Valmisaar Na 160/12.5/5

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Valmisa NA 160/12,5/5 Valmisa NA 160/12,5/10

Composizione:

1 compressa da 160 mg/12,5 mg/5 mg contiene:

principi attivi: valsartan 160 mg; idroclorotiazide 12,5 mg; amlodipina besilato, calcolato come amlodipina 5 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

rivestimento Instacoat Universal ICG-U-10346 White: ipromellosa, polietilenglicole, talco, biossido di titanio (E 171);

\underline{1 compressa da 160 mg/12,5 mg/10 mg contiene}:

principi attivi: valsartan 160 mg; idroclorotiazide 12,5 mg; amlodipina besilato, calcolato come amlodipina 10 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

revestimento Instacoat Universal A05G10966 Yellow: ipromellosa, polietilenglicole, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

\underline{compresse da 160 mg/12,5 mg/5 mg} – compresse biconvesse rivestite con film, di forma ovale, di colore bianco con incisione "T23" su un lato e liscia sull'altro lato;

\underline{compresse da 160 mg/12,5 mg/10 mg} – compresse biconvesse rivestite con film, di forma ovale, di colore giallo chiaro con incisione "C96" su un lato e liscia sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dell'angiotensina II, altre combinazioni. Valsartan, amlodipina e idroclorotiazide. Codice ATC C09D X01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale contiene tre agenti antipertensivi con meccanismi complementari di controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione essenziale: l'amlodipina appartiene alla classe dei calcio antagonisti, il valsartan alla classe degli antagonisti dell'angiotensina II e l'idroclorotiazide alla classe dei diuretici tiazidici. La combinazione di questi tre componenti determina un'azione antipertensiva con effetto sinergico.

Amlodipina

L'amlodipina, componente del medicinale, inibisce l'ingresso transmembrana degli ioni calcio nei muscoli cardiaci e nei muscoli lisci vascolari. Il meccanismo dell'azione antipertensiva dell'amlodipina è dovuto a un effetto diretto di rilassamento dei muscoli lisci vascolari, che determina una riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa.

Nelle dosi terapeutiche, l'amlodipina induce vasodilatazione nei pazienti con ipertensione arteriosa, determinando una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica. Tale riduzione della pressione arteriosa non è accompagnata da significative variazioni della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolammine durante il trattamento prolungato.

Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all'effetto sia nei pazienti giovani che in quelli anziani.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e funzionalità renale normale, l'amlodipina nelle dosi terapeutiche determina una riduzione della resistenza vascolare renale e un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale efficace, senza modificare la frazione di filtrazione né la proteinuria.

Valsartan

Il valsartan è un antagonista orale, potente e specifico dei recettori dell'angiotensina II. Il valsartan agisce in modo selettivo sul sottotipo AT1 dei recettori, responsabili degli effetti noti dell'angiotensina II.

L'assunzione di valsartan nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza del polso.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo una singola dose orale, l'effetto ipotensivo inizia entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4–6 ore. L'effetto antipertensivo persiste per 24 ore dopo l'assunzione del medicinale. Con l'assunzione ripetuta, la massima riduzione della pressione arteriosa (a tutti i regimi posologici) si raggiunge generalmente entro 2–4 settimane.

Idroclorotiazide

Il sito d'azione dei diuretici tiazidici è principalmente rappresentato dai tubuli contorti distali del rene. È stato dimostrato che nello strato corticale del rene esistono recettori ad alta affinità, che costituiscono il principale sito di legame per i diuretici tiazidici e per l'inibizione del trasporto di NaCl nei tubuli contorti distali. Il meccanismo d'azione dei tiazidici consiste nell'inibizione dei trasportatori Na+Cl–, probabilmente attraverso competizione per i siti di legame del Cl–, con conseguente effetto sui meccanismi di riassorbimento degli elettroliti: aumenta direttamente l'escrezione urinaria di sodio e cloro in misura approssimativamente equivalente e, indirettamente, attraverso l'effetto diuretico, riduce il volume plasmatico, determinando un aumento dell'attività renina plasmatica, della secrezione di aldosterone e dell'escrezione urinaria di potassio, nonché una riduzione del potassio sierico.

Carcinoma non melanoma della cute

I dati epidemiologici disponibili indicano una relazione cumulativa dose-dipendente tra l'esposizione all'idroclorotiazide e lo sviluppo di carcinoma non melanoma della cute (CNMC). Uno studio ha incluso 71.533 casi di carcinoma basocellulare (di cui 1.430.833 soggetti del gruppo di controllo) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (di cui 172.462 soggetti del gruppo di controllo). Un'elevata esposizione cumulativa all'idroclorotiazide (≥50.000 mg cumulativi) è risultata associata a un rapporto di rischio aggiustato (OR) di 1,29 (IC 95%: 1,23–1,35) per il carcinoma basocellulare e di 3,98 (IC 95%: 3,68–4,31) per il carcinoma a cellule squamose. Una relazione cumulativa dose-risposta è stata osservata sia per il carcinoma basocellulare che per il carcinoma a cellule squamose. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra il carcinoma del labbro e l'uso di idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma del labbro sono stati confrontati con 63.067 controlli della popolazione mediante una strategia di campionamento basata sul rischio. È stata dimostrata una relazione cumulativa dose-risposta con un OR aggiustato di 2,1 (IC 95%: 1,7–2,6), che aumenta fino a un OR di 3,9 (3,0–4,9) per dosi elevate (~25.000 mg) e a un OR di 7,7 (5,7–10,5) per la dose più elevata (~100.000 mg).

Altro: doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Sono stati condotti due ampi studi randomizzati controllati, ONTARGET (studio sull'effetto del telmisartan da solo e in combinazione con ramipril) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica condotto dal Dipartimento per gli Affari dei Veterani), nei quali è stata valutata l'associazione di un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) con un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari oppure di diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d'organo. Lo studio VA NEPHRON-D è stato condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno evidenziato benefici significativi sulla funzionalità renale e/o cardiovascolare né sulla mortalità; tuttavia, è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Considerando le proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono ritenuti applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Pertanto, non è raccomandata l'associazione di inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II nei pazienti con nefropatia diabetica (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inoltre, è stato condotto lo studio ALTITUDE (studio sull'effetto dell'aliskiren in pazienti con diabete mellito di tipo 2, con endpoint rappresentati da eventi cardiovascolari e renali), volto a valutare i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard (inibitore dell'ACE o antagonista del recettore dell'angiotensina II) in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumentato rischio di esiti avversi. L'esito letale per malattia cardiovascolare e ictus è stato più frequente nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo; inoltre, gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazione della funzionalità renale) si sono verificati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica.

Linearità

L'amlodipina, il valsartan e l'idroclorotiazide mostrano una farmacocinetica lineare.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Dopo somministrazione orale del medicinale a volontari sani adulti, le concentrazioni massime plasmatiche di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide sono state raggiunte rispettivamente entro 6–8 ore, 3 ore e 2 ore. La velocità e l'entità di assorbimento di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide con l'assunzione del medicinale sono simili a quelle osservate quando i singoli componenti sono somministrati separatamente.

Amlodipina

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di amlodipina in dosi terapeutiche, la concentrazione massima nel plasma è stata raggiunta entro 6–12 ore. La biodisponibilità assoluta varia dal 64% all'80%. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno mostrato che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione. L'amlodipina è ampiamente metabolizzata (circa il 90%) nel fegato a metaboliti inattivi.

Eliminazione. L'amlodipina è eliminato dal plasma in due fasi, con un'emivita terminale di circa 30–50 ore. Lo stato stazionario nel plasma viene raggiunto dopo un trattamento continuo di 7–8 giorni. Il 10% dell'amlodipina somministrato e il 60% dei suoi metaboliti sono eliminati con le urine.

Valsartan

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di valsartan, le concentrazioni massime sono raggiunte entro 2–4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23%. L'assunzione di cibo riduce l'esposizione (definita come AUC) al valsartan di circa il 40% e la concentrazione massima plasmatica (Cmax) di circa il 50%, anche se circa 8 ore dopo l'assunzione le concentrazioni di valsartan sono simili nei gruppi che assumono il medicinale a digiuno o dopo i pasti. Tuttavia, tale riduzione dell'AUC non è associata a una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando un'assenza di ampia distribuzione del valsartan. Il valsartan si lega in modo significativo alle proteine sieriche (94–97%), principalmente all'albumina.

Biotrasformazione. Il valsartan non subisce una significativa biotrasformazione, poiché solo circa il 20% della dose viene eliminato come metaboliti. Un metabolito idrossilato è stato identificato nel plasma in basse concentrazioni (meno del 10% dell'AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione. Il valsartan è eliminato principalmente con le feci (circa l'83% della dose) e con le urine (circa il 13% della dose), principalmente in forma invariata. Dopo somministrazione endovenosa, il clearance plasmatico del valsartan è di circa 2 l/ora e il clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30% del clearance totale). L'emivita del valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

Assorbimento. L'assorbimento dell'idroclorotiazide dopo somministrazione orale avviene rapidamente (Tmax circa 2 ore). L'aumento medio dell'AUC è lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo terapeutico. Non si osservano variazioni della cinetica dell'idroclorotiazide con l'assunzione ripetuta e la cumulazione è minima con l'assunzione una volta al giorno. L'assunzione contemporanea con cibo determina sia un aumento che una riduzione della biodisponibilità sistemica dell'idroclorotiazide rispetto all'assunzione a digiuno. L'entità di questi effetti è trascurabile e ha scarsa rilevanza clinica. La biodisponibilità assoluta dell'idroclorotiazide è del 60–80% dopo somministrazione orale.

Distribuzione. Il volume apparente di distribuzione è di 4–8 l/kg. L'idroclorotiazide circolante si lega alle proteine plasmatiche (40–70%), principalmente all'albumina sierica. L'idroclorotiazide si accumula anche nei globuli rossi a livelli 1,8 volte superiori rispetto a quelli plasmatici.

Biotrasformazione. L'idroclorotiazide viene eliminato in forma invariata.

Eliminazione. Oltre il 95% della dose assorbita viene eliminato in forma invariata con le urine. Il clearance renale comprende filtrazione passiva e secrezione attiva nei tubuli renali. L'emivita è di 6–15 ore.

Gruppi specifici di pazienti

Bambini (età inferiore a 18 anni)

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei bambini.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Il tempo per raggiungere la Cmax dell'amlodipina è simile nei pazienti giovani e anziani. Nei pazienti anziani, il clearance dell'amlodipina tende a ridursi, determinando un aumento dell'area sotto la curva (AUC) e dell'emivita. L'AUC sistemica media del valsartan è del 70% più elevata nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani; pertanto, la dose deve essere aumentata con cautela in questi pazienti.

L'esposizione sistemica al valsartan è leggermente più elevata nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani, ma questa differenza non ha rilevanza clinica.

Dati limitati indicano che il clearance sistemico dell'idroclorotiazide è ridotto sia nei volontari sani anziani che nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa rispetto ai volontari più giovani.

Poiché i tre componenti del medicinale sono tollerati in modo simile da pazienti giovani e anziani, è raccomandato il regime posologico abituale.

Compromissione renale

La compromissione renale non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica dell'amlodipina. Come previsto per un farmaco il cui clearance renale rappresenta solo il 30% del clearance plasmatico totale, non è stata osservata una correlazione tra funzionalità renale ed esposizione sistemica al valsartan.

Pertanto, i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata possono assumere il medicinale alla dose iniziale abituale.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica, il clearance dell'amlodipina è ridotto, determinando un aumento dell'AUC di circa il 40–60%. In media, nei pazienti con malattie epatiche croniche da lievi a moderate, l'esposizione (definita come AUC) al valsartan è circa doppia rispetto ai volontari adulti (raggruppati per età, sesso e peso corporeo). Il medicinale deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattie epatiche.

La combinazione amlodipina/valsartan/idroclorotiazide non è stata testata per genotossicità e cancerogenicità, poiché non sono state osservate interazioni tra questi farmaci, disponibili sul mercato da lungo tempo. Tuttavia, l'amlodipina, il valsartan e l'idroclorotiazide sono stati testati singolarmente per genotossicità e cancerogenicità, con risultati negativi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti con pressione arteriosa adeguatamente controllata mediante la combinazione di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide, assunti come tre farmaci separati o come due farmaci, uno dei quali è un farmaco combinato.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri sulfonamidi, ai derivati delle diidropiridine o a uno qualsiasi degli eccipienti.

• Gravidanza o progettazione di una gravidanza (vedere «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

• Alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi biliare o colestasi.

• Gravi alterazioni della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <30 ml/min/1,73 m²), anuria, nonché pazienti in dialisi.

• Associazione concomitante del farmaco con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m²).

• Ipopotassiemia refrattaria, iponatriemia, ipercalcemia, iperuricemia sintomatica.

• Ipotensione grave.

• Shock (incluso shock cardiogeno).

• Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica grave).

• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione del farmaco con altri medicinali. Nella Tabella 1 è riportata soltanto l'informazione disponibile sull'interazione con altri medicinali nota per ciascun principio attivo singolo.

Tuttavia, è importante considerare che il farmaco può potenziare l'effetto ipotensivo di altri farmaci antipertensivi.

Tabella 1

L'uso concomitante non è raccomandato
Componenti del medicinale	Medicinali e sostanze con interazioni note	Effetto dell'interazione
Valmisa NA 160/12.5/10	Valproato di litio	È stato riportato un aumento reversibile della concentrazione di litio nel plasma e tossicità durante l'uso concomitante di litio con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina II, incluso il valsartan, o diuretici tiazidici come l'idroclorotiazide. Poiché il clearance renale del litio è ridotto dai tiazidici, il rischio di tossicità da litio potrebbe aumentare con l'uso del medicinale. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di litio nel plasma durante il trattamento concomitante.
Valmisa NA 160/12.5/10	Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri agenti che possono aumentare i livelli di potassio	Se necessario l'uso concomitante di un medicinale che influisce sui livelli di potassio in combinazione con il valsartan, si raccomanda di controllare frequentemente i livelli plasmatici di potassio.
Amlodipina	Pompelmo o succo di pompelmo	L'uso concomitante di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandato poiché la biodisponibilità può aumentare in alcuni pazienti, portando ad un effetto antipertensivo potenziato.
L'uso concomitante richiede cautela
Componenti del medicinale	Medicinali e sostanze con interazioni note	Effetto dell'interazione
Amlodipina	Inibitori del CYP3A4 (come chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir)	Studi su pazienti anziani hanno dimostrato che il diltiazem inibisce il metabolismo dell'amlodipina, probabilmente tramite CYP3A4 (la concentrazione plasmatica aumenta di circa il 50% e l'effetto dell'amlodipina è potenziato). Non si può escludere che inibitori più potenti del CYP3A4 (come chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir) possano aumentare la concentrazione plasmatica di amlodipina più marcatamente rispetto al diltiazem. L'uso concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare ad un aumento significativo dell'esposizione all'amlodipina. Le manifestazioni cliniche di queste modifiche farmacocinetiche possono essere più marcate nei pazienti anziani. Pertanto, potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.
	Induttori del CYP3A4 (farmaci anticonvulsivanti [come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone], rifampicina, erba di San Giovanni)	Non ci sono dati sull'effetto degli induttori del CYP3A4 sull'amlodipina. L'uso concomitante di induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni) può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Si raccomanda un monitoraggio clinico con eventuale aggiustamento della dose di amlodipina durante e dopo la sospensione del trattamento con un induttore. L'amlodipina deve essere usata con cautela insieme agli induttori del CYP3A4.
	Simvastatina	L'uso concomitante di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina porta ad un aumento del 77% dell'esposizione alla simvastatina rispetto all'uso della sola simvastatina. Si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di simvastatina a 20 mg nei pazienti che assumono amlodipina.
	Dantrolene (infusioni)	In animali sono stati osservati casi letali di fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare a causa di iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l'uso concomitante di bloccanti dei canali del calcio come l'amlodipina in pazienti sensibili all'ipertermia maligna o durante il trattamento dell'ipertermia maligna.
Valmisa NA 160/12.5/10	Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/die) e FANS non selettivi	I FANS possono ridurre l'effetto antipertensivo sia degli antagonisti dell'angiotensina II che dell'idroclorotiazide quando usati concomitantemente. Inoltre, l'uso concomitante del medicinale e dei FANS può portare a un peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento dei livelli sierici di potassio. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale all'inizio del trattamento e un'adeguata idratazione del paziente.
Valmisa NA 160/12.5/10	Inibitori dei trasportatori di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o trasportatori di efflusso (ritonavir)	I risultati degli studi in vitro su tessuto epatico umano hanno mostrato che il valsartan è substrato del trasportatore epatico di accumulo OATP1B1 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. L'uso concomitante di inibitori del trasportatore di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) può aumentare l'esposizione sistemica al valsartan.
Idroclorotiazide	Alcol, barbiturici o farmaci narcotici	L'uso concomitante di diuretici tiazidici con sostanze che abbassano ulteriormente la pressione arteriosa (ad esempio che riducono l'attività simpatica del sistema nervoso centrale o causano vasodilatazione diretta) può potenziare l'ipotensione ortostatica.
	Amantadina	I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di reazioni avverse indotte dall'amantadina.
	Farmaci anticolinergici e altri medicinali che influenzano la motilità gastrica	I farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici, probabilmente a causa della riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico. Viceversa, si prevede che agenti procinetici come il cisapride possano ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.
	Farmaci antidiabetici (ad esempio insulina e ipoglicemizzanti orali) Metformina	I tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di insulina e degli ipoglicemizzanti orali. La metformina deve essere usata con cautela poiché esiste un rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale funzionale associata all'uso di idroclorotiazide.
	Beta-bloccanti e diazossido	L'uso concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, con beta-bloccanti può potenziare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono potenziare l'effetto iperglicemizzante del diazossido.
	Carbamazepina	Nei pazienti che ricevono idroclorotiazide contemporaneamente alla carbamazepina può svilupparsi iponatriemia. I pazienti devono essere avvertiti della possibilità di reazioni iponatriemiche e devono essere monitorati attentamente.
	Ciclosporina	Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze di tipo gotta.
	Farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato)	I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono ridurre l'escrezione renale di farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato) e potenziarne l'effetto mielosoppressivo.
	Glicosidi cardiaci (digitale)	L'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia indotta dai tiazidici possono manifestarsi come effetti indesiderati favorendo lo sviluppo di aritmie cardiache indotte dalla digitale.
	Mezzi di contrasto contenenti iodio	In caso di disidratazione indotta dal diuretico, esiste un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di agenti iodati. Prima dell'uso si raccomanda una reidratazione.
	Resine a scambio ionico	L'assorbimento dei diuretici tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, è ridotto da colestiramina o colestipolo. Ciò può portare ad effetti subterapeutici dei diuretici tiazidici. Tuttavia, se la dose di idroclorotiazide viene assunta almeno 4 ore prima o 4-6 ore dopo la resina, l'interazione può essere minimizzata.
	Farmaci che influenzano i livelli di potassio (diuretici potassurici, corticosteroidi, lassativi, ACTH, anfotericina, carbenoxolone, penicillina G, derivati dell'acido salicilico) e farmaci antiaritmici	L'effetto ipokaliemizzante dell'idroclorotiazide può essere potenziato da diuretici potassurici, corticosteroidi, lassativi, ormone adrenocorticotropo (ACTH), anfotericina, carbenoxolone, penicillina G, derivati dell'acido salicilico e farmaci antiaritmici. Se tali medicinali vengono somministrati in combinazione con amlodipina/valsartan/idroclorotiazide, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.
	Farmaci che influenzano i livelli di sodio	L'effetto iponatriemizzante dei diuretici può essere potenziato da antidepressivi, farmaci antipsicotici, antiepilettici, ecc. È necessaria cautela con l'uso prolungato di questi medicinali.
	Farmaci che possono causare torsione di punta (torsades de pointes)	Data la possibilità di ipokaliemia, l'idroclorotiazide deve essere usata con cautela con medicinali che possono causare torsades de pointes, in particolare con antiaritmici di classe Ia e III, e con alcuni antipsicotici.
	Farmaci usati per il trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo)	Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei farmaci uricosurici poiché l'idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L'uso concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.
	Metildopa	Sono stati riportati rari casi di anemia emolitica con l'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.
	Relassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina)	I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, potenziano l'effetto dei derivati della curara.
	Altri farmaci antipertensivi	I tiazidici potenziano l'effetto antipertensivo di altri farmaci antipertensivi (come guanetidina, metildopa, beta-bloccanti, vasodilatatori, bloccanti dei canali del calcio, inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II e inibitori diretti della renina).
	Amine pressorie (ad esempio noradrenalina, adrenalina)	L'idroclorotiazide può ridurre la risposta alle amine pressorie come la noradrenalina. Il significato clinico di questo effetto è incerto e insufficiente per giustificarne l'interruzione.
	Vitamina D e sali di calcio	L'uso concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, con vitamina D o sali di calcio può potenziare l'aumento dei livelli sierici di calcio. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può portare ad ipercalcemia in pazienti predisposti (ad esempio iperparatiroidismo, neoplasie maligne o condizioni indotte da vitamina D) a causa dell'aumentata riassorbimento tubulare di calcio.

Blocco duplice del SRAA con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, inibitori dell'ACE o aliskiren

Dati clinici hanno dimostrato che il blocco duplice del SRAA mediante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren è associato a un aumentato rischio di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto alla monoterapia con un singolo agente che agisce sul SRAA.

Caratteristiche d'uso.

Non sono stati studiati la sicurezza e l'efficacia dell'amlodipino nell'ipertensione crisi.

Pazienti con deficit di sodio e disidratazione

È stata osservata ipotensione eccessiva, compresa l'ipotensione ortostatica, nell'1,7% dei pazienti trattati con la dose massima del Farmaco (10 mg/320 mg/25 mg), rispetto all'1,8% dei pazienti trattati con valsartan/idroclorotiazide (320 mg/25 mg), lo 0,4% dei pazienti trattati con amlodipino/valsartan (10 mg/320 mg) e lo 0,2% dei pazienti trattati con idroclorotiazide/amlodipino (25 mg/10 mg), in uno studio controllato su pazienti con ipertensione moderata o grave non complicata.

Nei pazienti con carenza di sali e/o disidratazione, che assumono diuretici in dosi elevate, può insorgere ipotensione arteriosa sintomatica dopo l'inizio del trattamento con il farmaco. Si raccomanda di correggere tale condizione prima di iniziare il trattamento o di monitorare attentamente il paziente all'inizio della terapia.

Se durante il trattamento con il farmaco si verifica ipotensione arteriosa marcata, il paziente deve essere posto in posizione supina con gli arti inferiori sollevati e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa soluzione fisiologica. Il trattamento può essere ripreso dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa.

Modifiche dei livelli sierici degli elettroliti

Amlodipino/valsartan/idroclorotiazide

In uno studio controllato sul farmaco, l'effetto antagonista di valsartan 320 mg e idroclorotiazide 25 mg sui livelli sierici di potassio si bilancia approssimativamente in molti pazienti. In altri pazienti, uno o l'altro effetto può essere predominante.

È necessario controllare periodicamente i livelli sierici degli elettroliti per identificare un eventuale squilibrio elettrolitico.

La determinazione periodica dei livelli sierici di elettroliti e potassio deve essere effettuata a intervalli appropriati per prevenire possibili squilibri elettrolitici, specialmente nei pazienti con fattori di rischio come compromissione della funzione renale, trattamento con altri farmaci e storia di squilibrio elettrolitico.

Valsartan

L'uso concomitante di integratori contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina) non è raccomandato. Se necessario, i livelli di potassio devono essere monitorati.

Idroclorotiazide

È stato riportato lo sviluppo di ipokaliemia durante il trattamento con diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide.

Il trattamento con il farmaco deve essere iniziato solo dopo la correzione dell'ipokaliemia e di qualsiasi ipomagnesiemia concomitante. I diuretici tiazidici possono causare ipokaliemia o aggravare un'ipokaliemia preesistente. I diuretici tiazidici devono essere somministrati con cautela ai pazienti con condizioni che comportano perdita di potassio, ad esempio nefropatia da perdita di sale e compromissione renale prerenale (cardiogenica). Se si sviluppa ipokaliemia durante la terapia con idroclorotiazide, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto fino a quando non si ottiene una correzione stabile dell'equilibrio del potassio.

Il trattamento con diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, è associato allo sviluppo di iponatriemia e alcalosi ipocloremica o all'aggravamento di un'iponatriemia preesistente. Si osserva iponatriemia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, crescente disorientamento, apatia). Il trattamento con idroclorotiazide deve essere iniziato solo dopo la correzione dell'iponatriemia esistente. In caso di iponatriemia grave o rapida durante il trattamento con il farmaco, l'uso del medicinale deve essere interrotto fino alla normalizzazione della natriemia. I tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia. L'uso di diuretici tiazidici riduce l'escrezione di calcio, il che può portare a ipercalcemia.

A tutti i pazienti trattati con diuretici tiazidici deve essere effettuato un monitoraggio periodico dei livelli di elettroliti, in particolare potassio, sodio e magnesio.

Compromissione della funzione renale

I diuretici tiazidici possono accelerare l'azotemia nei pazienti con malattia renale cronica.

Durante il trattamento con il farmaco si raccomanda di controllare periodicamente i livelli di potassio, creatinina e acido urico nel siero dei pazienti con compromissione della funzione renale.
Il farmaco è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave, anuria o in dialisi.

Non è necessario aggiustare la dose del farmaco nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (FGR ≥30 ml/min/1,73 m²).

Stenosi dell'arteria renale

Il farmaco deve essere usato con cautela nel trattamento dell'ipertensione nei pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi del rene trapiantato, poiché i livelli di urea e creatinina nel siero possono aumentare.

Trapianto renale

Attualmente non ci sono informazioni sulla sicurezza d'uso del farmaco nei pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Compromissione della funzione epatica

Valsartan è principalmente escreto in forma invariata con la bile. L'emivita dell'amlodipino è prolungata e l'AUC (area sotto la curva concentrazione-plasma nel tempo) è più elevata nei pazienti con compromissione della funzione epatica; non sono disponibili raccomandazioni posologiche. Per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, non associata a colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg. Per questo motivo, il farmaco non è indicato per questo gruppo di pazienti.

Angioedema.

È stato osservato edema di Quincke, compreso edema della laringe e della fessura glottidea, che può portare a ostruzione delle vie aeree, e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua in pazienti trattati con valsartan. Alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi edema di Quincke durante l'assunzione di altri farmaci, inclusi inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Il trattamento con il farmaco deve essere immediatamente interrotto in caso di insorgenza di edema di Quincke; la ripresa del trattamento non è raccomandata.

Insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronariche/stato post infarto miocardico

A causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), nei pazienti con elevata sensibilità possono verificarsi alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave, in cui la funzione renale può dipendere dall'attività del RAAS, il trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell'angiotensina può causare oliguria e/o azotemia progressiva (raramente) con insufficienza renale acuta e/o esito fatale. Risultati simili sono stati riportati con valsartan. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca o post infarto miocardico deve sempre includere la valutazione della funzione renale.

In uno studio a lungo termine controllato con placebo sull'amlodipino (PRAISE-2) in pazienti con insufficienza cardiaca di origine non ischemica classe III-IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association), durante il trattamento con amlodipino si è verificata una maggiore incidenza di edema polmonare, nonostante una differenza insignificante nell'insorgenza o peggioramento dell'insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, i bloccanti dei canali del calcio, compreso l'amlodipino, devono essere usati con cautela poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e di esito fatale.

Si raccomanda di prescrivere il farmaco con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronariche, specialmente alla dose massima del farmaco – 10 mg/320 mg/25 mg – poiché i dati sull'uso del farmaco in questo gruppo di pazienti sono limitati.

Stenosi della valvola aortica e mitralica

Come con altri vasodilatatori, il farmaco deve essere prescritto con particolare cautela ai pazienti con stenosi della valvola aortica e mitralica di grado lieve.

Gravidanza

Il trattamento con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARA-II) non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se la prosecuzione della terapia con ARA-II è necessaria, ai pazienti che pianificano una gravidanza deve essere consigliato di passare a un trattamento alternativo con farmaci antipertensivi con profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. In caso di insorgenza di gravidanza, il trattamento con ARA-II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, iniziato un trattamento alternativo.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con l'antagonista dell'angiotensina II valsartan, poiché in essi il sistema renina-angiotensina non è attivato. Pertanto, Valmisa NA non è raccomandato per questo gruppo di pazienti.

Lupus eritematoso sistemico

Sono stati riportati casi in cui i diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono aggravare o attivare il decorso del lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio e aumentare i livelli di colesterolo, trigliceridi e acido urico nel siero. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di insulina o di ipoglicemizzanti orali nei pazienti con diabete mellito.

Poiché il farmaco contiene idroclorotiazide, è controindicato nell'iperuricemia sistemica. L'idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico a causa della riduzione della clearance dell'acido urico e può causare un aggravamento dell'iperuricemia e attacchi acuti di gotta in pazienti sensibili.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento periodico e lieve del livello di calcio nel siero in assenza di alterazioni note del metabolismo del calcio. L'uso del farmaco deve essere interrotto se si sviluppa ipercalcemia durante il trattamento. Durante il trattamento con tiazidici, il livello di calcio nel siero deve essere controllato periodicamente. Un'ipercalcemia marcata può indicare un iperparatiroidismo occulto. L'uso di tiazidici deve essere interrotto prima di effettuare test sulla funzione delle paratiroidi.

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con l'uso di diuretici tiazidici. Se si verificano reazioni di fotosensibilità durante l'assunzione del farmaco, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere l'uso del diuretico, si raccomanda di proteggere le aree di pelle esposte dai raggi solari o ultravioletti artificiali.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma acuto secondario ad angolo chiuso.

Farmaci contenenti solfonammidi o derivati delle solfonammidi possono causare una reazione idiopatica che determina effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e, di norma, si manifestano entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento con il farmaco.

Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia alle solfonammidi o alla penicillina in anamnesi.

Generali

Il farmaco deve essere prescritto con cautela ai pazienti che hanno manifestato ipersensibilità ad altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide sono più probabili nei pazienti con allergia o asma.

Pazienti anziani (dai 65 anni)

Si raccomanda di prescrivere il farmaco con cautela ai pazienti anziani, controllando frequentemente la pressione arteriosa, specialmente le dosi massime del farmaco – 10 mg/320 mg/25 mg – poiché i dati sull'uso del farmaco in questo gruppo di pazienti sono limitati.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, può portare a un aumento di episodi di ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta).

Per questo motivo, il blocco doppio del RAAS mediante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato.

Se il blocco doppio è necessario, deve essere effettuato sotto stretta supervisione di un esperto e con controllo costante della funzione renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non è raccomandato nei pazienti con nefropatia diabetica.

Carcinoma non melanoma della pelle

Un rischio aumentato di carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) con l'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato osservato in due studi epidemiologici basati sul registro nazionale danese del cancro. L'azione fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe essere un meccanismo potenziale dello sviluppo di CNMP.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di CNMP. A tali pazienti si raccomanda di esaminare regolarmente la pelle per nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento sospetto. Sono possibili misure preventive per minimizzare il rischio di cancro della pelle, come limitare l'esposizione ai raggi solari e ai raggi ultravioletti e, in caso di esposizione alla luce solare, utilizzare una protezione adeguata. Le lesioni sospette della pelle devono essere esaminate immediatamente, inclusi esami istologici delle biopsie. L'uso di idroclorotiazide deve essere rivalutato anche nei pazienti con anamnesi di CNMP.

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo l'assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa di solito entro pochi minuti o ore dopo l'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, il farmaco deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrata ai pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

Amlodipino

Non sono stati condotti studi sulla sicurezza dell'amlodipino durante la gravidanza. Negli studi sugli animali, è stata osservata tossicità riproduttiva con dosi elevate. L'uso durante la gravidanza è raccomandato solo se non esiste un farmaco alternativo più sicuro e se la malattia comporta un rischio maggiore per la madre e il feto.

Valsartan

Il farmaco è controindicato in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo farmaco viene confermata la gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro farmaco autorizzato per l'uso in gravidanza.

Idroclorotiazide

L'esperienza d'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente nel I trimestre, è limitata. I dati ottenuti dagli studi sugli animali non sono sufficienti.

L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Il meccanismo farmacologico d'azione dell'idroclorotiazide suggerisce che il suo uso durante il II e III trimestre di gravidanza possa alterare la perfusione feto-placentare e causare reazioni fetali e neonatali come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia, e può essere associato ad altri effetti indesiderati osservati negli adulti.

Amlodipino/valsartan/idroclorotiazide

Non ci sono esperienze d'uso del farmaco in donne in gravidanza. I dati disponibili sui componenti del farmaco suggeriscono che l'uso del farmaco è controindicato.

Periodo di allattamento

L'amlodipino passa nel latte materno. La frazione della dose materna assunta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, massimo 15%. L'effetto dell'amlodipino sul neonato è sconosciuto. Non ci sono informazioni sull'uso di valsartan durante l'allattamento. L'idroclorotiazide è presente in piccole quantità nel latte materno. I tiazidici in dosi elevate, che causano un forte diuresi, possono interferire con la produzione di latte materno.

L'uso del farmaco è controindicato durante il periodo di allattamento.

Fertilità

Non sono stati condotti studi clinici sull'uso del farmaco relativi alla fertilità.

Valsartan

Valsartan non ha avuto effetti dannosi sulla funzione riproduttiva di maschi o femmine di ratto con dosi orali fino a 200 mg/kg/die. Questa dose supera di 6 volte la dose massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² (i calcoli presuppongono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg).

Amlodipino

In alcuni pazienti che assumevano bloccanti dei canali del calcio, sono state registrate alterazioni biochimiche reversibili delle teste degli spermatozoi. I dati clinici sono insufficienti riguardo al potenziale effetto dell'amlodipino sulla fertilità. In uno studio su ratti è stato osservato un effetto sfavorevole sulla fertilità maschile.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Nei pazienti che assumono il farmaco può verificarsi vertigine o sensazione di debolezza dopo l'assunzione, pertanto devono tenerne conto durante la guida di autoveicoli e l'uso di macchinari potenzialmente pericolosi.

L'amlodipino può influenzare debolmente o moderatamente la capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con altri macchinari. Se i pazienti avvertono vertigini, mal di testa, affaticamento o nausea durante l'assunzione di amlodipino, la loro reazione può essere compromessa.

Modalità e posologia

Modalità di somministrazione

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. Le compresse devono essere inghiottite intere, accompagnate da acqua, alla stessa ora ogni giorno, preferibilmente al mattino.

Posologia

La dose raccomandata del medicinale è di 1 compressa al giorno, preferibilmente al mattino.

Prima di passare all’assunzione del medicinale, lo stato del paziente deve essere stabilizzato con dosi costanti dei singoli principi attivi, che devono essere assunti contemporaneamente. La dose del medicinale deve essere basata sulle dosi dei singoli componenti della combinazione che il paziente assume al momento del passaggio.

La dose massima raccomandata del medicinale è di 10 mg/320 mg/25 mg.

Gruppi specifici di pazienti

Alterazioni della funzionalità renale

Poiché il medicinale contiene idroclorotiazide, è controindicato nei pazienti con anuria e gravi alterazioni della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <30 ml/min/1,73 m²).

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale da lieve a moderata.

Alterazioni della funzionalità epatica

Poiché il medicinale contiene valsartan, è controindicato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata non associate a colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg; pertanto, il medicinale non è indicato per questo gruppo di pazienti. Non sono state stabilite raccomandazioni posologiche per l’amlodipino nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata. Quando si passa al medicinale nei pazienti ipertesi con alterazioni della funzionalità epatica, si deve utilizzare la dose più bassa disponibile di amlodipino.

Scompenso cardiaco e malattie delle arterie coronarie

L’esperienza d’uso del medicinale, specialmente alle dosi massime, nei pazienti con scompenso cardiaco e malattie delle arterie coronarie è limitata. Si raccomanda di utilizzare il medicinale con cautela in questi pazienti, in particolare la dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg.

Pazienti anziani (età ≥65 anni)

Si raccomanda di prescrivere il medicinale con cautela ai pazienti anziani, controllando frequentemente la pressione arteriosa, in particolare la dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg, poiché i dati sull’uso del medicinale in questo gruppo sono limitati. Quando si passa al medicinale nei pazienti anziani, si deve utilizzare la dose più bassa disponibile di amlodipino.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso del medicinale nella popolazione pediatrica (pazienti di età inferiore a 18 anni) per l’indicazione ipertensione arteriosa.

Bambini

Non è stata stabilita la sicurezza e l’efficacia nei bambini; pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato in questa fascia d’età.

Sovradosaggio

Sintomi

Non vi sono dati sul sovradosaggio con il medicinale. Il sintomo principale del sovradosaggio è una marcata ipotensione arteriosa, con possibile capogiro. Il sovradosaggio di amlodipino può causare una marcata vasodilatazione periferica e, possibilmente, tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di marcata ipotensione sistemica potenzialmente prolungata, compreso lo shock con esito letale.

Raramente è stato riportato lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipino, che può manifestarsi con insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l’assunzione) e richiedere ventilazione meccanica. Tra i fattori predisponenti all’edema polmonare non cardiogeno vi possono essere le prime manovre di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per il sostegno della perfusione e della gittata cardiaca.

Trattamento

Amlodipino/valsartan/idroclorotiazide

Un’ipotensione arteriosa clinicamente significativa in seguito a sovradosaggio richiede un sostegno attivo del sistema cardiovascolare, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, il posizionamento degli arti inferiori in posizione elevata, il controllo del volume ematico circolante e della diuresi. Farmaci vasopressori possono essere appropriati per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, purché non vi siano controindicazioni al loro uso. L’infusione endovenosa di gluconato di calcio può essere efficace nel contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

Amlodipino

Se il tempo trascorso dall’ingestione è breve, si deve considerare l’induzione del vomito o il lavaggio gastrico. L’assunzione di carbone attivo in volontari sani immediatamente o 2 ore dopo l’assunzione di amlodipino riduce in modo significativo l’assorbimento di amlodipino.

È improbabile che l’amlodipino venga eliminato con l’emodialisi.

Valsartan

È improbabile che il valsartan venga eliminato con l’emodialisi.

Idroclorotiazide

Il sovradosaggio di idroclorotiazide provoca carenza di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e ipovolemia dovute a diuresi eccessiva. I sintomi più comuni del sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o peggioramento di aritmie, specialmente in caso di trattamento concomitante con glicosidi digitalici o alcuni farmaci antiaritmici.

Non è stato stabilito il grado di eliminazione di idroclorotiazide durante l’emodialisi.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza dell'utilizzo del medicinale riportato di seguito si basa sugli studi clinici del medicinale e sul noto profilo di sicurezza dei singoli componenti: amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.

Riepilogo del profilo di sicurezza

La sicurezza d'uso del medicinale è stata valutata alla dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg in uno studio clinico controllato di breve durata (8 settimane) coinvolgente 2271 pazienti, di cui 582 hanno ricevuto valsartan in associazione con amlodipina e idroclorotiazide. Gli effetti indesiderati erano generalmente lievi e transitori e solo raramente hanno richiesto l'interruzione della terapia. In questo studio clinico controllato attivo, le cause più comuni di interruzione della terapia con il medicinale sono state capogiri e ipotensione (0,7%).

In uno studio clinico controllato di 8 settimane non sono stati osservati effetti indesiderati nuovi o inaspettati con la terapia tripla rispetto agli effetti noti della monoterapia o della terapia doppia con i componenti del medicinale.

In uno studio clinico controllato di 8 settimane, le variazioni dei parametri di laboratorio osservate con l'uso del medicinale sono state lievi e corrispondevano al meccanismo d'azione farmacologico dei singoli farmaci. La presenza di valsartan nella combinazione tripla attenua l'effetto ipokaliemizzante dell'idroclorotiazide.

Gli effetti indesiderati riportati nella tabella 2 per classi di sistemi e organi (MedDRA) e per frequenza si riferiscono al medicinale (amlodipina/valsartan/idroclorotiazide) e separatamente ad amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.

Molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1.000, <1/100; raro: ≥1/10.000, <1/1.000; molto raro: <1/10.000; non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2

Classi di sistema organo (MedDRA)	Reazioni avverse	Frequenza
		Valmisa NA 160/12.5/10	Amlodipina	Valsartan	Idrocloro- tiazide
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)	Carcinoma della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)	--	--	--	Sconosciuta
Apparato emolinfopoietico	Agranulocitosi, insufficienza del midollo osseo	--	--	--	Molto raro
	Diminuzione dei livelli di emoglobina e dell'emocrito	--	--	Sconosciuta	--
	Anemia emolitica	--	--	--	Molto raro
	Leucopenia	--	Molto raro	--	Molto raro
	Neutropenia	--	--	Sconosciuta	--
	Trombocitopenia, talvolta con porpora	--	Molto raro	Sconosciuta	Raro
	Anemia aplastica	--	--	--	Sconosciuta
Sistema immunitario	Ipersensibilità	--	Molto raro	Sconosciuta	Molto raro
Metabolismo e nutrizione	Anoressia	Non comune	--	--	--
	Ipercalcemia	Non comune	--	--	Raro
	Iperglicemia	--	Molto raro	--	Raro
	Iperlipidemia	Non comune	--	--	--
	Iperuricemia	Non comune	--	--	Comune
	Alcalosi ipoclorémica	--	--	--	Molto raro
	Ipopotassiemia	Comune	--	--	Molto comune
	Ipermagnesiemia	--	--	--	Comune
	Iponatriemia	Non comune	--	--	Comune
	Peggioramento dei segni metabolici del diabete	--	--	--	Raro
Psichiatrici	Depressione	--	Non comune	--	Raro
	Insonnia/disturbi del sonno	Non comune	Non comune	--	Raro
	Alterazioni dell'umore	--	Non comune	--
	Apatia	--	Raro	--	--
Sistema nervoso	Disturbi della coordinazione	Non comune	--	--	--
	Vertigini	Comune	Comune	--	Raro
	Vertigini posturali, vertigini da sforzo	Non comune	--	--	--
	Disgeusia	Non comune	Non comune	--	--
	Sindrome extrapiramidale	--	Sconosciuto	--	--
	Cefalea	Comune	Comune	--	Raro
	Ipertensione	--	Molto raro	--	--
	Lettargia	Non comune	--	--	--
	Parastesia	Non comune	Non comune	--	Raro
	Neuropatia periferica, neuropatia	Non comune	Molto raro	--	--
	Sonnolenza	Non comune	Comune	--	--
	Sincope	Non comune	Non comune	--	--
	Tremore	--	Non comune	--	--
	Ipoestesia	--	Non comune	--	--
Organi di senso	Disturbi visivi	Non comune	Non comune	--	Raro
	Disturbi della vista	--	Non comune	--	--
	Glaucoma ad angolo chiuso acuto	--	--	--	Sconosciuto
	Effusione coroideale	--	--	--	Sconosciuto
Orecchio e labirinto	Acufene	--	Non comune	--	--
	Vertigini	Non comune	--	Non comune	--
Apparato cardiaco	Palpitazioni	--	Comune	--	--
	Tachicardia	Non comune	--	--	--
	Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale)	--	Molto raro	--	Raro
	Infarto del miocardio	--	Molto raro	--	--
Apparato vascolare	Flush	--	Comune	--	--
	Ipotensione arteriosa	Comune	Non comune	--	--
	Ipotensione ortostatica	Non comune	--	--	Comune
	Flebite, tromboflebite	Non comune	--	--	--
	Vasculite	--	Molto raro	Sconosciuto	--
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Tosse	Non comune	Molto raro	Non comune
	Dispnea	Non comune	Non comune	--	--
	Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), insufficienza respiratoria, inclusi polmonite ed edema polmonare	--	--	--	Molto raro
	Rinite	--	Non comune	--	--
	Irritazione della gola	Non comune	--	--	--
Apparato gastrointestinale	Disagio addominale, dolore nell'area superiore dell'addome	Non comune	Comune	Non comune	Raro
	Cattivo odore del respiro	Non comune	--	--	--
	Alterazione della frequenza della defecazione	--	Non comune	--	--
	Stitichezza	--	--	--	Raro
	Diminuzione dell'appetito	--	--	--	Comune
	Diarea	Non comune	Non comune	--	Raro
	Secchezza della bocca	Non comune	Non comune	--	--
	Dispepsia	Comune	Non comune	--	--
	Gastrite	--	Molto raro	--	--
	Iperplasia gengivale	--	Molto raro	--	--
	Nausea	Non comune	Comune	--	Comune
	Pancreatite	--	Molto raro	--	Molto raro
	Vomito	Non comune	Non comune	--	Comune
Fegato e vie biliari	Aumento dei livelli degli enzimi epatici, inclusi aumento del livello di bilirubina nel siero	--	Molto raro*	Sconosciuto	--
	Epatite	--	Molto raro	--	--
	Colestasi intraepatica, ittero	--	Molto raro	--	Raro
Pelle e tessuto sottocutaneo	Alopecia	--	Non comune	--	--
	Edema angioneurotico	--	Molto raro	Sconosciuto	--
	Dermatite bollosa	--	--	Sconosciuto	--
	Reazioni cutanee simili al lupus eritematoso, riattivazione della forma cutanea del lupus eritematoso	--	--	--	Molto raro
	Eritema multiforme	--	Molto raro	--	Sconosciuto
	Esantema	--	Non comune	--	--
	Iperidrosi	Non comune	Non comune	--	--
	Reazioni di fotosensibilità	--	Molto raro	--	Raro
	Prurito	Non comune	Non comune	Sconosciuto	--
	Porpora	--	Non comune	--	Raro
	Eruzioni cutanee	--	Non comune	Sconosciuto	Comune
	Alterazione del colore della pelle	--	Non comune	--	--
	Orticaria	--	Molto raro	--	Comune
	Vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica	--	Sconosciuto	--	Molto raro
	Dermitite esfoliativa	--	Molto raro	--	--
	Sindrome di Stevens-Johnson	--	Molto raro	--	--
	Edema di Quincke	--	Molto raro	--	--
Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	--	Non comune	--	--
	Dolore alla schiena	Non comune	Non comune	--	--
	Gonfiore delle articolazioni	Non comune	--	--	--
	Crampi muscolari	Non comune	Non comune	--	Sconosciuto
	Debolezza muscolare	Non comune	--	--	--
	Mialgia	Non comune	Non comune	Sconosciuto	--
	Dolore agli arti	Non comune	--	--	--
	Gonfiore alla caviglia	--	Comune	--	--
Apparato renale e urinario	Aumento della creatinina nel siero	Non comune	--	Sconosciuto	--
	Disturbi della minzione		Non comune
	Nicturia	--	Non comune	--	--
	Polachiuria	Comune	Non comune	--	--
	Disfunzione renale	--	--	--	Sconosciuto
	Insufficienza renale acuta	Non comune	--	--	Sconosciuto
	Insufficienza renale e alterazioni della funzione renale	--	--	Sconosciuto	Raro
Sistema riproduttivo e mammelle	Impotenza	Non comune	Non comune	--	Comune
	Ginecomastia	--	Non comune	--	--
Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione	Abaia, disturbi della deambulazione	Non comune	--	--	--
	Astenia	Non comune	Non comune	--	Sconosciuto
	Disagio, malessere	Non comune	Non comune	--	--
	Debolezza	Comune	Comune	Non comune	--
	Dolore toracico non cardiaco	Non comune	Non comune	--	--
	Edemi	Comune	Comune	--	--
	Febbre	--	--	--	Sconosciuto
	Dolore	--	Non comune	--	--
Indagini	Aumento dei livelli dei lipidi		--		Molto comune
	Aumento dell'azoto ureico	Non comune	--	--	--
	Aumento dell'acido urico nel sangue	Non comune	--	--	--
	Glucosuria				Raro
	Diminuzione del livello di potassio nel sangue	Non comune	--	--	--
	Aumento del livello di potassio nel sangue	--	--	Sconosciuto	--
	Aumento del peso corporeo	Non comune	Non comune	--	--
	Diminuzione del peso corporeo	--	Non comune	--	--

*Più associato con colestasi.

Carcinoma della pelle non melanoma: sulla base dei dati disponibili negli studi epidemiologici, si osserva una relazione cumulativa "dose-risposta" tra l'uso di idroclorotiazide e lo sviluppo del CNMP.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C nell'imballaggio originale. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 1 o 3 o 9 blister in confezione di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio della sua attività.

Village Theda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.