ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE VANATEX COMBI

Composizione:

Principi attivi: valsartan, idroclorotiazide;

1 compressa rivestita con film contiene 80 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide

oppure 160 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide,

oppure 160 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide;

Sostanze eccipienti:

Nucleo: lattosio monoidrato, sodio croscarmellosio, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

Rivestimento della compressa 80 mg/12,5 mg (Mixture for coating the tablets - Type 2): ipromellosa, macrogol 400, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172);

Rivestimento della compressa 160 mg/12,5 mg (Mixture for coating the tablets – Type 3): ipromellosa, macrogol 400, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro nero (E 172);

Rivestimento della compressa 160 mg/25 mg (Mixture for coating the tablets - Type 4): ipromellosa, macrogol 400, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

80 mg/12,5 mg: compresse allungate biconvesse di colore rosa, rivestite con film;

160 mg/12,5 mg: compresse allungate biconvesse di colore bruno-rossastro, rivestite con film;

160 mg/25 mg: compresse allungate biconvesse di colore marrone chiaro, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico.

Bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (bloccanti dei recettori AT1) e diuretici.

Codice ATC C09D A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Valsartan

Il valsartan è un antagonista specifico e orale dei recettori dell'angiotensina II (Ang II). Agisce selettivamente sul sottotipo di recettori AT1, responsabile degli effetti noti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli di Ang II nel plasma dopo il blocco del recettore AT1 da parte del valsartan può stimolare il recettor AT2 non bloccato, che molto probabilmente neutralizza l'azione del recettore AT1. Il valsartan non mostra attività di agonista parziale sul recettore AT1 ed ha un'affinità molto maggiore per il recettore AT1 rispetto al recettore AT2. Il valsartan non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE, noto anche come chinasi II), enzima che trasforma l'Ang I in Ang II e degrada la bradichinina. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un inibitore dell'ACE, l'incidenza della tosse secca è risultata significativamente inferiore (p < 0,05) nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con inibitore dell'ACE (2,6 % rispetto al 7,9 %). In uno studio clinico condotto su pazienti con anamnesi di tosse secca durante il trattamento con inibitori dell'ACE, il 19,5 % dei soggetti trattati con valsartan e il 19 % di quelli trattati con diuretico tiazidico hanno manifestato tosse, rispetto al 68,5 % dei pazienti trattati con inibitore dell'ACE (p < 0,05).

La somministrazione di valsartan a pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, dopo una dose orale singola, l'effetto antipertensivo inizia entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore. L'effetto ipotensivo persiste per 24 ore dopo l'assunzione del farmaco. Con la somministrazione ripetuta delle dosi, la massima riduzione della pressione arteriosa a qualsiasi dose viene raggiunta principalmente entro 2-4 settimane e si mantiene durante un trattamento prolungato. In associazione con idroclorotiazide, si ottiene una riduzione addizionale e significativa della pressione arteriosa.

In pazienti con pressione arteriosa elevata, diabete di tipo II e microalbuminuria, è stato dimostrato che il valsartan riduce l'escrezione urinaria di albumina.

Conclusione: 160-320 mg di valsartan determinano una riduzione clinicamente significativa dell'UAE (escrezione urinaria di albumina) in pazienti con pressione arteriosa elevata e diabete di tipo II.

Idroclorotiazide

Il sito principale d'azione dei diuretici tiazidici è rappresentato dai tubuli contorti distali renali. È stato dimostrato che nella corteccia renale esiste un recettore ad alta affinità che rappresenta il principale sito di legame d'azione dei diuretici tiazidici e l'inibizione del trasporto del cloruro di sodio (NaCl) nei tubuli contorti distali. Il meccanismo d'azione delle tiazidi consiste nell'inibizione del trasportatore Na+ / Cl- unidirezionale, probabilmente attraverso competizione per il sito di legame del Cl-, influendo così sui meccanismi di riassorbimento degli elettroliti: direttamente, aumentando l'escrezione di sodio e cloruro in misura pressoché uguale, e indirettamente, tramite l'effetto diuretico, riducendo il volume plasmatico con conseguente aumento dell'attività renina plasmatica, della secrezione di aldosterone, della perdita urinaria di potassio e della riduzione del potassio nel plasma. Il legame renina-aldosterone è mediato dall'angiotensina II; pertanto, quando il valsartan viene assunto contemporaneamente, la riduzione del potassio nel plasma è meno marcata rispetto alla monoterapia con idroclorotiazide.

Farmacocinetica.

La biodisponibilità sistemica dell'idroclorotiazide è ridotta di circa il 30 % quando somministrata contemporaneamente al valsartan. La somministrazione concomitante di idroclorotiazide non ha un effetto significativo sulla cinetica del valsartan. Tale interazione non influenza l'efficacia dell'associazione combinata di valsartan e idroclorotiazide, poiché negli studi clinici controllati è stato osservato un chiaro effetto antipertensivo di questa combinazione, superiore a quello della singola sostanza attiva e a quello del placebo.

Valsartan

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di valsartan da solo, le concentrazioni massime nel plasma vengono raggiunte entro 2-4 ore. Il valore medio della biodisponibilità assoluta è del 23 %. Il cibo riduce l'assorbimento di circa il 50 %.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario del valsartan dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando che il valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Il valsartan è legato in larga misura alle proteine plasmatiche (94-97 %), principalmente all'albumina sierica.

Biotrasformazione

Il valsartan non subisce una biotrasformazione significativa, poiché solo circa il 20 % della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti.

Eliminazione

Il valsartan mostra una cinetica di decadimento multiesponenziale (t½α < 1 ora e t½ß circa 9 ore). Il valsartan viene eliminato principalmente attraverso le feci (circa l'83 % della dose) e nelle urine (circa il 13 % della dose), prevalentemente in forma invariata. Dopo somministrazione endovenosa, il clearance plasmatico del valsartan è di circa 2 l/ora e il suo clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30 % del clearance totale). L'emivita del valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento dell'idroclorotiazide avviene rapidamente (tmax circa 2 ore), con caratteristiche di assorbimento simili sia nella sospensione che nelle compresse. La biodisponibilità assoluta dell'idroclorotiazide è del 60-80 % dopo somministrazione orale del farmaco.

Distribuzione

La cinetica di distribuzione ed eliminazione è generalmente descritta da una funzione di decadimento bi-esponenziale. Il volume di distribuzione atteso è di 4-8 l/kg.

L'idroclorotiazide distribuito si lega alle proteine plasmatiche (40-70 %), principalmente all'albumina sierica.

Eliminazione

Per quanto riguarda l'idroclorotiazide, > 95 % della dose assorbita viene eliminata in forma invariata attraverso le urine. Il clearance renale comprende filtrazione passiva e secrezione attiva nei tubuli renali. L'emivita di eliminazione è di 6-15 ore.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Dati limitati indicano che il clearance totale dell'idroclorotiazide è ridotto sia nei volontari sani che nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa rispetto ai giovani volontari sani.

Insufficienza renale

Nel trattamento con la dose raccomandata di Vanatec Combo non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30-70 ml/min.

Non sono disponibili dati sull'uso di Vanatec Combo in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in pazienti in trattamento dialitico. Il valsartan è legato in larga misura alle proteine plasmatiche e non viene eliminato mediante dialisi, mentre l'idroclorotiazide può essere eliminata tramite dialisi.

Il clearance renale dell'idroclorotiazide comprende filtrazione passiva e secrezione attiva nei tubuli renali. Come previsto per un farmaco eliminato quasi esclusivamente attraverso i reni, la funzionalità renale influenza in modo significativo la cinetica dell'idroclorotiazide.

Insufficienza epatica

In uno studio farmacocinetico condotto su pazienti con disfunzione epatica lieve (n=6) e moderata (n=5), l'esposizione al valsartan è risultata circa due volte maggiore rispetto a quella osservata in volontari sani.

Non sono disponibili dati sull'uso del valsartan in pazienti con grave disfunzione epatica. Le malattie epatiche non influenzano in modo significativo la farmacocinetica dell'idroclorotiazide.

Carcinoma non melanoma della pelle

I risultati di due recenti studi farmaco-epidemiologici basati su dati nazionali danesi hanno mostrato un'associazione dose-dipendente cumulativa tra l'uso di idroclorotiazide (HCTZ) e l'insorgenza di carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose. Uno studio [1] ha incluso una popolazione di 71.533 pazienti con carcinoma basocellulare (CBC) e 8.629 pazienti con carcinoma a cellule squamose (CCS), confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 pazienti della popolazione di controllo. L'uso elevato di HCTZ (≥ 50.000 mg cumulativi) è stato associato a un coefficiente di rischio aggiustato (CR) di 1,29 (intervallo di confidenza al 95 % (IC): 1,23-1,35) per il CBC e di 3,98 (95 % IC: 3,68-4,31) per il CCS. È stata osservata una relazione dose-effetto cumulativa per CBC e CCS. Ad esempio, una dose cumulativa di 50.000 mg corrisponde a 12,5 mg di HCTZ assunti giornalmente per circa 11 anni.

Un altro studio [2] ha evidenziato un possibile legame tra carcinoma del labbro (CCS) e l'uso di HCTZ: 633 pazienti con carcinoma del labbro (CCS) sono stati confrontati con 63.067 pazienti della popolazione di controllo utilizzando una strategia di campionamento casuale. È stata dimostrata una relazione dose-effetto cumulativa con un CR aggiustato di 2,1 (95 % IC: 1,7-2,6) per l'uso generale, che aumenta a 3,9 (3,0-4,9) per un uso elevato (~25.000 mg) e a 7,7 (5,7-10,5) per la dose cumulativa più alta (~100.000 mg) (vedi Sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa in pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con monoterapia a base di valsartan o idroclorotiazide.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al valsartan, all'idroclorotiazide, ad altri farmaci a base di sulfonamide o a qualsiasi eccipiente.
Insufficienza epatica grave, cirrosi epatica e colestasi.
Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), anuria.
Ipopotassiemia persistente, iponatriemia, ipercalcemia e iperuricemia sintomatica.
Donne in stato di gravidanza o che desiderano diventare gravide (vedere «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
Somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell’angiotensina, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) e aliskiren in pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni associate sia al valsartan che all’idroclorotiazide

Associazione non raccomandata

Litio

Sono stati osservati aumenti reversibili della concentrazione plasmatica di litio e sintomi di tossicità con l’associazione concomitante di inibitori dell’ACE e diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide. A causa della mancanza di esperienza con l’associazione concomitante di valsartan e litio, tale combinazione non è raccomandata. Se necessario, in caso di somministrazione concomitante, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di litio.

Associazione che richiede cautela

Altri farmaci antipertensivi

Vanatec Combo può potenziare l’effetto di altri farmaci con proprietà antipertensive (ad esempio inibitori dell’ACE, beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio).

Amine pressorie (ad esempio noradrenalina, adrenalina)

È possibile una ridotta risposta alle amine pressorie, tuttavia non sufficiente da escludere il loro utilizzo.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico > 3 g/giorno e FANS non selettivi

I FANS possono ridurre l’effetto antipertensivo sia degli antagonisti dell’angiotensina II che dell’idroclorotiazide quando somministrati concomitantemente. Inoltre, l’assunzione concomitante di Vanatec Combo e FANS può portare a un peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento dei livelli plasmatici di potassio. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio del trattamento e un’adeguata idratazione del paziente.

Interazioni associate al valsartan

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina (RAS)

Studi clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di effetti indesiderati come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco (vedere sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

Associazione non raccomandata

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio

Se si ritiene necessario l’uso di un farmaco che influisce sui livelli di potassio in associazione al valsartan, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Trasportatori

Studi in vitro hanno dimostrato che il valsartan è substrato dei trasportatori epatici di uptake OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. L’importanza clinica di questi dati non è nota. La somministrazione concomitante di inibitori del trasportatore di uptake (ad esempio rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ad esempio ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica al valsartan. È pertanto necessario adottare opportune misure di sicurezza all’inizio o alla fine del trattamento concomitante con questi farmaci.

Assenza di interazione

Negli studi di interazione farmacologica, non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra valsartan e nessuno dei seguenti farmaci: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide. Digossina e indometacina possono interagire con il componente idroclorotiazide di Vanatec Combo (vedere «Interazioni associate all’idroclorotiazide»).

Interazioni associate all’idroclorotiazide

Associazione che richiede cautela

Farmaci la cui somministrazione è associata a perdita di potassio e ipopotassiemia (ad esempio diuretici potassio-uretici, corticosteroidi, lassativi, ACTH, anfotericina, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e derivati).

Qualora fosse necessario somministrare questi farmaci in associazione con la combinazione idroclorotiazide e valsartan, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio. Questi farmaci possono potenziare l’effetto dell’idroclorotiazide sui livelli plasmatici di potassio.

Farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare a torsione di punta (torsades de pointes)

Farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide)
Farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)
Alcuni neurolettici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo)
Altri (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina endovenosa).

A causa del rischio di ipopotassiemia, l’idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela in associazione con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare a torsione di punta (torsades de pointes).

Farmaci che influenzano i livelli plasmatici di sodio

L’effetto iponatriemizzante dei diuretici può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di farmaci come antidepressivi, neurolettici, farmaci antiepilettici e altri. Vanatec Combo deve essere prescritto con cautela in caso di trattamento prolungato con tali farmaci.

Glicosidi digitalici

L’ipopotassiemia o l’ipomagnesiemia indotta da tiazidici può rappresentare un effetto indesiderato favorevole allo sviluppo di aritmie cardiache indotte dai glicosidi digitalici.

Salidi di calcio e vitamina D

L’uso concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, con vitamina D o sali di calcio può favorire l’aumento dei livelli plasmatici di calcio. L’associazione di diuretici tiazidici con sali di calcio può portare a ipercalcemia in pazienti predisposti (ad esempio iperparatiroidismo, tumori maligni o condizioni indotte dalla vitamina D) a causa dell’aumento del riassorbimento del calcio.

Farmaci antidiabetici (farmaci orali e insulina)

Il trattamento con tiazidici può influenzare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose del farmaco antidiabetico.

L’uso di metformina deve essere effettuato con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile compromissione renale funzionale associata all’idroclorotiazide.

Beta-bloccanti e diazossido

La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, con beta-bloccanti aumenta il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono potenziare l’effetto iperglicemizzante del diazossido.

Farmaci utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo)

Potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose dei farmaci che favoriscono l’eliminazione dell’acido urico, poiché l’idroclorotiazide può aumentare i livelli plasmatici di acido urico. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L’associazione concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, può aumentare la frequenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Farmaci anticolinergici e altri farmaci che influenzano la motilità intestinale

La biodisponibilità dei diuretici tiazidici può essere aumentata dai farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene), probabilmente a causa della riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico. Al contrario, si prevede che i procinetici, come il cisapride, possano ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Amantadina

I diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, aumentano il rischio di effetti indesiderati indotti dall’amantadina.

Resine a scambio anionico (colestiramina, colestipolo)

L’assorbimento dei diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, è ridotto in presenza di resine anioniche. Ciò può portare a effetti subterapeutici dei diuretici tiazidici. Tuttavia, è possibile minimizzare l’interazione potenziale tra idroclorotiazide e resine somministrando l’idroclorotiazide almeno 4 ore prima o 4-6 ore dopo l’assunzione delle resine.

Farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato)

I diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono ridurre l’escrezione renale di farmaci citotossici e potenziarne gli effetti mielosoppressivi.

Relassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina)

I diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, potenziano l’effetto dei derivati della curara.

Ciclosporina

La somministrazione concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze simili alla gotta.

Alcol, anestetici e farmaci sedativi

La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici con farmaci che possono ridurre ulteriormente la pressione arteriosa (ad esempio riducendo l’attività simpatica del sistema nervoso centrale o mediante vasodilatazione diretta) può potenziare l’ipotensione ortostatica.

Methyldopa

Sono stati riportati singoli casi di anemia emolitica in pazienti trattati con metildopa e idroclorotiazide in concomitanza.

Carbamazepina

Nei pazienti che ricevono idroclorotiazide in associazione con carbamazepina, può svilupparsi iponatriemia. Tali pazienti devono essere informati del rischio di reazioni iponatriemiche e devono essere adeguatamente monitorati.

Sostanze di contrasto contenenti iodio

In caso di disidratazione indotta da diuretici, esiste un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi del mezzo di contrasto contenente iodio. Si raccomanda un’adeguata reidratazione del paziente prima della somministrazione.

Caratteristiche particolari di impiego.

Variazioni della concentrazione degli elettroliti.

Non è raccomandato l'uso concomitante di Vanatec Combo con sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina). Sono stati riportati casi di ipokaliemia durante il trattamento con diuretici tiazidici. Si raccomanda di controllare periodicamente il livello di potassio nel siero. I diuretici tiazidici riducono l'escrezione di calcio, il che può causare ipercalcemia. Ai pazienti che assumono diuretici deve essere determinato periodicamente il livello degli elettroliti nel plasma.

Il trattamento con diuretici tiazidici è spesso associato allo sviluppo di iponatriemia e alcalosi ipoclorémica. Le tiazidi aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesemia.

Pazienti con deficit di sodio e/o volume ematico circolante (VEC).

I pazienti che assumono diuretici tiazidici, compreso l'idroclorotiazide, devono essere esaminati per i sintomi clinici di squilibri idro-elettrolitici. Nei pazienti con grave deficit di sodio e/o volume ematico circolante, come quelli che ricevono alte dosi di diuretici, in singoli casi può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l'inizio della terapia con Vanatec Combo. Pertanto, prima di iniziare il trattamento con questo medicinale, si raccomanda di correggere il contenuto di sodio e/o il volume ematico circolante.

Pazienti con insufficienza cardiaca cronica grave o altre condizioni con iperattività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Nei pazienti la cui funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave), il trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) è associato a oliguria e/o azotemia progressiva e raramente a insufficienza renale acuta e/o esito fatale. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca o dopo infarto miocardico deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale. L'uso di Vanatec Combo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica grave non è giustificato.

Poiché non può essere escluso che l'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone con l'uso di Vanatec Combo possa anch'esso essere associato a disfunzione renale, Vanatec Combo non deve essere utilizzato in questi pazienti.

Stenosi dell'arteria renale

Non somministrare il medicinale a pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene unico, poiché in questi pazienti possono aumentare i livelli ematici di urea e creatinina.

Iperaldosteronismo primario

Non somministrare Vanatec Combo a pazienti con iperaldosteronismo primario, poiché il loro sistema renina-angiotensina non è attivato.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM)

Come con altri vasodilatatori, i pazienti con stenosi delle valvole aortica o mitrale o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM) richiedono particolare cautela.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni lievi o moderate della funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min) non è necessario aggiustare la dose. Si raccomanda un monitoraggio periodico del potassio nel siero, della creatinina e dei livelli di acido urico durante l'uso di valsartan/idroclorotiazide in pazienti con insufficienza renale.

Vanatec Combo deve essere usato con cautela in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). I diuretici tiazidici possono indurre azotemia in pazienti con compromissione cronica della funzionalità renale. Non sono efficaci come monoterapia in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), ma possono essere usati con la dovuta cautela in combinazione con diuretici dell'ansa anche in pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min.

Trapianto renale

Attualmente non esiste esperienza riguardo alla sicurezza dell'uso del medicinale in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni lievi o moderate della funzionalità epatica senza colestasi non è necessario aggiustare la dose. Tuttavia, Vanatec Combo deve essere usato con cautela. I diuretici tiazidici devono essere somministrati con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o malattia epatica progressiva, poiché anche lievi squilibri idro-elettrolitici possono accelerare lo sviluppo di coma epatico.

Lupus eritematoso sistemico

È stato riportato che i diuretici tiazidici possono aggravare o attivare manifestazioni di lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio e aumentare i livelli di colesterolo, trigliceridi e acido urico nel siero. Nei pazienti diabetici può essere necessario aggiustare la dose di insulina o di farmaci ipoglicemizzanti orali. Le tiazidi possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento lieve e transitorio del calcio sierico in assenza di alterazioni del metabolismo del calcio. Un'ipercalcemia significativa può indicare la presenza di iperparatiroidismo sottostante. L'uso di tiazidi deve essere interrotto prima di effettuare test per valutare la funzionalità delle paratiroidi.

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con l'uso di diuretici tiazidici. Se si verifica una reazione di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se si ritiene necessario un nuovo uso del diuretico, si raccomanda di proteggere le aree di pelle esposte dai raggi solari o da radiazioni ultraviolette artificiali.

Gravidanza

Durante la gravidanza non si deve iniziare l'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. A meno che non sia ritenuto necessario continuare il trattamento con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a terapie antipertensive alternative con profilo di sicurezza dimostrato durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Raccomandazioni generali

Si deve usare cautela nell'uso del medicinale in pazienti con anamnesi di ipersensibilità ad altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide sono più probabili in pazienti con allergia o asma.

L'idroclorotiazide può ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma e aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero.

Angioedema

È stato osservato lo sviluppo di angioedema di Quincke (incluso edema della laringe e della fessura glottidea che ha portato a ostruzione delle vie aeree e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua) in pazienti trattati con valsartan; alcuni di questi pazienti avevano anamnesi di angioedema di Quincke con altri farmaci, inclusi altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. In caso di sviluppo di angioedema di Quincke, il trattamento con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto. È controindicato il riutilizzo del medicinale.

Angioedema intestinale

È stato riportato angioedema intestinale in pazienti trattati con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, inclusa la valsartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti sono stati osservati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi scompaiono dopo l'interruzione degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, si deve interrompere l'assunzione di valsartan e iniziare un monitoraggio adeguato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Glaucoma acuto ad angolo chiuso

L'uso di idroclorotiazide, un derivato delle sulfonamide, è stato associato a reazioni idiopatiche che possono portare a miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. Si manifesta con rapida riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare. Questi sintomi si verificano solitamente entro poche ore o giorni dall'assunzione del medicinale. Se non trattato, il glaucoma può portare a perdita irreversibile della vista.

Si deve interrompere immediatamente l'uso del medicinale. Potrebbe essere necessario un trattamento farmacologico o chirurgico. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso è una reazione allergica all'uso di sulfonamidi o penicilline.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono dati che indicano che l'uso concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Non è raccomandato l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren per un blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Quando la combinazione di questi medicinali (blocco doppio) è considerata assolutamente necessaria, il trattamento deve avvenire solo sotto supervisione medica e con controllo frequente e rigoroso della funzionalità renale, dell'equilibrio idro-elettrolitico e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Controllo antidoping

Si deve tenere presente che questo medicinale può causare un risultato positivo nei test antidoping.

Sostanze eccipienti

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Carcinoma non melanoma della pelle

I risultati degli studi farmacoepidemiologici hanno mostrato un rischio elevato di carcinoma non melanoma della pelle (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) con l'uso di alte dosi cumulative di idroclorotiazide (HCTZ).

I pazienti che assumono HCTZ singolarmente o in combinazione con altri medicinali devono essere informati del rischio di sviluppare carcinoma non melanoma della pelle e devono essere incoraggiati a esaminare regolarmente la pelle per nuove lesioni o modifiche di lesioni esistenti, segnalando qualsiasi lesione sospetta.
Le lesioni cutanee sospette devono essere potenzialmente sottoposte a biopsia e studio istologico.
Ai pazienti si deve raccomandare di limitare l'esposizione ai raggi solari e UV e di usare adeguate protezioni per minimizzare il rischio di cancro della pelle.
L'uso di HCTZ deve essere attentamente rivalutato nei pazienti con anamnesi di cancro della pelle (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

I medicinali contenenti sulfonamide o derivati delle sulfonamide possono indurre una reazione idiopatica che provoca effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si verificano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento.

Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del medicinale. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti farmacologici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia alle sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Toxicità respiratoria acuta

Durante il trattamento con idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari di grave tossicità respiratoria acuta, che talvolta si è evoluta in sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare può svilupparsi entro minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I segni premonitori includono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare. In tali casi, l'uso di idroclorotiazide deve essere interrotto e deve essere istituito un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti con anamnesi di ARDS dopo l'uso di idroclorotiazide.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Valsartan

L'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARAII) è controindicato durante l'intero periodo della gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio teratogeno dovuto all'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono convincenti, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Poiché non esistono dati epidemiologici controllati sul rischio con l'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, il rischio teratogeno potrebbe esistere anche per questa classe di medicinali. A meno che non sia ritenuto necessario continuare il trattamento, alle pazienti che pianificano una gravidanza devono essere prescritte terapie antipertensive alternative con profilo di sicurezza dimostrato durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

È noto che l'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se gli ARAII sono stati usati dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e lo stato delle ossa craniche.

I neonati di madri che hanno usato ARAII devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di ipotensione arteriosa.

Idroclorotiazide

L'esperienza con l'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, è limitata. L'amministrazione di diuretici tiazidici nella cavità uterina ha causato trombocitopenia nel feto o nel neonato e altri effetti indesiderati. L'idroclorotiazide attraversa la placenta. A causa del meccanismo farmacologico di azione dell'idroclorotiazide, il suo uso nel secondo e terzo trimestre può minacciare la perfusione fetoplacentare e causare disturbi nel feto e nel neonato come itticosi, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Allattamento

A causa della mancanza di informazioni sull'uso di valsartan durante l'allattamento, Vanatec Combo non è raccomandato in questo periodo.

L'idroclorotiazide passa nel latte materno. Pertanto, Vanatec Combo non è raccomandato durante l'allattamento.

Se viene diagnosticata una gravidanza durante il trattamento, il medicinale deve essere sospeso il prima possibile.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

All'inizio del trattamento (periodo stabilito individualmente dal medico) è vietato guidare veicoli a motore o svolgere lavori che possono portare a incidenti. Successivamente, il grado di restrizione è determinato dal medico.

Modalità e posologia di somministrazione.

La dose raccomandata del medicinale Vanatec Combo 80 mg/12,5 mg è di 1 compressa una volta al giorno.

Se dopo 3-4 settimane di trattamento non si ottiene una sufficiente riduzione della pressione arteriosa, si raccomanda di valutare la possibilità di proseguire il trattamento con la dose di 1 compressa da 160 mg/12,5 mg una volta al giorno. I compressi da 160 mg/25 mg devono essere prescritti ai pazienti nei quali non si ottiene un adeguato abbassamento della pressione arteriosa con i compressi da 160 mg/12,5 mg. Se successivamente, durante l’assunzione dei compressi da 160 mg/25 mg, la pressione arteriosa non dovesse risultare sufficientemente ridotta, si raccomanda di valutare la possibilità di proseguire il trattamento con la dose da 320 mg/12,5 mg (per ottenere tale dose è necessario utilizzare valsartan e idroclorotiazide in un’altra forma farmaceutica). La dose da 320 mg/25 mg deve essere prescritta ai pazienti nei quali non si ottiene un adeguato abbassamento della pressione arteriosa con la dose da 320 mg/12,5 mg.

La dose massima giornaliera è di 320 mg/25 mg (2 compresse da 160/12,5 mg).

L’effetto antiipertensivo massimo si ottiene entro 2-4 settimane. Ad alcuni pazienti potrebbero essere necessarie 4-8 settimane di trattamento.

Vanatec Combo può essere assunto indipendentemente dai pasti, con acqua.

Informazioni aggiuntive per gruppi particolari di pazienti

Insufficienza renale

Nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 30 ml/min non è necessaria alcuna correzione posologica. L’associazione di valsartan con aliskiren è controindicata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²).

A causa della presenza di idroclorotiazide, Vanatec Combo è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (VFG < 30 ml/min) e in quelli con anuria.

Diabete mellito

L’associazione di Vanatec Combo con aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg. Non è necessaria alcuna correzione posologica di idroclorotiazide nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Poiché il medicinale Vanatec Combo contiene valsartan, è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica o con cirrosi biliare o epatite (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica posologica nei pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

Vanatec Combo non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Sintomi. Il sovradosaggio di valsartan può causare una marcata ipotensione arteriosa, che a sua volta può portare a depressione della coscienza, collasso circolatorio (insufficienza vascolare) e/o shock (coma). Inoltre, possono manifestarsi segni e sintomi dovuti al sovradosaggio di idroclorotiazide: nausea, sonnolenza, ipovolemia e alterazioni elettrolitiche associate ad aritmie cardiache e crampi muscolari.

Trattamento. Le misure terapeutiche dipendono dal tempo trascorso dall’ingestione e dal tipo e gravità dei sintomi; è estremamente importante stabilizzare la circolazione.

Le misure terapeutiche dipendono dal momento in cui è stata assunta la dose eccessiva, nonché dal tipo e dalla gravità dei sintomi; la priorità assoluta è il ripristino della circolazione ematica.

Se il medicinale è stato assunto di recente, si deve indurre il vomito. Se è trascorso molto tempo dall’assunzione del medicinale, si deve somministrare al paziente una quantità adeguata di carbone attivo.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale e deve essere immediatamente ripristinato l’equilibrio idroelettrolitico mediante somministrazione endovenosa di soluzione salina isotonica.

Il valsartan non può essere eliminato dall’organismo mediante emodialisi a causa del suo legame con le proteine plasmatiche, mentre l’emodialisi è efficace per l’eliminazione dell’idroclorotiazide dall’organismo.

Effetti indesiderati.

Effetti indesiderati di valsartan/idroclorotiazide

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione: raramente – disidratazione.

Dal punto di vista del sistema nervoso: molto raramente – vertigini; raramente – pararestesia, ipoestesia; frequenza non nota – sincope.

Dal punto di vista degli organi della vista: raramente – offuscamento della vista, disturbi visivi; frequenza non nota – versamento coroideale.

Dal punto di vista degli organi dell'udito: raramente – tinnito.

Dal punto di vista del sistema cardiovascolare: raramente – ipotensione arteriosa.

Dal punto di vista del sistema respiratorio: raramente – tosse; frequenza non nota – edema polmonare non cardiogeno.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: molto raramente – diarrea.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico: raramente – mialgia (dolore muscolare); molto raramente – artralgia.

Dal punto di vista del sistema urinario: frequenza non nota – alterazione della funzionalità renale.

Disturbi generali: raramente – affaticamento.

Esami di laboratorio: frequenza non nota – aumento dell'acido urico nel siero, aumento della bilirubina e della creatinina nel siero, ipokaliemia, iponatriemia, aumento dell'azoto ureico nel sangue, neutropenia.

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti

Eventi avversi precedentemente riportati con uno dei singoli componenti possono rappresentare anche potenziali effetti indesiderati di Vanatec Combo.

Effetti indesiderati del valsartan

Dal punto di vista del sistema ematico e linfatico: frequenza non nota – riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'ematocrito, neutropenia, trombocitopenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario: molto raramente – vasculite necrotizzante, reazioni di ipersensibilità/reazioni allergiche.

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione: frequentemente – iponatriemia, ipomagnesiemia, iperuricemia, perdita di appetito; frequenza non nota – aumento del potassio nel plasma.

Dal punto di vista degli organi dell'udito: raramente – vertigini (vertigo).

Dal punto di vista del sistema cardiovascolare: frequenza non nota – vasculite, ipotensione.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: raramente – dolore addominale; molto raramente – angioedema intestinale.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: frequenza non nota – aumento degli indici di funzionalità epatica, inclusa l'elevazione della bilirubina nel siero.

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei: frequenza non nota – edema di Quincke (angioedema), eruzioni cutanee, prurito, dermatite bollosa.

Dal punto di vista del sistema urinario: frequenza non nota – insufficienza renale e alterazione della funzionalità renale, aumento della creatinina nel siero.

Dal punto di vista del sistema respiratorio: molto raramente – infezioni delle vie respiratorie superiori.

Effetti indesiderati dell'idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è stato ampiamente utilizzato per molti anni, spesso a dosi superiori rispetto a quelle impiegate in Vanatec Combo. Sono stati riportati effetti indesiderati in pazienti trattati con terapia monodose di diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide.

Dal punto di vista del sistema ematico e linfatico: raramente – trombocitopenia, talvolta con porpora; molto raramente – agranulocitosi, leucopenia, anemia emolitica, soppressione del midollo osseo; frequenza non nota – anemia aplastica.

Dal punto di vista del sistema immunitario: molto raramente – reazioni allergiche (reazioni di ipersensibilità).

Dal punto di vista del metabolismo: molto frequentemente – ipokaliemia, aumento dei livelli di lipidi nel plasma (principalmente con dosi elevate); frequentemente – iponatriemia, ipomagnesiemia, iperuricemia; raramente – ipercalcemia, iperglicemia, glicosuria e peggioramento dello stato metabolico diabetico; molto raramente – alcalosi ipocloremica.

Dal punto di vista psichico: raramente – depressione, disturbi del sonno.

Dal punto di vista del sistema nervoso: raramente – cefalea, vertigini, pararestesia.

Dal punto di vista degli organi della vista: raramente – offuscamento della vista; frequenza non nota – glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Dal punto di vista del sistema cardiovascolare: raramente – aritmia cardiaca; frequentemente – ipotensione ortostatica, che può essere accentuata dall'assunzione di alcol, anestetici o sedativi.

Dal punto di vista del sistema respiratorio: molto raramente – insufficienza respiratoria, inclusa polmonite ed edema polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS).

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: frequentemente – perdita di appetito, nausea e vomito lieve; raramente – stitichezza, diarrea, fastidio gastrointestinale; molto raramente – pancreatite.

Dal punto di vista del fegato e della colecisti: raramente – colestasi o ittero.

Dal punto di vista del sistema urinario: frequenza non nota – alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale acuta.

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei: frequentemente – orticaria e altre eruzioni cutanee; raramente – fotosensibilità; molto raramente – vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica, lupus eritematoso sistemico, reazioni eritematose, riattivazione del lupus eritematoso cutaneo; frequenza non nota – eritema multiforme.

Dal punto di vista degli organi genitali: frequentemente – impotenza.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: frequenza non nota – aumento della temperatura corporea, astenia.

Dal punto di vista dell'apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: frequenza non nota – crampi muscolari.

Neoplasie, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi): frequenza non nota – cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose).

Descrizione di alcuni effetti indesiderati selezionati

Cancro della pelle non melanoma: in base ai dati disponibili degli studi epidemiologici, esiste una relazione cumulativa dose-dipendente tra l'idroclorotiazide e l'insorgenza di carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose (vedere sezione «Farmacocinetica» e «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo asciutto, protetto dalla luce, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

14 compresse rivestite con film in un blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore.

Farmaceutico «Polpharma» S.A. / Pharmaceutical Works «Polpharma» S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via Pelplinska 19, 83-200, Starogard Gdanski, Polonia / 19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.