

Non superare 20 mg di simvastatina al giorno

Lomitapide

Nei pazienti con HoFH, la simvastatina deve essere somministrata in dosi non superiori a 40 mg al giorno

Succo di pompelmo

Evitare l'assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina.

Influenza di altri medicinali su simvastatina

Interazione con inibitori del CYP3A4. La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Gli inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi a causa dell’aumento dell’attività inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi nel plasma durante la terapia con simvastatina. Tra questi inibitori rientrano itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. L’assunzione concomitante di itraconazolo ha determinato un aumento superiore a 10 volte dell’esposizione alla simvastatina acida (metabolita attivo acido beta-idrossi). La telitromicina ha causato un aumento di 11 volte dell’esposizione alla simvastatina acida. La combinazione con itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone, nonché con medicinali contenenti cobicistat, è controindicata, come pure la combinazione con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedi sezione «Controindicazioni»). Se non è possibile sospendere la terapia con inibitori potenti del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più), si deve interrompere la terapia con simvastatina e si deve considerare l’uso di una statina alternativa. È necessario usare cautela nell’associare simvastatina con altri inibitori del CYP3A4 meno potenti, come fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Modalità di somministrazione e posologia»).

Fluconazolo. Sono stati raramente riportati casi di rabdomiolisi associati all’assunzione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Ciclosporina. Il rischio di sviluppare miopatia/rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di ciclosporina e simvastatina; pertanto, l’associazione con ciclosporina è controindicata (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Sebbene il meccanismo d’azione non sia completamente chiaro, è stato dimostrato che la ciclosporina aumenta l’AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC della simvastatina si verifica principalmente a causa dell’inibizione del CYP3A4 e/o della proteina OATP1B1.

Danazolo. Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’associazione di danazolo e simvastatina; pertanto, l’uso concomitante con danazolo è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Gemfibrozil. Il gemfibrozil aumenta l’AUC della simvastatina acida di 1,9 volte, probabilmente a causa dell’inibizione della via di glucuronizzazione e/o della proteina OATP1B1 (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). L’assunzione concomitante con gemfibrozil è controindicata.

Acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare durante l’assunzione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di tale interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi letali) in pazienti che assumevano questa combinazione. L’assunzione concomitante di questa combinazione può causare un aumento della concentrazione di entrambi i farmaci nel plasma. Se è necessario un trattamento sistemico con acido fusidico, la terapia con simvastatina deve essere sospesa per il periodo di trattamento (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). L’assunzione concomitante di questa combinazione può causare un aumento della concentrazione di entrambi i farmaci nel plasma.

Amiodarone. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’assunzione concomitante di simvastatina e amiodarone (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). In uno studio clinico, il 6% dei pazienti che assumevano simvastatina 80 mg e amiodarone ha riportato miopatia. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono questo farmaco concomitantemente con amiodarone.

Inibitori dei canali del calcio.

  • Verapamil. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’assunzione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante con verapamil ha causato un aumento di 2,3 volte dell’AUC della simvastatina acida, principalmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono questo farmaco concomitantemente con verapamil.
  • Diltiazem. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’assunzione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante con diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte dell’AUC della simvastatina acida, principalmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono questo farmaco concomitantemente con diltiazem.
  • Amlodipina. I pazienti che assumono amlodipina concomitantemente con simvastatina hanno un rischio aumentato di sviluppare miopatia. In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante con amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’AUC della simvastatina acida. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono questo farmaco concomitantemente con amlodipina.
  • Lomitapide. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di lomitapide e simvastatina (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»). Pertanto, nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) che assumono concomitantemente lomitapide, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg al giorno.

Inibitori moderati del CYP3A4. I pazienti che assumono altri medicinali con effetto inibitorio moderato sul CYP3A4 concomitantemente con simvastatina, specialmente con dosi più elevate di simvastatina, hanno un rischio aumentato di sviluppare miopatia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inibitori della proteina trasportatrice OATP1B1. La simvastatina acida è un substrato della proteina trasportatrice OATP1B1. L’assunzione concomitante di medicinali noti come inibitori della proteina trasportatrice OATP1B1 può causare un aumento della concentrazione della simvastatina acida nel plasma e un aumento del rischio di sviluppare miopatia (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inibitori della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP). L’uso concomitante con inibitori del BCRP (inclusi medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir) può causare un aumento della concentrazione di simvastatina nel plasma e un aumento del rischio di sviluppare miopatia (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Niacina (acido nicotinico). Sono stati riportati rari casi di miopatia/rabdomiolisi associati all’assunzione concomitante di dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico). In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante di una dose singola di 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato con 20 mg di simvastatina ha causato un aumento moderato dell’AUC di simvastatina e simvastatina acida e della concentrazione massima nel plasma (Cmax) della simvastatina acida.

Succo di pompelmo. Il succo di pompelmo inibisce l’attività del citocromo P450 3A4. L’assunzione contemporanea di grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1 litro al giorno) e simvastatina ha causato un aumento di sette volte dell’attività del farmaco. L’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e di simvastatina alla sera ha causato comunque un aumento dell’effetto di 1,9 volte. Pertanto, durante il trattamento con simvastatina si deve evitare l’assunzione di succo di pompelmo.

Colchicina. Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi con l’assunzione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico nei pazienti che assumono questa combinazione.

Rifampicina. Poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, nei pazienti sottoposti a terapia prolungata con rifampicina (ad esempio, nel trattamento della tubercolosi) è possibile una perdita di efficacia della simvastatina. In uno studio farmacocinetico su volontari sani, l’AUC della simvastatina acida è diminuita del 93% con l’assunzione concomitante di rifampicina.

Influenza della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali. La simvastatina non ha effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4; pertanto, non si prevede che la simvastatina influenzi la concentrazione nel plasma delle sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali. In due studi clinici, uno con volontari sani e l’altro con pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina alle dosi di 20–40 mg/giorno ha moderatamente aumentato l’effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, espresso come rapporto internazionale normalizzato (INR), è aumentato da un valore iniziale di 1,7 a 1,8 e da 2,6 a 3,4 rispettivamente nei volontari sani e nei pazienti. In rari casi sono stati osservati aumenti dell’INR. Nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere controllato prima dell’inizio della terapia con simvastatina e frequentemente all’inizio del trattamento, per assicurarsi dell’assenza di variazioni clinicamente significative. Dopo che il tempo di protrombina è stabilizzato, può essere controllato a intervalli come raccomandato normalmente per i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Tale procedura deve essere ripetuta in caso di modifica della dose o di sospensione della simvastatina. Durante la terapia con simvastatina, nei pazienti che non assumono anticoagulanti, non sono stati osservati episodi emorragici né variazioni del tempo di protrombina.

Caratteristiche di impiego.

In singoli casi è stato riportato che le statine possano indurre de novo o aggravare una miastenia gravis o una miastenia oculare già esistente (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l’assunzione del medicinale deve essere interrotta. Sono stati riportati recidive con la ripetuta assunzione della stessa statina o di un’altra statina.

Miopatia/rabdomiolisi. Simvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può causare miopatia, manifestata da dolore muscolare, sensibilità o debolezza e accompagnata da un aumento dell’attività della creatinchinasi superiore a dieci volte il limite superiore della norma (LSN). La miopatia talvolta si presenta come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta indotta da mioglobinuria; sono stati riportati raramente casi letali. Il rischio di miopatia aumenta a causa dell’elevata attività inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi nel plasma (incremento dei livelli di simvastatina e acido simvastatinico nel plasma), che può essere parzialmente correlata all’interazione con medicinali che interferiscono con il metabolismo e/o il trasporto della simvastatina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Come per l’uso di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il rischio di sviluppare miopatia/rabdomiolisi dipende dalla dose del farmaco. Nella base dati degli studi clinici, in cui 41413 pazienti hanno assunto simvastatina, di cui 24747 (circa il 60%) inclusi in studi con un periodo medio di osservazione di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,03%, 0,08% e 0,61% rispettivamente alle dosi di 20, 40 e 80 mg/die. Durante questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati ed esclusi alcuni medicinali concomitanti potenzialmente interagenti.

In uno studio clinico in cui pazienti con anamnesi di infarto miocardico hanno assunto simvastatina alla dose di 80 mg/die (periodo medio di osservazione di 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa l’1,0%, rispetto allo 0,02% nei pazienti che assumevano 20 mg/die. Circa la metà di questi casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia nei successivi anni di trattamento è stata di circa lo 0,1% (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Il rischio di miopatia è maggiore nei pazienti che assumono 80 mg di simvastatina rispetto a quelli in trattamento con altre statine con simile efficacia nel ridurre il colesterolo LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di simvastatina deve essere utilizzata solo in pazienti con grave ipercolesterolemia e con elevato rischio di complicanze cardiovascolari, che non hanno raggiunto l’effetto terapeutico con dosi inferiori, e quando si prevede che il beneficio superi i potenziali rischi. Nei pazienti che assumono simvastatina 80 mg e nei quali è necessario un trattamento concomitante con un medicinale potenzialmente interagente, si deve considerare l’uso di una dose inferiore di simvastatina o di una statina alternativa con minor potenziale di interazione con altri medicinali (vedere sotto «Misure per ridurre il rischio di miopatia indotta da interazione con altri medicinali», «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

In uno studio clinico in cui pazienti con alto rischio di malattie cardiovascolari hanno assunto simvastatina alla dose di 40 mg/die (mediana del periodo di osservazione di 3,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,05% nei pazienti non cinesi (n=7367) rispetto allo 0,24% nei pazienti cinesi (n=5468). Nonostante in questo studio clinico la popolazione asiatica fosse rappresentata solo da cinesi, si raccomanda di usare simvastatina con cautela nei pazienti di origine asiatica e di prescrivere loro la dose più bassa.

Funzione ridotta delle proteine trasportatrici. Con una ridotta funzione epatica delle proteine trasportatrici OATP, può aumentare l’esposizione sistemica all’acido simvastatinico e aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi. La riduzione della funzione può essere dovuta all’inibizione da parte di agenti interagenti (ad esempio ciclosporina) o in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 (c.521T>C).

Nei pazienti portatori dell’allele SLCO1B1 (c.521T>C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, si osserva un aumento dell’esposizione sistemica all’acido simvastatinico e un rischio maggiore di miopatia. Indipendentemente dal test genetico, il rischio di sviluppare miopatia associata a dosi elevate (80 mg) di simvastatina è di circa l’1%. I risultati dello studio SEARCH mostrano che nei portatori omozigoti dell’allele C (indicati come CC) che assumono simvastatina 80 mg, il rischio di sviluppare miopatia entro un anno è del 15%, mentre nei portatori eterozigoti dell’allele C (CT) è dell’1,5%. Il corrispondente rischio nei pazienti con il genotipo più comune (TT) è dello 0,3%. Se possibile, prima di prescrivere simvastatina 80 mg a singoli pazienti, si raccomanda di considerare la genotipizzazione per l’allele C nell’ambito della valutazione del rapporto beneficio/rischio ed evitare di prescrivere dosi elevate ai portatori del genotipo CC. Tuttavia, l’assenza di questo gene in seguito alla genotipizzazione non esclude la possibilità di sviluppare miopatia in questi pazienti.

Misurazione della creatinchinasi. Il livello di creatinchinasi non deve essere misurato dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi altra causa probabile di aumento della creatinchinasi, poiché ciò complica l’interpretazione dei valori. In caso di aumento significativo del livello di creatinchinasi (oltre 5 volte il LSN), si deve effettuare una misurazione ripetuta dopo 5-7 giorni per confermare i risultati.

Prima del trattamento. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina, così come quelli ai quali è stata aumentata la dose di simvastatina, devono essere informati sulla possibile insorgenza di miopatia e sulla necessità di consultare immediatamente il medico in caso di dolore muscolare inspiegabile, sensibilità muscolare o debolezza muscolare. Si deve usare cautela nei pazienti con fattori favorenti lo sviluppo di rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore iniziale appropriato, il livello di creatinchinasi deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento nelle seguenti situazioni:

  • età avanzata (età ≥ 65 anni);
  • sesso femminile;
  • compromissione della funzione renale;
  • ipotiroidismo non controllato;
  • anamnesi personale o familiare di disturbi ereditari muscolari;
  • anamnesi di tossicità muscolare indotta da statine o fibrati;
  • abuso di alcol.

In queste situazioni, il rischio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile beneficio, si raccomanda anche un monitoraggio clinico. Se in precedenza il paziente ha avuto disturbi muscolari durante l’assunzione di un fibrato o di una statina, il trattamento con un altro farmaco di questa classe deve essere iniziato con cautela. Se il livello iniziale di creatinchinasi è significativamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento. In caso di dolore, debolezza o crampi durante l’assunzione di una statina, il livello di creatinchinasi deve essere misurato. Se si riscontra un aumento significativo di questo livello (in assenza di sforzi fisici intensi) superiore a 5 volte il LSN, il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, anche se il livello di creatinchinasi è <5 volte il LSN, si può considerare la possibilità di interrompere il trattamento. Se si sospetta miopatia per qualsiasi altra ragione, il trattamento deve essere interrotto. Raramente, durante o dopo il trattamento con statine, sono stati osservati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunocomplessi (IMNM) associata all’uso di statine. L’IMNM clinicamente si caratterizza per debolezza persistente dei muscoli prossimali e aumento del livello di creatinchinasi nel siero, che non scompaiono nonostante l’interruzione dell’assunzione di statine (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Se i sintomi scompaiono e il livello di creatinchinasi ritorna alla norma, si deve considerare la ripresa dell’assunzione della stessa statina o di una statina alternativa a bassa dose e sotto stretto controllo. Una percentuale più alta di miopatia è stata osservata nei pazienti ai quali è stata aumentata la dose a 80 mg (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Si raccomanda di effettuare periodicamente la determinazione del livello di creatinchinasi, poiché ciò può aiutare a individuare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non ci sono dati certi che dimostrino che questo monitoraggio possa prevenire lo sviluppo di miopatia.

La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta alcuni giorni prima di interventi chirurgici maggiori, nonché dopo interventi medici o chirurgici.

Misure per ridurre il rischio di sviluppo di miopatia indotta da interazione con altri medicinali (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta significativamente con l’uso concomitante di simvastatina con potenti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, medicinali contenenti cobicistat, nonché con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. L’uso concomitante di questi medicinali è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta anche con l’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con determinate dosi di simvastatina (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»). Il rischio di sviluppare miopatia, compresa la rabdomiolisi, aumenta con l’uso concomitante di acido fusidico con le statine (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti con iperlipoproteinemia familiare omozigote (HoFH), questo rischio aumenta con l’uso concomitante di lomitapide e simvastatina.

Pertanto, l’uso concomitante di simvastatina con inibitori del CYP3A4, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat è controindicato (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) non può essere interrotto, si deve sospendere la terapia con simvastatina per tutta la durata del trattamento con questi farmaci e si deve considerare l’uso di una statina alternativa. Inoltre, si deve usare cautela nell’uso concomitante di simvastatina con determinati inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»). Si deve evitare l’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina.

L’uso concomitante di simvastatina con gemfibrozil è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»). A causa del rischio aumentato di sviluppare miopatia e rabdomiolisi, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno nei pazienti che assumono simvastatina con altri fibrati diversi dal fenofibrato (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»). Si deve usare cautela nell’assumere fenofibrato con simvastatina, poiché ciascuno di questi farmaci può causare miopatia.

Simvastatina non deve essere assunta contemporaneamente a farmaci sistemici contenenti acido fusidico, né nei 7 giorni successivi all’interruzione dell’acido fusidico. Se l’uso di acido fusidico è necessario, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata dell’assunzione di acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi letali) in pazienti che hanno assunto la combinazione di acido fusidico e statine (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Al paziente deve essere raccomandato di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza o dolore muscolare, dolore o sensibilità. Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di simvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e deve essere effettuato sotto stretto monitoraggio medico.

Si deve evitare l’uso concomitante di simvastatina a dosi superiori a 20 mg al giorno con amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem. È controindicato l’uso concomitante di lomitapide e simvastatina a dosi superiori a 40 mg al giorno nei pazienti con HoFH (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

I pazienti che assumono altri medicinali con un’inibizione moderata del CYP3A4, in particolare con dosi elevate di simvastatina, possono avere un rischio aumentato di sviluppare miopatia. Con l’assunzione concomitante di simvastatina con un inibitore moderato del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 2-5 volte), può essere necessario un aggiustamento della dose di simvastatina. Con l’uso concomitante di determinati inibitori moderati del CYP3A4, ad esempio diltiazem, si raccomanda una dose massima di 20 mg di simvastatina (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP). L’uso concomitante con inibitori del BCRP (ad esempio elbasvir e grazoprevir) può portare a un aumento della concentrazione di simvastatina nel plasma e a un aumento del rischio di sviluppare miopatia. Pertanto, a seconda della dose prescritta degli inibitori del BCRP, è necessario aggiustare la dose di simvastatina. L’uso concomitante di elbasvir e grazoprevir con simvastatina non è stato studiato, tuttavia la dose giornaliera di simvastatina non deve superare i 20 mg nei pazienti che ricevono un trattamento concomitante con medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Casi rari di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati all’assunzione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico); ciascuno di questi farmaci può causare miopatia.

In uno studio clinico (mediana del periodo di osservazione di 3,9 anni), in cui partecipavano pazienti con alto rischio di sviluppare malattie cardiovascolari e con livelli ben controllati di colesterolo LDL durante l’assunzione di simvastatina 40 mg/die con o senza ezetimibe 10 mg, non è stato osservato un ulteriore beneficio cardiovascolare aggiungendo dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico). I medici che considerano l’opzione di una terapia combinata con simvastatina e dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o medicinali contenenti niacina, devono attentamente valutare il beneficio potenziale e i rischi. È necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di dolore muscolare, sensibilità o debolezza, in particolare nei primi mesi di terapia e con l’aumento della dose di uno di questi medicinali.

Nello studio, l’incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,24% nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg, rispetto all’1,24% nei pazienti cinesi ai quali era stata prescritta simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg insieme a una combinazione di acido nicotinico a rilascio modificato/laropiprant 2000 mg/40 mg. Nonostante in questo studio clinico la popolazione asiatica fosse rappresentata solo da cinesi, poiché l’incidenza di miopatia nei pazienti cinesi è più alta rispetto ai pazienti non cinesi, non si raccomanda di prescrivere contemporaneamente simvastatina e dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) ai pazienti di origine asiatica.

L’acipimox è strutturalmente simile alla niacina. Nonostante l’acipimox non sia stato studiato, il rischio di sviluppare effetti tossici muscolari potrebbe essere simile a quello con l’assunzione di niacina.

Effetto sul fegato. Durante gli studi clinici, in alcuni adulti che assumevano simvastatina è stato osservato un aumento persistente dei livelli delle transaminasi sieriche (in >3 volte il LSN). Nella sospensione o interruzione della simvastatina in questi pazienti, l’attività delle transaminasi di solito ritornava gradualmente ai livelli iniziali.

Prima dell’inizio del trattamento e successivamente in base alle indicazioni cliniche, a tutti i pazienti si raccomanda di effettuare esami epatici funzionali. Ai pazienti ai quali si prevede di aumentare la dose di simvastatina a 80 mg al giorno, si devono effettuare esami epatici funzionali aggiuntivi prima dell’inizio della titolazione, poi a 3 mesi dall’ottenimento della dose di 80 mg al giorno e successivamente periodicamente (ad esempio, ogni 6 mesi) durante il primo anno di trattamento. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con livelli aumentati di transaminasi sieriche. In questi pazienti, il controllo della funzionalità epatica deve essere ripetuto immediatamente e più frequentemente in seguito. In caso di aumento dei livelli di transaminasi, specialmente con superamento persistente di 3 volte il LSN, il medicinale deve essere interrotto. Si deve notare che l’alanina aminotransferasi può essere rilasciata dal tessuto muscolare, quindi un aumento di alanina aminotransferasi insieme a creatinchinasi può indicare miopatia (vedere sopra «Miopatia/rabdomiolisi»).

Nel periodo post-marketing, sono stati raramente riportati casi di insufficienza epatica (inclusi casi letali) in pazienti che assumevano statine, compresa simvastatina. In caso di comparsa di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con simvastatina, la terapia deve essere immediatamente interrotta. Se non viene trovata un’altra causa di tali sintomi, non si deve riprendere l’assunzione di simvastatina.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che abusano di alcol.

Con il trattamento con simvastatina, come con altri farmaci ipolipemizzanti, sono stati riportati aumenti moderati (<3 volte il LSN) dell’attività delle transaminasi sieriche. Questi cambiamenti si verificano presto dopo l’inizio del trattamento, spesso sono transitori, non sono accompagnati da sintomi e non richiedono l’interruzione della terapia.

Diabete mellito. Esistono evidenze che le statine come classe aumentino il livello di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti con alto rischio di sviluppare diabete mellito in futuro possano causare un livello di iperglicemia che richiede l’inizio del trattamento per il diabete. Tuttavia, il beneficio della riduzione del rischio vascolare con le statine supera questo rischio, pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. Lo stato dei pazienti con rischio di sviluppare diabete mellito (glicemia a digiuno 5,6–6,9 mmol/l, indice di massa corporea >30 kg/m², trigliceridi elevati, ipertensione arteriosa) deve essere monitorato clinicamente e biochimicamente in conformità con le linee guida nazionali.

Malattia polmonare interstiziale. Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale con l’assunzione di alcune statine, compresa simvastatina, specialmente durante un trattamento prolungato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi corrispondenti possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato generale di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Esame oculistico. In assenza di trattamento farmacologico, l’aumento dell’estensione dell’opacizzazione del cristallino è considerato un risultato del processo di invecchiamento. I dati attuali degli studi clinici a lungo termine non indicano un effetto dannoso di simvastatina sul cristallino dell’occhio umano.

Uso nei pazienti anziani. L’efficacia dell’uso di simvastatina nel trattamento di pazienti di età superiore a 65 anni, che la assumevano durante studi clinici controllati, è stata valutata in relazione alla riduzione del colesterolo totale e del colesterolo LDL ed è risultata paragonabile a quella della popolazione generale. Non è stato osservato un aumento della frequenza di effetti indesiderati clinicamente o di laboratorio.

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Se un paziente ha un’intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Il medicinale è controindicato in gravidanza.

La sicurezza dell’uso del medicinale in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina su donne in gravidanza. Sono stati riportati raramente casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, l’analisi di circa 200 gravidanze seguite prospettivamente, con esposizione a simvastatina o a un altro inibitore simile della HMG-CoA reduttasi durante il primo trimestre, ha mostrato un’incidenza di anomalie congenite paragonabile a quella della popolazione generale. Questo numero di gravidanze è statisticamente sufficiente per escludere un aumento di 2,5 volte o superiore del numero di anomalie congenite rispetto alla frequenza nella popolazione generale. Sebbene non ci siano prove che l’incidenza di anomalie congenite nei figli di pazienti che hanno assunto simvastatina o un altro inibitore simile della HMG-CoA reduttasi differisca da quella della popolazione generale, il trattamento della madre con simvastatina può ridurre nel feto il livello di mevalonato, precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico. L’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza di solito ha un effetto trascurabile sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, simvastatina non deve essere prescritta a donne in gravidanza, né a donne che cercano di rimanere incinte o che sospettano di essere in gravidanza. Simvastatina deve essere sospesa per tutta la durata della gravidanza o fino a quando non viene confermato che la donna non è in stato di gravidanza.

Periodo di allattamento. Non è noto se simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché una quantità significativa di farmaci è escretta nel latte materno e a causa del rischio elevato di effetti indesiderati gravi nelle donne che assumono simvastatina, si deve evitare l’allattamento al seno.

Fertilità. Non ci sono dati sugli studi clinici sull’effetto di simvastatina sulla fertilità umana. Simvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità di maschi e femmine nei ratti.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari.

Il medicinale non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare automezzi e di usare macchinari. Tuttavia, nella guida di automezzi o nel lavoro con macchinari meccanici si deve considerare che durante il periodo post-marketing sono stati raramente riportati casi di vertigini.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose di simvastatina varia da 5 a 80 mg per via orale una volta al giorno, alla sera. Se necessario, la dose di simvastatina deve essere aumentata ad intervalli di almeno 4 settimane fino alla dose massima giornaliera di 80 mg, da assumersi una volta al giorno alla sera. La dose di 80 mg è raccomandata solo per pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di complicanze cardiovascolari, che non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici con dosi più basse, e quando si prevede che il beneficio superi il rischio potenziale (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze speciali»).

Ipercolesterolemia.

Al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita per tutta la durata del trattamento con simvastatina.

La dose iniziale abituale di simvastatina è di 10–20 mg al giorno, da assumersi singolarmente alla sera. Per i pazienti che necessitano di una riduzione significativa (>45%) dei livelli di colesterolo LDL, la dose iniziale può essere di 20–40 mg una volta al giorno, alla sera. Se necessario, la titolazione della dose deve essere effettuata come descritto sopra.

Ipercolesterolemia familiare omozigote.

Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, la dose iniziale raccomandata di simvastatina è di 40 mg al giorno, assunti singolarmente alla sera. Il medicinale deve essere utilizzato come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, aferesi delle LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente simvastatina e lomitapide, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg/giorno (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali»).

Prevenzione cardiovascolare.

La dose abituale di simvastatina nei pazienti con alto rischio di sviluppare malattia coronarica (con o senza iperlipidemia) è di 20–40 mg al giorno, assunti singolarmente alla sera. La terapia farmacologica può essere iniziata contemporaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. Se necessario, la titolazione della dose deve essere effettuata come descritto sopra.

Terapia concomitante.

Il medicinale è efficace sia come monoterapia che in combinazione con sequestranti degli acidi biliari. La dose deve essere assunta almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di un sequestrante degli acidi biliari. Nei pazienti che assumono contemporaneamente simvastatina e fibrati, ad eccezione del gemfibrozil (vedi sezione «Controindicazioni») o del fenofibrato, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/giorno. Nei pazienti che assumono contemporaneamente simvastatina e amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem, la dose giornaliera di simvastatina non deve superare i 20 mg (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali»).

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata non è necessario modificare la dose. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) si deve valutare attentamente l’opportunità di prescrivere una dose di 10 mg al giorno. Se tale dose è considerata necessaria, il medicinale deve essere somministrato con cautela.

Uso negli anziani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Uso nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni).

Per bambini e adolescenti (ragazzi allo stadio puberale II secondo Tanner o più avanzato e ragazze con almeno un anno di cicli mestruali) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale abituale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno, alla sera. Prima di iniziare il trattamento con simvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire durante il trattamento con simvastatina.

Le dosi raccomandate sono comprese tra 10 e 40 mg al giorno; la dose massima raccomandata è di 40 mg al giorno. La dose deve essere titolata individualmente in base all’obiettivo terapeutico, secondo le raccomandazioni per il trattamento in pediatria (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Avvertenze speciali»). La titolazione della dose deve essere effettuata ad intervalli di almeno 4 settimane. L’esperienza sull’uso di simvastatina nei bambini prepuberi è limitata.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di dosi superiori a 40 mg al giorno nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote non sono state studiate. L’efficacia a lungo termine del trattamento con simvastatina nell’infanzia nel ridurre la morbilità e la mortalità nell’età adulta non è stata dimostrata.

Nei bambini.

La sicurezza e l’efficacia di simvastatina nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con iperlipidemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato che ha coinvolto ragazzi allo stadio puberale II secondo Tanner o più avanzato e ragazze con almeno un anno di cicli mestruali. Il profilo degli effetti indesiderati nei pazienti trattati con simvastatina è stato in generale simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in questo gruppo di pazienti. In questo studio non sono stati osservati effetti della simvastatina sulla crescita e sullo sviluppo sessuale dei bambini né sulla durata del ciclo mestruale delle ragazze (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Modalità e dosi di somministrazione» e «Effetti indesiderati»). Le ragazze devono essere informate sui metodi contraccettivi disponibili durante il trattamento con simvastatina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»). Per i pazienti di età inferiore a 18 anni, l’efficacia e la sicurezza del medicinale non sono state studiate per periodi di trattamento superiori a 48 settimane; gli effetti a lungo termine sullo sviluppo fisico, mentale e sessuale sono sconosciuti. Simvastatina non è stata studiata nei pazienti di età inferiore a 10 anni, nei bambini prepuberi e nelle ragazze che non hanno ancora avuto le mestruazioni.

Sovradosaggio.

Ad oggi sono noti alcuni casi di sovradosaggio. La dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti sono guariti senza conseguenze. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.

Effetti indesiderati.

La frequenza delle seguenti reazioni avverse riportate durante studi clinici e/o nel periodo post-marketing è classificata secondo la valutazione della loro incidenza durante ampi studi clinici randomizzati controllati con placebo, di lunga durata, inclusi lo studio HPS e lo studio 4S, coinvolti rispettivamente 20536 e 4444 pazienti. Nello studio HPS sono state registrate solo reazioni avverse gravi, nonché mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e della creatinchinasi. Nello studio 4S sono state registrate tutte le reazioni avverse elencate di seguito. Se durante questi studi l'incidenza con l'assunzione di simvastatina era inferiore o simile a quella con placebo e se i rapporti spontanei di eventi avevano un rapporto causale plausibile, tali reazioni avverse sono state classificate come rare. Nello studio HPS, condotto su 20536 pazienti che assumevano 40 mg/die di simvastatina (n=10269) o placebo (n=10267), i profili di sicurezza sono risultati comparabili tra i pazienti trattati con simvastatina 40 mg e quelli con placebo, per un periodo medio di studio di 5 anni. L'incidenza di interruzione per effetti indesiderati è risultata comparabile (4,8% nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg e 5,1% in quelli che assumevano placebo). L'incidenza di miopatia è stata <0,1% nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg. L'aumento delle transaminasi (>3 volte il limite massimo normale, confermato da un secondo esame) si è verificato nello 0,21% (n=21) dei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg, rispetto allo 0,09% (n=9) dei pazienti che assumevano placebo.

Frequenza delle reazioni avverse: molto comune (>1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: anemia.

Alterazioni del sistema immunitario. Molto raro: anafilassi.

Disturbi psichiatrici. Molto raro: insonnia. Frequenza non nota: depressione.

Patologie del sistema nervoso. Raro: cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica. Molto raro: disturbi della memoria. Frequenza non nota: miastenia grave.

Patologie dell'occhio. Frequenza non nota: miastenia oculare.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Frequenza non nota: malattia interstiziale polmonare (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Patologie gastrointestinali. Raro: stitichezza, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.

Patologie epatobiliari. Raro: epatite/ittero. Molto raro: insufficienza epatica fatale e non fatale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Raro: eruzioni cutanee, prurito, alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Raro: miopatia* (incluso miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»), mialgia, crampi muscolari.

* Durante gli studi clinici, la miopatia si è verificata più frequentemente nei pazienti che assumevano simvastatina alla dose di 80 mg al giorno rispetto a quelli che assumevano il farmaco alla dose di 20 mg al giorno (0,1% contro 0,02%, rispettivamente).

Frequenza non nota: tendinopatia, talvolta complicata da rottura, miopatia necrotizzante immuno-mediata (INM)**.

** Casi molto rari di INM, miopatia autoimmune, sono stati osservati durante o dopo il trattamento con le statine. L'INM clinicamente si caratterizza per una persistente debolezza muscolare prossimale e aumento della creatinchinasi sierica, che non regredisce nonostante l'interruzione delle statine, segni di miopatia necrotizzante alla biopsia muscolare senza marcato processo infiammatorio, e miglioramento con l'uso di agenti immunosoppressori (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche. Miopatia/rabdomiolisi»).

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Frequenza non nota: disfunzione erettile.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Raro: astenia. Sono stati segnalati raramente casi di sindrome da ipersensibilità, che può includere alcuni dei seguenti sintomi: angioedema, lupus eritematoso sistemico, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e debolezza.

Esami di laboratorio. Raro: aumento delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi e gamma-glutamiltranspeptidasi) (vedere paragrafi «Proprietà farmacologiche», «Effetti sulla funzionalità epatica»); aumento della fosfatasi alcalina; aumento della creatinchinasi sierica (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Durante l'assunzione di statine, inclusa la simvastatina, sono stati riportati aumenti di HbA1c e dei livelli di glucosio sierico a digiuno.

Durante il periodo post-marketing sono state segnalate raramente alterazioni della funzione cognitiva (ad esempio perdita di memoria, amnesie, disturbi della memoria, confusione mentale) associate all'uso di statine, inclusa la simvastatina. Nel complesso, tali casi sono stati lievi e reversibili dopo l'interruzione della statina; il tempo di insorgenza dei sintomi (da 1 giorno a anni) e la loro risoluzione (in media 3 settimane) è risultato variabile.

Con l'assunzione di alcune statine sono state riportate ulteriori reazioni avverse: disturbi del sonno, inclusi incubi notturni; disfunzione sessuale; diabete mellito: l'incidenza di insorgenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, indice di massa corporea >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa anamnestica).

Bambini e adolescenti (10-17 anni)

In uno studio di 48 settimane condotto su bambini e adolescenti (ragazzi allo stadio puberale II o superiore secondo Tanner e ragazze con almeno un anno di cicli mestruali) di età compresa tra 10 e 17 anni, affetti da iperlipidemia familiare eterozigote (n=175), il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti trattati con simvastatina è risultato in generale simile a quello dei pazienti trattati con placebo. L'effetto a lungo termine sullo sviluppo fisico, mentale e sessuale non è noto. Non sono disponibili dati sufficienti oltre un anno di trattamento (vedere paragrafi «Posologia e modo di somministrazione» e «Proprietà farmacologiche»).

Periodo di validità. 3 anni. Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. Compresse n. 10x3 in blister in scatola.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «Vazostat-Zdorovia».

SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «FARMEKS GRUP».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività. Ucraina, 61013, oblast’ di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenka, n. 22.

(SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «Vazostat-Zdorovia»)

Ucraina, 08301, oblast’ di Kiev, città di Boryspil’, via Shevchenka, n. 100.

(SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «FARMEKS GRUP»)