Valsacor® H 160

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Valsacor® H 80 Valsacor® H 160 Valsacor® HD 160 (Valsacor® H 80) (Valsacor® H 160) (Valsacor® HD 160)

Composizione:

Principi attivi: valsartan; idroclorotiazide;

1 compressa rivestita con film contiene 80 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide oppure 160 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide, oppure 160 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide;

Sostanze ausiliarie: nucleo della compressa – cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, magnesio stearato, sodio croscarmellosio, povidone, biossido di silicio colloidale anidro.

Rivestimento film: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172) – solo in Valsacor® H 80 e in Valsacor® HD 160.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Valsacor® H 80: compresse ovali biconvesse rivestite con film, di colore rosa;

Valsacor® H 160: compresse ovali biconvesse rivestite con film, di colore rosso-brunastro;

Valsacor® HD 160: compresse ovali biconvesse rivestite con film, di colore marrone chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dell'angiotensina II e diuretici. Valsartan e diuretici. Codice ATC C09D A03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Valsartan

Il valsartan è un antagonista specifico dei recettori dell'angiotensina II (Ang II). Agisce in modo selettivo sul sottotipo di recettore AT1, responsabile degli effetti noti dell'angiotensina II (Ang II). L'aumento dei livelli di Ang II nel plasma dopo il blocco del recettore AT1 indotto dal valsartan può stimolare il recettore AT2 non bloccato, stabilendo un equilibrio tra l'effetto del recettore AT1. Il valsartan non mostra alcuna attività agonista parziale sui recettori AT1 ed ha un'affinità molto maggiore (circa 20.000 volte) per il recettor AT1 rispetto al recettore AT2. Non è noto se il valsartan si leghi ad altri recettori ormonali o canali ionici importanti nella regolazione cardiovascolare, né se li blocchi.

Il valsartan non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), noto anche come cininasi II, che converte l'Ang I in Ang II e causa la degradazione della bradichinina. Poiché non vi è effetto sull'ACE e non si verifica potenziamento della bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dell'Ang II causino tosse. L'incidenza di tosse secca è significativamente più bassa nei pazienti trattati con valsartan rispetto ai pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE.

L'uso del valsartan nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, dopo una dose orale singola, l'effetto ipotensivo insorge entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore. L'effetto ipotensivo dura per 24 ore dopo l'assunzione. Con l'assunzione ripetuta, la massima riduzione della pressione arteriosa con qualsiasi dose del farmaco si raggiunge generalmente entro 2-4 settimane e si mantiene con un trattamento prolungato. In associazione con idroclorotiazide si ottiene una riduzione addizionale significativa della pressione arteriosa.

L'interruzione improvvisa del trattamento con valsartan non provoca ipertensione da rimbalzo né altri effetti indesiderati.

Idroclorotiazide

Il sito d'azione dei diuretici tiazidici è principalmente il tubulo contorto distale. Nella corteccia renale è presente un recettore ad alta affinità che rappresenta il principale sito di legame per l'azione dei diuretici tiazidici e per l'inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale. Il meccanismo d'azione dei tiazidici avviene attraverso l'inibizione del cotrasportatore Na+Cl-, probabilmente per competizione con il sito di legame del Cl-, che influenza i meccanismi di riassorbimento degli elettroliti: aumento diretto dell'escrezione di sodio e cloruro in misura approssimativamente uguale e azione indiretta di questo diuretico che riduce i livelli plasmatici con conseguente aumento dell'attività del renina plasmatica, secrezione di aldosterone e riduzione dell'escrezione urinaria di potassio, nonché riduzione del potassio sierico. Il legame tra renina e aldosterone è mediato dall'Ang II; pertanto, con la somministrazione concomitante di valsartan, la riduzione del potassio sierico è meno pronunciata rispetto a quella osservata con la monoterapia con idroclorotiazide.

Carcinoma non melanoma della pelle

I dati disponibili degli studi epidemiologici indicano un rapporto cumulativo dose-dipendente tra l'esposizione all'idroclorotiazide e lo sviluppo di carcinoma non melanoma della pelle (CNMP). Uno studio ha incluso una popolazione composta da 71.533 casi di carcinoma basocellulare (CBC) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (CCS), corrispondenti a 1.430.833 e 172.462 gruppi di controllo rispettivamente. Un elevato utilizzo di idroclorotiazide (cumulativo ≥ 50.000 mg) è stato associato a un OR aggiustato di 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) per CBC e 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31) per CCS. È stato osservato un chiaro rapporto dose-risposta cumulativo sia per CBC che per CCS. Un altro studio ha mostrato una possibile associazione tra carcinoma del labbro (CCS) e l'esposizione all'idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma del labbro corrispondevano a 63.067 gruppi di controllo della popolazione, utilizzando una strategia di campionamento. È stato dimostrato un rapporto dose-cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6), che aumenta a OR 3,9 (3,0-4,9) per un alto utilizzo (~25.000 mg) e OR 7,7 (5,7-10,5) per la dose cumulativa più alta (~100.000 mg) (vedere «Caratteristiche di impiego»).

Farmacocinetica

Valsartan/idroclorotiazide

La disponibilità sistemica dell'idroclorotiazide è ridotta di circa il 30% con la somministrazione concomitante di valsartan. La cinetica del valsartan non è significativamente influenzata dalla somministrazione concomitante di idroclorotiazide. Questa interazione apparente non compromette l'uso combinato di valsartan e idroclorotiazide, poiché l'effetto ipotensivo chiaro della combinazione supera quello ottenuto con la monoterapia con una qualsiasi delle sostanze attive.

Valsartan

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di valsartan, le concentrazioni massime nel plasma (Cmax) si raggiungono entro 2-4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23%. L'assunzione di cibo riduce l'esposizione (misurata come AUC) del valsartan di circa il 40% e la Cmax di circa il 50%, anche se a partire da circa 8 ore dopo l'assunzione, le concentrazioni plasmatiche di valsartan sono simili nei pazienti che hanno assunto cibo e in quelli a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell'AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico. Pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario del valsartan dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando una distribuzione limitata nei tessuti. Il valsartan si lega in modo elevato alle proteine plasmatiche (94-97%), in particolare all'albumina.

Biotrasformazione

Il valsartan subisce una biotrasformazione minima, poiché solo il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato rilevato nel plasma in concentrazioni ridotte (meno del 10% dell'AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

Il valsartan mostra una cinetica di eliminazione multiesponenziale (t½α <1 ora e t½ß circa 9 ore). Il valsartan viene eliminato principalmente attraverso le feci (circa l'83% della dose) e l'urina (circa il 13% della dose), principalmente in forma inalterata. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica del valsartan è di circa 2 l/ora e la clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30% della clearance totale). L'emivita di eliminazione del valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

Assorbimento

L'assorbimento dell'idroclorotiazide dopo somministrazione orale è rapido (tmax circa 2 ore). L'aumento medio dell'AUC è lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo terapeutico.

L'effetto del cibo sull'assorbimento dell'idroclorotiazide è clinicamente irrilevante. La biodisponibilità assoluta dell'idroclorotiazide è del 70% dopo somministrazione orale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente è di 4-8 l/kg.

L'idroclorotiazide circolante si lega alle proteine plasmatiche (40-70%), principalmente all'albumina sierica. L'idroclorotiazide si accumula anche nei globuli rossi in quantità circa tripla rispetto ai livelli plasmatici.

Eliminazione

L'idroclorotiazide viene eliminato principalmente in forma inalterata. L'idroclorotiazide viene eliminato dal plasma con un'emivita terminale media compresa tra 6 e 15 ore. Non si osservano cambiamenti nella cinetica dell'idroclorotiazide con somministrazioni ripetute e l'accumulo è minimo con l'assunzione una volta al giorno. Oltre il 95% della dose assorbita viene eliminato in forma inalterata attraverso l'urina. La clearance renale comprende filtrazione passiva ed escrezione attiva nei tubuli renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa in pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale; ipersensibilità ai derivati dei sulfonamidi; gravi disturbi della funzione epatica, cirrosi epatica e colestasi; anuria, gravi disturbi della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min); ipokaliemia refrattaria, iponatriemia, ipercalcemia o iperuricemia sintomatica; associazione concomitante di antagonisti recettoriali dell’angiotensina, inclusi il valsartan o gli inibitori dell’ACE, con aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <60 ml/min/1,73m2); gravidanza o donne che intendono diventare incinte (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni con la combinazione di valsartan e idroclorotiazide

Associazione concomitante non raccomandata

Litio

Sono stati riportati aumenti temporanei della concentrazione plasmatica di litio e tossicità durante l’assunzione concomitante di litio e inibitori dell’ACE e/o di tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide. A causa della mancanza di esperienza sull’associazione concomitante di valsartan e litio, tale combinazione non è raccomandata. Se l’uso concomitante è necessario, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di litio.

Associazione concomitante che richiede particolare cautela

Altri farmaci antiipertensivi

Il medicinale può potenziare l’effetto ipotensivo di altri farmaci antiipertensivi (ad esempio inibitori dell’ACE, beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio).

Amine pressorie (ad esempio, noradrenalina, adrenalina)

È possibile una riduzione della risposta alle amine pressorie. L’importanza clinica di questo effetto non è definita e non è sufficiente per interrompere il loro uso.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/giorno) e FANS non selettivi

I FANS possono ridurre l’effetto ipotensivo sia degli antagonisti dell’Ang II che dell’idroclorotiazide quando somministrati concomitantemente. Inoltre, l’associazione concomitante di valsartan/idroclorotiazide e FANS può portare a un peggioramento della funzione renale e a un aumento dei livelli sierici di potassio. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale all’inizio del trattamento e di assicurare un adeguato reintegro idrico al paziente.

Interazioni legate al valsartan

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con farmaci della classe degli ARA, inibitori dell’ACE o aliskiren

Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di farmaci della classe degli ARA, inclusi il valsartan, con altri farmaci che bloccano il sistema RAAS, come inibitori dell’ACE o aliskiren (vedere sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

L’associazione concomitante di antagonisti recettoriali dell’angiotensina, inclusi il valsartan, o inibitori dell’ACE con aliskiren in pazienti con diabete mellito o alterazioni della funzione renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m2) è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Associazione concomitante non raccomandata

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio

Si deve prestare cautela nell’assunzione concomitante di farmaci che influenzano i livelli di potassio. È necessario monitorare frequentemente i livelli sierici di potassio.

Trasportatori

Studi in vitro hanno dimostrato che il valsartan è substrato del trasportatore epatico di uptake OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. L’importanza clinica di questi dati non è nota. L’associazione concomitante di inibitori del trasportatore di uptake (ad esempio, rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ad esempio, ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica al valsartan. Si raccomanda di adottare le opportune precauzioni all’inizio o alla fine dell’assunzione concomitante di questi medicinali.

Assenza di interazioni

Negli studi con valsartan, non sono state osservate interazioni clinicamente significative con l’assunzione concomitante di valsartan e una qualsiasi delle seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina e glibenclamide. Digossina e indometacina possono interagire con l’idroclorotiazide contenuta nel medicinale Valsacor® H 80, Valsacor® H 160 e Valsacor® HD 160 (vedere interazioni con l’idroclorotiazide).

Interazioni legate all’idroclorotiazide

Associazione concomitante che richiede particolare cautela

Farmaci che influenzano i livelli sierici di potassio

L’effetto ipokaliemico dell’idroclorotiazide può essere potenziato dall’assunzione concomitante di diuretici kaluretici, corticosteroidi, lassativi, ormone adrenocorticotropo (ACTH), anfotericina B, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e suoi derivati.

Se i farmaci sopra elencati sono prescritti in combinazione con idroclorotiazide/valsartan, si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio (vedere sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Farmaci che possono indurre tachicardia di tipo «torsades de pointes»

• Farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio, chinidina, idrochinidina, disopiramide).
• Farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio, amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).
• Alcuni neurolettici (ad esempio, tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo).
• Altri (ad esempio, bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina endovenosa).

A causa del rischio di ipokaliemia, l’idroclorotiazide deve essere usata con cautela in associazione con farmaci che possono indurre tachicardia di tipo «torsades de pointes».

Farmaci che influenzano i livelli sierici di sodio

L’effetto iponatriemico dei diuretici può essere potenziato dall’assunzione concomitante di farmaci come antidepressivi, antipsicotici e farmaci antiepilettici. Il trattamento prolungato con questi farmaci deve essere effettuato con particolare cautela.

Glicosidi cardiaci

In caso di aritmie cardiache indotte dalla digossina durante l’assunzione di tiazidici, può verificarsi ipokaliemia o ipomagnesiemia (vedere sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Sali di calcio e vitamina D

L’assunzione concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, con vitamina D o sali di calcio può determinare un aumento dei livelli sierici di calcio. L’associazione concomitante di diuretici tiazidici con sali di calcio può indurre ipercalcemia in pazienti predisposti all’ipercalcemia (ad esempio, pazienti con iperparatiroidismo, tumori maligni o condizioni legate a carenza di vitamina D) attraverso un aumento del riassorbimento tubulare del calcio.

Farmaci antidiabetici (farmaci orali e insulina)

I tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe rendersi necessaria una modifica della dose dei farmaci antidiabetici.

Il metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica, probabilmente legata a una compromissione funzionale renale indotta dall’assunzione di idroclorotiazide.

Beta-bloccanti e diazossido

L’associazione concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, con beta-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono potenziare l’effetto iperglicemizzante del diazossido.

Farmaci utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo)

Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei farmaci per la gotta, poiché l’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Se necessario, si raccomanda un aumento della dose di probenecid o sulfipirazone. L’assunzione concomitante di diuretici tiazidici può aumentare la frequenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Farmaci anticolinergici (ad esempio, atropina, biperidene)

La biodisponibilità dei diuretici tiazidici può aumentare con l’assunzione di farmaci anticolinergici (ad esempio, atropina, biperidene), in particolare a causa della riduzione della peristalsi gastrica e della velocità di svuotamento gastrico. Si prevede inoltre che farmaci procinetici come la cisapride possano ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Amantadina

I diuretici tiazidici aumentano il rischio di effetti indesiderati indotti dall’amantadina.

Resine a scambio ionico

L’assorbimento dei diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, è alterato dall’assunzione concomitante di colestiramina o colestipolo.

Farmaci citotossici (ad esempio, ciclofosfamide, metotrexato)

I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale di farmaci citotossici e potenziarne gli effetti mielosoppressivi.

Relassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio, tubocurarina)

I tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, potenziano l’azione dei derivati della curara.

Ciclosporina

L’assunzione concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e di manifestazioni simili a un’acuta crisi di gotta.

Alcol, barbiturici o sostanze narcotiche

L’associazione concomitante di diuretici tiazidici con sostanze che riducono ulteriormente la pressione arteriosa (ad esempio, riducendo l’attività del sistema nervoso simpatico o mediante effetto vasodilatatore) può potenziare l’ipotensione ortostatica.

Metildopa

Sono stati segnalati casi di anemia emolitica in seguito all’assunzione concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Carbamazepina

Nei pazienti che assumono idroclorotiazide contemporaneamente alla carbamazepina, può svilupparsi iponatriemia. Tali pazienti devono essere informati del rischio di reazioni iponatriemiche e devono essere adeguatamente monitorati.

Mezzi di contrasto iodati

In caso di disidratazione indotta dall’assunzione di diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di iodio. I pazienti devono essere adeguatamente reidratati prima dell’amministrazione.

Caratteristiche particolari di impiego.

Alterazioni della funzione renale e trapianto renale

Ai pazienti sottoposti a trapianto renale non deve essere somministrato il medicinale a causa della mancanza di esperienza sull’uso sicuro di valsartan/idroclorotiazide. Nei pazienti con lieve o moderata compromissione della funzione renale non è necessario alcun aggiustamento posologico (clearance della creatinina ≥30 ml/min). Si raccomanda di controllare periodicamente i livelli ematici di potassio, creatinina e acido urico.

I diuretici tiazidici possono indurre azotemia in pazienti con compromissione cronica della funzione renale.

Stenosi dell’arteria renale

Poiché possono aumentare i livelli ematici di urea e creatinina, il medicinale non è raccomandato per pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale o con stenosi dell’arteria di un rene unico.

Iperaldosteronismo primario

Il medicinale non è raccomandato per i pazienti con iperaldosteronismo primario poiché il loro sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) non è attivo.

Pazienti con scompenso cardiaco cronico grave con congestione o altre condizioni con stimolazione del RAAS

Nei pazienti la cui funzione renale dipende principalmente dall’attività del RAAS (ad esempio pazienti con scompenso cardiaco grave con congestione), il trattamento con farmaci che agiscono sul RAAS può causare oliguria e/o azotemia progressiva, raramente con insufficienza renale acuta. Non è stata stabilita la sicurezza dell’uso del medicinale in pazienti con scompenso cardiaco grave con congestione. Pertanto, non si può escludere che l’inibizione del RAAS durante il trattamento con Valsacor® H 80, Valsacor® H 160, Valsacor® HD 160 possa causare insufficienza renale. Tali pazienti non devono assumere il medicinale.

Alterazioni dell’equilibrio elettrolitico del siero

È necessario prestare cautela nell’assunzione concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare la concentrazione ematica di potassio (eparina).

È stato riportato lo sviluppo di ipokaliemia durante il trattamento con diuretici tiazidici. Si raccomanda di effettuare frequenti controlli dei livelli ematici di potassio.

Idroclorotiazide

L’ipokaliemia è stata osservata durante il trattamento con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide. Si raccomanda un monitoraggio regolare del livello di potassio nel siero.

Il trattamento con diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, può causare iponatriemia e alcalosi ipocloremica. I tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia. L’escrezione di calcio è ridotta durante l’assunzione di diuretici tiazidici, il che può portare a ipercalcemia.

Ai pazienti in trattamento con diuretici deve essere effettuata una periodica valutazione degli elettroliti nel siero con frequenza adeguata.

Pazienti con deficit di sodio e/o volume ematico circolante (VEC)

Nei pazienti che assumono diuretici tiazidici è necessario monitorare la comparsa di segni clinici di squilibrio idrico o elettrolitico. I segni premonitori di squilibrio idrico o elettrolitico includono secchezza della bocca, sete, astenia (esaurimento, debolezza), sonnolenza, letargia, agitazione (disforia), crampi o dolore muscolare, affaticamento muscolare rapido, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali (nausea e vomito).

Nei pazienti con marcato deficit di sodio e/o VEC, ad esempio quelli che assumono alte dosi di diuretici, in singoli casi può verificarsi ipotensione arteriosa sintomatica all’inizio della terapia con il medicinale. Prima dell’inizio del trattamento, si raccomanda di correggere il contenuto di sodio e/o VEC.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una soluzione salina isotonica per via endovenosa. Il trattamento può essere ripreso immediatamente dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa.

Stenosi aortica e della valvola mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

È necessaria particolare cautela nei pazienti con stenosi aortica o della valvola mitrale o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Alterazioni della funzione epatica

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con lieve o moderata compromissione della funzione epatica senza colestasi (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e posologia»). I tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica o malattia epatica in fase avanzata, poiché anche lievi alterazioni dell’equilibrio idrico o elettrolitico possono indurre coma epatico.

Lupus eritematoso sistemico

I diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici possono influenzare la tolleranza al glucosio e aumentare i livelli ematici di colesterolo, trigliceridi e acido urico. Nei pazienti diabetici può essere necessario un aggiustamento della dose di insulina o di farmaci ipoglicemizzanti orali.

I tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare aumenti intermittenti e lievi del livello ematico di calcio in assenza di alterazioni note del metabolismo del calcio. Un’ipercalcemia marcata può indicare iperparatiroidismo. L’uso di tiazidici deve essere sospeso prima di effettuare test di funzionalità della paratiroide.

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità durante l’assunzione di diuretici tiazidici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di reazioni di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere la terapia. Se necessario, in caso di ripetuta somministrazione di un diuretico, si raccomanda di proteggere le aree sensibili dall’esposizione al sole o alle radiazioni UV artificiali.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso secondario

I sulfonamidi e i derivati delle sulfonamidi possono causare reazioni di idiosincrasia che portano a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono perdita acuta della vista o dolore oculare, che generalmente si manifestano da poche ore a settimane dopo l’inizio del trattamento. L’assenza di trattamento del glaucoma acuto ad angolo chiuso può portare a perdita permanente della vista.

Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto il più rapidamente possibile. Potrebbe essere necessario un intervento medico o chirurgico d’urgenza se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere anamnesi di allergia alla sulfonamide o alla penicillina.

Disturbi generali

È necessaria cautela nell’uso del medicinale nei pazienti con ipersensibilità ad altri antagonisti dei recettori dell’Ang II. Nei pazienti con anamnesi di allergia o asma, vi è un rischio maggiore di reazioni allergiche.

Carcinoma non melanoma della pelle

Un aumento del rischio di carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) (carcinoma basocellulare [CBC] e carcinoma a cellule squamose [CCS]) con l’aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide (HCTZ) è stato osservato in due studi epidemiologici basati sul Registro nazionale danese del cancro. Gli effetti fotosensibilizzanti dell’idroclorotiazide potrebbero rappresentare un possibile meccanismo per il CNMP.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di sviluppare CNMP e devono essere incoraggiati a controllare regolarmente la pelle per nuove lesioni e a segnalare immediatamente lesioni sospette. Ai pazienti devono essere raccomandate misure preventive, come limitare l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, adottare adeguate protezioni per ridurre al minimo il rischio di cancro della pelle. Le lesioni cutanee sospette devono essere immediatamente indagate, potenzialmente con esame istologico di biopsie. Potrebbe essere necessario rivedere l’uso di idroclorotiazide nei pazienti con anamnesi di CNMP (vedi «Effetti indesiderati»).

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo assunzione di idroclorotiazide. L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall’assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, l’uso di valsartan/idroclorotiazide deve essere interrotto e deve essere istituito un trattamento appropriato. L’idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo assunzione di idroclorotiazide.

Angioedema

È stato riportato lo sviluppo di angioedema di Quincke (incluso edema della laringe e della fessura glottidea che porta a ostruzione delle vie aeree e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua) in pazienti trattati con valsartan; alcuni di questi pazienti avevano anamnesi di angioedema con altri farmaci, inclusi altri antagonisti dei recettori dell’Ang II. In caso di sviluppo di angioedema, il trattamento con antagonisti dei recettori dell’Ang II deve essere immediatamente interrotto. La ripetuta somministrazione del medicinale è controindicata.

Angioedema intestinale

È stato riportato angioedema intestinale in pazienti che assumevano antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, inclusa la valsartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti sono stati osservati sintomi come dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo l’interruzione degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, l’uso di valsartan deve essere interrotto e deve essere avviato un adeguato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Blocco doppio del RAAS

Ipertensione arteriosa, sincope, ictus, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale, inclusa insufficienza renale acuta, sono stati osservati in pazienti suscettibili, specialmente con l’associazione di farmaci che agiscono su questo sistema. A causa del doppio blocco del RAAS, l’uso concomitante di aliskiren e antagonisti dei recettori dell’Ang II o inibitori dell’ACE non è raccomandato.

L’idroclorotiazide può ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma.

L’idroclorotiazide può aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero.

Pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

Valsacor® H 80, Valsacor® H 160 e Valsacor® HD 160 contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Come altri farmaci che agiscono direttamente sul RAAS, Valsacor® H 80, Valsacor® H 160 e Valsacor® HD 160 sono controindicati durante la gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, l’assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro farmaco autorizzato per l’uso in gravidanza.

Gli antagonisti dell’Ang II possono causare danni fetali simili a quelli provocati dagli inibitori dell’ACE.

È noto che l’uso di inibitori dell’ACE durante il II e III trimestre di gravidanza può causare danni e morte fetale. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. L’effetto intrauterino dei diuretici tiazidici può causare trombocitopenia nel feto o nel neonato e può essere associato ad altri effetti indesiderati osservati negli adulti.

Periodo di allattamento

Se l’uso del medicinale è strettamente necessario, l’allattamento al seno deve essere interrotto. Durante l’allattamento è preferibile utilizzare metodi alternativi di trattamento con profili di sicurezza meglio stabiliti, specialmente durante l’allattamento di un neonato o di un bambino prematuro. Non vi sono informazioni sull’uso di valsartan durante l’allattamento. L’idroclorotiazide passa nel latte materno in piccole quantità. I tiazidici in dosi elevate causano diuresi, che può inibire la produzione di latte.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

All’inizio del trattamento (periodo stabilito dal medico) è vietato guidare autoveicoli o utilizzare macchinari. Successivamente, il grado di restrizione sarà stabilito dal medico.

Modalità e posologia di somministrazione.

La dose raccomandata è di 1 compressa di Valsacor® H 80 (80 mg/12,5 mg) al giorno. Se dopo 3-4 settimane dall’inizio del trattamento non si ottiene una sufficiente riduzione della pressione arteriosa, si raccomanda di considerare l’aumento della dose a 1 compressa di Valsacor® H 160 (160 mg/12,5 mg) una volta al giorno. Valsacor® HD 160 (160 mg/25 mg) deve essere prescritto ai pazienti nei quali non si ottiene un adeguato controllo della pressione arteriosa con Valsacor® H 160.

Se non si ottiene un adeguato controllo della pressione arteriosa con Valsacor® HD 160, si deve iniziare il trattamento con compresse di valsartan/idroclorotiazide 320 mg/12,5 mg (Valsacor® H 320). Le compresse di valsartan/idroclorotiazide 320 mg/25 mg (Valsacor® HD 320) devono essere utilizzate nei pazienti nei quali il controllo della pressione arteriosa non è sufficiente con le compresse di valsartan/idroclorotiazide 320 mg/12,5 mg.

La dose massima giornaliera è di 320 mg/25 mg.

L’effetto antipertensivo si manifesta principalmente nelle prime 2 settimane. Nella maggior parte dei pazienti l’effetto massimo si osserva entro 4 settimane. Tuttavia, in alcuni pazienti potrebbero essere necessarie 4-8 settimane di trattamento. Ciò deve essere tenuto in considerazione durante la titolazione della dose.

Valsacor® H 80, Valsacor® H 160 e Valsacor® HD 160 possono essere assunti indipendentemente dai pasti, con acqua.

Informazioni aggiuntive per categorie particolari di pazienti

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato non è richiesto alcun aggiustamento della dose (FGR ≥30 ml/min). A causa della presenza di idroclorotiazide, il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (FGR < 30 ml/min) e in quelli con anuria (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’uso concomitante con aliskiren è controindicato nei pazienti con insufficienza renale (FGR <60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Diabete mellito

L’associazione di valsartan e aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito (vedi sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato in assenza di colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di idroclorotiazide nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato. A causa della presenza di valsartan, il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica o con cirrosi biliare e colestasi (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Popolazione pediatrica

Non è stata stabilita la sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini; pertanto, non è raccomandato il suo utilizzo in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Sintomi

Uno svradosaggio di valsartan può causare una marcata ipotensione arteriosa, che a sua volta può portare a depressione della coscienza, insufficienza circolatoria e/o stato di shock. A seguito di un sovradosaggio di idroclorotiazide possono manifestarsi i seguenti segni e sintomi: nausea, sonnolenza, ipovolemia, squilibrio elettrolitico e, di conseguenza, aritmie e crampi muscolari. I segni e sintomi più tipici del sovradosaggio comprendono anche tachicardia, ipotensione arteriosa, shock, debolezza, confusione mentale, vertigini, crampi muscolari, parestesia, prostrazione, alterazioni della coscienza, vomito, sete, poliuria, oliguria, anuria, alcalosi, aumento dell’azotemia (principalmente dovuto a insufficienza renale).

Trattamento

Le misure terapeutiche dipendono dal tempo trascorso dall’assunzione della dose eccessiva e dalla gravità dei sintomi; la priorità principale è la stabilizzazione della circolazione ematica.

Se l’assunzione è avvenuta da poco tempo, si deve indurre il vomito; se invece è trascorso molto tempo dall’ingestione, si deve somministrare una quantità adeguata di carbone attivo.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e deve essere somministrata immediatamente per via endovenosa una soluzione salina isotonica per ristabilire l’equilibrio idroelettrolitico.

Il valsartan non viene eliminato mediante emodialisi a causa del suo forte legame con le proteine plasmatiche, tuttavia il farmaco idroclorotiazide può essere rimosso mediante dialisi.

Effetti indesiderati.

Effetti indesiderati associati all'assunzione della combinazione di valsartan/idroclorotiazide

Disturbi del sistema e nutrizionali: disidratazione.

Sistema nervoso: capogiri, parestesia, sincope, confusione mentale, disorientamento, nervosismo, alterazioni dell'umore, xantopsia.

Organi della vista: offuscamento della vista.

Organi dell'udito e labirinto: acufene.

Sistema vascolare: ipotensione arteriosa.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: tosse, edema polmonare non cardiogeno, distress respiratorio, pneumonite.

Tratto gastrointestinale: diarrea, sensazione di sete, infiammazione delle ghiandole salivari, colecistite.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: mialgia, artralgia.

Pelle e tessuti sottocutanei: porpora, necrolisi epidermica tossica, eczema.

Cuore: insufficienza cardiaca.

Renali e delle vie urinarie: alterazione della funzionalità renale, nefrite interstiziale.

Fegato e vie biliari: alcalosi ipocloremica, che può indurre encefalopatia epatica o coma epatico.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: affaticamento, reazione anafilattica, shock.

Dati di laboratorio e strumentali: aumento dell'acido urico nel siero, aumento della bilirubina e della creatinina nel siero, ipokaliemia, iponatriemia, aumento dell'azoto ureico nel sangue (BUN), neutropenia, iperuricemia, che può provocare crisi di gotta in pazienti precedentemente asintomatici; ridotta tolleranza al glucosio, che può indurre la manifestazione di diabete mellito latente.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa sono stati osservati i seguenti effetti: dolore addominale, ansia, artrite, dolore alla schiena, bronchite, dolore toracico, vertigini, dispepsia, dispnea, secchezza orale, epistassi, impotenza, gastroenterite, cefalea, sudorazione eccessiva, ipoestesia, influenza, insonnia, stiramento legamentoso, crampi muscolari, stiramento muscolare, nausea, congestione nasale, congestione dei seni paranasali, dolore al collo, edema, edema periferico, otite media, dolore agli arti, palpitazioni, dolore faringolaringeo, poliuria, aumento della temperatura corporea, nasofaringite, sinusite, sonnolenza, tachicardia, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie, vertigini, infezioni virali, disturbi visivi. Non è noto se tali effetti siano correlati causalmente al trattamento.

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti

Gli effetti indesiderati osservati con uno dei singoli componenti possono rappresentare potenziali effetti indesiderati anche con l'assunzione di valsartan/idroclorotiazide.

Effetti indesiderati associati all'assunzione di valsartan

Sangue e sistema linfatico: riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'emocrito, trombocitopenia.

Sistema immunitario: altre reazioni di ipersensibilità/reazioni allergiche, inclusa la reazione da siero.

Disturbi del sistema e nutrizionali: aumento del potassio nel siero, iponatriemia.

Organi dell'udito e labirinto: vertigini.

Sistema vascolare: vasculite.

Tratto gastrointestinale: dolore addominale, frequenza «molto raro» – angioedema intestinale.

Fegato e vie biliari: alterazione dei parametri di funzionalità epatica.

Pelle e tessuti sottocutanei: angioedema, eruzioni cutanee, prurito.

Renali e delle vie urinarie: insufficienza renale.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa sono stati osservati i seguenti effetti: artralgia, astenia, dolore alla schiena, diarrea, capogiri, cefalea, insonnia, riduzione del desiderio sessuale, nausea, edema, faringite, rinite, sinusite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezioni virali.

Effetti indesiderati associati all'assunzione di idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è stata ampiamente utilizzata per molti anni, spesso a dosi superiori rispetto a quelle contenute in Valsacor® H 80, Valsacor® H 160 e Valsacor® HD 160. Nei pazienti trattati con monoterapia con diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

Sangue e sistema linfatico: trombocitopenia, talvolta associata a porpora, agranulocitosi, leucopenia, anemia emolitica, insufficienza del midollo osseo, anemia aplastica.

Sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del sistema e nutrizionali: ipokaliemia, aumento dei lipidi nel sangue (soprattutto a dosi elevate), iponatriemia, ipomagnesemia, iperuricemia, ipercalcemia, iperglicemia, glicosuria e peggioramento del controllo metabolico nel diabete, alcalosi ipocloremica.

Sistema psichico: depressione, disturbi del sonno.

Sistema nervoso: cefalea, capogiri, parestesia.

Organi della vista: offuscamento della vista, glaucoma acuto ad angolo chiuso, essudato coroideale.

Cuore: aritmia cardiaca.

Sistema vascolare: ipotensione ortostatica, che può essere accentuata dall'assunzione di alcol, anestetici o sedativi.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: distress respiratorio, compresi polmonite ed edema polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Tratto gastrointestinale: perdita di appetito, nausea e vomito lievi, stitichezza, disagio gastrointestinale, diarrea, pancreatite.

Fegato e vie biliari: colestasi intraepatica o ittero.

Renali e delle vie urinarie: insufficienza renale acuta, alterazioni renali.

Pelle e tessuti sottocutanei: orticaria e altre eruzioni cutanee, fotosensibilità, vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee da lupus eritematoso, riattivazione del lupus cutaneo, eritema multiforme.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: piressia, astenia, aumento della temperatura corporea, facile affaticabilità.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: crampi muscolari.

Organi riproduttivi e ghiandole mammarie: impotenza.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi): cancro della pelle non melanoma (NMSC) (carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)) 1.

1 Cancro della pelle non melanoma: sulla base dei dati epidemiologici disponibili, è stata osservata una relazione dose-dipendente cumulativa tra idroclorotiazide e NMSC (vedere «Informazioni importanti sull’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C nell’imballaggio originale per proteggere dallo splendore della luce e dall’umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister, confezioni da 2, 4 o 6 blister.

15 compresse in un blister, confezioni da 2 o 4 blister.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d. d., Novo mesto / KRKA, d. d., Novo mesto.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.