Triplixam® 10 mg/2,5 mg/5 mg

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TRIPLIXAM® 5 mg/1,25 mg/5 mg (TRIPLIXAM® 5 mg/1,25 mg/5 mg) TRIPLIXAM® 5 mg/1,25 mg/10 mg (TRIPLIXAM® 5 mg/1,25 mg/10 mg) TRIPLIXAM® 10 mg/2,5 mg/5 mg (TRIPLIXAM® 10 mg/2,5 mg/5 mg) TRIPLIXAM® 10 mg/2,5 mg/10 mg (TRIPLIXAM® 10 mg/2,5 mg/10 mg)

Composizione:

TRIPLIXAM® 5 mg/1,25 mg/5 mg

Principi attivi: 1 compressa contiene perindopril arginina 5 mg (corrispondente a 3,395 mg di perindopril), indapamide 1,25 mg e amlodipina besilato 6,935 mg (corrispondente a 5 mg di amlodipina);

TRIPLIXAM® 5 mg/1,25 mg/10 mg

Principi attivi: 1 compressa contiene perindopril arginina 5 mg (corrispondente a 3,395 mg di perindopril), indapamide 1,25 mg e amlodipina besilato 13,870 mg (corrispondente a 10 mg di amlodipina);

TRIPLIXAM® 10 mg/2,5 mg/5 mg

Principi attivi: 1 compressa contiene perindopril arginina 10 mg (corrispondente a 6,790 mg di perindopril), indapamide 2,5 mg e amlodipina besilato 6,935 mg (corrispondente a 5 mg di amlodipina);

TRIPLIXAM® 10 mg/2,5 mg/10 mg

Principi attivi: 1 compressa contiene perindopril arginina 10 mg (corrispondente a 6,790 mg di perindopril), indapamide 2,5 mg e amlodipina besilato 13,870 mg (corrispondente a 10 mg di amlodipina);

Eccipienti: compressa: miscela di carbonato di calcio e amido, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosso, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro, amido pregelatinizzato; film coating: glicerina, ipromellosa, macrogolo 6000, magnesio stearato, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: Triplixam**®** 5 mg/1,25 mg/5 mg: compressa di colore bianco, forma ovale, rivestita con film, con impressa su un lato e – sull'altro.

Triplixam**®** 5 mg/1,25 mg/10 mg: compressa di colore bianco, forma ovale, rivestita con film, con impressa su un lato e – sull'altro.

Triplixam**®** 10 mg/2,5 mg/5 mg: compressa di colore bianco, forma ovale, rivestita con film, con impressa su un lato e – sull'altro.

Triplixam**®** 10 mg/2,5 mg/10 mg: compressa di colore bianco, forma ovale, rivestita con film, con impressa su un lato e – sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), altre associazioni. Perindopril, amlodipina e indapamide. Codice ATC C09BX01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica. Triplixam è una combinazione di tre componenti antipertensivi i cui meccanismi d'azione si integrano reciprocamente nel controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione arteriosa. Il perindopril arginina è un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), l'indapamide è un diuretico sulfonammidico, l'amlodipino è un inibitore del flusso di ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine.

L'effetto farmacologico del medicinale Triplixam è determinato dalle proprietà di ciascun componente preso singolarmente. Inoltre, la combinazione perindopril/indapamide determina un sinergismo additivo dell'effetto antipertensivo dei due componenti.

Meccanismo d'azione. Perindopril. Il perindopril è un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (inibitore dell'ECA). L'ECA converte l'angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittiva), stimola ulteriormente la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e favorisce la degradazione della bradichinina (una sostanza vasodilatatrice) in eptapeptidi inattivi. L'inibizione dell'ECA determina una riduzione della secrezione di aldosterone; un aumento dell'attività renina nel plasma senza effetto negativo dell'aldosterone; una riduzione della resistenza vascolare periferica totale grazie all'effetto prevalente sui vasi muscolari e renali, senza ritenzione idrosalina né tachicardia riflessa, anche dopo un trattamento prolungato.

Il perindopril riduce la pressione arteriosa anche nei pazienti con livelli normali o bassi di renina nel plasma.

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti sono inattivi.

Il perindopril riduce il carico di lavoro cardiaco grazie all'effetto vasodilatatore sulle vene (probabilmente attraverso modifiche nel metabolismo delle prostaglandine), riducendo così il pre-carico cardiaco, e riducendo la resistenza periferica totale diminuisce anche il post-carico cardiaco.

Studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca hanno dimostrato che l'uso del perindopril determina una riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro; una riduzione della resistenza periferica totale; un aumento della gittata cardiaca e un miglioramento dell'indice cardiaco; un aumento della circolazione regionale nei muscoli.

Inoltre, i risultati dei test con sforzo fisico migliorano in modo significativo.

Indapamide. L'indapamide è un derivato sulfonammidico con anello indolico, farmacologicamente affine al gruppo dei diuretici tiazidici. L'indapamide inibisce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale del rene. Ciò aumenta l'escrezione urinaria di sodio e cloruro e, in misura minore, quella di potassio e magnesio, aumentando così la diuresi. Questo meccanismo assicura l'effetto antipertensivo.

Amlodipino. L'amlodipino è un inibitore del flusso di ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali del calcio lenti o antagonista degli ioni calcio) e blocca il flusso transmembranario degli ioni calcio nelle cellule muscolari del miocardio e nei muscoli lisci dei vasi.

Effetti farmacodinamici. Perindopril/indapamide. La combinazione perindopril/indapamide riduce la pressione sistolica e diastolica nei pazienti di ogni età con ipertensione arteriosa, sia in posizione supina che ortostatica. L'effetto antipertensivo del medicinale è dose-dipendente. Studi clinici hanno dimostrato che la somministrazione contemporanea di perindopril e indapamide determina un effetto antipertensivo sinergico rispetto all'effetto di ciascun componente somministrato singolarmente.

Perindopril. Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa nell'ipertensione arteriosa di qualsiasi grado: lieve, moderata e grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva sia in posizione supina che ortostatica. L'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo l'assunzione di una dose singola e persiste per oltre 24 ore. Il perindopril determina un alto grado di inibizione residua dell'ECA (circa l'80%) dopo 24 ore dall'assunzione.

Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa si verifica entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi.

L'interruzione della terapia non è associata a effetto di rimbalzo.

Il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie, ripristina l'elasticità delle grandi arterie, corregge le alterazioni istomorfometriche nelle arterie di resistenza e riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. L'aggiunta, se necessaria, di un diuretico tiazidico determina un ulteriore sinergismo.

La combinazione di un inibitore dell'ECA e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia che può verificarsi con il diuretico somministrato come monoterapia.

Indapamide. L'effetto antipertensivo dell'indapamide, somministrato come monoterapia, dura 24 ore. Questo effetto si manifesta a dosi in cui le proprietà diuretiche sono minime.

L'effetto antipertensivo dell'indapamide è correlato al miglioramento dell'elasticità arteriosa e alla riduzione della resistenza delle arteriole e della resistenza vascolare periferica totale.

L'indapamide riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro.

Superando la dose raccomandata, l'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e tiazido-simili raggiunge un plateau, mentre il numero di effetti indesiderati aumenta. Se il trattamento non è efficace, non si deve aumentare la dose del medicinale.

Inoltre, come dimostrato in studi di varia durata (breve, media e lunga) su pazienti con ipertensione arteriosa, l'indapamide non influenza il metabolismo lipidico (trigliceridi, lipoproteine ad alta e bassa densità) e non altera il metabolismo dei carboidrati, neppure nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito.

Amlodipino. Il meccanismo dell'effetto antipertensivo dell'amlodipino è dovuto all'azione diretta rilassante sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo esatto con cui l'amlodipino riduce le manifestazioni di angina non è completamente chiaro, ma si sa che il farmaco contribuisce a ridurre l'ischemia totale da carico grazie a due azioni:

• l'amlodipino dilata le arteriole periferiche e quindi riduce la resistenza periferica totale (post-carico); poiché la frequenza cardiaca non cambia, la riduzione del carico cardiaco determina una minore richiesta energetica del miocardio e un minor fabbisogno di ossigeno;
• l'amlodipino favorisce parzialmente la dilatazione delle arterie coronarie principali e delle arteriole sia nelle zone miocardiche non alterate che in quelle ischemizzate; questa dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina vasospastica (angina di Prinzmetal o angina variante).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'assunzione di amlodipino una volta al giorno garantisce una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa per 24 ore, sia in posizione supina che ortostatica. Grazie all'inizio d'azione lento, l'amlodipino non provoca ipotensione acuta.

L'amlodipino non è associato a effetti metabolici negativi né a variazioni dei livelli lipidici nel plasma, pertanto può essere utilizzato nei pazienti con asma, diabete mellito e gotta.

Farmacocinetica. La somministrazione di perindopril/indapamide e amlodipino in combinazione fissa non modifica le loro proprietà farmacocinetiche rispetto al loro utilizzo come monopreparati.

Perindopril. Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima si raggiunge dopo 1 ora (il perindopril è un profarmaco e il perindoprilato è il metabolita attivo). La semivita di eliminazione del perindopril dal plasma è di 1 ora. Il 27% della dose assunta raggiunge la circolazione come metabolita attivo perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril forma altri 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma si raggiunge dopo 3-4 ore.

Poiché l'assunzione di cibo riduce la trasformazione del perindopril in perindoprilato e quindi la sua biodisponibilità, si raccomanda di assumere il perindopril arginina per via orale in dose unica giornaliera al mattino prima dei pasti. Esiste una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all'enzima convertitore dell'angiotensina, ed è dose-dipendente. Il perindoprilato viene eliminato con le urine; la semivita di eliminazione residua della frazione non legata è di circa 17 ore. Lo stato di equilibrio si raggiunge dopo 4 giorni.

L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza cardiaca o renale. Nei pazienti con insufficienza renale la dose deve essere adattata in base al grado di alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina).

Il clearness dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

La farmacocinetica del perindopril è alterata nei pazienti con cirrosi epatica: il clearness epatico della molecola principale è ridotto della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce. Pertanto, in questi pazienti non è necessario correggere la dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Indapamide. L'indapamide viene rapidamente e completamente assorbita nel tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma si raggiunge circa 1 ora dopo l'assunzione orale. Il legame alle proteine plasmatiche è del 79%. La semivita di eliminazione varia da 14 a 24 ore (in media 18 ore). La somministrazione ripetuta non determina cumulo.

L'indapamide viene eliminata principalmente con le urine (70% della dose) e con le feci (22%) sotto forma di metaboliti inattivi. Nei pazienti con insufficienza renale i parametri farmacocinetici non cambiano.

Amlodipino. Quando somministrato per via orale alle dosi terapeutiche, l'amlodipino viene ben assorbito e raggiunge la concentrazione massima nel sangue entro 6-12 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64 e l'80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell'amlodipino circolante nel sangue è legato alle proteine plasmatiche. L'assunzione di cibo non influisce sulla biodisponibilità dell'amlodipino. La semivita di eliminazione dell'amlodipino dal plasma è di circa 35-50 ore, consentendo una somministrazione una volta al giorno. L'amlodipino viene principalmente metabolizzato nel fegato con formazione di metaboliti inattivi; il 60% dei metaboliti viene eliminato con le urine e il 10% in forma invariata.

Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipino nel plasma è simile negli anziani e nei pazienti più giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione del clearness dell'amlodipino, che determina un aumento dell'AUC e della semivita di eliminazione. L'aumento dell'AUC e del tempo di semivita nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrispondeva alle caratteristiche legate all'età dei pazienti studiati.

I dati clinici disponibili sull'uso di amlodipino nei pazienti con alterata funzionalità epatica sono molto limitati. Nei pazienti con insufficienza epatica il clearness dell'amlodipino è ridotto, il che determina un prolungamento della semivita di eliminazione e un aumento dell'AUC di circa il 40-60%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Triplixam® è indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa in pazienti che necessitano di una terapia con perindopril, indapamide e amlodipina in dosi disponibili nella combinazione fissa.

Controindicazioni.

• Emodialisi in corso;
• Insufficienza cardiaca scompensata non trattata;
• Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min);
• Alterazioni renali di grado moderato (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min) (per il medicinale Triplixam® contenente la combinazione di principi attivi in dosi 10 mg/2,5 mg/5 mg o 10 mg/2,5 mg/10 mg);
• Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri sulfonamidici, derivati delle diidropiridine, ad altri inibitori dell’ACE o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione»;
• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»);
• Angioedema (edema di Quincke) anamnestico correlato a precedente terapia con inibitori dell’ACE (vedere sezione «Precauzioni di impiego»);
• Angioedema congenito o idiopatico;
• Encefalopatia epatica;
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica;
• Ipotensione arteriosa grave;
• Shock, incluso lo shock cardiogeno;
• Ostacolo all’efflusso dal ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica grave);
• Insufficienza cardiaca con emodinamica instabile dopo infarto miocardico acuto;
• Associazione con medicinali contenenti il principio attivo aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere sezioni «Precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• Associazione con sacubitril/valsartan. L’uso del medicinale Triplixam® non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere sezioni «Precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• Metodi extracorporei di trattamento che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• Stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedere sezione «Precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Dati di studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore incidenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni di impiego»).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema. L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni di impiego»). L’inizio del trattamento con sacubitril/valsartan deve avvenire non prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni di impiego»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (vedere sezione «Precauzioni di impiego»).

Medicinali che causano iperkaliemia. Il livello di potassio nel siero generalmente rimane entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con Triplixam® può verificarsi iperkaliemia. Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia, in particolare: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride. L’assunzione concomitante di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione di Triplixam® con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. Se necessario, tale associazione deve essere effettuata con cautela e con monitoraggio frequente dei livelli di potassio nel siero.

Associazione controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Aliskiren: nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e di malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Metodi extracorporei di trattamento: metodi extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come emodialisi o emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, aumentano il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedere sezione «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un’altra classe di antipertensivi.

Associazione non raccomandata.

Perindopril/indapamide. È stato riportato un aumento reversibile della concentrazione di litio nel siero e un aumento della sua tossicità con l’assunzione concomitante di litio e inibitori dell’ACE. L’associazione di perindopril con indapamide e medicinali a base di litio non è raccomandata. Tuttavia, se necessario, si raccomanda un rigoroso monitoraggio della concentrazione di litio nel siero (vedere sezione «Precauzioni di impiego»).

Perindopril.Aliskiren: in tutti gli altri pazienti, come in quelli con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e di malattia cardiovascolare e mortalità aumenta (vedere sezione «Precauzioni di impiego»).

Dati pubblicati indicano che nei pazienti con aterosclerosi conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con organi bersaglio coinvolti, l’associazione di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina è associata a un aumento dell’incidenza di ipotensione arteriosa, svenimento, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. L’uso di un blocco doppio (cioè la combinazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II) è possibile solo in singoli casi e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa (vedere sezione «Precauzioni di impiego»).

Estromustina: aumento del rischio di reazioni avverse come angioedema.

Medicinali risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride, ecc.), sali di potassio: rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (effetto iperkaliemizzante additivo). Tali medicinali non sono raccomandati per l’uso concomitante con perindopril (vedere sezione «Precauzioni di impiego»). Tuttavia, se necessario, devono essere usati con cautela e con frequente monitoraggio del potassio nel siero. Per quanto riguarda l’uso di spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere più avanti «Associazione che richiede particolare attenzione».

Amlodipina.Dantrolene (infusione): negli studi sugli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del possibile rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come amlodipina, in pazienti con ipertermia maligna conclamata o sospetta.

Uva pomelo o succo di pompelmo: in alcuni pazienti può verificarsi un aumento della biodisponibilità di amlodipina, con conseguente potenziamento dell’effetto ipotensivo.

Associazione che richiede particolare attenzione.

Perindopril/indapamide. Baclofene potenzia l’effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, regolare la dose dell’antipertensivo.

Perindopril/indapamide.Antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l’acido acetilsalicilico in alte dosi. Quando gli inibitori dell’ACE sono somministrati contemporaneamente a FANS, come acido acetilsalicilico in dosi antinfiammatorie, inibitori della cicloossigenasi COX-2 e FANS non selettivi, è possibile un ridotto effetto antipertensivo. L’associazione di inibitori dell’ACE e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, e di aumento del potassio nel siero, specialmente nei pazienti con compromissione renale preesistente. Tale combinazione deve essere usata con cautela, specialmente negli anziani. È necessario ripristinare l’equilibrio idrico e considerare il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio e durante la terapia concomitante.

Perindopril. Studi epidemiologici suggeriscono che l’associazione di inibitori dell’ACE con farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Tale fenomeno è più probabile durante le prime settimane di terapia combinata e in caso di compromissione renale.

Nei pazienti che assumono diuretici, specialmente con alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico, è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa all’inizio del trattamento con inibitori dell’ACE. La probabilità di ipotensione può essere ridotta sospendendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante e l’assunzione di sale prima di iniziare il perindopril, che deve essere introdotto a basse dosi con graduale aumento. Nell’ipertensione arteriosa, se un diuretico precedentemente prescritto ha potuto causare carenza di acqua/elettroliti, deve essere sospeso prima di iniziare il trattamento con inibitori dell’ACE (in tali casi, l’uso del diuretico può essere ripreso in seguito) o l’inibitore dell’ACE deve essere iniziato a bassa dose con graduale aumento. Nell’insufficienza cardiaca congestizia, l’assunzione di un inibitore dell’ACE deve iniziare alla dose minima, possibilmente dopo riduzione della dose del diuretico. In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) nelle prime settimane di trattamento con inibitori dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). L’associazione di eplerenone o spironolattone (12,5-50 mg/die) con basse dosi di inibitori dell’ACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV NYHA e frazione di eiezione < 40%, già trattati con inibitori dell’ACE e diuretici dell’ansa, comporta un rischio di iperkaliemia potenzialmente letale, specialmente se non si seguono le raccomandazioni per l’uso di tale combinazione. Prima di iniziare tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e compromissione renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio settimanale di kaliemia e creatininemia per il primo mese e mensile successivamente.

Indapamide. A causa del rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrato con cautela in associazione con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (torsades de pointes), come, ma non limitatamente a:

• Farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• Farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo);
• Alcuni antipsicotici: fenotiazine (ad esempio clorpromazina, tiacemazina, levomepromazina, tiordazina, trifluoperazina), benzamidi (ad esempio amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirofenoni (ad esempio droperidolo, aloperidolo), altri antipsicotici (ad esempio pimozide);
• Altri farmaci (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincaamina endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina).

È necessario evitare la riduzione del potassio nel siero, correggerlo se necessario e monitorare l’intervallo QT.

Anfotericina B endovenosa, glucocorticoidi e mineralcorticoidi (a effetto sistemico), tetacosactide, lassativi (stimolanti la peristalsi) aumentano il rischio di riduzione del potassio nel siero (effetto additivo). È necessario monitorare il potassio nel siero e correggerlo se necessario, specialmente in caso di assunzione concomitante di glicosidi cardiaci. Si raccomanda l’uso di lassativi che non stimolino la peristalsi.

Glicosidi cardiaci

L’ipokaliemia e/o l’ipomagnesiemia favoriscono la tossicità dei glicosidi cardiaci. Si raccomanda il monitoraggio del potassio e magnesio plasmatici, il controllo dell’ECG e, se necessario, la correzione del trattamento.

Allopurinolo. L’associazione con indapamide può aumentare il rischio di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Amldodipina. L’assunzione concomitante con noti induttori del CYP3A4 può alterare la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, è necessario monitorare la pressione arteriosa e regolare la dose durante e dopo l’assunzione concomitante con induttori del CYP3A4, specialmente con induttori forti del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)).

L’associazione di amlodipina con inibitori del CYP3A4 forti o moderati (inibitori della proteasi, antimicotici azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un significativo aumento della concentrazione di amlodipina. L’espressione clinica di tali modifiche farmacocinetiche può essere più marcata negli anziani. In tali casi, può essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

È aumentato il rischio di ipotensione in pazienti che assumono claritromicina in combinazione con amlodipina. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati.

Associazione che richiede attenzione.

Perindopril/indapamide/amlodipina.Antidepressivi triciclici (tipo imipramina), neurolettici aumentano l’effetto antipertensivo e il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

L’uso concomitante di altri antipertensivi può causare ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Corticosteroidi, tetacosactide. Riduzione dell’effetto antipertensivo (per ritenzione idrosalina indotta dai corticosteroidi).

Perindopril. Antipertensivi e vasodilatatori: l’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può favorire un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Allopurinolo, citostatici, immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide: l’associazione con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di leucopenia.

Gli inibitori dell’ACE possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni farmaci anestetici.

Diuretici (tiazidici e dell’ansa): un trattamento precedente con alte dosi di diuretici può causare disidratazione, aumentando il rischio di ipotensione all’inizio della terapia con perindopril.

Simpatomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Raramente, con l’associazione di inibitori dell’ACE, inclusi perindopril, e farmaci iniettabili a base di oro (tiomalato di sodio aurico), sono state riportate reazioni simili a quelle dei nitrati (sintomi: vampate, nausea, vomito e ipotensione).

Indapamide. Metformina può causare acidosi lattica a causa di possibile insufficienza renale funzionale legata all’uso di diuretici, specialmente di quelli dell’ansa. Non si deve prescrivere metformina se il livello di creatinina nel plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

In caso di disidratazione legata all’uso di diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Prima dell’assunzione di questi ultimi, è necessario ripristinare l’equilibrio idrico.

Sali di calcio: rischio di ipercalcemia per ridotta escrezione urinaria di calcio.

Ciclosporina: rischio di aumento della creatinina senza effetto sul livello circolante di ciclosporina, anche in assenza di carenza di acqua e sodio.

Amlodipina: studi clinici sull’interazione hanno dimostrato che amlodipina non influenza la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Tacrolimus: esiste il rischio di aumento della concentrazione plasmatica di tacrolimus con l’assunzione concomitante di amlodipina. Per evitare tossicità da tacrolimus, in caso di uso concomitante con amlodipina, è necessario monitorare il livello plasmatico di tacrolimus e, se necessario, regolarne la dose.

Inibitori della mTOR (mechanistic target of rapamycin). Inibitori mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. Amlodipina è un inibitore debole del CYP3A. L’associazione con inibitori mTOR può potenziarne l’effetto.

Ciclosporina: non sono stati condotti studi di interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o altre popolazioni, eccetto pazienti dopo trapianto renale, nei quali è stato osservato un aumento della fluttuazione della concentrazione minima di ciclosporina (in media da 0 a 40%). Nei pazienti dopo trapianto renale in trattamento con amlodipina, si deve monitorare il livello ematico di ciclosporina e, se necessario, ridurne la dose.

L’assunzione di amlodipina a dosi multiple di 10 mg in combinazione con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% della concentrazione di simvastatina rispetto alla monoterapia. Nei pazienti che assumono amlodipina, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tutte le avvertenze indicate di seguito per ciascun componente del medicinale si applicano anche alla combinazione fissa Triplixam® 10 mg/2,5 mg/10 mg.

Litio. L’associazione di litio con la combinazione di perindopril/indapamide generalmente non è raccomandata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). Esistono dati che indicano come l’assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandata l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, che comporta una doppia inibizione del SRAA (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il trattamento con due inibitori del SRAA è considerato assolutamente necessario, deve essere effettuato solo sotto stretta supervisione specialistica e con un monitoraggio frequente della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Farmaci risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio.

L’associazione di perindopril con farmaci risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio generalmente non è raccomandata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE sono stati riportati casi di neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di fattori di rischio, la neutropenia è rara. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela ai pazienti con collageneopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo, procainamide o in presenza di una combinazione di questi fattori, specialmente se vi è compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti sono stati osservati sviluppi di infezioni gravi, in alcuni casi resistenti alla terapia antibiotica intensiva. In caso di somministrazione di perindopril a tali pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati della necessità di informare il proprio medico di qualsiasi sintomo di infezione (ad esempio mal di gola, febbre) (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Ipertensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). L’uso diuretici può rappresentare un fattore favorevole. Il deterioramento della funzionalità renale può manifestarsi solo con lievi variazioni dei livelli di creatinina nel siero anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale.

Ipersensibilità/angioedema. Durante l’uso di inibitori dell’ACE, incluso il perindopril, sono stati riportati rari casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento.

In tali casi è necessario interrompere immediatamente il perindopril e garantire un’adeguata sorveglianza fino alla completa scomparsa dei sintomi. Se l’edema si limita al volto e alle labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento, ma l’assunzione di antistaminici può essere utile per alleviare i sintomi.

L’angioedema associato a edema della laringe può essere fatale. Se l’edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe con probabile ostruzione delle vie respiratorie, è necessario un trattamento urgente, che può includere l’iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o la garanzia della pervietà delle vie respiratorie.

È stato riportato che gli inibitori dell’ACE causano angioedema più frequentemente nei soggetti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all’uso di inibitori dell’ACE hanno un rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell’ACE (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale. Tali pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non era stato osservato un precedente angioedema del volto e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata, ecografia o intervento chirurgico. I sintomi di angioedema scomparivano dopo la sospensione dell’inibitore dell’ACE. Nella diagnosi differenziale del dolore addominale in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, si deve considerare la possibilità di angioedema intestinale.

L’associazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril), inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (gliptine) (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio edema delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell’iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (gliptine) (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) nei pazienti già in trattamento con inibitori dell’ACE.

Reazioni anafilattoidi durante la terapia di desensibilizzazione. Sono stati riportati rari casi di reazioni anafilattoidi prolungate e potenzialmente letali in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante la terapia di desensibilizzazione con agenti contenenti veleno d’insetto (api, vespe). Gli inibitori dell’ACE devono essere utilizzati con cautela nei pazienti allergici sottoposti a desensibilizzazione e devono essere evitati durante la terapia immunologica con agenti contenenti tossine di origine animale.

Tuttavia, nei pazienti che richiedono sia inibitori dell’ACE che terapia di desensibilizzazione, tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’inibitore dell’ACE almeno 24 ore prima della desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Raramente, nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante plasmaferesi delle LDL con dextran solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’inibitore dell’ACE prima di ogni sessione di plasmaferesi.

Pazienti in emodialisi. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante emodialisi con membrane poliacriliche ad alto flusso (ad esempio AN 69®). Tali pazienti devono utilizzare un tipo diverso di membrane dialitiche o un altro tipo di farmaci antiipertensivi.

Aldosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antiipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato l’uso di questo medicinale in tali pazienti.

Gravidanza. Gli inibitori dell’ACE non devono essere somministrati durante la gravidanza. Se il proseguimento del trattamento con inibitori dell’ACE è considerato obbligatorio, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad altri farmaci antiipertensivi con dati di sicurezza confermati durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Encefalopatia epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, l’uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico, può causare encefalopatia epatica, che può progredire fino al coma. In tale caso, il trattamento con diuretici deve essere immediatamente interrotto.

Fotosensibilizzazione. Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilizzazione in pazienti in trattamento con diuretici tiazidici e tiazidici-simili (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di tali reazioni, si raccomanda di interrompere il trattamento con diuretici. Se necessario riprendere il trattamento con diuretici, si raccomanda di proteggere le aree sensibili da esposizione solare o da fonti artificiali di raggi ultravioletti.

Funzionalità renale. Il trattamento con il medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). Il trattamento con Triplixam, contenente la combinazione di perindopril/indapamide alle dosi di 10 mg/2,5 mg (cioè Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg e 10 mg/2,5 mg/10 mg), è controindicato nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min). Se in alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza segni di danno renale i test ematici mostrano segni di insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere interrotto; è possibile riprendere il trattamento con una dose inferiore o con uno solo dei componenti. Tali pazienti richiedono un controllo frequente di potassio e creatinina: a due settimane dall’inizio del trattamento e successivamente ogni due mesi durante la stabilizzazione terapeutica. I casi di insufficienza renale si sono verificati prevalentemente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o compromissione renale, inclusa la stenosi dell’arteria renale.

Questa combinazione non deve essere utilizzata nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deficit idrico ed elettrolitico, ecc.): una marcata stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone si è osservata principalmente in relazione al perindopril in presenza di un marcato deficit idrico ed elettrolitico (dieta rigorosamente priva di sale o terapia prolungata con diuretici), nei pazienti con pressione arteriosa inizialmente bassa, in caso di stenosi delle arterie renali, insufficienza cardiaca congestizia o nei pazienti con cirrosi epatica con edema e ascite.

L’inibizione di questo sistema con un inibitore dell’ACE, specialmente alla prima assunzione e durante le prime due settimane di trattamento, può causare una marcata riduzione della pressione arteriosa e/o un aumento dei livelli di creatinina nel plasma, indicante un’insufficienza renale funzionale. Ciò può verificarsi improvvisamente e molto raramente in qualsiasi momento. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose più bassa, aumentandola gradualmente. Nei pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, un marcato abbassamento della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus.

I diuretici tiazidici e tiazidici-simili mostrano la massima efficacia quando non vi è compromissione renale o quando è lieve (livello di creatinina circa inferiore a 25 mg/l, cioè 220 μmol/l, negli adulti).

Negli anziani, il livello di creatinina plasmatica deve essere correlato all’età, al peso corporeo e al sesso. L’ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio dovuta all’uso di diuretici all’inizio del trattamento porta a una riduzione della filtrazione glomerulare. Di conseguenza, può verificarsi un aumento dell’urea e della creatinina nel sangue. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze negative nei pazienti con funzionalità renale normale, ma può aggravare un’insufficienza renale preesistente.

Negli anziani, il controllo più frequente è necessario per i pazienti con cirrosi epatica (vedere i paragrafi «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

Qualsiasi trattamento con diuretici può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L’iponatriemia associata a ipovolemia può portare a disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può causare un’alcalosi metabolica compensatoria secondaria; la frequenza e l’intensità di questo effetto sono lievi.

Livello di potassio. Il trattamento con la combinazione di indapamide, perindopril e amlodipina non esclude la possibilità di ipokaliemia, specialmente nei pazienti con diabete o insufficienza renale. Come con qualsiasi farmaco antiipertensivo associato a un diuretico, è necessario monitorare regolarmente i livelli plasmatici di potassio.

In alcuni pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, incluso il perindopril, è stato osservato un aumento della concentrazione di potassio nel plasma. Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con funzionalità renale normale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per l’iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio; l’assunzione di altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) e specialmente gli antagonisti dell’aldosterone o i bloccanti dei recettori dell’angiotensina. L’uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio può anche portare a un aumento significativo del livello di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. I pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE devono usare con cautela diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell’angiotensina e devono effettuare un monitoraggio regolare dei livelli di potassio nel siero e della funzionalità renale. Se l’assunzione concomitante di perindopril e di una qualsiasi delle sostanze sopra menzionate è considerata opportuna, deve essere effettuata con cautela e con un controllo frequente dei livelli di potassio nel siero (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La riduzione del livello di potassio in caso di ipokaliemia è il principale rischio associato all’uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili. L’ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, prevalentemente associati a grave ipokaliemia. È necessario prevenire il rischio di riduzione del livello di potassio (< 3,4 mmol/l) nei pazienti ad alto rischio (pazienti anziani e/o pazienti malnutriti, indipendentemente dall’assunzione di molti farmaci, pazienti con cirrosi epatica con edema e ascite, pazienti con cardiopatia ischemica e pazienti con insufficienza cardiaca). In caso di ipokaliemia, aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi cardiaci e il rischio di aritmie. I pazienti con intervallo QT prolungato di origine congenita o iatrogena appartengono anche a un gruppo a rischio. L’ipokaliemia, come la bradicardia, può favorire lo sviluppo di aritmie gravi, inclusa la tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, che può essere fatale.

In tutti questi casi è necessario un controllo più frequente del livello di potassio nel siero. La prima determinazione di questo parametro deve essere effettuata entro la prima settimana di trattamento.

In caso di riduzione del livello di potassio nel siero, è necessaria una correzione. L’ipokaliemia, rilevata in concomitanza con bassi livelli di magnesio nel siero, può essere refrattaria al trattamento se non viene corretto il livello di magnesio nel siero.

Livello di calcio. I diuretici tiazidici e tiazidici-simili possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento del livello di calcio nel plasma. Aumenti significativi di calcio possono essere dovuti a iperparatiroidismo precedentemente non diagnosticato. In tali casi, il trattamento deve essere interrotto fino a un’adeguata valutazione della funzionalità delle paratiroidi (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Magnesio nel plasma. È stato dimostrato che i tiazidici e i diuretici simili, inclusa l’indapamide, aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, il che può causare ipomagnesiemia (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Ipertensione renovascolare. Il trattamento dell’ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, per i pazienti con ipertensione renovascolare in attesa di intervento chirurgico o nei casi in cui tale intervento non è possibile, gli inibitori dell’ACE possono essere utili.

Se Triplixam viene prescritto a pazienti con stenosi dell’arteria renale diagnosticata o sospetta, la terapia deve essere iniziata in ambiente ospedaliero con dosi basse e con monitoraggio della funzionalità renale e del livello di potassio. In alcuni pazienti si è osservato lo sviluppo di insufficienza renale funzionale, che si è rivelata reversibile dopo la sospensione del trattamento.

Tosse. È stato riportato lo sviluppo di tosse secca durante il trattamento con inibitori dell’ACE. Questa tosse è persistente e scompare dopo la sospensione del farmaco. In caso di comparsa di questo sintomo, si deve considerare un’etiologia iatrogena della tosse. Se si ritiene ancora appropriato continuare il trattamento con inibitori dell’ACE, si può considerare la possibilità di proseguire la terapia.

Aterosclerosi. Il rischio di ipotensione si verifica in tutti i pazienti, ma il perindopril deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con cardiopatia ischemica o insufficiente circolazione cerebrale. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose bassa.

Crisi ipertensiva. La sicurezza e l’efficacia dell’uso di amlodipina in pazienti con crisi ipertensiva non sono state studiate.

Insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca grave. L’amlodipina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio a lungo termine controllato con placebo su pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III-IV secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association - NYHA), l’incidenza di edema polmonare angioneurotico con amlodipina è risultata maggiore rispetto al placebo. I bloccanti dei canali del calcio, inclusa l’amlodipina, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca congestizia poiché aumentano il rischio di eventi cardiovascolari e di esito fatale.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV), il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti con ipertensione arteriosa e insufficienza coronarica non deve essere interrotto: l’inibitore dell’ACE viene aggiunto al beta-bloccante.

Stenosi della valvola aortica o mitralica/ipertrofia cardiomiopatia. Gli inibitori dell’ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti con ostruzione dell’uscita del ventricolo sinistro.

Pazienti con diabete mellito. Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (a causa della tendenza a un aumento spontaneo del livello di potassio), il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta.

Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario monitorare attentamente i livelli di glucosio nel sangue, specialmente durante il primo mese di terapia con inibitori dell’ACE.

Nei pazienti con diabete mellito, è importante monitorare i livelli di glucosio nel sangue, specialmente quando il livello di potassio è ridotto.

Caratteristiche razziali. Il perindopril, come altri inibitori dell’ACE, probabilmente riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera con ipertensione rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa dei livelli più bassi di renina nel sangue di questi pazienti.

Intervento chirurgico/anestesia. Gli inibitori dell’ACE possono causare ipotensione durante l’anestesia, specialmente con l’uso di anestetici che riducono la pressione arteriosa. Pertanto, nel trattamento con inibitori dell’ACE a lunga durata d’azione, come il perindopril, si raccomanda di sospendere il farmaco, se possibile, un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Funzionalità epatica. Raramente, l’assunzione di inibitori dell’ACE è stata associata a un quadro che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questo quadro è sconosciuto. Nei pazienti in cui si sviluppa ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell’ACE, si deve interrompere il trattamento e effettuare un’adeguata valutazione medica e terapia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica si osserva un prolungato emivita plasmatica dell’amlodipina e un valore AUC più elevato; non sono disponibili raccomandazioni posologiche. Il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con le dosi più basse, con cautela all’inizio della terapia e durante l’aumento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica grave potrebbe essere necessario un aggiustamento graduale della dose e un monitoraggio attento.

Non sono stati condotti studi sull’uso della combinazione fissa Triplixam in pazienti con disfunzione epatica. Poiché sono noti gli effetti dei singoli componenti della combinazione fissa Triplixam, il medicinale è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave e deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.

Acido urico. Nei pazienti con livelli elevati di acido urico può verificarsi una tendenza all’aumento della frequenza delle crisi di gotta.

Pazienti anziani. Prima dell’inizio del trattamento, si deve verificare la funzionalità renale e il livello di potassio. Per ridurre il rischio di ipotensione improvvisa, specialmente in caso di deficit idrico o elettrolitico, la dose iniziale deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa al trattamento. Le dosi devono essere aumentate con cautela nei pazienti anziani (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione» e la sezione «Farmacocinetica»).

Eccipienti. Livello di sodio. Triplixam contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è quasi "senza sodio".

Effusione coroideale, miopia acuta (miopia) e glaucoma ad angolo chiuso secondario. I farmaci contenenti sulfonamide o derivati della sulfonamide possono causare una reazione idiosincrasica che provoca effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l’inizio acuto di riduzione dell’acutezza visiva o dolore oculare e si verificano generalmente entro poche ore o settimane dall’inizio del trattamento. Se non trattato, il glaucoma acuto ad angolo chiuso può portare a una perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell’interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario un trattamento medico, farmacologico o chirurgico. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia alla sulfonamide o alla penicillina in anamnesi.

Sportivi. Gli sportivi devono essere informati che questo medicinale contiene una sostanza attiva che può dare un risultato positivo nei test antidoping.

Uso in gravidanza e allattamento.

Gravidanza. Triplixam è controindicato durante la gravidanza (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Perindopril. L’uso di inibitori dell’ACE è controindicato durante la gravidanza. I dati epidemiologici sul rischio di effetto teratogeno dovuto all’assunzione di inibitori dell’ACE durante il primo trimestre di gravidanza sono insufficienti, quindi non si può escludere un lieve aumento del rischio. Il medicinale è controindicato in donne in stato di gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se il proseguimento del trattamento con inibitori dell’ACE è considerato obbligatorio, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad altri farmaci antiipertensivi con dati di sicurezza confermati durante la gravidanza. Se durante il trattamento con inibitori dell’ACE viene confermata una gravidanza, l’uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale alternativo autorizzato per l’uso in gravidanza.

È noto che l’assunzione di inibitori dell’ACE durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza causa tossicità fetale (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nello sviluppo del tessuto osseo cranico) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se una donna ha assunto inibitori dell’ACE a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e lo sviluppo osseo cranico del feto. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell’ACE durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l’ipotensione arteriosa (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Indapamide. I dati sull’uso di indapamide durante la gravidanza sono limitati (meno di 300 casi). L’uso prolungato di un diuretico tiazidico durante il terzo trimestre di gravidanza può causare una riduzione del volume ematico circolante e del flusso ematico materno-placentare, con conseguente ischemia fetoplacentare e ritardo dello sviluppo fetale. Inoltre, raramente nei neonati sono stati osservati ipoglicemia e trombocitopenia. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva.

Amlodipina. La sicurezza dell’uso di amlodipina in donne in stato di gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali, un effetto tossico sulla funzione riproduttiva è stato osservato con dosi elevate.

Allattamento. Triplixam non è raccomandato durante l’allattamento.

Perindopril. L’uso di perindopril durante l’allattamento non è raccomandato a causa della mancanza di dati. In particolare, durante l’allattamento di un neonato o di un neonato prematuro, si deve prescrivere un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza confermato durante l’allattamento.

Indapamide. Le informazioni disponibili sulla penetrazione di indapamide/metaboliti nel latte materno sono insufficienti. Possono svilupparsi ipersensibilità ai derivati della sulfonamide e ipokaliemia. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso.

L’indapamide appartiene ai diuretici tiazidici-simili, il cui uso durante l’allattamento è stato associato a riduzione e inibizione della lattazione.

Amlodipina. L’amlodipina penetra nel latte materno. La frazione della dose assunta dalla madre ricevuta dal lattante è stata stimata tra il 3-7% con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sui lattanti è sconosciuto.

Fertilità. Perindopril e indapamide. Gli studi di tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti sulla fertilità di maschi e femmine negli animali. Non si prevede un effetto sulla fertilità umana.

Amlodipina. Sono stati riportati cambiamenti biochimici reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio. I dati clinici sull’eventuale effetto dell’amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. È noto che negli studi sugli animali è stato osservato un effetto negativo del farmaco sulla fertilità maschile.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto del medicinale Triplixam sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Perindopril e indapamide non influenzano la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa.

Amlodipina può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. È possibile un’alterazione della reazione in caso di vertigini, cefalea, debolezza, affaticamento o nausea nel paziente. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari può essere compromessa. Si raccomanda cautela, specialmente all’inizio del trattamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per somministrazione orale.

1 compressa di Triplixam al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti.

L'uso di una combinazione fissa non è previsto per la terapia iniziale.

Se necessario, la dose della combinazione fissa Triplixam può essere modificata oppure può essere raccomandato un dosaggio individuale separato per ciascun componente.

Gruppi particolari di pazienti.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). Il trattamento con il medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). La somministrazione di Triplixam nelle dosi da 10 mg/2,5 mg/5 mg e 10 mg/2,5 mg/10 mg è controindicata nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min). Il monitoraggio medico abituale deve includere un controllo frequente dei livelli ematici di creatinina e potassio.

Pazienti anziani (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Si deve considerare che l'eliminazione del perindoprilato nei pazienti anziani è ridotta (vedi sottosezione «Farmacocinetica»). La somministrazione di Triplixam ai pazienti anziani è possibile tenendo conto della funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e sottosezione «Farmacocinetica»). Il trattamento con Triplixam è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Triplixam deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata a causa della mancanza di raccomandazioni relative al dosaggio dell'amlodipino.

Bambini.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di Triplixam nei bambini; pertanto, il medicinale non viene utilizzato in questa fascia d'età.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio con Triplixam nell'uomo.

Nel caso della combinazione perindopril/indapamide, la reazione avversa più comune in caso di sovradosaggio è l'ipotensione arteriosa, che talvolta può essere accompagnata da nausea, vomito, crampi, vertigini, sonnolenza, confusione mentale e oliguria, che può progredire fino all'anuria (a causa di ipovolemia). Possono verificarsi alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico (riduzione dei livelli sierici di sodio e potassio).

Le misure di primo soccorso comprendono una rapida eliminazione del medicinale dall'organismo: lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo, seguita dal ripristino dell'equilibrio idroelettrolitico in condizioni di ricovero ospedaliero, fino al ritorno dei parametri entro i limiti normali.

In caso di ipotensione significativa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con il capo leggermente abbassato. Se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione isotonica di sodio cloruro oppure deve essere adottato qualsiasi altro metodo per ripristinare il volume ematico.

Il perindoprilato, forma attiva del perindopril, può essere rimosso dall'organismo mediante emodialisi (vedi sottosezione «Farmacocinetica»).

I dati riguardanti il sovradosaggio volontario di amlodipino nell'uomo sono limitati.

Sulla base delle informazioni disponibili, si può supporre che l'assunzione di dosi molto elevate determini una vasodilatazione periferica eccessiva e tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata, probabilmente prolungata, e di shock con esito fatale.

È stato raramente riportato un edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipino, che può manifestarsi con un inizio ritardato (24-48 ore dopo l'assunzione) e richiedere ventilazione artificiale. Le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono rappresentare fattori scatenanti.

L'ipotensione clinicamente significativa causata dal sovradosaggio di amlodipino richiede un'assistenza cardiovascolare attiva, compreso un controllo frequente della funzione cardiaca e respiratoria, posizionamento del paziente in posizione orizzontale con gli arti inferiori sollevati, nonché monitoraggio del volume ematico circolante e della diuresi.

La somministrazione di un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, in assenza di controindicazioni. La somministrazione endovenosa di gluconato di calcio può aiutare a contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi, la lavanda gastrica può essere indicata. Studi condotti su volontari sani hanno dimostrato che la somministrazione di carbone attivo due ore dopo l'assunzione di 10 mg di amlodipino riduce la velocità di assorbimento del farmaco. Poiché l'amlodipino presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche, l'emodialisi è considerata inefficace.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante l'uso di perindopril, indapamide e amlodipina somministrati singolarmente sono: ipokaliemia, capogiri, cefalea, parestesia, sonnolenza, disgeusia, disturbi della vista, diplopia, acufene, vertigini, palpitazioni, vampate di calore, ipotensione arteriosa (e sintomi ad essa correlati), tosse, dispnea, disturbi gastrointestinali (dolore addominale, stitichezza, diarrea, dispepsia, nausea, vomito, alterazione del ritmo di defecazione), prurito, eruzioni cutanee, eruzione maculopapulare, crampi muscolari, edema alle caviglie, astenia, gonfiore ed affaticamento.

Durante il trattamento con perindopril, indapamide o amlodipina sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati, classificati per frequenza come segue: molto spesso (≥ 1/10); spesso (≥ 1/100, < 1/10); raramente (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni. Rinite: perindopril – molto raro, amlodipina – raramente.

Patologie del sistema endocrino. Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH): perindopril – raro.

Patologie del sistema emolinfatico. Eosinofilia: perindopril – raramente*; agranulocitosi: perindopril e indapamide – molto raro; anemia aplastica: indapamide – molto raro; pancitopenia: perindopril – molto raro; leucopenia: perindopril, indapamide, amlodipina – molto raro; neutropenia: perindopril – molto raro; anemia emolitica: perindopril, indapamide – molto raro; trombocitopenia: perindopril, indapamide, amlodipina – molto raro.

Patologie del sistema immunitario. Reazioni di ipersensibilità: amlodipina – molto raro, indapamide – raramente.

Patologie del metabolismo e della nutrizione. Ipokaliemia: indapamide – spesso, ipoglicemia: perindopril – raramente*; iperkaliemia, che scompare dopo l’interruzione del farmaco: perindopril – raramente*; iponatriemia: perindopril – raramente*, indapamide – raramente; ipocloremia: indapamide – raro; ipomagnesemia: indapamide – raro; iperglicemia: amlodipina – molto raro; ipercalcemia: indapamide – molto raro.

Patologie psichiatriche. Insonnia: amlodipina – raramente; alterazioni dell’umore (inclusa ansia): amlodipina, perindopril – raramente; depressione: amlodipina – raramente, perindopril – raramente*; disturbi del sonno: perindopril – raramente; confusione mentale: perindopril – molto raro, amlodipina – raro.

Patologie del sistema nervoso. Capogiri: perindopril e amlodipina – spesso; cefalea: perindopril e amlodipina – spesso, indapamide – raro; parestesia: perindopril – spesso, indapamide – raro, amlodipina – raramente; sonnolenza: perindopril – raramente*, amlodipina – spesso; ipoestesia: amlodipina – raramente; disgeusia: perindopril – spesso, amlodipina – raramente; tremore: amlodipina – raramente; perdita di coscienza: perindopril – raramente*, indapamide – frequenza non nota, amlodipina – raramente;

ipertensione: amlodipina – molto raro; neuropatia periferica: amlodipina – molto raro; disturbi extrapiramidali (sindrome extrapiramidale): amlodipina – frequenza non nota; ictus, potenzialmente dovuto a un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio: perindopril – molto raro; in caso di insufficienza epatica, possibile insorgenza di encefalopatia epatica: indapamide – frequenza non nota.

Patologie dell’occhio. Disturbi visivi: perindopril e amlodipina – spesso, indapamide – frequenza non nota; glaucoma acuto ad angolo chiuso: indapamide – frequenza non nota; essudato coroideale: indapamide – frequenza non nota; diplopia: amlodipina – spesso; miopia: indapamide – frequenza non nota; visione offuscata: indapamide – frequenza non nota.

Patologie dell’orecchio e del labirinto. Acufene: perindopril – spesso, amlodipina – raramente; vertigini: perindopril – spesso, indapamide – raro.

Patologie cardiache. Palpitazioni: perindopril – raramente*, amlodipina – spesso; tachicardia: perindopril – raramente*; angina pectoris: perindopril – molto raro; aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale): perindopril e indapamide – molto raro, amlodipina – raramente; infarto miocardico, potenzialmente dovuto a un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio: perindopril e amlodipina – molto raro; tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (torsade de pointes), potenzialmente letale: indapamide – frequenza non nota.

Patologie vascolari. Vampate di calore: amlodipina – spesso, perindopril – raro*; ipotensione (e sintomi correlati): perindopril – spesso, indapamide – molto raro, amlodipina – raramente; vasculite: perindopril – raramente*, amlodipina – molto raro; fenomeno di Raynaud: perindopril – frequenza non nota.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Tossi: perindopril – spesso, amlodipina – raramente; dispnea: perindopril e amlodipina – spesso; broncospasmo: perindopril – raramente; polmonite eosinofila: perindopril – molto raro.

Patologie gastrointestinali. Dolore addominale: perindopril e amlodipina – spesso; stitichezza: perindopril e amlodipina – spesso, indapamide – raro; diarrea: perindopril e amlodipina – spesso; dispepsia: perindopril e amlodipina – spesso; nausea: perindopril e amlodipina – spesso, indapamide – raro; vomito: perindopril – spesso, indapamide e amlodipina – raramente; secchezza orale: perindopril e amlodipina – raramente, indapamide – raro; alterazione del ritmo di defecazione: amlodipina – spesso; iperplasia gengivale: amlodipina – molto raro; pancreatite: perindopril, indapamide e amlodipina – molto raro; gastrite: amlodipina – molto raro.

Patologie epatobiliari. Epatite: perindopril e amlodipina – molto raro, indapamide – frequenza non nota; ittero: amlodipina – molto raro; alterazioni della funzionalità epatica: indapamide – molto raro.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Prurito: perindopril – spesso, amlodipina – raramente; eruzione cutanea: perindopril – spesso, amlodipina – raramente; eruzioni maculopapulari: indapamide – spesso; orticaria: perindopril e amlodipina – raramente, indapamide – molto raro; angioedema: perindopril – raramente, indapamide e amlodipina – molto raro; alopecia: amlodipina – raramente; porpora: indapamide e amlodipina – raramente; decolorazione della cute: amlodipina – raramente; iperidrosi: perindopril e amlodipina – raramente; esantema: amlodipina – raramente; reazione di fotosensibilizzazione: perindopril – raramente*, indapamide – frequenza non nota, amlodipina – molto raro; peggioramento dei sintomi di psoriasi: perindopril – raro; pemfigoide: perindopril – raramente*; eritema multiforme: perindopril e amlodipina – molto raro; sindrome di Stevens-Johnson: indapamide e amlodipina – molto raro; dermatite esfoliativa: amlodipina – molto raro; necrolisi epidermica tossica: indapamide – molto raro, amlodipina – frequenza non nota; edema di Quincke: amlodipina – molto raro.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Crampi muscolari: perindopril e amlodipina – spesso, indapamide – frequenza non nota; edema alle caviglie: amlodipina – spesso; artralgia: perindopril – raramente*, amlodipina – raramente; debolezza muscolare: indapamide – frequenza non nota; mialgia: perindopril – raramente*, indapamide – frequenza non nota, amlodipina – raramente; rabdomiolisi: indapamide – frequenza non nota; dolore alla schiena: amlodipina – raramente; possibile peggioramento di un lupus eritematoso sistemico preesistente: indapamide – frequenza non nota.

Patologie renali e urinarie. Disturbi della minzione: amlodipina – raramente; nicturia: amlodipina – raramente; poliuria: amlodipina – raramente; anuria/oliguria: perindopril – raro*; insufficienza renale acuta: perindopril – raro; insufficienza renale: perindopril – raramente, indapamide – molto raro.

Patologie del sistema riproduttivo e delle mammelle. Disfunzione erettile: perindopril e amlodipina – raramente, indapamide – raramente; ginecomastia: amlodipina – raramente.

Patologie generali e alterazioni del sito di somministrazione. Astenia: perindopril e amlodipina – spesso; affaticamento: indapamide – raro, amlodipina – spesso; gonfiore: amlodipina – molto spesso; dolore al torace: perindopril – raramente*, amlodipina – raramente; dolore: amlodipina – raramente; malessere: perindopril – raramente*, amlodipina – raramente; edema periferico: perindopril – raramente*; ipertermia: perindopril – raramente*.

Esami diagnostici. Aumento di peso: amlodipina – raramente; perdita di peso: amlodipina – raramente; aumento dell’urea nel sangue: perindopril – raramente*; aumento della creatinina nel sangue: perindopril – raramente*; aumento della bilirubina nel sangue: perindopril – raro; aumento degli enzimi epatici: perindopril – raro, indapamide – frequenza non nota, amlodipina – molto raro; diminuzione dell’emoglobina e dell’ematocrito: perindopril – molto raro; prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma: indapamide – frequenza non nota; aumento della glicemia: indapamide – frequenza non nota; aumento dell’acido urico nel sangue: indapamide – frequenza non nota.

Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedure. Cadute: perindopril – raramente*.

*Frequenza degli effetti indesiderati rilevati tramite segnalazioni spontanee, calcolata sulla base dei dati degli studi clinici.

Segnalazione di sospette reazioni avverse. La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare le compresse in un contenitore ben chiuso. Non richiede condizioni particolari di temperatura. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 30 compresse in un contenitore per compresse; 1 o 3 contenitori per compresse in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore.

Laboratoires Servier Industrie, Francia / Les Laboratoires Servier Industrie, France.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

905 route de Saran 45520 Gidy, Francia / 905 route de Saran 45520 Gidy, France.

Produttore.

Servier (Ireland) Industries Ltd, Irlanda / Servier (Ireland) Industries Ltd, Ireland.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Irlanda / Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Ireland.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Les Laboratoires Servier, Francia / LES LABORATOIRES SERVIER, France.

Indirizzo del titolare.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Francia / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

Per eventuali domande, rivolgersi a S.A. Servier Ukraine S.R.L. al numero telefonico (044) 490 3441.