ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale Valmisa 40/Valmisar 40 Valmisa 80/Valmisar 80 Valmisa 160/Valmisar 160 Valmisa 320/Valmisar 320

Composizione:

Principio attivo: valsartan (valsartan);

1 compressa contiene: 40 mg, 80 mg, 160 mg oppure 320 mg di valsartan;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

composizione del rivestimento: Opadry Yellow 03F82329 solo per compresse da 40 mg; Opadry Pink 03F84641 solo per compresse da 80 mg; Opadry Yellow 03F520004 solo per compresse da 160 mg; Opadry Purple 02F50251 solo per compresse da 320 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Dosaggio 40 mg: compresse biconvesse di forma ovale, rivestite con film di colore giallo, con impresso: «L» e «12», separati da una linea di rottura su un lato e lisce sull'altro;

Dosaggio 80 mg: compresse biconvesse di forma ovale, rivestite con film di colore rosa pallido, con impresso «L13» su un lato e lisce sull'altro;

Dosaggio 160 mg: compresse biconvesse di forma ovale, rivestite con film di colore grigio-arancione, con impresso «L14» su un lato e lisce sull'altro;

Dosaggio 320 mg: compresse biconvesse di forma ovale, rivestite con film di colore grigio-violaceo scuro, con impresso «L15» su un lato e lisce sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Preparati semplici di antagonisti dell'angiotensina II.

Codice ATC C09CA03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Valsartan è un antagonista specifico e selettivo dei recettori dell’angiotensina II, destinato all’uso per via orale. Agisce in modo selettivo sui recettori di tipo AT1, responsabili degli effetti noti dell’angiotensina II. L’aumento dei livelli plasmatici di angiotensina II dopo il blocco dei recettori AT1 da parte del valsartan può stimolare i recettori AT2 non bloccati, che bilanciano l’effetto dei recettori AT1. Il valsartan non mostra alcuna attività parziale agonista sui recettori AT1, ma presenta un'affinità per i recettori AT1 circa 20.000 volte maggiore rispetto ai recettori AT2.

Il valsartan non inibisce l’enzima convertitore dell’angiotensina (ECA), noto anche come chinasi II, che trasforma l’angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. L’assunzione del medicinale in pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza cardiaca.

L’inizio dell’effetto ipotensivo si verifica entro 2 ore, con un picco entro 4–6 ore dall’assunzione orale; la durata dell’effetto è superiore a 24 ore. L’effetto terapeutico massimo si sviluppa dopo 4 settimane di trattamento e si mantiene con la terapia prolungata. L’associazione con idroclorotiazide determina un’ulteriore riduzione significativa della pressione arteriosa.

L’interruzione improvvisa del trattamento non è associata allo sviluppo di una sindrome da sospensione.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa sottoposti a trattamento prolungato, il medicinale non ha mostrato effetti rilevanti sui livelli di colesterolo totale, acido urico, trigliceridi e glucosio nel siero a digiuno.

L’uso del medicinale determina una riduzione degli episodi di ospedalizzazione per scompenso cardiaco, un rallentamento della progressione dello scompenso cardiaco, un miglioramento della classe funzionale secondo la classificazione NYHA, un aumento della frazione di eiezione, nonché una riduzione dei sintomi dello scompenso cardiaco e un miglioramento della qualità della vita rispetto al placebo.

Gli studi hanno dimostrato l’efficacia del valsartan nel ridurre la mortalità totale dopo infarto del miocardio e la mortalità per cause cardiovascolari. Il valsartan si è dimostrato efficace anche nel ridurre la mortalità per cause cardiovascolari, gli episodi di ospedalizzazione per scompenso cardiaco e gli infarti del miocardio ricorrenti. Il valsartan ha avuto un effetto positivo anche sul tempo trascorso dopo un infarto acuto del miocardio fino alla comparsa dei primi segni di patologia cardiovascolare letale.

Bambini

Il valsartan riduce la pressione arteriosa sistolica e diastolica in modo dose-dipendente. Nel complesso, i tre livelli di dose di valsartan (basso, medio e alto) hanno ridotto in modo statisticamente significativo la pressione arteriosa sistolica rispettivamente di 8, 10 e 12 mmHg rispetto ai valori iniziali.

Esperienza clinica nell’uso nei bambini di età inferiore ai 6 anni

Il valsartan non è raccomandato per questa fascia di età.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di valsartan in compresse, la concentrazione massima nel plasma si raggiunge entro 2–4 ore, mentre in forma di soluzione si raggiunge entro 1–2 ore. La biodisponibilità assoluta media delle compresse e della soluzione è rispettivamente del 23% e del 39%. Il cibo riduce l’esposizione (definita come AUC) al valsartan di circa il 40% e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) di circa il 50%, anche se la concentrazione nel plasma circa 8 ore dopo l’assunzione è simile nei gruppi a digiuno e dopo i pasti. Tuttavia, la riduzione dell’AUC non si accompagna a una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando che il valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Il valsartan si lega in misura elevata alle proteine plasmatiche (94–97%), principalmente all’albumina sierica.

Biotrasformazione

Il valsartan non subisce un metabolismo significativo, poiché solo circa il 20% della dose viene escreto come metaboliti. Un metabolito idrossilato è stato identificato nel plasma a concentrazioni basse (inferiori al 10% dell’AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

La curva farmacocinetica del valsartan ha un andamento multi-esponenziale (T½α < 1 ora e T½ß di circa 9 ore). Il valsartan viene eliminato principalmente attraverso le feci (circa l’83% della dose) e l’urina (circa il 13% della dose), prevalentemente in forma invariata. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica del valsartan è di circa 2 l/ora e la clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30% della clearance totale). Il tempo di dimezzamento di eliminazione del valsartan è di 6 ore.

Pazienti con scompenso cardiaco (uso di compresse da 40 mg, 80 mg e 160 mg)

Il tempo medio per raggiungere la Cmax e il tempo di dimezzamento del valsartan nei pazienti con scompenso cardiaco sono simili a quelli nei volontari sani. I valori di AUC e Cmax del valsartan sono quasi proporzionali alla dose quando questa supera il range clinico di dosaggio (da 40 a 160 mg due volte al giorno). Il coefficiente medio di accumulo è di circa 1,7. La clearance prevista del valsartan dopo somministrazione orale è di circa 4,5 l/ora. L’età non influenza la clearance prevista nei pazienti con scompenso cardiaco.

Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani

In alcuni pazienti anziani, l’esposizione sistemica al valsartan è risultata leggermente maggiore rispetto ai pazienti più giovani, ma non è stata dimostrata alcuna rilevanza clinica di questa differenza.

Pazienti con compromissione renale

Non è stata osservata alcuna correlazione tra funzionalità renale ed esposizione sistemica al valsartan. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina > 10 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose. Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza nell’uso in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min e in pazienti sottoposti a dialisi; pertanto, il valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti. Il valsartan presenta un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche e la sua eliminazione mediante emodialisi è improbabile.

Pazienti con compromissione epatica

Circa il 70% della dose assorbita viene escreto attraverso la bile, prevalentemente in forma invariata. Il valsartan non subisce una biotrasformazione significativa e, pertanto, l’esposizione sistemica al valsartan non è correlata al grado di compromissione epatica. Di conseguenza, nei pazienti con insufficienza epatica non biliare e in assenza di colestasi, non è necessaria alcuna correzione della dose. È stato dimostrato che nei pazienti con cirrosi biliare o ostruzione delle vie biliari, l’AUC del valsartan aumenta di circa due volte.

Bambini

È stato riportato che in bambini di età compresa tra 1 e 16 anni con ipertensione arteriosa, trattati con una dose singola di sospensione di valsartan (dose media 0,9–2 mg/kg, dose massima 80 mg), il clearance (l/ora/kg) del valsartan era paragonabile in tutta la fascia d’età da 1 a 16 anni a quello osservato negli adulti trattati con lo stesso principio attivo.

Pazienti con compromissione renale

L’uso del medicinale in bambini con clearance della creatinina < 30 ml/min e in bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto, il valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina > 30 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa (compresse 40 mg)

Trattamento dell'ipertensione arteriosa in bambini di età compresa tra i 6 e i 18 anni.

Ipertensione arteriosa (compresse 80 mg, 160 mg e 320 mg)

Trattamento dell'ipertensione arteriosa in adulti e in bambini di età compresa tra i 6 e i 18 anni.

Stato post-infartuale (compresse 40 mg, 80 mg e 160 mg)

Trattamento di pazienti adulti clinicamente stabili con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione sistolica asintomatica del ventricolo sinistro dopo un recente infarto miocardico (12 ore – 10 giorni).

Insufficienza cardiaca (compresse 40 mg, 80 mg e 160 mg)

Trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica in adulti quando non è possibile utilizzare inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), oppure come terapia aggiuntiva agli inibitori ACE quando non è possibile utilizzare beta-bloccanti.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al valsartan o a qualsiasi eccipiente.
• Grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e colestasi.
• Gravidanza o progettazione di una gravidanza (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).
• Somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina, inclusi Valmisa 80, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina con aliskiren in pazienti con diabete mellito o alterazione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²).
• Angioedema ereditario o sviluppatosi durante un precedente trattamento con un inibitore ACE o un antagonista del recettore dell'angiotensina II.
• Assenza di dati nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con farmaci delle classi ARA, inibitori ACE o aliskiren

L'uso concomitante di farmaci della classe degli ARA, incluso Valmisa 80, con altri farmaci che agiscono sul sistema RAAS è associato a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, sincope, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. Pertanto, il blocco doppio del sistema RAAS mediante associazione di inibitori ACE, ARA o aliskiren non è raccomandato. Se una terapia con doppio blocco del RAAS è considerata assolutamente necessaria, deve essere effettuata esclusivamente sotto supervisione specialistica e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

La somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina, inclusi Valmisa 80, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina con aliskiren in pazienti con diabete mellito o alterazione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG)

< 60 ml/min) è controindicata.

La somministrazione concomitante di ARA, inclusi Valmisa 80, o inibitori ACE con aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete di tipo I e II.

Gli inibitori ACE, inclusi Valmisa 80, e gli ARA non devono essere somministrati contemporaneamente a pazienti con nefropatia diabetica.

Associazione non raccomandata

Litio

Sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione plasmatica di litio e tossicità con l'uso concomitante di inibitori ACE. A causa della mancanza di esperienza con l'associazione di valsartan e litio, tale combinazione non è raccomandata. Se la combinazione è considerata necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di litio.

Potassio

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene, amiloride), supplementi di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) possono determinare un aumento della concentrazione di potassio nel siero

del sangue e, nei pazienti con insufficienza cardiaca, un aumento della creatinina.

Se l'associazione di un medicinale che influenza i livelli di potassio con valsartan è considerata necessaria, si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel plasma.

Prudenza necessaria nell'associazione

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico > 3 g/giorno e FANS non selettivi

L'associazione di antagonisti dell'angiotensina II con FANS può determinare una riduzione dell'effetto antipertensivo. Inoltre, l'associazione di antagonisti dell'angiotensina II e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e innalzare i livelli di potassio nel siero ematico. Pertanto, all'inizio del trattamento si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale e un'adeguata idratazione del paziente.

Trasportatori

Studi in vitro hanno dimostrato che il valsartan è substrato del trasportatore epatico di captazione OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore epatico di escrezione MRP2. Il significato clinico di questi dati è sconosciuto. L'associazione concomitante di inibitori del trasportatore di captazione (ad esempio rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di escrezione (ad esempio ritonavir) può aumentare l'esposizione sistemica al valsartan. Si raccomanda di adottare le opportune precauzioni all'inizio o alla fine dell'uso concomitante di questi medicinali.

Altri

Negli studi di interazione farmacologica non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra valsartan e nessuno dei seguenti farmaci: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

Bambini

Si raccomanda prudenza nell'associazione di valsartan con altre sostanze che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) in bambini e adolescenti con ipertensione arteriosa, poiché ciò può aumentare i livelli di potassio nel siero ematico. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli di potassio nel siero ematico.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipokaliemia

L’uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. In caso di necessità, i livelli di potassio devono essere monitorati.

Ipotensione

Un’ipotensione sintomatica può verificarsi raramente dopo l’inizio della terapia con valsartan.

Alterazioni della funzionalità renale

Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell’uso del farmaco in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min e in pazienti sottoposti a dialisi; pertanto, valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti adulti con clearance della creatinina > 10 ml/min.

L’uso concomitante di antagonisti del recettore dell’angiotensina, inclusi Valmisa, o inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) con aliskiren in pazienti con compromissione della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) è controindicato.

Alterazioni della funzionalità epatica

Valmisa deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata in assenza di colestasi.

Pazienti con deficit di sodio e/o volume ematico circolante (VEC)

Nei pazienti con grave deficit di sodio e/o volume ematico circolante, ad esempio quelli in trattamento con dosi elevate di diuretici, in rari casi può verificarsi ipotensione arteriosa sintomatica dopo l’inizio della terapia con Valmisa. Prima di iniziare il trattamento con Valmisa, si raccomanda di correggere il contenuto di sodio e/o il volume ematico circolante, ad esempio riducendo la dose del diuretico.

Stenosi dell’arteria renale

La sicurezza dell’uso del farmaco in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o con stenosi dell’arteria di un rene unico non è stata stabilita. L’uso a breve termine di Valmisa in 12 pazienti con ipertensione vasorenale dovuta a stenosi unilaterale dell’arteria renale non ha causato cambiamenti significativi nei parametri emodinamici renali, nella creatininemia o nell’azotemia. Poiché altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) possono aumentare i livelli di azoto ureico nel sangue e la creatininemia in pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale, come misura precauzionale si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale durante il trattamento con Valmisa.

Trapianto renale

Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza dell’uso di Valmisa in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Iperaldosteronismo primario

Nei pazienti con iperaldosteronismo primario non deve essere usato Valmisa, poiché in questi pazienti il sistema renina-angiotensina non è attivato.

Stenosi valvolare aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per altri vasodilatatori, Valmisa deve essere somministrato con particolare cautela in pazienti con stenosi della valvola aortica o mitralica o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Gravidanza

Gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II sono controindicati durante la gravidanza. Se la prosecuzione del trattamento con il farmaco è considerata necessaria, alle pazienti che pianificano una gravidanza deve essere sostituito un farmaco alternativo con profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Se la gravidanza viene confermata, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Infarto miocardico recente (compresse 40 mg, 80 mg e 160 mg)

L’associazione di captopril e valsartan non ha mostrato un effetto clinico aggiuntivo, mentre il rischio di reazioni avverse è aumentato rispetto al trattamento con i singoli farmaci. Pertanto, l’associazione di valsartan con un inibitore dell’ACE non è raccomandata.

Si raccomanda cautela nei pazienti dopo infarto miocardico. La valutazione dei pazienti dopo infarto miocardico deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale.

L’uso di Valmisa nei pazienti dopo infarto miocardico spesso determina una certa riduzione della pressione arteriosa, ma generalmente non è necessario interrompere la terapia a causa di ipotensione arteriosa sintomatica persistente, purché si rispettino le istruzioni per il dosaggio.

Scompenso cardiaco (compresse 40 mg, 80 mg e 160 mg)

L’uso di una combinazione tripla di inibitore dell’ACE, beta-bloccante e Valmisa non ha mostrato alcun beneficio clinico nei pazienti con scompenso cardiaco. Questa combinazione probabilmente aumenta il rischio di effetti indesiderati e pertanto non è raccomandata. Si raccomanda cautela nei pazienti con scompenso cardiaco e la funzionalità renale deve sempre essere valutata.

L’uso di Valmisa nei pazienti con scompenso cardiaco spesso determina una certa riduzione della pressione arteriosa, ma generalmente non è necessario interrompere la terapia a causa di ipotensione arteriosa sintomatica persistente, purché si rispettino le istruzioni per il dosaggio.

Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave), il trattamento con inibitori dell’ACE è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, in alcuni casi, insufficienza renale acuta e/o esito fatale. Poiché valsartan è un antagonista dell’angiotensina II, non si può escludere che l’uso di Valmisa possa essere associato a alterazioni della funzionalità renale.

Angioedema in anamnesi

Durante l’uso di Valmisa sono stati segnalati casi di angioedema, inclusi edema della laringe e della fessura glottidea con ostruzione delle vie aeree e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua; in alcuni di questi pazienti l’angioedema si era già verificato in precedenza con l’uso di altri farmaci, inclusi inibitori dell’ACE. In caso di sviluppo di angioedema, l’uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto. La riassunzione di Valmisa in tali casi non è raccomandata.

Altre condizioni con stimolazione del sistema renina-angiotensina (compresse 320 mg)

Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave), il trattamento con inibitori dell’ACE è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, in alcuni casi, insufficienza renale acuta e/o esito fatale. Poiché Valmisa è un antagonista dell’angiotensina II, non si può escludere che il suo uso possa essere associato a alterazioni della funzionalità renale.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

L’uso concomitante di farmaci della classe degli ARB, inclusi Valmisa, con altri farmaci che agiscono sul RAAS è associato a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale rispetto alla monoterapia. Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa, della funzionalità renale e degli elettroliti nei pazienti in trattamento con Valmisa e con altri farmaci che agiscono sul RAAS.

Popolazione pediatrica

Alterazioni della funzionalità renale

L’uso in bambini con clearance della creatinina < 30 ml/min e in bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto, Valmisa non è raccomandato in questi pazienti. Non è necessaria alcuna modifica della dose nei bambini con clearance della creatinina > 30 ml/min. Durante il trattamento con Valmisa, la funzionalità renale e i livelli di potassio nel siero devono essere attentamente monitorati, in particolare in presenza di altre condizioni (febbre alta, disidratazione) che possono compromettere la funzionalità renale.

L’uso concomitante di antagonisti del recettore dell’angiotensina, inclusi Valmisa, o inibitori dell’ACE con aliskiren in pazienti con compromissione della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) è controindicato.

Alterazioni della funzionalità epatica

Come negli adulti, Valmisa è controindicato nei bambini con insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e in pazienti con colestasi. L’esperienza clinica con l’uso di Valmisa nei bambini con insufficienza epatica da lieve a moderata è limitata. La dose del farmaco non deve superare gli 80 mg per questi pazienti.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

L’uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARB) è controindicato durante la gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni dopo l’uso di inibitori dell’ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Poiché non esistono dati epidemiologici controllati sull’assenza di rischio con l’uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II, il rischio teratogeno potrebbe esistere anche per questa classe di farmaci. A meno che la prosecuzione della terapia non sia considerata necessaria, alle pazienti che pianificano una gravidanza deve essere prescritta una terapia antipertensiva alternativa con profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Se la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, il farmaco deve essere sostituito con uno autorizzato per l’uso in gravidanza.

È noto che l’uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II durante il II e III trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se durante il II trimestre di gravidanza è stato usato un ARB, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e lo stato delle ossa craniche.

I neonati nati da madri trattate con ARB devono essere attentamente monitorati per la comparsa di ipotensione arteriosa.

A causa della mancanza di informazioni sull’uso di Valmisa durante l’allattamento, il farmaco non è raccomandato nelle donne che allattano.

Fertilità

Valsartan, alle dosi fino a 200 mg/kg/giorno, non ha causato effetti indesiderati sulla funzione riproduttiva nei ratti. La dose di 200 mg/kg/giorno è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata per l’uomo, calcolata in mg/m² (calcolo basato su una dose orale di 320 mg/giorno per un paziente di 60 kg).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Non sono stati condotti studi sull’impatto sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Si deve considerare che durante la guida di veicoli o il lavoro con macchinari può verificarsi vertigine o debolezza.

Modalità e posologia di somministrazione

Valmisa può essere assunta indipendentemente dai pasti; le compresse devono essere deglutite con acqua.

Posologia

Ipertensione arteriosa (solo compresse da 80 mg, 160 mg e 320 mg)

La dose raccomandata iniziale è di 80 mg una volta al giorno. L’effetto antipertensivo si manifesta entro 2 settimane, mentre l’effetto massimo si raggiunge entro 4 settimane. In alcuni pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata fino a 160 mg e alla dose massima di 320 mg.

Valmisa può essere utilizzata anche in associazione con altri agenti antipertensivi. L’associazione con diuretici, come l’idroclorotiazide, determina un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Infarto miocardico recentemente superato (solo compresse da 40 mg, 80 mg e 160 mg)

La terapia può essere iniziata in pazienti clinicamente stabili già 12 ore dopo l’infarto miocardico. Dopo una dose iniziale di Valmisa di 20 mg (1/2 compressa da 40 mg) due volte al giorno, la dose deve essere aumentata progressivamente a 40 mg, 80 mg e 160 mg due volte al giorno nelle successive settimane.

La dose obiettivo massima è di 160 mg due volte al giorno. Generalmente si raccomanda di raggiungere la dose di 80 mg due volte al giorno entro 2 settimane dall’inizio del trattamento e la dose massima di 160 mg due volte al giorno entro 3 mesi, in base alla tollerabilità del paziente. In caso di ipotensione arteriosa sintomatica o disfunzione renale, si deve considerare la riduzione della dose.

Valmisa può essere somministrata a pazienti già in trattamento con altri farmaci dopo infarto miocardico, come trombolitici, acido acetilsalicilico, beta-bloccanti, statine e diuretici. L’associazione con inibitori dell’ACE non è raccomandata.

Nei pazienti dopo infarto miocardico è sempre necessario monitorare la funzionalità renale.

Scompenso cardiaco (solo compresse da 40 mg, 80 mg e 160 mg)

La dose iniziale raccomandata di Valmisa è di 40 mg due volte al giorno. L’aumento graduale della dose a 80 mg e 160 mg due volte al giorno deve essere effettuato con intervalli di almeno 2 settimane, fino alla dose più elevata tollerata dal paziente. Si deve considerare la riduzione della dose dei diuretici concomitanti. La dose giornaliera massima utilizzata negli studi clinici è stata di 320 mg, suddivisa in più somministrazioni.

Valsartan può essere utilizzato in combinazione con altri farmaci per il trattamento dello scompenso cardiaco. Tuttavia, non è raccomandata la triplice associazione tra inibitore dell’ACE, beta-bloccante e Valmisa.

Nei pazienti con scompenso cardiaco è necessario monitorare la funzionalità renale.

Uso in particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose.

Insufficienza renale

Nei pazienti adulti con clearance della creatinina > 10 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. L’associazione di Valmisa con aliskiren è controindicata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²).

Diabete mellito

L’associazione di Valmisa con aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito.

Insufficienza epatica

Valsartan è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi. Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata senza colestasi, la dose di Valmisa non deve superare 80 mg.

Pediatria

Valmisa è utilizzato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa in bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni. La sicurezza e l’efficacia di Valmisa nei bambini di età compresa tra 1 e 6 anni non sono state stabilite. Il farmaco non è raccomandato per il trattamento dello scompenso cardiaco o dello stato post-infartuale nei bambini, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Ipertensione arteriosa nei bambini

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni

La dose iniziale è di 40 mg una volta al giorno per i bambini con peso corporeo inferiore a 35 kg e di 80 mg una volta al giorno per i bambini con peso corporeo di 35 kg o superiore. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta della pressione arteriosa. Le dosi massime studiate negli studi clinici sono riportate nella tabella 1.

Dosi superiori a quelle indicate non sono state studiate e pertanto non sono raccomandate.

Tabella 1

Nei bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l'efficacia di Valmisa 80 nei bambini da 1 a 6 anni non sono state stabilite.

Uso nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni con insufficienza renale

L'uso nei bambini con clearance della creatinina < 30 ml/min e nei bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto, Valmisa 80 non è raccomandato in questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina > 30 ml/min non è necessaria alcuna correzione posologica. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli di potassio nel siero.

Uso nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni con insufficienza epatica

Come negli adulti, Valmisa 80 è controindicato nei bambini con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e in pazienti con colestasi. L'esperienza clinica con Valmisa 80 nei bambini con insufficienza epatica di grado lieve o moderato è limitata. La dose del medicinale non deve superare gli 80 mg per questi pazienti.

Scompenso cardiaco e recente infarto miocardico nei bambini

Valmisa 80 non è raccomandato per il trattamento dello scompenso cardiaco o di un recente infarto miocardico nei bambini, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia.

Bambini

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini, come indicato nelle sezioni «Indicazioni terapeutiche» e «Modalità di somministrazione e posologia».

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio può svilupparsi una marcata ipotensione arteriosa, che può portare a depressione della coscienza, collasso vascolare e/o shock. Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell'assunzione, dal tipo e dalla gravità dei sintomi; la stabilizzazione della circolazione sanguigna è la priorità. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere mantenuto in posizione supina e deve essere effettuata una correzione del volume ematico.

È improbabile che Valmisa 80 possa essere eliminato dall'organismo mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Ipertensione arteriosa/scompenso cardiaco/infarto del miocardio

Negli studi clinici controllati effettuati su adulti con ipertensione arteriosa, la frequenza degli effetti indesiderati con placebo era simile a quella osservata con valsartan. È emerso che la frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati non era correlata alla dose o alla durata del trattamento, né al sesso, all'età o alla razza del paziente.

Gli effetti indesiderati osservati durante studi clinici, studi post-marketing e indagini di laboratorio sono riportati di seguito, classificati per sistemi e organi.

Per quanto riguarda gli effetti indesiderati delle categorie «molto rari», «rari» e «non comuni», non identificati negli studi clinici, è stata effettuata una ricerca cumulativa nel sistema di dati sulla sicurezza.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto frequente (> 1/10),
frequente (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10000, < 1/1000),
molto raro (< 1/100000), comprese segnalazioni isolate. All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di manifestazioni.

Gli effetti indesiderati osservati durante studi post-marketing e indagini di laboratorio, per i quali non è possibile stabilire la frequenza di insorgenza, sono riportati con frequenza «non nota».

Tabella 2

* segnalato da pazienti in stato post-infarto

segnalato da pazienti con insufficienza cardiaca

** segnalato raramente da pazienti in stato post-infarto

segnalati più frequentemente in pazienti con insufficienza cardiaca (frequente: capogiri, alterazioni della funzionalità renale, ipotensione; non frequente: cefalea, nausea)

Risultati degli esami di laboratorio

In singoli casi, il valsartan ha causato una riduzione del livello di emoglobina e del valore ematocrito. Negli studi clinici controllati, una riduzione significativa (> 20%) del valore ematocrito e del livello di emoglobina è stata osservata rispettivamente nell'0,8% e nello 0,4% dei pazienti trattati con valsartan. Per confronto, una riduzione di entrambi i parametri (valore ematocrito e livello di emoglobina) è stata osservata nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo.

Negli studi clinici controllati, la neutropenia è stata osservata nell'1,9% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto all'1,6% dei pazienti trattati con inibitore dell'ACE.

Negli studi clinici controllati condotti su pazienti con ipertensione arteriosa, un significativo aumento dei livelli sierici di creatinina, potassio e bilirubina totale è stato osservato rispettivamente nell'0,8%, nel 4,4% e nel 6% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto all'1,6%, al 6,4% e al 12,9% dei pazienti trattati con inibitore dell'ACE.

Sono stati segnalati singoli casi di aumento dei parametri di funzionalità epatica in pazienti trattati con valsartan.

Non è richiesto alcun particolare monitoraggio dei parametri di laboratorio nei pazienti con ipertensione arteriosa in trattamento con valsartan.

In caso di insufficienza cardiaca, un aumento superiore al 50% del livello di creatinina nel siero è stato osservato nel 3,9% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto allo 0,9% dei pazienti trattati con placebo, mentre un aumento superiore al 20% del livello di potassio nel siero è stato osservato nel 10% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto al 5,1% dei pazienti trattati con placebo.

Negli studi sull'insufficienza cardiaca, un aumento dell'azotemia è stato osservato nel 16,6% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto al 6,3% dei pazienti trattati con placebo.

Nel 4,2% dei pazienti trattati con valsartan, nel 4,8% dei pazienti trattati con la combinazione di valsartan e captopril e nel 3,4% dei pazienti trattati con captopril, nel periodo post-infarto è stato osservato un aumento del livello di creatinina nel siero pari a 2 volte.

Il numero di interruzioni del trattamento dovute a reazioni avverse è stato inferiore nel gruppo trattato con valsartan rispetto al gruppo trattato con captopril (5,8% contro 7,7% rispettivamente).

Pediatria

Ipertensione arteriosa

L'effetto antipertensivo del valsartan è stato valutato in due studi clinici randomizzati in doppio cieco su 561 bambini di età compresa tra 6 e 18 anni. A parte singoli disturbi gastrointestinali (come dolore addominale, nausea, vomito) e capogiri, non sono state riscontrate differenze significative riguardo al tipo, frequenza e gravità delle reazioni avverse tra il profilo di sicurezza nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni e il profilo di sicurezza precedentemente registrato nei pazienti adulti.

La valutazione neurocognitiva e dello sviluppo nei bambini di età compresa tra 6 e 16 anni non ha evidenziato conseguenze negative clinicamente significative dopo un trattamento con valsartan della durata fino a 1 anno.

In uno studio randomizzato in doppio cieco con 90 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, proseguito come studio aperto della durata di 1 anno, sono stati registrati due casi di decesso e singoli casi di marcato aumento delle transaminasi epatiche. Tali eventi si sono verificati in una popolazione con gravi malattie concomitanti. Non è stato stabilito un nesso causale con il valsartan. In un secondo studio, in cui sono stati randomizzati 75 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, non sono stati osservati aumenti significativi delle transaminasi epatiche né casi di decesso durante il trattamento con valsartan.

L'iperkaliemia si è verificata più frequentemente nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni con malattie renali croniche sottostanti.

Il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici controllati nei pazienti adulti dopo infarto miocardico e/o con insufficienza cardiaca differisce dal profilo di sicurezza generale osservato nei pazienti con ipertensione arteriosa. Ciò può essere attribuibile alla patologia di base. Le reazioni avverse osservate nei pazienti adulti dopo infarto miocardico e/o con insufficienza cardiaca sono riportate nella Tabella 2.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse per blister, 1 o 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Fase II, Lotti n. 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 e 30, Catasto n. 366, Première Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, India.