Trosan

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TROSAN (TROSAN)

Composizione:

Principio attivo: losartan potassico;

1 compressa contiene 25 mg o 50 mg o 100 mg di losartan potassico;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, stearato di magnesio, Opadry bianco 20A58900.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse da 25 mg: compresse bianche o quasi bianche, di forma ovale, biconvesse, rivestite con film, con incisione e con i codici «5» e «7» su entrambi i lati della linea di rottura da un lato e «J» con linea di rottura dall'altro lato;

Compresse da 50 mg: compresse bianche o quasi bianche, di forma ovale, biconvesse, rivestite con film, con il codice «E» su un lato e «4» e «6» su entrambi i lati della linea di rottura dall'altro lato;

Compresse da 100 mg: compresse bianche o quasi bianche, di forma ovale, biconvesse, rivestite con film, con il simbolo in rilievo «E» su un lato e «47» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, preparazioni semplici.

Codice ATC C09CA01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il losartan è un antagonista sintetico dei recettori dell'angiotensina II (di tipo AT1) per somministrazione orale. L'angiotensina II, un potente vasocostrittore, è un ormone attivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) ed uno dei fattori più importanti della fisiopatologia dell'ipertensione arteriosa. L'angiotensina II si lega al recettore AT1, presente in numerosi tessuti (ad esempio, muscolo liscio vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore), determinando diversi effetti biologici importanti, tra cui vasocostrizione e rilascio di aldosterone. L'angiotensina II stimola inoltre la proliferazione delle cellule muscolari lisce.

Il losartan si lega in modo selettivo al recettore AT1. In vitro e in vivo, il losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo, l'acido carbossilico (E-3174), bloccano tutti gli effetti fisiologicamente rilevanti dell'angiotensina II, indipendentemente dalla fonte o dalla via di sintesi.

Il losartan non si lega né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Il losartan non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA) (chinasi II), enzima coinvolto nella degradazione della bradichinina. Per questo motivo, non si verifica un aumento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina.

Durante il trattamento con losartan, l'eliminazione del feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell'attività della renina nel plasma (ARP). Questo aumento dell'ARP determina un incremento della concentrazione di angiotensina II nel plasma. Nonostante tale aumento, l'attività antipertensiva e la soppressione della concentrazione plasmatica di aldosterone si mantengono, indicando un efficace blocco dei recettori dell'angiotensina II. Dopo l'interruzione del trattamento con losartan, l'attività della renina nel plasma e i livelli di angiotensina II tornano ai valori iniziali entro 3 giorni.

Sia il losartan che il suo metabolita principale mostrano una maggiore affinità per i recettori AT1 rispetto ai recettori AT2. Il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo del losartan.

Studi nei pazienti con ipertensione arteriosa

Esistono dati che dimostrano che negli studi clinici controllati, la somministrazione di losartan una volta al giorno a pazienti con ipertensione essenziale lieve o moderata ha determinato una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa sistolica e diastolica. Le misurazioni della pressione arteriosa effettuate 24 ore dopo l'assunzione del farmaco, rispetto a quelle effettuate 5-6 ore dopo, hanno mostrato che la riduzione della pressione arteriosa persiste per 24 ore; il ritmo circadiano naturale è stato mantenuto. La riduzione della pressione arteriosa alla fine dell'intervallo di somministrazione è risultata pari al 70-80% dell'effetto osservato 5-6 ore dopo l'assunzione del farmaco.

L'interruzione del losartan nei pazienti con ipertensione arteriosa non ha causato un rapido aumento della pressione arteriosa (sindrome da sospensione). Nonostante la significativa riduzione della pressione arteriosa, il losartan non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla frequenza cardiaca.

Il losartan si è dimostrato ugualmente efficace negli uomini e nelle donne, nei pazienti giovani (< 65 anni) e nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa.

Studi LIFE

Lo studio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) è uno studio sull'impatto del losartan nel ridurre la gravità dell'ipertensione arteriosa.

È noto che lo studio interventistico sul losartan per raggiungere l'obiettivo di riduzione della pressione arteriosa nell'ipertensione arteriosa (studio LIFE) è stato uno studio randomizzato, triplo cieco, con controllo attivo, che ha coinvolto 9193 pazienti con ipertensione arteriosa di età compresa tra 55 e 80 anni, con ipertrofia del ventricolo sinistro all'ECG. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere trattamento con losartan 50 mg una volta al giorno o atenololo 50 mg una volta al giorno. Se l'obiettivo non veniva raggiunto (< 140/90 mmHg), veniva aggiunta idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, la dose di losartan o atenololo veniva aumentata fino a 100 mg al giorno. Se necessario, venivano aggiunti altri farmaci antipertensivi per raggiungere l'obiettivo di pressione arteriosa, esclusi gli inibitori dell'ECA, gli antagonisti dell'angiotensina II o i beta-bloccanti.

La durata media del periodo di osservazione è stata di 4,8 anni.

Il parametro primario di efficacia è stato un indice combinato di morbidità e mortalità cardiovascolare, misurato come riduzione della mortalità totale per cause cardiovascolari, ictus e infarto miocardico. La pressione arteriosa è risultata significativamente più bassa rispetto ai dati ottenuti nei due gruppi. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio del 13% (p = 0,021, IC 95% 0,77–0,98) rispetto ai pazienti trattati con atenololo. Di conseguenza, l'obiettivo primario combinato è stato raggiunto. Questo risultato è principalmente attribuibile alla riduzione del numero di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto al trattamento con atenololo (p = 0,001, IC 95% 0,63–0,89). Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento riguardo alla mortalità per cause cardiovascolari e all'infarto miocardico.

Razza

Negli studi LIFE, nei pazienti di razza non caucasica che assumevano losartan, si è osservato un tasso più elevato di malattie cardiovascolari (inclusi infarto miocardico e mortalità), specialmente ictus, rispetto ai pazienti di razza non caucasica trattati con atenololo.

Studi RENAAL

Lo studio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) è uno studio clinico controllato che ha coinvolto 1513 pazienti con diabete mellito di tipo II, con nefropatia, con o senza ipertensione arteriosa. 751 pazienti sono stati trattati con losartan.

L'obiettivo dello studio era dimostrare i vantaggi dell'effetto nefroprotettivo del losartan oltre alla riduzione della pressione arteriosa.

I pazienti con proteinuria e livelli di creatinina nel sangue compresi tra 1,3 e 3,0 mg/dl sono stati randomizzati a ricevere trattamento con losartan 50 mg una volta al giorno o placebo, se necessario, per raggiungere l'obiettivo di pressione arteriosa, escludendo inibitori dell'ECA, antagonisti dell'angiotensina II o beta-bloccanti.

Durante lo studio, è stato proposto di aumentare la dose del farmaco fino a 100 mg al giorno; il 72% dei pazienti ha assunto losartan 100 mg una volta al giorno per un lungo periodo. Altri farmaci ipertensivi (diuretici, antagonisti del potassio, alfa e beta-recettori, e farmaci ipertensivi a azione centrale) sono stati utilizzati come trattamento aggiuntivo se necessario per entrambi i gruppi di pazienti. La durata del periodo di osservazione è stata di 4,6 anni (in media 3,4 anni).

L'endpoint primario dello studio è stata una combinazione di endpoint: raddoppio del livello di creatinina nel siero, stadio terminale di insufficienza renale (necessità di dialisi o trapianto renale) o morte.

Il trattamento con losartan (327 casi), rispetto al trattamento con placebo (359 casi), ha ridotto il rischio del 16,1% (p = 0,022) nel numero di pazienti in cui è stato raggiunto l'endpoint combinato primario.

Per il successivo endpoint primario individuale o combinato, i risultati hanno mostrato una riduzione del rischio nel gruppo di pazienti che assumevano losartan del 25,3%, riduzione del livello di creatinina nel siero (p = 0,006); riduzione del 28,6% dell'insufficienza renale (p = 0,009); riduzione del 21% del livello di creatinina nel siero e dell'insufficienza renale (p = 0,010). Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento con losartan riguardo al tasso di mortalità.

Studi HEAAL

Lo studio HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) è uno studio clinico controllato che ha coinvolto 3834 pazienti di età compresa tra 18 e 98 anni con insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), e con intolleranza agli inibitori dell'ECA. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere trattamento con losartan 50 mg una volta al giorno o losartan 150 mg in aggiunta al trattamento tradizionale senza inibitori dell'ECA.

La durata media del periodo di osservazione è stata di 4,7 anni. L'endpoint primario dello studio è stato un endpoint combinato di mortalità per insufficienza cardiaca o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.

Il trattamento con losartan 150 mg (828 casi) ha ridotto il rischio del 10,1% (p = 0,027, IC 95% 0,82-0,99) rispetto ai pazienti che ricevevano losartan 50 mg (889 casi) nel numero di pazienti in cui è stato raggiunto l'endpoint combinato primario. Questo risultato è principalmente dovuto alla riduzione del numero di ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca.

Il trattamento con losartan 150 mg ha ridotto il rischio di insufficienza cardiaca del 13,5% (p = 0,025, IC 95% 0,76-0,98) rispetto al trattamento con losartan 50 mg. Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento con losartan riguardo al tasso di mortalità.

L'insufficienza renale, l'ipotensione arteriosa e l'iperkaliemia sono state osservate più frequentemente nel gruppo di pazienti che assumevano losartan 150 mg rispetto al gruppo che assumeva losartan 50 mg.

Studi ELITE I e ELITE II

Gli studi ELITE sono stati condotti per 48 settimane con la partecipazione di 722 pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA). Non è stata osservata differenza tra i pazienti che assumevano losartan e quelli che assumevano captopril riguardo al rapporto dell'endpoint primario relativo ai cambiamenti a lungo termine della funzione renale.

L'osservazione negli studi ELITE I che il losartan riduce il rischio di mortalità rispetto al captopril non è stata confermata negli studi successivi ELITE II, come descritto di seguito.

Negli studi ELITE II, il losartan è stato somministrato a una dose di 50 mg una volta al giorno (dose iniziale di 12,5 mg, aumento della dose a 25 mg, poi 50 mg una volta al giorno) rispetto ai pazienti che assumevano captopril a una dose di 50 mg una volta al giorno (dose iniziale di 12,5 mg, aumento della dose a 25 mg, poi 50 mg tre volte al giorno). L'endpoint primario di questo studio prospettico è stata la mortalità per diverse cause.

Questo studio, che ha coinvolto 3152 pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), è stato utilizzato per determinare il tasso di mortalità con losartan e captopril (il periodo di osservazione è durato in media 1,5 anni). Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra losartan e captopril riguardo alla riduzione della mortalità per diverse cause.

Esistono dati che dimostrano che in entrambi gli studi clinici (non placebo-controllati) nei pazienti con insufficienza cardiaca, la tollerabilità del losartan è stata migliore rispetto al captopril, misurata in base a un significativamente più basso tasso di interruzione del trattamento per reazioni avverse.

Durante gli studi ELITE II è stata osservata una maggiore mortalità in una piccola sottogruppo (22% del totale dei pazienti con insufficienza cardiaca) che assumevano beta-bloccanti all'inizio dello studio.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

È noto che due grandi studi randomizzati controllati (ONTARGET (International Current Trial on Achieving Target Goals with Long-term Telmisartan Monotherapy and Combination Therapy with Ramipril)) e VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes Study)) hanno studiato l'uso combinato di un inibitore dell'ECA con un bloccante dei recettori dell'angiotensina II.

ONTARGET è uno studio condotto con pazienti con patologie cardiovascolari o cerebrovascolari in anamnesi o con diabete mellito di tipo II con segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto con pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato un effetto favorevole significativo sui risultati renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerando le proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati possono essere estesi anche ad altri inibitori dell'ECA e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II, data la loro analogia farmacodinamica. Pertanto, gli inibitori dell'ECA e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

È noto che lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes with Cardiovascular and Renal Endpoints) – uno studio progettato per verificare i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ECA o bloccanti dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo II e malattia renale cronica o patologia cardiovascolare, o entrambe – è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di risultati avversi. La frequenza di mortalità per cause cardiovascolari e ictus nel gruppo aliskiren è stata più alta rispetto al gruppo placebo, e gli effetti indesiderati e gli effetti indesiderati gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e alterazione della funzione renale) sono stati osservati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Bambini.

Ipertensione nei bambini

L'effetto antipertensivo del losartan è stato dimostrato in uno studio clinico che ha coinvolto 177 bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e 16 anni, con peso corporeo > 20 kg e velocità di filtrazione glomerulare > 30 ml/min/1,73 m². I pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg hanno ricevuto 2,5, 25 o 50 mg di losartan al giorno, mentre i pazienti con peso corporeo di 50 kg hanno ricevuto 5, 50 o 100 mg di losartan al giorno. Dopo tre settimane di somministrazione di losartan una volta al giorno, la pressione arteriosa è diminuita in modo dose-dipendente.

In generale, è stata osservata una dipendenza dalla dose. La relazione dose-risposta è risultata molto evidente nel gruppo che riceveva la dose bassa rispetto al gruppo che riceveva la dose media (periodo I: -6,2 mmHg rispetto a -11,65 mmHg), ma si è attenuata nel confronto tra il gruppo con dose media e quello con dose alta (periodo I: -11,65 mmHg rispetto a -12,21 mmHg). Le dosi più basse studiate, 2,5 mg e 5 mg, corrispondenti a una dose giornaliera media di 0,07 mg/kg, non hanno mostrato un'efficacia antipertensiva stabile.

Questi risultati sono stati confermati durante il periodo II dello studio, quando i pazienti sono stati randomizzati a continuare il losartan o placebo dopo tre settimane di trattamento. La differenza nell'aumento della pressione arteriosa rispetto al placebo è stata maggiore nel gruppo con dose media (6,70 mmHg dose media rispetto a 5,38 mmHg dose alta). L'aumento della pressione arteriosa diastolica minima è stato simile nei pazienti che ricevevano placebo e in quelli che continuavano a ricevere losartan alla dose più bassa in ciascun gruppo, confermando nuovamente che la dose più bassa in ciascun gruppo non ha avuto un effetto antipertensivo significativo.

L'effetto a lungo termine del losartan sulla crescita, la maturazione sessuale e lo sviluppo generale non è stato studiato. L'efficacia a lungo termine della terapia antipertensiva con losartan nell'infanzia per ridurre la morbosità e la mortalità cardiovascolare non è stata stabilita.

In bambini con ipertensione (N=60) e normotesi (N=246) con proteinuria, l'effetto del losartan sulla proteinuria è stato valutato in uno studio clinico placebo-controllato e attivamente controllato (amlodipina) della durata di 12 settimane. La proteinuria è stata definita come rapporto proteina/creatinina nelle urine ≥ 0,3. I pazienti ipertesi (età compresa tra 6 e 18 anni) sono stati randomizzati nei gruppi che assumevano losartan (n=30) o amlodipina (n=30). I pazienti normotesi (età compresa tra 1 e 18 anni) sono stati randomizzati nei gruppi che assumevano losartan (n=122) o placebo (n=124). Il losartan è stato somministrato in dosi da 0,7 mg/kg a 1,4 mg/kg (fino a una dose massima di 100 mg al giorno). L'amlodipina è stata somministrata in dosi da 0,05 mg/kg a 0,2 mg/kg (fino a una dose massima di 5 mg al giorno).

In generale, dopo 12 settimane di trattamento, nei pazienti che ricevevano losartan è stata osservata una riduzione statisticamente significativa della proteinuria del 36% rispetto al basale, rispetto ad un aumento dell'1% nel gruppo placebo/amlodipina (p≤0,001). Nei pazienti ipertesi che ricevevano losartan è stata osservata una riduzione della proteinuria basale del -41,5% (IC 95% -29,9; -51,1) rispetto al +2,4% (IC 95% -22,2; 14,1) nel gruppo amlodipina. La riduzione sia della pressione arteriosa sistolica che diastolica è stata maggiore nel gruppo losartan (-5,5/-3,8 mmHg) rispetto al gruppo amlodipina (-0,1/+0,8 mmHg). Nei bambini con pressione arteriosa normale è stata osservata una lieve riduzione della pressione arteriosa nel gruppo losartan (-3,7/-3,4 mmHg) rispetto al placebo. Non è stata osservata una correlazione significativa tra la riduzione della proteinuria e la pressione arteriosa, anche se è possibile che la riduzione della pressione arteriosa sia stata parzialmente causata dalla riduzione della proteinuria nel gruppo che riceveva losartan.

Gli effetti a lungo termine del losartan nei bambini con proteinuria sono stati studiati fino a 3 anni nella fase aperta di trattamento aggiuntivo dello stesso studio, a cui hanno partecipato tutti i pazienti che hanno completato lo studio di base di 12 settimane. In totale, 268 pazienti sono stati arruolati nella fase aperta di trattamento aggiuntivo; sono stati nuovamente randomizzati in due gruppi: per ricevere losartan (n = 134) o enalapril (n = 134), e 109 pazienti sono stati ulteriormente osservati per ≥ 3 anni (punto di arrivo prestabilito: > 100 pazienti che hanno completato 3 anni di osservazione nel periodo di trattamento aggiuntivo). Gli intervalli di dosaggio di losartan ed enalapril, stabiliti a discrezione dello sperimentatore, sono stati rispettivamente da 0,30 a 4,42 mg/kg/giorno e da 0,02 a 1,13 mg/kg/giorno. Le dosi giornaliere massime di 50 mg per peso corporeo < 50 kg e 100 mg per peso corporeo > 50 kg non sono state superate per la maggior parte dei pazienti durante la fase di trattamento aggiuntivo dello studio.

Pertanto, i risultati del trattamento aggiuntivo condotto per lo studio sulla sicurezza mostrano che il losartan è stato ben tollerato e ha portato a una riduzione sostenuta della proteinuria senza cambiamenti evidenti della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) per 3 anni. Nei pazienti normotesi (n = 205), l'enalapril ha avuto un effetto numericamente maggiore rispetto al losartan sulla proteinuria (-33,0 % (IC 95 % -47,2; -15,0) rispetto a -16,6 % (IC 95 % -34,9; 6,8)) e sulla VFG (9,4 (IC 95 % 0,4; 18,4) rispetto a -4,0 (IC 95 % -13,1; 5,0) ml/min/1,73 m²). Nei pazienti con ipertensione arteriosa (n = 49), il losartan ha avuto un effetto numericamente maggiore sulla proteinuria (-44,5 % (IC 95 % -64,8; -12,4) rispetto a -39,5 % (IC 95 % -62,5; -2,2)) e sulla VFG (18,9 (IC 95 % 5,2; 32,5) rispetto a -13,4 (IC 95 % -27,3; 0,6) ml/min/1,73 m².

È stato condotto uno studio clinico aperto per determinare la dose ottimale per valutare la sicurezza e l'efficacia del losartan nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 6 anni con ipertensione arteriosa. 101 pazienti sono stati randomizzati per ricevere una delle tre diverse dosi iniziali di losartan in regime aperto: dose bassa 0,1 mg/kg/giorno (n = 33), dose media 0,3 mg/kg/giorno (n = 34) o dose alta 0,7 mg/kg/giorno (n = 34). Di questi, 27 bambini erano neonati di età compresa tra 6 e 23 mesi. Il farmaco in studio è stato titolato al livello di dose successivo alle settimane 3, 6 e 9 per i pazienti che non avevano raggiunto l'obiettivo di pressione arteriosa e a cui non era ancora stata prescritta la dose massima (1,4 mg/kg/giorno, ma non più di 100 mg al giorno) di losartan.

Dei 99 pazienti che hanno ricevuto il farmaco in studio, 90 (90,9 %) hanno continuato a partecipare allo studio di trattamento aggiuntivo con visite di follow-up per ulteriori 3 mesi. La durata media della terapia è stata di 264 giorni.

In sintesi, la riduzione media della pressione arteriosa rispetto al basale è stata simile in tutti i gruppi di trattamento (cambiamento della pressione arteriosa sistolica (PAS) rispetto al basale alla 3ª settimana: -7,3, -7,6 e -6,7 mmHg rispettivamente per i gruppi con dose bassa, media e alta; riduzione della pressione arteriosa diastolica (PAD) rispetto al basale alla 3ª settimana: -8,2, -5,1 e -6,7 mmHg rispettivamente per i gruppi con dose bassa, media e alta), ma non è stata osservata una risposta dose-dipendente statisticamente significativa per PAS e PAD.

Il losartan in dosi fino a 1,4 mg/kg è stato generalmente ben tollerato dai bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 mesi e 6 anni dopo 12 settimane di trattamento. Il profilo di sicurezza generale si è rivelato comparabile tra i gruppi di trattamento.

Farmacocinetica.

Absorbimento

Dopo somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e subisce trasformazioni metaboliche al primo passaggio con la formazione di un metabolita attivo, l'acido carbossilico, e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica delle compresse di losartan è di circa il 33%. La concentrazione massima media del losartan e del suo metabolita attivo viene raggiunta rispettivamente dopo 1 ora e 3-4 ore.

Distribuzione

Il losartan e il suo metabolita attivo sono legati alle proteine plasmatiche per ≥ 99%, principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri.

Biotrasformazione

Circa il 14% della dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Oltre al metabolita attivo, si formano metaboliti inattivi.

Eliminazione

Il clearance plasmatico del losartan e del suo metabolita attivo è di circa 600 ml/min e 50 ml/min rispettivamente. Il clearance renale del losartan e del suo metabolita attivo è di circa 74 ml/min e 26 ml/min rispettivamente. Dopo somministrazione orale di losartan, circa il 4% della dose assunta viene escreto nelle urine in forma inalterata e circa il 6% della dose assunta viene escreto nelle urine come metabolita attivo. La farmacocinetica del losartan e del suo metabolita attivo dopo somministrazione orale di dosi non superiori a 200 mg è lineare.

Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica di losartan e del suo metabolita attivo diminuisce in modo poliesponenziale con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore rispettivamente. Dopo somministrazione di losartan 100 mg una volta al giorno, non si osserva un significativo accumulo nel plasma di losartan e del suo metabolita principale.

Il processo di escrezione del losartan e dei suoi metaboliti avviene attraverso escrezione biliare ed escrezione urinaria. Dopo somministrazione orale di losartan marcato con 14C in soggetti umani, circa il 35% della radioattività è stato osservato nelle urine e il 58% nelle feci.

Gruppi specifici di pazienti

La concentrazione plasmatica di losartan e del suo metabolita attivo non differisce in modo significativo nei pazienti anziani con ipertensione rispetto ai pazienti più giovani con ipertensione.

Nelle donne con ipertensione arteriosa, il livello plasmatico di losartan è due volte più alto rispetto ai pazienti di sesso maschile, mentre il livello plasmatico del metabolita attivo non differisce tra uomini e donne.

Nei pazienti con cirrosi epatica lieve o moderata dovuta all'alcol, i livelli plasmatici di losartan e del suo metabolita attivo dopo somministrazione orale sono stati rispettivamente 5 e 1,7 volte più alti rispetto ai volontari giovani di sesso maschile.

Nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 10 ml/min, la concentrazione plasmatica di losartan non cambia. Nei pazienti in emodialisi, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del losartan è due volte più alta rispetto ai pazienti senza alterazioni della funzione renale. La concentrazione plasmatica del metabolita attivo nei pazienti con insufficienza renale e in quelli in emodialisi rimane invariata.

Il losartan e il suo metabolita attivo non vengono eliminati mediante emodialisi.

Bambini.

La farmacocinetica del losartan è stata studiata in 50 pazienti di età >1 mese e < 16 anni con ipertensione arteriosa dopo somministrazione orale una volta al giorno di circa 0,54-0,77 mg/kg di losartan (dosi medie). I risultati hanno mostrato che il metabolita attivo si forma in pazienti di tutte le fasce d'età. È stato inoltre stabilito che i parametri farmacocinetici del losartan dopo somministrazione orale sono approssimativamente simili in neonati e bambini in età prescolare, bambini in età scolare e adolescenti. I parametri farmacocinetici del metabolita mostrano invece maggiori differenze tra le fasce d'età. Confrontando i dati nei bambini in età prescolare e negli adolescenti, queste differenze diventano statisticamente significative. L'esposizione nei neonati/bambini che hanno iniziato a camminare è risultata relativamente alta.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti, nonché nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 6 e i 18 anni.
• Trattamento delle malattie renali negli adulti ipertesi con diabete di tipo II e proteinuria ≥ 0,5 g al giorno – come parte della terapia antipertensiva.
• Trattamento della insufficienza cardiaca cronica negli adulti quando l'uso degli inibitori dell'ACE è considerato impossibile a causa di incompatibilità, in particolare in caso di tosse, o è controindicato. I pazienti con insufficienza cardiaca il cui stato è stabilizzato con un inibitore dell'ACE non devono essere passati al trattamento con losartan. Il paziente deve avere una frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40 %, uno stato clinicamente stabile e deve seguire un regime terapeutico stabilito per l'insufficienza cardiaca cronica.
• Riduzione del rischio di ictus negli adulti con ipertensione arteriosa e ipertrofia del ventricolo sinistro confermata all'ECG.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente contenuto nel medicinale (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).
• Gravidanza o donne che pianificano una gravidanza (vedi sezione «Uso durante la gravidanza e l'allattamento»).
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica.
• È controindicato l'uso concomitante di losartan con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete e alterazioni della funzionalità renale (FGR [velocità di filtrazione glomerulare] < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacologiche»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Altri farmaci antipertensivi possono potenziare l'effetto ipotensivo del losartan. L'uso concomitante di medicinali che possono ridurre la pressione arteriosa a causa di effetti indesiderati (ad esempio antidepressivi triciclici, neurolettici, baclofen, amifostina) può aumentare il rischio di ipotensione arteriosa.

Il losartan è metabolizzato principalmente dal citocromo P450 (CYP) 2C9 al suo metabolita attivo – acido carbossilico. È stato dimostrato che il fluconazolo (inibitore del CYP2C9) riduce la conversione del losartan al metabolita attivo di circa il 50 %, mentre il trattamento concomitante con losartan e rifampicina (induttore degli enzimi metabolizzanti) determina una riduzione del 40 % della concentrazione plasmatica del metabolita attivo del losartan. L'importanza clinica di questi effetti non è nota. Non sono state osservate differenze nell'esposizione con il trattamento concomitante di fluvastatina (debole inibitore del CYP2C9) e losartan.

Come con altri medicinali che bloccano l'angiotensina II o i suoi effetti, l'uso concomitante di farmaci che trattengono il potassio nell'organismo (ad esempio diuretici risparmiatori di potassio: spironolattone, triamterene, amiloride) o che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina, medicinali contenenti trimetoprim), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, può portare ad un aumento della concentrazione di potassio nel siero. L'uso concomitante di tali medicinali non è raccomandato.

Durante l'uso concomitante di litio e inibitori dell'ACE sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione di litio nel siero e un aumento della tossicità. Tali effetti si verificano molto raramente con gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. È necessario prescrivere con cautela il litio in concomitanza con losartan. Se l'uso concomitante è necessario, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli di litio nel siero.

Quando si usano contemporaneamente antagonisti dell'angiotensina II e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (ad esempio inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico a dosi per trattamento antinfiammatorio e FANS non selettivi), può verificarsi un ridotto effetto antipertensivo. L'uso concomitante di antagonisti dell'angiotensina II o diuretici e FANS può aumentare il rischio di compromissione della funzionalità renale, inclusa la possibile insorgenza di insufficienza renale acuta, nonché un aumento della concentrazione di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale. La terapia combinata deve essere prescritta con cautela, in particolare negli anziani. È necessario garantire un'adeguata idratazione del paziente e, dopo l'inizio della terapia concomitante, è opportuno effettuare un controllo della funzionalità renale, seguito da controlli periodici.

Esistono dati che indicano come una doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), ottenuta con l'uso combinato di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, sia associata a una maggiore frequenza di eventi avversi come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul SRAA (vedi sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso», «Proprietà farmacologiche»).

Il succo di pompelmo contiene componenti che inibiscono gli enzimi CYP450 e possono ridurre la concentrazione del metabolita attivo del losartan, riducendo così l'effetto terapeutico. Durante l'assunzione di compresse contenenti losartan, si deve evitare il consumo di succo di pompelmo.

Caratteristiche di impiego.

Ipersensibilità.

Angioedema. Nei pazienti con anamnesi di angioedema (edema del volto, delle labbra, della laringe e/o della lingua) è necessario un attento monitoraggio.

Ipotensione arteriosa e squilibrio idroelettrolitico.

Nei pazienti con ridotto volume ematico e/o eccessiva perdita di sodio dovuta a terapia diuretica intensiva, dieta priva di sale, diarrea o vomito, può insorgere ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose di losartan o dopo un aumento della dose. Prima di iniziare il trattamento con Trosan, tali condizioni devono essere corrette o deve essere utilizzata una dose iniziale ridotta (vedere «Modalità di somministrazione e posologia»). Queste raccomandazioni valgono anche per i bambini di età compresa tra 6 e 18 anni.

Squilibrio elettrolitico.

Lo squilibrio elettrolitico è spesso osservato in pazienti con alterazioni della funzionalità renale (con o senza diabete mellito), che deve essere tenuto in considerazione. In uno studio clinico su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia, l'incidenza di iperkaliemia è risultata maggiore con losartan rispetto al placebo. Pertanto è necessario un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio e della clearance della creatinina, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min. L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari a base di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio farmaci contenenti trimetoprim) con losartan non è raccomandato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzionalità epatica.

Sulla base dei dati di farmacocinetica che mostrano un significativo aumento della concentrazione plasmatica di losartan nei pazienti con cirrosi epatica, si deve prendere in considerazione una riduzione del dosaggio nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica in anamnesi. Non esiste esperienza terapeutica nell'uso di losartan in pazienti con grave insufficienza epatica; pertanto Trosan non deve essere somministrato a pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e a bambini con insufficienza epatica.

Alterazioni della funzionalità renale.

Sono stati riportati cambiamenti della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale, come risultato dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), in particolare in pazienti la cui funzionalità renale dipende dall'attività del RAAS, come pazienti con grave insufficienza cardiaca o con alterazioni della funzionalità renale in anamnesi.

Come per altri farmaci che agiscono sul RAAS, sono stati riportati aumenti dell'urea ematica e della creatininemia in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene unico. Questi cambiamenti della funzionalità renale possono essere reversibili dopo l'interruzione del trattamento. Losartan deve essere usato con cautela in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene unico.

Uso pediatrico in pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Il medicinale Trosan non è raccomandato per l'uso in bambini con FGR <30 ml/min/1,73 m², poiché non esistono dati relativi a tale impiego.

Durante il trattamento con il medicinale, la funzionalità renale deve essere attentamente monitorata poiché può peggiorare, specialmente in presenza di altre condizioni patologiche (febbre elevata, disidratazione) che possono portare a compromissione renale.

L'uso concomitante di losartan e inibitori dell'ACE peggiora la funzionalità renale. Pertanto l'associazione di questi farmaci non è raccomandata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Trapianto renale.

Non esistono dati sull'uso del farmaco in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale.

Iperaldosteronismo primario.

I farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone generalmente non sono efficaci nei pazienti con iperaldosteronismo primario. Pertanto l'uso di Trosan in questi pazienti non è raccomandato.

Malattia coronarica e patologie cerebrovascolari.

Come per altri farmaci antipertensivi, un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti con malattie cardiovascolari ischemiche e cerebrovascolari può portare a infarto del miocardio o ictus.

Insufficienza cardiaca.

Come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza coinvolgimento renale, esiste il rischio di sviluppare ipotensione arteriosa grave e (spesso acuta) insufficienza renale.

Non esiste un'esperienza terapeutica sufficiente con losartan in pazienti con insufficienza cardiaca e grave insufficienza renale concomitante, in pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe IV secondo la classificazione NYHA) e in pazienti con insufficienza cardiaca e sintomi di aritmia cardiaca potenzialmente letale. Pertanto Trosan deve essere usato con cautela in questi pazienti. Anche la somministrazione concomitante di losartan con β-bloccanti deve avvenire con cautela.

Stenosi delle valvole aortica e mitralica/ipertrofia cardiomiopatica ostruttiva.

Come per altri vasodilatatori, il farmaco deve essere somministrato con particolare cautela in pazienti con stenosi della valvola aortica o mitralica o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp, malassorbimento di glucosio-galattosio.

Trosan non deve essere assunto da pazienti con rari problemi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Gravidanza.

L'uso del medicinale non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se a una paziente in progetto di gravidanza non è ritenuta necessaria la prosecuzione della terapia con Trosan, deve essere prescritta una terapia antipertensiva alternativa con un profilo di sicurezza adeguato durante la gravidanza. Una volta confermata la gravidanza, il trattamento con losartan deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Altri avvertenze e precauzioni.

Losartan e altri antagonisti dell'angiotensina sono indubbiamente meno efficaci nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di uno stato a bassa renina in questa popolazione di pazienti con ipertensione arteriosa.

Doppia bloccata del RAAS

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e compromissione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Per questo motivo, la doppia bloccata del RAAS mediante associazione di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandata.

Nel caso di necessità estrema di una doppia bloccata del RAAS, questa deve essere effettuata sotto la supervisione di uno specialista con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dell'equilibrio elettrolitico e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

L'associazione con aliskiren è controindicata in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con Trosan viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

I dati epidemiologici sull'eventuale rischio teratogeno degli inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono convincenti, ma non può essere escluso un lieve aumento di tale rischio. Poiché mancano dati da studi epidemiologici controllati sul rischio associato all'uso di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (ARAII), rischi simili potrebbero essere presenti anche per questa classe di farmaci. A meno che non sia considerato essenziale proseguire la terapia con ARAII, in pazienti che pianificano una gravidanza si deve sostituire il farmaco con un antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza dimostrato in gravidanza. In caso di diagnosi di gravidanza, l'uso di losartan deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che l'uso di ARAII durante il II e III trimestre di gravidanza nell'uomo provoca effetti tossici sul feto (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se losartan è stato somministrato a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia renale e cranica del feto.

I neonati le cui madri hanno assunto losartan durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per la presenza di ipotensione arteriosa (vedere anche sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).

Allattamento

Poiché non esistono informazioni sull'uso di losartan durante l'allattamento, non è raccomandato prescrivere questo farmaco. È preferibile un trattamento alternativo con farmaci con un profilo di sicurezza meglio conosciuto durante l'allattamento, specialmente nel periodo neonatale o se il neonato è prematuro.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, si deve considerare la possibilità di effetti indesiderati come vertigini e sonnolenza, specialmente all'inizio del trattamento e con l'aumento della dose del farmaco.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale deve essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo, accompagnato da un bicchiere d’acqua. Trosan non è disponibile nella dose da 12,5 mg; pertanto, ai pazienti che necessitano di una dose di losartan inferiore a 25 mg, deve essere prescritto un medicinale in forma farmaceutica appropriata.

Iperensione arteriosa

La dose iniziale e di mantenimento abituale per la maggior parte dei pazienti è di 50 mg di medicinale una volta al giorno. L’effetto antiipertensivo massimo si raggiunge entro 3-6 settimane dall’inizio del trattamento. Per alcuni pazienti può essere vantaggioso aumentare la dose fino a 100 mg una volta al giorno (al mattino).

Il medicinale può essere utilizzato in associazione con altri farmaci antiipertensivi, in particolare con diuretici (ad esempio idroclorotiazide) (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari», «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito di tipo II (proteinuria
≥ 0,5 g al giorno)

La dose iniziale abituale del medicinale è di 50 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata fino a 100 mg una volta al giorno in base ai valori di pressione arteriosa dopo 1 mese di trattamento. Il losartan può essere utilizzato in associazione con altri farmaci antiipertensivi (ad esempio diuretici, bloccanti dei canali del calcio, bloccanti dei recettori α- o β, farmaci ad azione centrale), nonché con insulina e altri farmaci ipoglicemizzanti comunemente usati (ad esempio derivati delle sulfoniluree, glitazoni e inibitori delle glucosidasi).

Scompenso cardiaco

La dose iniziale abituale di losartan nei pazienti con scompenso cardiaco è di 12,5 mg una volta al giorno. La dose viene solitamente titolata con intervalli settimanali (cioè 12,5 mg al giorno, 25 mg al giorno, 50 mg al giorno, 100 mg al giorno), fino a raggiungere la dose massima di 150 mg una volta al giorno, in base alla tollerabilità del paziente.

Riduzione del rischio di ictus nei pazienti con ipertensione arteriosa e ipertrofia ventricolare sinistra confermata all’ECG

La dose iniziale abituale è di 50 mg di losartan una volta al giorno. In base alle variazioni della pressione arteriosa rispetto ai valori pre-trattamento, si deve considerare l’aggiunta di idroclorotiazide in bassa dose e/o l’aumento della dose di losartan fino a 100 mg una volta al giorno.

Gruppi di pazienti particolari

Uso nei pazienti con volume circolante ridotto (VCR)

Nei pazienti con VCR ridotto (ad esempio a causa di trattamento con dosi elevate di diuretici) si deve considerare l’opportunità di iniziare il trattamento con una dose iniziale di 25 mg una volta al giorno (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e nei pazienti sottoposti a emodialisi

Non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale di losartan nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o sottoposti a emodialisi.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con anamnesi di compromissione della funzionalità epatica si deve considerare la prescrizione di una dose inferiore. Non esistono esperienze di trattamento con losartan nei pazienti con grave compromissione epatica; pertanto, il losartan è controindicato in questo gruppo di pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso nei pazienti di età avanzata

Generalmente non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale nei pazienti anziani, tuttavia si deve considerare la possibilità di iniziare il trattamento con una dose iniziale di 25 mg nei pazienti di età superiore ai 75 anni.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 6 anni non sono state stabilite. I dati disponibili sono riportati nella sezione «Proprietà farmacologiche», ma non possono essere fornite raccomandazioni posologiche.

Per i bambini in grado di deglutire compresse e con un peso corporeo superiore a 20 kg e inferiore a 50 kg, la dose raccomandata è di 25 mg una volta al giorno. In casi eccezionali, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 50 mg una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata in base all’effetto sul valore della pressione arteriosa.

Nei pazienti con peso corporeo superiore a 50 kg, la dose singola abituale è di 50 mg una volta al giorno. In casi eccezionali, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 100 mg una volta al giorno. L’uso di dosi superiori a 1,4 mg/kg (o superiori a 100 mg) al giorno nei bambini non è stato studiato.

Il losartan non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore a 6 anni, poiché i dati sull’uso del medicinale in questo gruppo di pazienti sono insufficienti.

Il medicinale non è raccomandato per l’uso nei bambini con FGFR < 30 ml/min/1,73 m², poiché non sono disponibili dati adeguati sull’uso.

Il losartan non è inoltre raccomandato per l’uso nei bambini con compromissione della funzionalità epatica.

Bambini.

I dati sulla sicurezza e sull’efficacia del medicinale nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 6 anni non sono stati stabiliti. I dati attualmente disponibili sono riportati nella sezione «Proprietà farmacologiche», ma non possono essere fornite raccomandazioni posologiche per bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Manifestazioni tossiche. Non sono stati riportati casi di sovradosaggio del medicinale. I sintomi più probabili, in base alla quantità ingerita, sono ipotensione arteriosa e tachicardia. Può verificarsi bradicardia a causa della stimolazione della innervazione parasimpatica (vagale).

Trattamento della tossicità.

In caso di ipotensione arteriosa sintomatica, è necessario adottare una terapia di supporto.

Il trattamento dipende dal tempo trascorso dall’assunzione del medicinale e dalla natura e gravità dei sintomi.

La priorità deve essere la stabilizzazione della funzione cardiovascolare. Dopo l’assunzione orale del medicinale, è indicato l’uso di carbone attivo in dose appropriata. Successivamente, i parametri vitali principali devono essere monitorati frequentemente e corretti se necessario. Il losartan e i suoi metaboliti attivi non vengono rimossi con l’emodialisi.

Effetti indesiderati

Il losartan è stato valutato negli studi clinici come segue:

• In uno studio clinico controllato su ipertensione essenziale con la partecipazione di oltre 3000 pazienti adulti di età superiore a 18 anni.
• In uno studio clinico controllato con la partecipazione di 177 bambini di età compresa tra 6 e 16 anni con ipertensione.
• In uno studio clinico controllato con la partecipazione di oltre 9000 pazienti con ipertensione arteriosa di età compresa tra 55 e 80 anni e con ipertrofia del ventricolo sinistro.
• In studi clinici controllati con la partecipazione di oltre 7700 pazienti adulti con insufficienza cardiaca cronica.
• In uno studio clinico controllato con la partecipazione di oltre 1500 pazienti con diabete di tipo 2 di età superiore a 31 anni e con proteinuria.

In questi studi clinici, l'effetto indesiderato più comune è stato il capogiro.

La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito è definita come segue: molto comune: ≥1/10; comune: da ≥1/100 a <1/10; non comune: da ≥1/1000 a <1/100; raro: da ≥1/10000 a <1/1000; molto raro: <1/10000; non noto (non può essere determinato con i dati disponibili).

Frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici controllati con placebo e durante l'uso post-marketing del losartan.

* Incluso edema della laringe, delle corde vocali, del volto, delle labbra, della faringe e/o della lingua (che causa ostruzione delle vie respiratorie); in alcuni di questi pazienti, in anamnesi era presente edema angioneurotico associato all'assunzione di altri farmaci, inclusi inibitori dell'ACE.

** Include porpora di Schönlein-Henoch.

║Particolarmente in pazienti con ipovolemia intravascolare, ad esempio in pazienti con scompenso cardiaco grave o in pazienti in trattamento con diuretici in dosi elevate.

†Questa reazione avversa si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con 150 mg di losartan rispetto a quelli trattati con 50 mg.

‡In uno studio clinico condotto su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia, l'iperkaliemia (>5,5 mmol/l) è stata osservata nel 9,9% dei pazienti trattati con losartan e nel 3,4% dei pazienti trattati con placebo.

§Questa reazione avversa si è generalmente risolta dopo l'interruzione del losartan.

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con losartan rispetto a quelli trattati con placebo (frequenza non nota): dolore alla schiena, infezioni delle vie urinarie e sintomi simil-influenzali.

Dal sistema renale e urinario

In pazienti a rischio aumentato sono state riportate alterazioni della funzionalità renale come conseguenza dell'inibizione del sistema RAAS, inclusi casi di insufficienza renale; tali alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili dopo l'interruzione del farmaco (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Bambini

Il profilo di reazioni avverse nei bambini è simile a quello osservato negli adulti. I dati sulle reazioni avverse nei bambini sono limitati.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del farmaco è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso i sistemi nazionali di segnalazione.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

Compresse da 25 mg: 10 compresse in blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Compresse da 50 mg: 10 compresse in blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Compresse da 100 mg: 10 compresse in blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Aurbindo Pharma Limited – Unit III / Aurobindo Pharma Limited – Unit III

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Survey no: 313, 314 – Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quthubullapur Mandal, Medchal District, Telangana, 500090, India