Valsar-N

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE VALSAR-N (VALSAR-H)

Composizione:

Principio attivo: valsartan, idroclorotiazide;

Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide oppure 160 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide;

Eccipienti: cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; crospovidone; biossido di silicio colloidale anidro; idrossipropilmetilcellulosa; laurilsolfato di sodio; talco; stearato di magnesio; biossido di titanio (E 171); ossido di ferro rosso (E 172); ossido di ferro giallo (E 172); macrogol 8000 – solo per le compresse da 80 mg/12,5 mg; macrogol 4000 e ossido di ferro nero (E 172) – solo per le compresse da 160 mg/25 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 80 mg/12,5 mg: compresse rivestite con film di colore arancio chiaro, ovali, con bordi smussati, biconvesse, marcate con «I» su un lato e «61» sull'altro;

compresse da 160 mg/25 mg: compresse rivestite con film di colore arancio-bruno, ovali, con bordi smussati, biconvesse, marcate con «I» su un lato e «63» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dell'angiotensina II e diuretici. Valsartan e diuretici. Codice ATC C09D A03.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

L'ormone attivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) è l'angiotensina II, formata dall'angiotensina I tramite l'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). L'angiotensina II si lega a recettori specifici localizzati sulle membrane cellulari di diversi tessuti. Ha un ampio spettro di effetti fisiologici, compresi un coinvolgimento diretto e indiretto nella regolazione della pressione arteriosa. Come potente sostanza vasocostrittrice, l'angiotensina II esercita un effetto vasopressorio diretto. Inoltre, favorisce la ritenzione di sodio e stimola la secrezione di aldosterone.

Valsartan è un antagonista specifico e attivo dei recettori dell'angiotensina II, destinato all'uso orale. Agisce selettivamente sui recettori del sottotipo AT1, responsabili degli effetti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli di angiotensina II in seguito al blocco dei recettori AT1 da parte di valsartan può stimolare i recettori AT2 liberi, equilibrando così l'effetto dei recettori AT1. Valsartan non ha alcuna attività agonista parziale sui recettori AT1 ed ha un'affinità per i recettori AT1 molto maggiore (circa 20.000 volte) rispetto ai recettori AT2.

Valsartan non inibisce l'ACE, noto anche come chinasi II, che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina.

Non si osservano effetti collaterali dovuti alla bradichinina. Negli studi clinici in cui valsartan è stato confrontato con un inibitore dell'ACE, l'incidenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore (P <0,05) nei pazienti trattati con valsartan rispetto ai pazienti che assumevano un inibitore dell'ACE (2,6 % contro 7,9 % rispettivamente). Nei pazienti che in precedenza erano stati trattati con un inibitore dell'ACE e avevano sviluppato tosse secca, tale complicanza è stata osservata nel 19,5 % dei casi con valsartan e nel 19 % dei casi con un diuretico tiazidico, mentre nel gruppo di pazienti trattati con inibitore dell'ACE la tosse è stata osservata nel 68,5 % dei casi (P <0,05).

Negli studi clinici controllati, l'incidenza di tosse nei pazienti che assumevano la combinazione di valsartan e idroclorotiazide è stata del 2,9 %.

Valsartan non interagisce né blocca i recettori di altri ormoni o canali ionici noti per svolgere un ruolo importante nella regolazione della funzione cardiovascolare.

L'uso del medicinale nei pazienti con ipertensione determina una riduzione della pressione arteriosa, senza tuttavia influire sulla frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo somministrazione orale di una singola dose, l'inizio dell'attività antiipertensiva si osserva entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4–6 ore. L'effetto antiipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo l'assunzione di una singola dose. Con l'uso regolare del medicinale, l'effetto terapeutico massimo viene generalmente raggiunto entro 2–4 settimane e si mantiene a questo livello durante la terapia prolungata. La combinazione con idroclorotiazide riduce la pressione arteriosa in modo più efficace.

L'interruzione di valsartan non provoca un aumento improvviso della pressione arteriosa (sindrome da rimbalzo) né altri effetti collaterali.

Valsartan non influenza i livelli di colesterolo totale, trigliceridi, glucosio nel siero o acido urico nei pazienti con ipertensione arteriosa.

Il sito d'azione dei diuretici tiazidici è il segmento corticale dei tubuli contorti distali, dove si trovano recettori altamente sensibili all'azione dei diuretici e dove avviene l'inibizione del trasporto degli ioni Na e Cl. Il meccanismo d'azione delle tiazidi è legato all'inibizione della pompa Na+Cl-, che avviene probabilmente per competizione con i siti di trasporto del Cl-. Di conseguenza, l'escrezione degli ioni sodio e cloro aumenta in misura pressoché uguale. A causa dell'effetto diuretico si osserva una riduzione del volume del plasma circolante, con conseguente aumento dell'attività del renina, della secrezione di aldosterone, dell'escrezione urinaria di potassio e quindi della riduzione della concentrazione di potassio nel siero. La relazione tra renina e aldosterone è mediata dall'angiotensina II; pertanto, l'uso di un antagonista dei recettori dell'angiotensina II ridurrà la perdita di potassio associata all'uso di un diuretico tiazidico.

Farmacocinetica.

Valsartan. Dopo somministrazione orale, l'assorbimento di valsartan e idroclorotiazide avviene rapidamente, ma il grado di assorbimento varia ampiamente. Il valore medio della biodisponibilità assoluta del medicinale Valsar-N è del 23 % (range 23 ± 7). La curva farmacocinetica di valsartan ha un andamento multiplo esponenziale decrescente (t1/2 α <1 ora, t1/2 β – circa 9 ore).

Nel range di dosi studiate, la cinetica di valsartan è lineare. Con l'uso ripetuto del medicinale non si osservano variazioni nei parametri cinetici. Con l'assunzione una volta al giorno, la cumulazione è trascurabile. Le concentrazioni del medicinale nel plasma sono uguali in donne e uomini. Valsartan si lega in larga misura alle proteine del siero (94–97 %), principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è basso (circa 17 l). Rispetto al flusso ematico epatico (circa 30 l/ora), la clearance plasmatica di valsartan avviene relativamente lentamente (circa 2 l/ora). La quantità di valsartan eliminata con le feci è del 70 % (rispetto alla dose assunta per via orale), mentre quasi il 30 % di valsartan viene eliminato con le urine, prevalentemente in forma invariata.

Quando valsartan viene assunto con il cibo, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) diminuisce del 48 %, anche se a partire da circa 8 ore dopo l'assunzione, la concentrazione del medicinale nel plasma è simile sia in caso di assunzione a digiuno che con il cibo. La riduzione dell'AUC non è accompagnata da una riduzione significativa dell'effetto terapeutico.

Idroclorotiazide. L'assorbimento di idroclorotiazide dopo somministrazione orale avviene rapidamente (il tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) è di circa 2 ore). La farmacocinetica del medicinale nelle fasi di distribuzione ed eliminazione è descritta generalmente da una curva decrescente bi-esponenziale; il periodo di emivita (t1/2) della fase terminale è di 6–15 ore. Nel range terapeutico delle dosi, il valore medio dell'AUC aumenta proporzionalmente all'aumento della dose. Con somministrazioni ripetute, la farmacocinetica di idroclorotiazide non cambia; con l'assunzione una volta al giorno la cumulazione è trascurabile.

La biodisponibilità assoluta di idroclorotiazide per via orale è del 70 %. L'eliminazione avviene attraverso le urine: oltre il 95 % della dose viene eliminata in forma invariata e circa il 4 % come prodotto di idrolisi – 2-amino-4-cloro-m-benzendisulfonammide.

Quando idroclorotiazide viene assunta contemporaneamente al cibo, si osservano sia aumenti che diminuzioni della sua biodisponibilità sistemica rispetto all'assunzione a digiuno. Tuttavia, l'entità di queste variazioni è modesta e non ha rilevanza clinica.

Valsartan/idroclorotiazide. Quando idroclorotiazide viene assunta contemporaneamente a valsartan, la biodisponibilità sistemica di idroclorotiazide diminuisce di circa il 30 %. L'assunzione contemporanea di idroclorotiazide, d'altra parte, non esercita un'influenza significativa sulla cinetica di valsartan. Tuttavia, questa interazione non influisce sull'efficacia dell'uso combinato di valsartan e idroclorotiazide. Negli studi clinici controllati è stato osservato un chiaro effetto antiipertensivo di questa combinazione, superiore all'effetto di ciascun componente assunto singolarmente e all'effetto del placebo.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani

In alcuni pazienti anziani, l'esposizione sistemica a valsartan è leggermente maggiore rispetto ai pazienti più giovani, ma questa differenza non è clinicamente significativa.

Alcuni dati suggeriscono che negli anziani la clearance sistemica di idroclorotiazide sia inferiore rispetto a quella di volontari sani giovani.

Pazienti con compromissione della funzione renale

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose.

Non sono disponibili dati sull'uso di valsartan con idroclorotiazide in pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in pazienti in emodialisi. Valsartan ha un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche ed è scarsamente eliminato con l'emodialisi; al contrario, idroclorotiazide viene eliminata dall'organismo durante l'emodialisi.

In presenza di disfunzione renale, i livelli medi di picco nel plasma e l'AUC di idroclorotiazide aumentano, mentre l'escrezione urinaria diminuisce. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, il t1/2 medio è quasi raddoppiato a causa della significativa riduzione della clearance renale.

L'eliminazione di idroclorotiazide attraverso i reni avviene per filtrazione passiva e secrezione attiva nel lume dei tubuli renali. Lo stato della funzione renale gioca un ruolo importante nella farmacocinetica di idroclorotiazide, come è logico aspettarsi, dato che questo medicinale viene eliminato esclusivamente attraverso i reni.

In presenza di insufficienza renale, i livelli medi di picco nel plasma e l'AUC di idroclorotiazide aumentano, mentre l'escrezione urinaria diminuisce. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata si osserva un aumento tripliato dell'AUC di idroclorotiazide. Nei pazienti con grave insufficienza renale si osserva un aumento dell'AUC di otto volte. Idroclorotiazide è controindicata nei pazienti con grave insufficienza renale.

Pazienti con compromissione della funzione epatica

L'esposizione sistemica a valsartan in pazienti con compromissione epatica lieve (n = 6) e moderata (n = 5) è risultata circa il doppio rispetto a quella di volontari sani.

Non sono disponibili dati sull'uso di valsartan in pazienti con grave compromissione della funzione epatica.

Le malattie epatiche non influiscono in modo significativo sulla farmacocinetica di idroclorotiazide; pertanto, non è necessaria alcuna riduzione della dose.

Carcinoma non melanoma della pelle (NMSC)

I dati disponibili da studi epidemiologici indicano un rapporto dose-dipendente cumulativo tra l'esposizione a idroclorotiazide e lo sviluppo di NMSC. Uno studio ha incluso 71.533 casi di carcinoma basocellulare (con 1.430.843 soggetti nel gruppo di controllo) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (con 172.462 soggetti nel gruppo di controllo). Un'elevata esposizione a idroclorotiazide (≥50.000 mg cumulativi) è stata associata a un odds ratio (OR) aggiustato di 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) per il carcinoma basocellulare e di 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per il carcinoma a cellule squamose. Una relazione dose-risposta cumulativa è stata osservata sia per il carcinoma basocellulare che per il carcinoma a cellule squamose. Un altro studio ha mostrato un possibile legame tra il cancro del labbro e l'uso di idroclorotiazide: 633 casi di cancro del labbro sono stati confrontati con 63.067 gruppi di controllo della popolazione utilizzando una strategia di selezione del rischio. È stata dimostrata una relazione dose-risposta cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), che aumenta fino a un OR di 3,9 (3,0–4,9) con dosi elevate (~25.000 mg) e fino a un OR di 7,7 (5,7–10,5) con la dose più alta (~100.000 mg). Ad esempio, una dose cumulativa di 100.000 mg corrisponde all'assunzione quotidiana della dose giornaliera definita di 25 mg per un periodo superiore a 10 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa essenziale in pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale Valsar-N o ad altri derivati dei sulfonamidi.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi epatica e colestasi.
• Anuria.
• Ipopotassiemia refrattaria, iponatriemia, ipercalcemia, iperuricemia sintomatica.
• Associazione contemporanea di antagonisti recettoriali dell'angiotensina (ARA), inclusi il valsartan, o inibitori dell'ACE con aliskiren in pazienti con diabete (tipo I e II) o alterazioni della funzionalità renale (FGR <60 ml/min/1,73 m²).
• Gravidanza, progettazione della gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
• Angioedema ereditario o angioedema verificatosi in seguito a precedente trattamento con inibitori dell'ACE o ARA.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni legate sia al valsartan che all'idroclorotiazide

Associazione non raccomandata

Litio. Sono stati osservati aumenti reversibili della concentrazione plasmatica del litio e manifestazioni di tossicità con l'associazione contemporanea di inibitori dell'ACE e diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide. A causa della mancanza di esperienza con l'associazione contemporanea di valsartan e litio, tale combinazione non è raccomandata. Se necessario, l'uso di tale combinazione richiede un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di litio.

Associazione che richiede cautela

Altri farmaci antipertensivi

Valsar-N può potenziare l'effetto di altri farmaci con proprietà antipertensive (ad esempio guanetidina, metildopa, vasodilatatori, inibitori dell'ACE, ARA, beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio, inibitori diretti della renina e inibitori del reuptake della dopamina).

Amine pressorie (ad esempio, noradrenalina, adrenalina)

È possibile una ridotta reattività alle amine pressorie, come la noradrenalina, ma non sufficiente da escludere il loro utilizzo.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico >3 g/die e FANS non selettivi

I FANS possono ridurre l'effetto antipertensivo sia degli antagonisti dell'angiotensina II che dell'idroclorotiazide quando somministrati contemporaneamente. Inoltre, l'assunzione contemporanea di Valsar-N e FANS può portare a un alterato funzionamento renale e ad un aumento dei livelli di potassio nel plasma. Pertanto, si raccomanda il controllo della funzionalità renale all'inizio del trattamento e un'idratazione adeguata del paziente.

Nei pazienti anziani, nei pazienti con ridotto volume plasmatico circolante (VPC) (inclusi coloro che ricevono terapia diuretica) o con disfunzione renale, l'associazione contemporanea di FANS (o inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2)) con ARA II aumenta il rischio di alterazione della funzionalità renale, inclusa l'insufficienza renale acuta. L'uso combinato di questi farmaci richiede cautela e monitoraggio della funzionalità renale.

Interazioni legate al valsartan

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ARA, inibitori dell'ACE o aliskiren

Quando si somministrano contemporaneamente ARA, inclusi il valsartan, con altri farmaci che bloccano il RAAS, come inibitori dell'ACE o aliskiren, è necessaria cautela.

Questo è dovuto all'aumento dell'incidenza di ipotensione, perdita di coscienza, iperkaliemia e disfunzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. Pertanto, non è raccomandato un doppio blocco del RAAS mediante associazione combinata di inibitori dell'ACE, bloccanti recettoriali dell'angiotensina o aliskiren. Se un doppio blocco del RAAS è considerato assolutamente necessario, il trattamento deve essere effettuato esclusivamente sotto supervisione specialistica e con monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

L'associazione contemporanea di ARA, inclusi il valsartan, o inibitori dell'ACE con aliskiren in pazienti con diabete (tipo I e II), nefropatia diabetica o alterazioni della funzionalità renale (FGR <60 ml/min/1,73 m²) è controindicata.

Associazione non raccomandata

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio, sali sostitutivi contenenti potassio e altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio

Se necessario l'uso di un farmaco che influisce sui livelli di potassio in associazione con valsartan, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

L'associazione contemporanea di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II con altri farmaci in grado di aumentare la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio diuretici risparmiatori di potassio, farmaci a base di potassio, eparina) aumenta il rischio di iperkaliemia. In tali casi, Valsar-N, contenente valsartan, deve essere utilizzato con cautela e deve essere effettuato il monitoraggio dei livelli di potassio.

Trasportatori

I dati in vitro indicano che il valsartan è un substrato del trasportatore epatico di assorbimento OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore epatico efflussivo MRP2. Il significato clinico di questi dati non è ancora completamente chiarito. L'associazione contemporanea di inibitori dei trasportatori di assorbimento (ad esempio, rifampicina, ciclosporina) o dei trasportatori di efflusso (ad esempio, ritonavir) può portare ad un aumento dell'esposizione sistemica al valsartan. Si raccomanda cautela all'inizio o alla fine di un trattamento contemporaneo con tali farmaci.

Assenza di interazione

Negli studi di interazione farmacologica, non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra valsartan e nessuno dei seguenti farmaci: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide. La digossina e l'indometacina possono interagire con il componente idroclorotiazide del medicinale Valsar-N (vedere «Interazioni legate all'idroclorotiazide» di seguito).

Interazioni legate all'idroclorotiazide

Associazione che richiede cautela

Farmaci la cui somministrazione è associata a perdita di potassio e ipokaliemia L'effetto ipokaliemizzante dell'idroclorotiazide può essere potenziato con l'associazione contemporanea di diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ormone adrenocorticotropo (ACTH), anfotericina, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e suoi derivati, farmaci antiaritmici.

Se necessario prescrivere questi farmaci in associazione con la combinazione idroclorotiazide e valsartan, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Farmaci in grado di indurre tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta

A causa del rischio di ipokaliemia, l'idroclorotiazide deve essere utilizzata con cautela in associazione con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta, in particolare antiaritmici di classe Ia e III, nonché con alcuni antipsicotici.

Farmaci che influenzano i livelli di sodio nel siero

L'effetto iponatriemizzante dei diuretici può essere potenziato con l'assunzione contemporanea di farmaci come antidepressivi, antipsicotici, farmaci antiepilettici. Si raccomanda cautela in caso di trattamento prolungato con questi farmaci.

Farmaci che possono indurre tachicardia bidirezionale (torsades de pointes):

• Farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide).
• Farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).
• Alcuni neurolettici (ad esempio tiordazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamezina, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo).
• Altri, ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina (somministrazione endovenosa), halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina (somministrazione endovenosa).

A causa del rischio di sviluppo di ipokaliemia, l'idroclorotiazide deve essere utilizzata con cautela in associazione con farmaci che possono indurre tachicardia bidirezionale di tipo torsades de pointes.

Glicosidi digitalici

L'ipokaliemia o ipomagnesiemia indotta dai tiazidici può manifestarsi come effetto indesiderato che favorisce lo sviluppo di aritmie cardiache indotte dai farmaci digitalici.

Saliciclo di calcio e vitamina D

L'assunzione contemporanea di diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, con vitamina D o sali di calcio può favorire l'aumento dei livelli di calcio nel plasma. L'associazione contemporanea di diuretici tiazidici con sali di calcio può causare ipercalcemia in pazienti predisposti (ad esempio pazienti con iperparatiroidismo, neoplasie maligne o condizioni mediate dalla vitamina D) a causa del potenziamento del riassorbimento tubulare del calcio.

Farmaci antidiabetici (farmaci orali e insulina)

Il trattamento con tiazidici può influenzare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose del farmaco antidiabetico.

L'uso di metformina deve essere effettuato con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale funzionale associata all'idroclorotiazide.

Beta-bloccanti e diazossido

L'associazione contemporanea di diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, con beta-bloccanti aumenta il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono potenziare l'effetto iperglicemizzante del diazossido.

Farmaci utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo)

Può rendersi necessaria una correzione della dose dei farmaci che favoriscono l'escrezione dell'acido urico, poiché l'idroclorotiazide può aumentare i livelli di acido urico nel plasma. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfinpirazone. L'associazione contemporanea di diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, può aumentare la frequenza delle reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene)

La biodisponibilità dei diuretici tiazidici può essere aumentata dai farmaci anticolinergici, probabilmente a causa della riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico. Al contrario, si può prevedere che farmaci procinetici come il cisapride possano ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Amantadina

I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, aumentano il rischio di effetti indesiderati indotti dall'amantadina.

Resine a scambio ionico

L'assorbimento dei diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, è ridotto dall'effetto della colestiramina o del colestipolo. Ciò può causare effetti subterapeutici dei diuretici tiazidici. Tuttavia, uno spostamento temporale nell'assunzione di idroclorotiazide e resina in modo che l'idroclorotiazide venga assunta almeno 4 ore prima o 4-6 ore dopo la resina può minimizzare il rischio di interazione.

Farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato)

I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono ridurre l'escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziarne l'effetto mielosoppressivo.

Relassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina)

I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, potenziano l'effetto di relassanti muscolari come i derivati della curara.

Ciclosporina

L'associazione contemporanea con ciclosporina aumenta il rischio di iperuricemia e complicanze simili alla gotta.

Alcol, anestetici e farmaci sedativi

Con l'associazione contemporanea di diuretici tiazidici con farmaci che possono ridurre ulteriormente la pressione arteriosa (ad esempio, riducendo l'attività del sistema nervoso centrale simpatico o mediante effetto vasodilatatore diretto), è possibile un potenziamento dell'ipotensione ortostatica.

Metildopa

Sono stati riportati singoli casi di anemia emolitica in pazienti trattati contemporaneamente con metildopa e idroclorotiazide.

Carbamazepina

In pazienti che ricevono idroclorotiazide contemporaneamente alla carbamazepina, può svilupparsi iponatriemia. Tali pazienti devono essere informati della possibile reazione iponatriemica e devono essere adeguatamente monitorati.

Sostanze di contrasto contenenti iodio

In caso di disidratazione indotta dal diuretico, esiste un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, specialmente con l'uso di alte dosi di sostanze contenenti iodio. Si raccomanda un'idratazione adeguata del paziente prima dell'assunzione.

Caratteristiche d'uso.

Alterazioni degli elettroliti

Potassio

I diuretici tiazidici possono causare ipokaliemia o aggravare un'ipokaliemia già esistente.

Si raccomanda la correzione dell'ipokaliemia prima di iniziare la terapia con tiazidici. Un'eventuale ipomagnesiemia concomitante può rendere l'ipokaliemia più difficile da correggere.

Poiché Valsar-N contiene un antagonista dei recettori dell'angiotensina II, si deve prestare cautela quando si somministra in associazione a sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio, eparina). Sono stati riportati casi di ipokaliemia durante il trattamento con diuretici tiazidici. Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli di potassio e magnesio nel siero nei pazienti con condizioni che comportano una perdita eccessiva di potassio. In tutti i pazienti che assumono diuretici tiazidici è necessario controllare l'equilibrio elettrolitico.

Pazienti con deficit di sodio e/o volemia

Il trattamento con diuretici tiazidici è spesso associato all'insorgenza di iponatriemia o all'aggravamento di un'iponatriemia preesistente e ad alcalosi ipocloremica. Ciò può manifestarsi con sintomi neurologici (vomito, confusione mentale, apatia). I diuretici tiazidici devono essere utilizzati solo dopo la correzione dell'iponatriemia. È necessario monitorare regolarmente la concentrazione di sodio nel siero.

I tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia.

Nei pazienti con grave deficit di sodio e/o volemia (ad esempio, in quelli che assumono alte dosi di diuretici), in alcuni casi può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l'inizio della terapia con Valsar-N. Pertanto, prima di iniziare il trattamento con questo medicinale, si deve correggere il contenuto di sodio e/o volemia.

In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una infusione endovenosa di soluzione salina. Il trattamento può essere ripreso immediatamente dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa.

Calcio

I diuretici tiazidici riducono l'escrezione urinaria di calcio e possono causare un aumento della concentrazione sierica di calcio. I diuretici tiazidici devono essere utilizzati solo dopo la correzione dell'ipercalcemia o il trattamento delle condizioni che la causano. È necessario monitorare regolarmente la concentrazione di calcio nel siero.

Pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica o altre condizioni con aumentata attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Nei pazienti la cui funzionalità renale dipende dall'attività del RAAS (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) è associato a oliguria, azotemia progressiva e raramente a insufficienza renale acuta. L'uso di Valsar-N in pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica non è giustificato.

Poiché non si può escludere che l'inibizione del RAAS con l'uso di Valsar-N possa anch'essa essere associata a disturbi della funzionalità renale, Valsar-N non deve essere somministrato a questi pazienti.

Stenosi dell'arteria renale. Valsar-N deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o con stenosi dell'arteria di un rene unico, poiché in questi pazienti può aumentare il livello ematico di urea e la creatininemia.

Iperaldosteronismo primario. Non si deve somministrare Valsar-N ai pazienti con iperaldosteronismo primario, poiché il loro sistema renina-angiotensina non è attivato.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (CHO). Come con altri vasodilatatori, i pazienti con stenosi delle valvole aortica o mitrale o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (CHO) richiedono particolare cautela.

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con alterazioni lievi o moderate della funzionalità renale (clearance della creatinina >30 ml/min) non è necessario un aggiustamento della dose.

È controindicato l'uso di Valsar-N in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min). I diuretici tiazidici possono indurre azotemia nei pazienti con alterazioni croniche della funzionalità renale. Essi sono inefficaci come monoterapia in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min), ma possono essere utilizzati con cautela in combinazione con diuretici dell'ansa anche nei pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min.

È controindicato l'uso concomitante di medicinali che bloccano i recettori dell'angiotensina, inclusi le associazioni di valsartan/idroclorotiazide o inibitori dell'ACE, con aliskiren nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina <60 ml/min).

Non esistono dati sull'uso di valsartan in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina <10 ml/min) e in pazienti sottoposti a dialisi.

Trapianto renale. Attualmente non esistono dati sull'uso sicuro di questo medicinale nei pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Alterazioni della funzionalità epatica. È necessaria cautela nel trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazioni lievi o moderate della funzionalità epatica senza colestasi non è necessario un aggiustamento della dose. Tuttavia, Valsar-N deve essere utilizzato con cautela. Le malattie epatiche non alterano in modo significativo i parametri farmacocinetici dell'idroclorotiazide. I tiazidici possono causare squilibri elettrolitici, encefalopatia epatica e sindrome epatorenale. Pertanto, Valsar-N deve essere prescritto a questi pazienti solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e con monitoraggio clinico e di laboratorio. Valsar-N è controindicato nei pazienti con cirrosi biliare o colestasi.

Edema angioneurotico intestinale

Sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti che assumevano antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, inclusa la valsartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono manifestati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato un edema angioneurotico intestinale, l'uso di valsartan deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Lupus eritematoso sistemico. È stato riportato che i diuretici tiazidici possono esacerbare o attivare le manifestazioni di lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici. I diuretici tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio e aumentare i livelli di colesterolo, trigliceridi e acido urico nel siero, il che può aggravare l'iperuricemia e causare gotta. Pertanto, Valsar-N non è raccomandato nei pazienti con iperuricemia e/o gotta. Nei pazienti diabetici può essere necessario un aggiustamento della dose di insulina o di ipoglicemizzanti orali. I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento lieve e transitorio della calcemia in assenza di alterazioni del metabolismo del calcio. Un'importante ipercalcemia può indicare la presenza di iperparatiroidismo sottostante. L'uso dei tiazidici deve essere interrotto prima di effettuare test per valutare la funzionalità delle paratiroidi.

Fotosensibilità. Sono stati riportati casi di reazioni da fotosensibilità con l'uso di diuretici tiazidici. Se si verifica una reazione da fotosensibilità durante il trattamento con il medicinale, si raccomanda di interrompere la terapia. Se si ritiene necessario un ulteriore uso del diuretico, si raccomanda di proteggere le aree di pelle esposte dalla luce solare o da radiazioni ultraviolette artificiali.

Gravidanza

Durante la gravidanza non si deve iniziare l'uso di ARB II. Se non è strettamente necessario continuare la terapia con ARB II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a trattamenti antipertensivi alternativi con profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Se si scopre una gravidanza, il trattamento con ARB II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa.

Generali. Si deve prestare cautela nell'uso del medicinale in pazienti con anamnesi di ipersensibilità ad altri ARB II. Le reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide sono più probabili in pazienti con allergia o asma.

Edema angioneurotico. Sono stati riportati casi di angioedema (compreso angioedema della laringe e della fessura glottidea, che può causare ostruzione delle vie respiratorie, e/o angioedema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua) in pazienti che assumevano valsartan; alcuni di questi pazienti avevano anamnesi di angioedema con altri farmaci, inclusi altri ARB II e inibitori dell'ACE. In caso di sviluppo di angioedema, il trattamento con ARB II deve essere immediatamente interrotto. È controindicato il reimpiego del medicinale.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

I medicinali contenenti sulfonamide o derivati della sulfonamide possono causare una reazione idiopatica che determina effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta, riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento.

Se non trattato, il glaucoma acuto ad angolo chiuso può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del medicinale. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia alla sulfonamide o alla penicillina in anamnesi.

Pazienti con insufficienza cardiaca, infarto miocardico pregresso

Nei pazienti la cui funzionalità renale dipende dall'attività del RAAS (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca), il trattamento con inibitori dell'ACE o ARB può essere associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, in rari casi, a insufficienza renale acuta e esito fatale. La valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto miocardico deve sempre includere una valutazione della funzionalità renale.

Carcinoma non melanoma della pelle (NMSC)

Un aumento del rischio di NMSC (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) con l'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato osservato in due studi epidemiologici basati sul registro nazionale danese del cancro. L'effetto fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe essere un meccanismo potenziale dello sviluppo di NMSC.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di NMSC. Si raccomanda di esaminare regolarmente la pelle di questi pazienti per nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento sospetto della pelle. Sono possibili misure preventive per minimizzare il rischio di sviluppo di cancro della pelle, come limitare l'esposizione alla luce solare e alle radiazioni ultraviolette e utilizzare una protezione adeguata quando esposti alla luce solare. Le lesioni sospette devono essere immediatamente esaminate, inclusi esami istologici e biopsie. L'uso di idroclorotiazide deve essere rivalutato nei pazienti che hanno avuto un NMSC.

Tossicità respiratoria acuta

Casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa ARDS, dopo l'assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'inizio della malattia i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento delle condizioni polmonari e ipotensione. Se si sospetta ARDS, l'idroclorotiazide deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Fertilità

Non ci sono informazioni sull'effetto della valsartan sulla fertilità umana. Studi su ratti non hanno mostrato alcun effetto della valsartan sulla fertilità.

Nei pazienti anziani non è necessario un aggiustamento della dose.

L'idroclorotiazide può ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma. L'idroclorotiazide è in grado di aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

In caso di intolleranza a certi zuccheri, è necessario consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Valsartan

Il medicinale non deve essere somministrato a donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

È noto che l'uso di ARB II durante il II e III trimestre di gravidanza causa tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

Se ARB II sono stati usati a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico dei reni e del cranio.

I neonati di madri che hanno assunto ARB II devono essere attentamente monitorati per ipotensione.

Idroclorotiazide

L'esperienza con l'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, specialmente durante il I trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo farmacologico d'azione dell'idroclorotiazide, si prevede che il suo uso durante il II e III trimestre di gravidanza possa alterare la circolazione fetoplacentare e causare nel feto e nel neonato effetti come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Il medico che prescrive un medicinale che agisce sul RAAS deve informare la donna sui potenziali rischi durante la gravidanza.

Considerando il meccanismo d'azione degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, non si può escludere il rischio di malformazioni embrionali e fetali. Secondo dati retrospettivi, l'uso di inibitori dell'ACE durante il I trimestre è associato a un potenziale rischio di malformazioni congenite. Inoltre, sono stati riportati effetti avversi sul feto e decessi perinatali legati all'uso di farmaci che agiscono direttamente sul RAAS durante il II e III trimestre di gravidanza. Nell'uomo, la perfusione renale fetale, dipendente dallo sviluppo del RAAS, inizia durante il II trimestre. Pertanto, il rischio associato al trattamento con valsartan è maggiore durante il II e III trimestre di gravidanza. Sono stati riportati aborti spontanei, oligoidramnios e disfunzione renale nei neonati quando donne in gravidanza hanno assunto accidentalmente valsartan.

I neonati esposti in utero al medicinale devono essere attentamente monitorati per quantità adeguata di urina, iperkaliemia e valori pressori. Se necessario, devono essere adottate misure mediche appropriate (ad esempio, reidratazione) per rimuovere il medicinale dalla circolazione.

L'azione intrauterina dei diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, può causare ittero o trombocitopenia nel feto e nel neonato o altre reazioni avverse osservate negli adulti.

Periodo di allattamento

Se l'uso del medicinale è strettamente necessario, l'allattamento al seno deve essere interrotto. Non ci sono informazioni sull'uso di valsartan durante l'allattamento. L'idroclorotiazide attraversa la placenta e passa nel latte materno umano in piccole quantità. I tiazidici in dosi elevate causano diuresi, che può inibire la produzione di latte. Durante l'allattamento è preferibile utilizzare metodi alternativi di trattamento con profili di sicurezza meglio definiti, specialmente durante l'allattamento di neonati, compresi i neonati prematuri.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

All'inizio del trattamento con il medicinale (periodo determinato individualmente dal medico) è vietato guidare veicoli a motore o svolgere lavori che possono comportare rischio di incidenti, poiché occasionalmente possono verificarsi capogiri o affaticamento. Successivamente, il grado di restrizione sarà determinato dal medico.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose raccomandata del medicinale Valsar-N è di 1 compressa da 80 mg/12,5 mg al giorno. Se dopo 3-4 settimane di trattamento non si ottiene una riduzione adeguata della pressione arteriosa, si raccomanda di considerare la prosecuzione della terapia con una dose di 1 compressa da 160 mg/12,5 mg al giorno. Le compresse da 160 mg/25 mg vanno somministrate ai pazienti nei quali non si ottiene una riduzione sufficiente della pressione arteriosa con le compresse da 160 mg/12,5 mg. Se anche con le compresse da 160 mg/25 mg la pressione arteriosa non si riduce adeguatamente, si raccomanda di considerare la prosecuzione della terapia con una dose di 320 mg/12,5 mg. Le compresse da 320 mg/25 mg vanno somministrate ai pazienti nei quali non si ottiene una riduzione sufficiente della pressione arteriosa con le compresse da 320 mg/12,5 mg.

La dose massima giornaliera è di 320 mg/25 mg.

In assenza di effetto dopo 8 settimane di trattamento con Valsar-N, si deve considerare l’uso di un farmaco aggiuntivo o alternativo.

L’effetto antipertensivo massimo si ottiene entro 2-4 settimane. Alcuni pazienti potrebbero richiedere 4-8 settimane di trattamento.

Il medicinale Valsar-N può essere assunto indipendentemente dai pasti. Le compresse devono essere assunte con una piccola quantità d’acqua.

Uso nei pazienti di età avanzata (65 anni e oltre)

Valsar-N può essere utilizzato in pazienti di qualsiasi età.

Uso nei pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale può essere necessaria una riduzione della dose. Poiché Valsar-N contiene idroclorotiazide, è controindicato nei pazienti con anuria e richiede particolare cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min).

Non sono disponibili dati sull’uso di valsartan nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina <10 ml/min) e nei pazienti sottoposti a dialisi.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica può essere necessaria una riduzione della dose. Poiché Valsar-N contiene idroclorotiazide, il medicinale deve essere usato con cautela in questi pazienti. Poiché contiene valsartan, è controindicato nei pazienti con cirrosi biliare o colestasi.

La dose di valsartan nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata di origine non biliare e senza colestasi non deve superare gli 80 mg.

Popolazione pediatrica

Valsar-N è controindicato nei bambini (sotto i 18 anni) a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia in questa fascia di età.

Sovradosaggio

Un sovradosaggio di valsartan può causare ipotensione marcata, che a sua volta può portare a depressione della coscienza, insufficienza circolatoria e/o shock.

Un sovradosaggio di idroclorotiazide può causare sintomi come nausea, sonnolenza, ipovolemia, squilibrio elettrolitico e, di conseguenza, aritmie e crampi muscolari. I segni più caratteristici del sovradosaggio comprendono tachicardia, ipotensione arteriosa, shock, debolezza, confusione mentale, vertigini, crampi muscolari, parestesia, affaticamento, alterazioni della coscienza, vomito, sete, poliuria, oliguria, anuria, alcalosi, aumento dell’azotemia (principalmente insufficienza renale).

In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere adottate misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dello stato del paziente e interventi per stabilizzare la funzione cardiovascolare.

Le misure terapeutiche dipendono dal tempo trascorso dall’assunzione della dose eccessiva e dalla gravità dei sintomi; l’obiettivo principale è la normalizzazione della circolazione ematica.

Se il farmaco è stato assunto recentemente, si deve indurre il vomito. Se è trascorso molto tempo dall’assunzione, si deve somministrare al paziente una quantità adeguata di carbone attivo.

In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e deve essere immediatamente ripristinato l’equilibrio idrosalino mediante somministrazione endovenosa di soluzione salina isotonica.

Valsartan non può essere eliminato dal corpo mediante emodialisi a causa del suo legame con le proteine plasmatiche, ma l’emodialisi è efficace per l’eliminazione di idroclorotiazide.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse riportate più frequentemente negli studi clinici con valsartan/idroclorotiazide, rispetto al placebo, e nel periodo post-marketing, sono elencate di seguito per sistemi e organi.

La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Reazioni avverse di valsartan/idroclorotiazide

Infezioni
Non comune:	infezioni virali, febbre.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune:	disidratazione.
Frequenza non nota:	ipokaliemia, iponatriemia.
Patologie del sistema nervoso
Comune:	cefalea, affaticamento, capogiri.
Non comune:	astenia, capogiri, insonnia, ansia, parestesia.
Raro:	depressione.
Frequenza non nota:	sincope.
Patologie dell'occhio
Non comune:	visione offuscata.
Raro:	congiuntivite.
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non comune:	otite media, ronzio nelle orecchie.
Patologie cardiache
Non comune:	sensazione di battito cardiaco, tachicardia.
Patologie vascolari
Non comune:	edemi, ipotensione arteriosa, iperidrosi.
Patologie respiratorie, toraciche e del mediastino
Comune:	tosse, rinite, faringite, infezioni delle vie respiratorie superiori.
Non comune:	bronchite, dispnea, sinusite, dolore faringo-laringeo, secchezza della bocca.
Molto raro:	epistassi.
Frequenza non nota:	edema polmonare non cardiogeno.
Patologie gastrointestinali
Comune:	diarrea.
Non comune:	dolore addominale, disturbi digestivi, nausea, gastroenterite.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	dolore alla schiena, artralgia.
Non comune:	dolore agli arti, dolore al petto, dolore al collo, artrite, stiramenti e deformità, crampi muscolari, mialgia.
Patologie del sistema urinario
Non comune:	minzione frequente, infezioni delle vie urinarie.
Molto raro:	disturbi della funzione renale.
Patologie del sistema riproduttivo e degli organi pelvici
Comune:	disfunzione erettile.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune:	affaticamento aumentato.
Esami diagnostici
Frequenza non nota:	aumento dell'acido urico nel plasma sanguigno, aumento della bilirubina e della creatinina nel plasma sanguigno, ipokaliemia, iponatriemia, aumento dell'azoto ureico nel sangue, neutropenia.

Una riduzione del livello di potassio nel siero superiore al 20% è stata osservata nel 3,7% dei pazienti trattati con la combinazione di valsartan/idroclorotiazide e nel 3,1% dei pazienti trattati con placebo.

Un aumento della creatinina e dell'azotemia è stato osservato rispettivamente nell'1,9% e nel 14,7% dei pazienti che assumevano la combinazione valsartan/idroclorotiazide e nello 0,4% e nel 6,3% rispettivamente dei pazienti trattati con placebo negli studi clinici controllati.

Durante gli studi clinici, nei pazienti con ipertensione sono stati osservati i seguenti eventi, indipendentemente da una relazione causale con il medicinale in studio: ipoestesia, influenza, insonnia, distorsione legamentosa, stiramento muscolare, congestione nasale, rinite faringea, dolore al collo, edema periferico, congestione sinusale.

Le reazioni descritte di seguito sono state associate alla monoterapia con valsartan, ma non sono state osservate con l'uso della combinazione valsartan/idroclorotiazide.

In rari casi, la terapia con valsartan può essere associata a una riduzione dell'emoglobina e dell'ematocrito. Negli studi clinici controllati, una riduzione significativa (>20%) dell'emocrito e dell'emoglobina è stata osservata rispettivamente nello 0,8% e nello 0,4% dei pazienti. Lo 0,1% dei pazienti trattati con placebo ha mostrato una riduzione dell'emocrito o dell'emoglobina.

La neutropenia è stata osservata nell'1,9% dei pazienti trattati con valsartan e nell'1,6% dei pazienti trattati con inibitori dell'ACE.

Negli studi clinici controllati, un aumento significativo dei livelli sierici di creatinina, potassio e bilirubina totale è stato osservato rispettivamente nello 0,8%, nel 4,4% e nel 6% dei pazienti trattati con valsartan e nell'1,6%, nel 6,4% e nel 12,9% dei pazienti trattati con inibitori dell'ACE.

Nei pazienti trattati con valsartan, si è verificato raramente un aumento dei parametri di funzionalità epatica.

Non è necessario effettuare un monitoraggio specifico degli esami di laboratorio nei pazienti con ipertensione essenziale in terapia con valsartan.

Le seguenti reazioni sono state osservate durante gli studi clinici nei pazienti con ipertensione arteriosa: dolore addominale superiore, ansia, artrite, dolore alla schiena, bronchite, bronchite acuta, dolore al petto, capogiri, dispepsia, dispnea, bocca secca, epistassi, impotenza, gastroenterite, cefalea, sudorazione eccessiva, ipoestesia, influenza, insonnia, distorsione legamentosa, crampi muscolari, stiramento muscolare, nausea, congestione nasale, ristagno nei seni nasali, dolore al collo, edema, edema periferico, otite media, dolore agli arti, palpitazioni, dolore faringo-laringeo, poliuria, aumento della temperatura corporea, rinite faringea, sinusite, sonnolenza, tachicardia, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie, vertigini, infezioni virali, disturbi della vista. Non è noto se questi effetti siano correlati causalmente al trattamento.

Durante il periodo post-marketing sono state segnalate sincope e casi molto rari di angioedema, eruzioni cutanee, perdita di coscienza e altre reazioni di ipersensibilità, come sindrome da siero e vasculite, nonché casi di disfunzione renale.

È stata riportata dermatite bollosa, la cui frequenza è sconosciuta.

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti

Le reazioni avverse osservate con l'uso di valsartan e idroclorotiazide separatamente possono rappresentare potenziali effetti indesiderati anche con l'uso della combinazione valsartan/idroclorotiazide, anche se non osservate negli studi clinici o nel periodo post-marketing.

Reazioni avverse con l'uso di valsartan

Apparato emolinfopoietico
Frequenza non nota:	diminuzione dei livelli di emoglobina, diminuzione dell'ematocrito, trombocitopenia.
Apparato immunitario
Frequenza non nota:	altre reazioni di ipersensibilità/reazioni allergiche, compresa la malattia da siero.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Frequenza non nota:	aumento dei livelli di potassio nel plasma sanguigno, iponatriemia.
Apparato dell'udito e dell'orecchio interno
Non comune:	capogiri vestibolari (vertigine).
Patologie vascolari
Frequenza non nota:	vasculite.
Patologie gastrointestinali
Non comune:	dolore addominale, gastroenterite.
Molto raro:	angioedema intestinale.
Patologie epatobiliari
Frequenza non nota:	aumento dei parametri di funzionalità epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Frequenza non nota:	edema, angioedema, eruzioni cutanee, prurito, dermatite bollosa.
Patologie del sistema urinario
Frequenza non nota:	insufficienza renale, insufficienza renale acuta.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	artralgia.
Patologie del sistema nervoso
Non comune:	astenia, insonnia, capogiri.
Raro:	neuralgia.
Patologie del sistema riproduttivo
Non comune:	riduzione della libido.
Patologie cardiache
Molto raro:	aritmia cardiaca.

È stato segnalato un caso di angioedema.

Reazioni osservate durante gli studi clinici in pazienti con ipertensione, indipendentemente dalla loro relazione causale con il farmaco in studio: artralgia, astenia, dolore alla schiena, diarrea, capogiri, cefalea, insonnia, riduzione del desiderio sessuale, nausea, edema, faringite, rinite, sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni virali.

Reazioni avverse con l'uso di idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è stato ampiamente utilizzato per molti anni, spesso a dosi superiori rispetto a quelle contenute nel farmaco Valsar-N. Le seguenti reazioni avverse sono state registrate in pazienti che assumevano diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, come monoterapia:

Effetti sul metabolismo e sulla nutrizione
Molto comune:	con dosi elevate – aumento dei livelli ematici di lipidi, ipokaliemia.
Comune:	iponatriemia, ipomagnesemia, iperuricemia.
Raro:	ipercalemia, iperglicemia, glicosuria e alterazioni del metabolismo nei pazienti con diabete mellito.
Molto raro:	alcalosi ipocloremica.
Effetti sul sistema emolinfopoietico
Raro:	trombocitopenia, talvolta con porpora.
Molto raro:	agranulocitosi, leucopenia, anemia emolitica, depressione del midollo osseo.
Frequenza non nota:	anemia aplastica.
Effetti sul sistema immunitario
Molto raro:	reazioni di ipersensibilità.
Disturbi psichici
Raro:	depressione, disturbi del sonno.
Effetti sul sistema nervoso
Raro:	cefalea, capogiri, pararestesia.
Effetti sugli organi della vista
Raro:	visione offuscata nelle prime settimane di trattamento.
Frequenza non nota:	miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso, versamento coroideale.
Effetti sul cuore
Raro:	aritmia.
Effetti sul sistema vascolare
Comune:	ipotensione ortostatica, che può essere accentuata dall'assunzione di alcol, dall'uso di anestetici o di farmaci sedativi.
Effetti sull'apparato respiratorio, torace e mediastino
Molto raro:	insufficienza respiratoria, compresa polmonite ed edema polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto.
Effetti sul sistema gastrointestinale
Comune:	perdita di appetito, nausea lieve e vomito.
Raro:	costipazione, sensazione di malessere gastrointestinale, diarrea.
Molto raro:	pancreatite.
Effetti sul sistema epatobiliare
Raro:	colestasi intraepatica o ittero.
Effetti sulla cute e sul tessuto sottocutaneo
Comune:	orticaria e altri tipi di eruzioni cutanee.
Raro:	foto-sensibilizzazione.
Molto raro:	vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee simili al lupus eritematoso, riattivazione del lupus eritematoso cutaneo.
Frequenza non nota:	eritema multiforme.
Effetti sul sistema riproduttivo
Comune:	impotenza.
Effetti sul sistema urinario
Frequenza non nota:	insufficienza renale acuta, disturbi renali.
Disturbi generali
Frequenza non nota:	aumento della temperatura corporea, affaticamento.
Effetti sul sistema muscoloscheletrico e sul tessuto connettivo
Frequenza non nota:	crampi muscolari.
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)
Frequenza non nota:	cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose).

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezione. 7 compresse rivestite con film in un blister, 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Aurobindo Pharma Limited – Unit VII, India.

Sede del produttore e indirizzo del luogo in cui esercita la sua attività.

Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos. 411/P, 425/P, 434/P, 435/P e 458/P, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, India.