Valmisa A 160/5

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Valmisa A 80/5 / Valmisar A 80/5 Valmisa A 160/5 / Valmisar A 160/5 Valmisa A 160/10 / Valmisar A 160/10

Composizione:

1 compressa da 80 mg/5 mg contiene:

principi attivi: valsartan 80 mg; amlodipina besilato equivalente ad amlodipina 5 mg;

sostanze eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

rivestimento Instacoat Universal Yellow A05G11327: ipromellosa, glicole polietilenico, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

1 compressa da 160 mg/5 mg contiene:

principi attivi: valsartan 160 mg; amlodipina besilato equivalente ad amlodipina 5 mg;

sostanze eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

rivestimento Instacoat Universal Yellow A05G11327: ipromellosa, glicole polietilenico, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

1 compressa da 160 mg/10 mg contiene:

principi attivi: valsartan 160 mg; amlodipina besilato equivalente ad amlodipina 10 mg;

sostanze eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

rivestimento Instacoat Universal Yellow A05G11323: ipromellosa, glicole polietilenico, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 80 mg/5 mg – compresse biconvesse rivestite con film, di forma rotonda, di colore giallo scuro con incisione «T28» su un lato e liscia sull'altro lato;

compresse da 160 mg/5 mg – compresse biconvesse rivestite con film, di forma ovale, di colore giallo scuro con incisione «C94» su un lato e liscia sull'altro lato;

compresse da 160 mg/10 mg – compresse biconvesse rivestite con film, di forma ovale, di colore giallo chiaro con incisione «C95» su un lato e liscia sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'angiotensina II.

Codice ATC C09D B01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Valmisa A 160/5 contiene due componenti antipertensivi con meccanismi complementari di controllo della pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale: l'amlodipina appartiene alla classe dei bloccanti dei canali del calcio, mentre il valsartan appartiene alla classe degli antagonisti dell'angiotensina II. La combinazione di questi principi attivi esercita un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa più di ciascun componente somministrato singolarmente.

Amlodipina

L'amlodipina inibisce il passaggio transmembrana degli ioni calcio nei muscoli lisci del cuore e dei vasi sanguigni. Il meccanismo d'azione antipertensiva dell'amlodipina è dovuto al rilassamento diretto del muscolo liscio vascolare, che determina una riduzione della resistenza vascolare periferica e porta a una diminuzione della pressione arteriosa. Dati sperimentali confermano che l'amlodipina si lega sia ai siti di legame diidropiridinici che non diidropiridinici. I processi contrattili del miocardio e del muscolo liscio vascolare dipendono dall'ingresso di calcio extracellulare nelle cellule attraverso specifici canali ionici.

Dopo somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti con ipertensione arteriosa, l'amlodipina induce vasodilatazione, determinando una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta. Tale riduzione della pressione arteriosa non è accompagnata da significative variazioni della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolammine con trattamento prolungato.

L'effetto è correlato alla concentrazione plasmatica sia nei pazienti giovani che in quelli anziani.

In pazienti con ipertensione arteriosa e funzione renale normale, dosi terapeutiche di amlodipina determinano una riduzione della resistenza vascolare renale e un aumento della filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale efficace, senza alterazioni della frazione filtrata o proteinuria.

Come osservato con altri bloccanti dei canali del calcio, gli studi emodinamici della funzione cardiaca a riposo e sotto sforzo (o durante la deambulazione) in pazienti con funzione ventricolare normale trattati con amlodipina hanno mostrato in generale un lieve aumento dell'indice cardiaco senza effetti significativi sulla dP/dt, sulla pressione diastolica finale o sul volume del ventricolo sinistro. Negli studi emodinamici, l'amlodipina non ha mostrato effetti inotropi negativi quando somministrato alle dosi terapeutiche in animali sani e nell'uomo, anche in associazione con beta-bloccanti.

L'amlodipina non altera la funzione del nodo seno-atriale o la conduzione atrio-ventricolare in animali sani o nell'uomo. Negli studi clinici in cui l'amlodipina è stato somministrato in combinazione con beta-bloccanti a pazienti con ipertensione arteriosa o angina, non sono state osservate alterazioni degli elettrocardiogrammi.

È stato osservato un effetto clinico positivo dell'amlodipina in pazienti con angina stabile cronica, angina vasospastica e cardiopatia ischemica confermata angiograficamente.

Uso in pazienti con ipertensione arteriosa

Lo studio randomizzato in doppio cieco sulla morbosità e mortalità – lo studio Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) – è stato condotto per confrontare nuovi approcci terapeutici: l'uso di amlodipina a dosi da 2,5 a 10 mg al giorno (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril a dosi da 10 a 40 mg al giorno (inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE)) come terapia di prima linea, rispetto al diuretico tiazidico clortalidone a dosi da 12,5 a 25 mg al giorno, in pazienti con ipertensione arteriosa lieve o moderata.

Sono stati randomizzati complessivamente 33.357 pazienti ipertesi di età ≥ 55 anni, con un follow-up medio di 4,9 anni. Ogni paziente presentava almeno un ulteriore fattore di rischio per malattia coronarica, inclusi infarto miocardico o ictus anamnestici (> 6 mesi prima dell'inclusione nello studio), o altra documentata malattia cardiovascolare con segni di aterosclerosi (51,5 % in totale), diabete mellito di tipo II (36,1 %), colesterolo HDL < 35 mg/dl o < 0,906 mmol/l (11,6 %), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con ECG o ecocardiografia (20,9 %), fumo al momento dell'inclusione nello studio (21,9 %).

L'endpoint primario era la morte per malattia coronarica o infarto miocardico non fatale. Non sono state osservate differenze significative nell'endpoint primario tra amlodipina e clortalidone: rapporto di rischio (RR) 0,98, IC 95 % (0,90–1,07), p = 0,65. Tra gli endpoint secondari, il numero di casi di insufficienza cardiaca (componente dell'endpoint cardiovascolare composto) è risultato significativamente maggiore nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2 % vs 7,7 %, RR = 1,38, IC 95 % (1,25–1,52), p < 0,001). Tuttavia, non sono state osservate differenze significative nel tasso di mortalità per tutte le cause tra i gruppi amlodipina e clortalidone, RR = 0,96, IC 95 % (0,89–1,02), p = 0,20.

Valsartan

Il valsartan è un antagonista specifico, potente e attivo per via orale dei recettori dell'angiotensina II. Agisce selettivamente sui recettori di sottotipo AT1, che sono responsabili degli effetti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli di angiotensina II in seguito al blocco dei recettori AT1 da parte del valsartan può stimolare i recettori AT2 liberi, equilibrando così l'effetto dei recettori AT1. Il valsartan non ha alcuna attività agonista parziale sui recettori AT1 e presenta un'affinità per i recettori AT1 circa 20.000 volte maggiore rispetto ai recettori AT2.

Il valsartan non inibisce l'ACE, noto anche come chinasi II, che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Per l'assenza di effetto sull'ACE e per la mancata potenziazione dell'attività della bradichinina o della sostanza P, l'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II generalmente non è associato a tosse. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un inibitore dell'ACE, l'incidenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore (p < 0,05) nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con inibitore dell'ACE (2,6 % vs 7,9 %). Nei pazienti precedentemente trattati con inibitore dell'ACE e che avevano sviluppato tosse secca, tale complicanza si è verificata nel 19,5 % dei casi con valsartan e nel 19 % con diuretico tiazidico, mentre nel gruppo trattato con inibitore dell'ACE la tosse è stata osservata nel 68,5 % dei casi (p < 0,05). Il valsartan non interagisce né blocca recettori di altri ormoni o canali ionici noti per svolgere un ruolo importante nella regolazione della funzione cardiovascolare.

La somministrazione del farmaco a pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza del polso.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo somministrazione orale di una dose singola, l'inizio dell'attività antipertensiva si osserva entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4–6 ore.

L'effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo una dose singola. Con somministrazione regolare, l'effetto terapeutico massimo si raggiunge generalmente entro 2–4 settimane e si mantiene stabile durante la terapia prolungata. L'interruzione improvvisa del valsartan non determina un rebound ipertensivo né altri effetti clinici avversi.

È stato dimostrato che il valsartan riduce significativamente il tasso di ospedalizzazione in pazienti con insufficienza cardiaca cronica (classe NYHA II–IV). Un effetto più marcato si osserva nei pazienti che non assumono inibitori dell'ACE o beta-bloccanti. È stato inoltre dimostrato che il valsartan riduce la mortalità cardiovascolare in pazienti clinicamente stabili con disfunzione del ventricolo sinistro o disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico.

Altri studi: doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

In due grandi studi randomizzati controllati (ONTARGET – Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial e VA NEPHRON-D – The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) è stato valutato l'uso della combinazione di un inibitore dell'ACE e di un antagonista recettoriale dell'angiotensina (ARA).

Lo studio ONTARGET ha coinvolto pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o diabete di tipo II con danno d'organo dimostrato in anamnesi. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete di tipo II e nefropatia diabetica.

In questi studi, rispetto alla monoterapia, non sono state osservate differenze significative in termini di effetto renale e/o cardiovascolare o mortalità, ma è stato riscontrato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. A causa delle similitudini farmacocinetiche, questi risultati sono rilevanti anche per altri inibitori dell'ACE e ARA.

Pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e ARA in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio progettato per valutare il beneficio dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ACE o ARA in pazienti con diabete di tipo II e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di complicanze terapeutiche. La morte per cause cardiovascolari e ictus si sono verificate più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo, e nel gruppo aliskiren si sono osservate più frequentemente reazioni avverse e reazioni avverse gravi di particolare rilevanza (iperkaliemia, ipotensione e alterazione della funzione renale) rispetto al gruppo placebo.

Valsartan/amlodipina

La combinazione di amlodipina e valsartan determina una riduzione additiva e dose-dipendente della pressione arteriosa nell'intero intervallo delle dosi terapeutiche. L'effetto ipotensivo dopo una dose singola persiste per 24 ore.

Più di 1400 pazienti ipertesi hanno assunto valsartan/amlodipina una volta al giorno in due studi controllati con placebo.

Valsartan/amlodipina è stato studiato in due studi controllati con placebo in pazienti con ipertensione essenziale non complicata di grado lieve o moderato (pressione diastolica media seduta ≥ 95 e < 110 mmHg).

Sono stati esclusi pazienti con alto rischio cardiovascolare: insufficienza cardiaca, diabete di tipo I, diabete di tipo II scarsamente controllato, infarto miocardico o ictus anamnestici negli ultimi 12 mesi.

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, attivamente controllato, con gruppi paralleli, è stata osservata la normalizzazione della pressione arteriosa (pressione diastolica < 90 mmHg alla fine dello studio) in pazienti la cui pressione non era adeguatamente controllata con valsartan come monoterapia a 160 mg. La pressione arteriosa si è normalizzata nel 75 % dei pazienti trattati con 10 mg/160 mg di amlodipina/valsartan, nel 62 % di quelli trattati con 5 mg/160 mg di amlodipina/valsartan, rispetto al 53 % di quelli trattati con 160 mg di valsartan. L'aggiunta di 10 mg e 5 mg di amlodipina ha determinato una riduzione aggiuntiva della pressione sistolica/diastolica di 6/4,8 mmHg e 3,9/2,9 mmHg rispettivamente, rispetto al solo valsartan 160 mg.

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, attivamente controllato, con gruppi paralleli, è stata osservata la normalizzazione della pressione arteriosa (pressione diastolica < 90 mmHg alla fine dello studio) in pazienti la cui pressione non era adeguatamente controllata con monoterapia amlodipina a 10 mg. La pressione arteriosa si è normalizzata nel 78 % dei pazienti trattati con 10 mg/160 mg di amlodipina/valsartan, rispetto al 67 % di quelli che hanno continuato con amlodipina 10 mg. L'aggiunta di valsartan 160 mg ha determinato una riduzione aggiuntiva della pressione sistolica/diastolica di 2,9/2,1 mmHg rispetto al solo amlodipina 10 mg.

Valsartan/amlodipina è stato studiato in uno studio attivamente controllato con 130 pazienti con ipertensione essenziale, pressione diastolica media seduta ≥ 110 mmHg e < 120 mmHg. In questo studio (pressione arteriosa iniziale media 171/113 mmHg), l'uso di valsartan/amlodipina da 5 mg/160 mg a 10 mg/160 mg ha ridotto la pressione arteriosa di 36/29 mmHg rispetto a 32/28 mmHg con lisinopril/idroclorotiazide da 10 mg/12,5 mg a 20 mg/12,5 mg.

In due studi a lungo termine è stato dimostrato che l'effetto di valsartan/amlodipina persiste per oltre un anno. L'interruzione improvvisa del farmaco non determina un rapido aumento della pressione arteriosa.

In pazienti in cui la pressione arteriosa è adeguatamente controllata con amlodipina ma con edemi inaccettabili, la terapia combinata può garantire un controllo simile della pressione arteriosa con riduzione degli edemi.

Età, sesso, razza e indice di massa corporea (≥ 30 kg/m², < 30 kg/m²) non influenzano la risposta clinica al trattamento con valsartan/amlodipina.

Non sono stati condotti studi su valsartan/amlodipina in altre popolazioni oltre ai pazienti con ipertensione arteriosa. Sono disponibili studi sul valsartan in pazienti con insufficienza cardiaca e nel periodo post-infarto, e studi sull'amlodipina in pazienti con angina stabile cronica, angina vasospastica e cardiopatia ischemica confermata angiograficamente.

Farmacocinetica.

Linearità

Valsartan e amlodipina mostrano farmacocinetica lineare.

Amlodipina

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina da solo, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) si raggiunge entro 6–12 ore. La biodisponibilità assoluta calcolata varia dal 64 al 80 %. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro sull'amlodipina hanno dimostrato che in pazienti con ipertensione essenziale, circa il 97,5 % del farmaco circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione. L'amlodipina è ampiamente (circa il 90 %) metabolizzata nel fegato in metaboliti inattivi.

Eliminazione. L'eliminazione dell'amlodipina dal plasma è bifasica, con emivita di eliminazione di circa 30–50 ore. Il livello stazionario nel plasma si raggiunge dopo somministrazione continua per 7–8 giorni. Il 10 % dell'amlodipina iniziale e il 60 % dei suoi metaboliti sono eliminati con le urine.

Valsartan

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la Cmax plasmatica di valsartan si raggiunge entro 2–4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23 %. Il cibo riduce l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di valsartan di circa il 40 % e la Cmax del 50 %, ma dopo 8 ore dalla somministrazione la concentrazione plasmatica di valsartan è simile nei pazienti che assumono il farmaco a digiuno e dopo i pasti. La riduzione dell'AUC non si accompagna a una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 l, indicando una scarsa distribuzione tissutale. Il valsartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (94–97 %), principalmente all'albumina sierica.

Biotrasformazione. Il valsartan subisce scarsa biotrasformazione, poiché solo il 20 % della dose viene metabolizzato. Nel plasma sono stati identificati in basse concentrazioni (meno del 10 % dell'AUC di valsartan) metaboliti idrossilati, farmacologicamente inattivi.

Eliminazione. Il valsartan presenta una cinetica di eliminazione multi-esponenziale (emivita T1/2α < 1 ora e T1/2β circa 9 ore). Il valsartan è eliminato principalmente in forma invariata con le feci (circa l'83 % della dose) e con le urine (circa il 13 % della dose). Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/ora e la clearance renale è di circa 0,62 l/ora (circa il 30 % della clearance totale). L'emivita di eliminazione del valsartan è di 6 ore.

Valsartan/amlodipina

Dopo somministrazione orale di Valmisa A 160/5, la Cmax plasmatica di valsartan e amlodipina si raggiunge rispettivamente dopo 3 e 6–8 ore. La velocità e il grado di assorbimento di Valmisa A 160/5 sono equivalenti alla biodisponibilità di valsartan e amlodipina somministrati come farmaci singoli.

Popolazioni speciali

Bambini

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del farmaco nei bambini.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Il tempo per raggiungere la Cmax plasmatica di amlodipina è simile nei pazienti più giovani e in quelli anziani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende a ridursi, determinando un aumento dell'AUC e un prolungamento dell'emivita. L'AUC sistemica media di valsartan nei pazienti anziani è del 70 % superiore rispetto a quella nei pazienti più giovani; pertanto, è necessaria cautela nell'aumentare la dose.

Insufficienza renale

Il deterioramento della funzione renale non influisce significativamente sulla farmacocinetica dell'amlodipina. Come previsto per un composto la cui clearance renale rappresenta solo il 30 % della clearance plasmatica totale, non è stata osservata correlazione tra stato della funzione renale ed esposizione sistemica a valsartan.

Disfunzione epatica

In pazienti con insufficienza epatica, la clearance di amlodipina è ridotta, con un aumento dell'AUC di circa il 40–60 %. In media, nei pazienti con malattia epatica cronica lieve o moderata, l'esposizione (AUC) a valsartan è circa doppia rispetto a quella nei volontari sani (abbinati per età, sesso e peso corporeo). I pazienti con malattia epatica devono assumere il farmaco con cautela.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale negli adulti il cui controllo della pressione arteriosa non è raggiunto con la monoterapia a base di amlodipina o valsartan.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all’ingrediente attivo, ai derivati delle diidropiridine o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

• Gravi alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi biliare o colestasi.

• Associazione concomitante di antagonisti recettoriali dell’angiotensina (ARA), inclusi il valsartan, o inibitori dell’ACE con aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

• Gravidanza e progettazione della gravidanza (vedere il paragrafo «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

• Grave ipotensione.

• Shock (incluso lo shock cardiogeno).

• Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica grave).

• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni tra medicinali

Non sono stati condotti studi di interazione tra il medicinale Valmisa A e altri farmaci.

Medicinali da usare con cautela in caso di associazione concomitante

Altri farmaci ipotensivi

Farmaci ipotensivi comunemente usati (ad esempio, alfa-bloccanti, diuretici) e altri medicinali che possono indurre effetti indesiderati ipotensivi (ad esempio, antidepressivi triciclici, alfa-bloccanti usati nel trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna) possono potenziare l’effetto ipotensivo della combinazione.

Interazioni legate all’amlodipina

Associazione concomitante non raccomandata

Pompelmo o succo di pompelmo

Non è raccomandato l’uso di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità può aumentare, determinando un potenziamento dell’effetto ipotensivo del farmaco.

Medicinali da usare con cautela in caso di associazione concomitante

Inibitori del CYP3A4

L’associazione concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 più o meno potenti (inibitori della proteasi, antimicotici azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare a un aumento significativo dell’esposizione sistemica all’amlodipina. Le manifestazioni cliniche di tali variazioni farmacocinetiche possono essere più marcate negli anziani. Potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un’adeguata regolazione della dose.

Induttori del CYP3A4 (farmaci anticonvulsivanti (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone), rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum))

L’associazione concomitante con noti induttori del CYP3A4 può alterare la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, è necessario monitorare la pressione arteriosa e regolare il dosaggio durante e dopo l’associazione concomitante, specialmente in caso di induttori potenti del CYP3A4 (ad esempio, rifampicina, Hypericum perforatum).

Simvastatina

L’assunzione ripetuta di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina determina un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto all’assunzione della sola simvastatina. Si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di simvastatina a 20 mg nei pazienti che assumono amlodipina.

Dantrolene (per infusione)

Negli animali sono stati osservati casi letali di fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare in seguito all’ipercaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di ipercaliemia, si raccomanda di evitare l’associazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come l’amlodipina, in pazienti predisposti allo sviluppo di ipertermia maligna o durante il trattamento delle ipertermie maligne.

Medicinali da usare con cautela in caso di associazione concomitante

Altri

Negli studi clinici, l’amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporina.

Interazioni legate al valsartan

Associazione concomitante non raccomandata

Litio

L’uso concomitante di litio con inibitori dell’ACE o antagonisti del recettore dell’angiotensina II, inclusi il valsartan, è stato associato a un aumento reversibile delle concentrazioni sieriche di litio e a tossicità. L’associazione concomitante di valsartan e litio non è raccomandata. Se l’uso di tale combinazione è necessario, è necessario monitorare attentamente i livelli sierici di litio. Il rischio di tossicità da litio può essere ulteriormente aumentato con l’uso concomitante del medicinale Valmisa A e diuretici.

Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio

Quando medicinali che influenzano i canali del potassio vengono somministrati in associazione con valsartan, è necessario prevedere un controllo frequente della concentrazione di potassio nel plasma.

Medicinali da usare con cautela in caso di associazione concomitante

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), acido acetilsalicilico (>3 g/giorno) e FANS non selettivi

L’associazione concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può determinare una riduzione dell’effetto ipotensivo. Inoltre, l’associazione concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può aumentare il rischio di alterazione della funzionalità renale e di iperkaliemia. Pertanto, all’inizio del trattamento si raccomanda di monitorare la funzionalità renale e garantire un adeguato stato di idratazione del paziente.

Inibitori del trasportatore di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir)

I risultati degli studi in vitro su tessuto epatico umano hanno dimostrato che il valsartan è un substrato del trasportatore epatico di accumulo OATP1B1 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. L’associazione concomitante con inibitori del trasportatore di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica al valsartan.

Blocco doppio del SRAA con ARA, inibitori dell’ACE o aliskiren

I risultati degli studi clinici hanno mostrato che il blocco doppio del SRAA con l’associazione di inibitori dell’ACE, ARA o aliskiren aumenta la frequenza di eventi avversi come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul SRAA. Pertanto, l’associazione concomitante di ARA (incluso il valsartan) o inibitori dell’ACE con aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Altri

Con la monoterapia con valsartan non sono state osservate interazioni farmacologiche clinicamente significative con cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina o glibenclamide.

Caratteristiche di impiego.

Non è stata stabilita la sicurezza ed efficacia dell’amlodipino nel trattamento dell’ipertensione critica.

Pazienti con deficit di sodio e/o volume ematico circolante (VEC)

Nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata (0,4%) è stata osservata ipotensione eccessiva durante il trattamento con valsartan/amlodipino negli studi controllati con placebo. Nei pazienti con sistema renina-angiotensina attivato (con ridotto contenuto di sodio e/o VEC e in caso di somministrazione di alte dosi di diuretici), che assumono inibitori del recettore dell’angiotensina, può insorgere ipotensione sintomatica. Si raccomanda la correzione di tale condizione prima dell’inizio del trattamento con valsartan/amlodipino oppure un’attenta sorveglianza medica all’inizio della terapia.

In caso di ipotensione arteriosa durante il trattamento con valsartan/amlodipino, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere proseguito.

Iperkaliemia

Deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina), ed è necessario un frequente monitoraggio dei livelli di potassio.

Stenosi dell’arteria renale

Valsartan/amlodipino deve essere usato con cautela nel trattamento dell’ipertensione nei pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale o con stenosi del rene unico, poiché i livelli ematici di urea e creatinina possono aumentare.

Trapianto renale

Non esistono dati sull’uso sicuro di valsartan/amlodipino nei pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Disfunzione epatica

Valsartan viene eliminato principalmente in forma invariata con la bile. L’emivita di eliminazione dell’amlodipino è prolungata e l’AUC aumenta nei pazienti con disfunzione epatica; le raccomandazioni posologiche non sono stabilite. Particolare cautela è necessaria nell’uso di valsartan/amlodipino nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata o con malattie ostruttive della colecisti.

La dose massima raccomandata per i pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata senza colestasi è di 80 mg di valsartan.

Disfunzione renale

Nei pazienti con disfunzione renale lieve o moderata (FGR > 30 ml/min/1,73 m²) non è necessaria alcuna modifica della dose. Nei pazienti con disfunzione renale moderata si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di potassio e creatinina.

La somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell’angiotensina, compreso valsartan, o inibitori dell’ACE con aliskiren è controindicata nei pazienti con disfunzione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Iperaldosteronismo primario

Nei pazienti con iperaldosteronismo primario non deve essere assunto l’antagonista dell’angiotensina II valsartan, poiché il loro sistema renina-angiotensina è alterato a causa della malattia di base.

Angioedema

È stato osservato angioedema, incluso edema della laringe e della glottide, che può portare a ostruzione delle vie aeree e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua, in pazienti che assumevano valsartan. Alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi angioedema con altri farmaci, inclusi inibitori dell’ACE. L’uso di questo medicinale deve essere immediatamente interrotto in caso di angioedema; la re-somministrazione non è raccomandata.

Scompenso cardiaco/stato post infarto miocardico

A causa dell’inibizione del sistema RAAS, in pazienti sensibili possono verificarsi alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con scompenso cardiaco grave, in cui la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema RAAS, l’uso di inibitori dell’ACE e di ARA ha causato oliguria e/o azotemia progressiva, e in rari casi insufficienza renale acuta e/o esito fatale. Risultati simili sono stati osservati con valsartan. Nei pazienti con scompenso cardiaco o post infarto miocardico deve essere valutata la funzionalità renale.

In uno studio a lungo termine controllato con placebo (PRAISE-2) con amlodipino in pazienti con scompenso cardiaco di origine non ischemica classe III e IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association), con l’uso di amlodipino si è osservata una maggiore incidenza di edema polmonare rispetto al placebo, ma non vi è stata una differenza significativa nell’insorgenza o peggioramento dello scompenso cardiaco. Nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio i bloccanti dei canali del calcio, inclusi amlodipino, devono essere usati con cautela poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari ed esito fatale.

Stenosi aortica e della valvola mitralica

Come nel trattamento con altri vasodilatatori, particolare cautela deve essere esercitata nei pazienti con stenosi della valvola mitralica o stenosi aortica severa.

Doppia bloccata del sistema RAAS

Esistono dati che indicano che la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE, ARA o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandata la doppia bloccata del sistema RAAS mediante associazione di inibitori dell’ACE, ARA o aliskiren.

Se la doppia bloccata è assolutamente necessaria, deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista con monitoraggio frequente e accurato della funzionalità renale, delle concentrazioni degli elettroliti e della pressione arteriosa. Non si devono associare inibitori dell’ACE e ARA nei pazienti con nefropatia diabetica.

Non è stato studiato l’uso del medicinale Valmisa A in pazienti con altre patologie oltre all’ipertensione arteriosa.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato nelle donne in stato di gravidanza o che intendono diventare incinte. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, l’uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

I dati degli studi epidemiologici sul rischio di teratogenicità dopo esposizione agli inibitori dell’ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono convincenti, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Sebbene non esistano dati da studi epidemiologici controllati sugli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARAII), un rischio simile potrebbe verificarsi con l’uso di farmaci di questa classe.

È noto che l’esposizione agli ARAII durante il secondo e il terzo trimestre esercita un effetto tossico sul feto nell’uomo (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l’uso di ARAII è avvenuto a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e l’ossificazione cranica del feto.

I neonati le cui madri hanno assunto ARAII devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per la comparsa di ipotensione arteriosa.

Periodo di allattamento

Amlodipino viene escreto nel latte materno. La frazione della dose materna assunta dal neonato è stimata con un intervallo interquartile del 3–7%, con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipino sui neonati è sconosciuto.

Poiché non esistono informazioni sull’uso del medicinale Valmisa A durante l’allattamento, il farmaco non è raccomandato durante questo periodo; è preferibile usare farmaci alternativi con un profilo di sicurezza noto, specialmente nel caso di allattamento di neonati o di bambini prematuri.

Fertilità

Non sono stati condotti studi clinici sull’effetto sulla fertilità.

Valsartan

Valsartan non ha causato reazioni avverse sul sistema riproduttivo di ratti maschi e femmine dopo somministrazione orale fino a 200 mg/kg/die. Tale dose è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata per l’uomo, calcolata in mg/m² (si è usata una dose di 320 mg/die per un paziente orale con peso corporeo di 60 kg).

Amlodipino

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono stati riportati casi di alterazioni biochimiche reversibili nelle teste degli spermatozoi. I dati clinici sull’effetto dell’amlodipino sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio su ratti sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità nei maschi.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Nei pazienti che assumono Valmisa A può verificarsi capogiro o sensazione di debolezza dopo l’assunzione del farmaco; pertanto, essi devono tenerne conto durante la guida di veicoli a motore e l’uso di macchinari potenzialmente pericolosi.

Amlodipino può influire in modo debole o moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare altri macchinari. Se i pazienti, durante l’assunzione di amlodipino, avvertono capogiri, mal di testa, affaticamento o nausea, la loro reazione può essere compromessa.

Modalità e dosi di somministrazione.

I pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata dai singoli principi attivi amlodipino o valsartan possono essere passati alla terapia combinata con Valmisa A. La dose raccomandata è di 1 compressa al giorno. Le compresse di Valmisa A possono essere assunte indipendentemente dall'assunzione di cibo. Si raccomanda di assumere Valmisa A con un piccolo quantitativo d'acqua.

I pazienti che assumono valsartan e amlodipino separatamente possono essere passati a Valmisa A contenente le stesse dosi dei componenti.

Prima di passare alla combinazione a dosi fisse, si raccomanda un'ottimizzazione individuale della dose con i singoli componenti (cioè amlodipino e valsartan). In caso di necessità clinica, può essere presa in considerazione la sostituzione diretta della monoterapia con la combinazione a dosi fisse.

Dose massima giornaliera: 1 compressa di Valmisa A 5 mg/80 mg oppure 1 compressa di Valmisa A 5 mg/160 mg, oppure 1 compressa di Valmisa A 10 mg/160 mg (dosi massime consentite dei componenti del farmaco: 10 mg di amlodipino, 320 mg di valsartan).

Dosaggio per specifiche categorie di pazienti

Alterazioni della funzione renale

Non sono disponibili dati clinici sull'uso del medicinale in pazienti con grave compromissione della funzione renale.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda un monitoraggio dei livelli ematici di potassio e creatinina.

L'uso concomitante di Valmisa A con aliskiren è controindicato nei pazienti con compromissione della funzione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Diabete mellito

L'uso concomitante di Valmisa A con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito.

Alterazioni della funzione epatica

Valmisa A è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica.

Valmisa A deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica o con malattie ostruttive delle vie biliari. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata senza colestasi, la dose massima raccomandata è di 80 mg di valsartan.

Non sono state stabilite raccomandazioni specifiche per il dosaggio dell'amlodipino nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con ipertensione arteriosa (vedere la sezione «Indicazioni») e compromissione epatica che devono essere passati all'amlodipino o a Valmisa A, deve essere prescritta la dose più bassa raccomandata di amlodipino, sia come monoterapia che in terapia combinata.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Nei pazienti anziani sono raccomandate le normali modalità posologiche.

Si deve usare cautela nell'aumentare il dosaggio del farmaco nei pazienti anziani.

Nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa (vedere la sezione «Indicazioni») e compromissione epatica che devono essere passati all'amlodipino o a Valmisa A, deve essere prescritta la dose più bassa raccomandata di amlodipino, sia come monoterapia che in terapia combinata.

Popolazione pediatrica

Non sono stati studiati la sicurezza e l'efficacia di Valmisa A nei bambini (età inferiore a 18 anni). I dati sono mancanti.

Bambini

Non sono stati condotti studi sul trattamento con questo medicinale nei bambini (età inferiore a 18 anni). Pertanto, fino a quando non saranno disponibili informazioni più complete, Valmisa A non è raccomandato per il trattamento dei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi

Ad oggi non esiste esperienza di sovradosaggio con Valmisa A. Il sintomo principale di un sovradosaggio con valsartan è probabilmente una marcata ipotensione arteriosa con capogiri. Un sovradosaggio di amlodipino può causare un'accentuata vasodilatazione periferica e, probabilmente, tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica significativa e potenzialmente prolungata, fino allo shock e ad esito fatale.

Raramente è stato riportato lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di sovradosaggio di amlodipino, che può manifestarsi con insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l'assunzione) e può richiedere ventilazione meccanica. Tra i fattori favorenti lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno vi possono essere le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per il sostegno della perfusione e della gittata cardiaca.

Trattamento

Se il farmaco è stato assunto recentemente, si deve indurre il vomito o praticare una lavanda gastrica. L'assorbimento dell'amlodipino è notevolmente ridotto se si somministra carbone attivo immediatamente o entro due ore dall'assunzione dell'amlodipino.

Un'ipotensione arteriosa clinicamente significativa causata da sovradosaggio di Valmisa A richiede un sostegno attivo del sistema cardiovascolare, compreso un frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, il sollevamento degli arti, l'attenzione al volume ematico circolante (OEC) e alla diuresi. Per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, può essere utilizzato un agente vasopressorio in assenza di controindicazioni al suo utilizzo. In caso di riduzione persistente della pressione arteriosa dovuta al blocco dei canali del calcio, può essere indicata la somministrazione endovenosa di gluconato di calcio.

L'eliminazione di valsartan e amlodipino mediante emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

La sicurezza d'uso del medicinale Valmisa A è stata valutata in 5 studi clinici controllati, ai quali hanno partecipato 5175 pazienti, di cui 2613 hanno ricevuto valsartan in associazione con amlodipina. Le reazioni avverse osservate più di frequente o che sono state significative o gravi sono: nasofaringite, influenza, ipersensibilità, cefalea, sincope, ipotensione ortostatica, edemi, edemi dei tessuti molli, edemi facciali, edemi periferici, aumento dell'affaticamento, arrossamento del viso, astenia e vampate.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse sono stati utilizzati i seguenti criteri: molto frequenti (≥1/10); frequenti (≥1/100, <1/10); non frequenti (≥1/1000, <1/100); rari (≥1/10 000, <1/1000); molto rari (<1/10 000); frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classe di sistema MedDRA	Reazione avversa	Frequenza
		Valmisa A 160/5	Amlodipina	Valsartan
Infezioni e infestazioni	Nasofaringite	Comune	--	--
	Influenza	Comune	--	--
Patologie del sistema emolinfopoietico	Diminuzione dell'emoglobina e dell'ematocrito	--	--	Frequenza sconosciuta
	Leucopenia	--	Molto raro	--
	Neutropenia	--	--	Frequenza sconosciuta
	Trombocitopenia, talvolta con porpora	--	Molto raro	Frequenza sconosciuta
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	Non comune	Molto raro	Frequenza sconosciuta
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia	Non comune	--	--
	Ipercalcemia	Non comune	--	--
	Iperglicemia	--	Molto raro	--
	Iperlipidemia	Non comune	--	--
	Iperuricemia	Non comune	--	--
	Ipokaliemia	Comune	--	--
	Iponatriemia	Non comune	--	--
Patologie del sistema nervoso	Depressione	--	Non comune	--
	Ansia	Non comune	--	--
	Insonnia/disturbi del sonno	--	Non comune	--
	Instabilità dell'umore	--	Non comune	--
	Confusione mentale	--	Non comune	--
Patologie del sistema nervoso	Disturbi della coordinazione	Non comune	--	--
	Capogiri	Non comune	Comune	--
	Capogiri posturali	Non comune	--	--
	Disgeusia	--	Non comune	--
	Sindrome extrapiramidale	--	Frequenza sconosciuta	--
	Cefalea	Comune	Comune	--
	Ipotensione	--	Molto raro	--
	Parestesia	Non comune	Non comune	--
	Neuropatia periferica, neuropatia	--	Molto raro	--
	Sonnolenza	Non comune	Comune	--
	Perdita di coscienza	--	Non comune	--
	Tremore	--	Non comune	--
	Ipestesia	--	Non comune	--
Patologie dell'occhio	Disturbi della vista	Non comune	Non comune	--
	Offuscamento della vista	Non comune	Non comune	--
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Acufene	Non comune	Non comune	--
	Vertigini	Non comune	--	Non comune
Patologie cardiache	Sensazione di palpitazioni	Non comune	Comune	--
	Perdita di coscienza	Non comune	--	--
	Tachicardia	Non comune	--	--
	Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale)	--	Molto raro	--
	Infarto miocardico	--	Molto raro	--
Patologie vascolari	Ipertensione	--	Comune	--
	Ipotensione	Non comune	Non comune	--
	Ipotensione ortostatica	Non comune	--	--
	Vasculite	--	Molto raro	Frequenza sconosciuta
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse	Non comune	Molto raro	Molto raro
	Dyspnea	--	Non comune	--
	Dolore faringolaringeo	Non comune	--	--
	Rinite	--	Non comune	--
Patologie gastrointestinali	Disagio addominale e dolore nell'area superiore dell'addome	Non comune	Comune	Non comune
	Alterazione del ritmo di defecazione	--	Non comune	--
	Stipsi	Non comune	--	--
	Diarrhea	Non comune	Non comune	--
	Secchezza orale	Non comune	Non comune	--
	Dispepsia	--	Non comune	--
	Gastrite	--	Molto raro	--
	Iperplasia gengivale	--	Molto raro	--
	Nausea	Non comune	Comune	--
	Pancreatite	--	Molto raro	--
	Vomito	--	Non comune	--
Patologie epatobiliari	Test epatici atipici, inclusi aumenti della bilirubina ematica	--	Molto raro*	Sconosciuto
	Epatite	--	Molto raro	--
	Colostasi intraepatica, ittero	--	Molto raro	--
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia	--	Non comune	--
	Edema angioneurotico	--	Molto raro	Frequenza sconosciuta
	Dermatite bollosa	--	--	Frequenza sconosciuta
	Eritema	Non comune	--	--
	Eritema multiforme	--	Molto raro	--
	Esantema	Non comune	Non comune	--
	Iperidrosi	Non comune	Non comune	--
	Fotosensibilità	--	Non comune	--
	Prurito	Non comune	Non comune	Frequenza sconosciuta
	Porpora	--	Non comune	--
	Eruzioni cutanee	Non comune	Non comune	Sconosciuto
	Decolorazione della pelle	--	Non comune	--
	Orticaria e altre forme di eruzioni cutanee	--	Molto raro	--
	Dermatite esfoliativa	--	Molto raro	--
	Sindrome di Stevens-Johnson	--	Molto raro	--
	Edema di Quincke	--	Molto raro	--
	Necrolisi epidermica tossica	--	Frequenza sconosciuta	--
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Non comune	Non comune	--
	Dolore alla schiena	Non comune	Non comune	--
	Gonfiore articolare	Non comune	--	--
	Crampi muscolari	Non comune	Non comune	--
	Dolore muscolare	--	Non comune	Frequenza sconosciuta
	Gonfiore alla caviglia	--	Comune	--
	Sensazione di pesantezza	Non comune	--	--
Patologie renali e urinarie	Aumento della creatinina ematica	--	--	Frequenza sconosciuta
	Disturbi della minzione	--	Non comune	--
	Nicturia	--	Non comune	--
	Polakiuria	Non comune	Non comune	--
	Poliuria	Non comune	--	--
	Insufficienza renale e alterazioni della funzione renale	--	--	Frequenza sconosciuta
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella	Impotenza	--	Non comune	--
	Disfunzione erettile	Non comune	--	--
	Ginecomastia	--	Non comune	--
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia	Comune	Non comune	--
	Disagio, malessere	--	Non comune	--
	Aumentata affaticabilità	Comune	Comune	Non comune
	Edema facciale	Comune	--	--
	Ipertensione, vampate	Comune	--	--
	Dolore al torace non cardiaco	--	Non comune	--
	Edema	Comune	Comune	--
	Edema periferico	Comune	--	--
	Dolore	--	Non comune	--
	Edema dei tessuti molli	Comune	--	--
Esami diagnostici	Aumento del potassio ematico	--	--	Frequenza sconosciuta
	Aumento del peso corporeo	--	Non comune	--
	Diminuzione del peso corporeo	--	Non comune	--

* Principalmente associato a colestasi.

Informazioni aggiuntive sulla combinazione

L’edema periferico, una nota reazione avversa dell’amlodipina, si è verificato in generale con minore frequenza nei pazienti trattati con la combinazione amlodipina/valsartan rispetto a quelli trattati con amlodipina da sola. Negli studi clinici controllati in doppio cieco, la frequenza media di edema periferico, uniformemente distribuita lungo l’intera gamma di dosaggi, è stata del 5,1% con la combinazione amlodipina/valsartan.

Informazioni aggiuntive sui componenti del medicinale

Le reazioni avverse precedentemente osservate con l’uso di uno dei componenti del medicinale (amlodipina o valsartan) possono verificarsi anche con il medicinale Valmisa A, anche se non sono state registrate negli studi clinici o nel periodo post-marketing.

Amlodipina

Spesso	Sonnolenza, capogiri, palpitazioni, dolore addominale, nausea, edema alla caviglia.
Non spesso	Insonnia, alterazioni dell'umore (inclusa ansia), depressione, tremore, disgeusia, perdita di coscienza, ipoestesia, disturbi visivi (inclusa diplopia), acufene, ipotensione, dispnea, rinite, vomito, dispepsia, alopecia, porpora, alterazione del colore della pelle, iperidrosi, prurito, esantema, mialgia, crampi muscolari, dolore, disturbi urinari, aumento della frequenza urinaria, impotenza, ginecomastia, dolore toracico, malessere generale, aumento o diminuzione del peso corporeo.
Raramente	Confusione mentale.
Molto raramente	Leucopenia, trombocitopenia, reazioni allergiche, iperglicemia, ipertensione, neuropatia periferica, infarto miocardico, aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale), vasculite, pancreatite, gastrite, iperplasia gengivale, epatite, ittero, aumento dei livelli degli enzimi epatici, generalmente associato a colestasi, angioedema, eritema multiforme, orticaria, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, edema di Quincke, fotosensibilità.
Frequenza non nota	Necrolisi epidermica tossica.

Sono stati segnalati singoli casi di sindrome extrapiramidale.

ValSartan

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state osservate durante gli studi clinici con terapia monocomponente a base di valsartan, indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco in studio.

Frequenza non nota

Diminuzione dei livelli di emoglobina, diminuzione dei livelli di ematocrito, neutropenia, trombocitopenia, aumento del potassio sierico, aumento dei parametri epatici, compresa la concentrazione di bilirubina nel siero, insufficienza renale e alterazioni della funzionalità renale, aumento della creatinina nel siero, angioedema, mialgia, vasculite, reazioni di ipersensibilità, compresa la malattia da siero.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nell’imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister; 1, 3 o 9 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Sede del produttore e indirizzo del luogo dell’attività.

Village Theda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.